JPS62114996A - ４−アミノ酪酸誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （利用分野） 本発明は新規４−アミノ酪酸誘導体及びその製法に関す
る。

（従来技術） ホバンテン酸カルシウム〔化学名：Ｄ−４−＜２．４−
ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチラミド）酪酸カル
シウム塩〕は脳代謝・高次脳機能改善剤として広く用い
られている医薬化合物であり、生体内（例えば、血漿中
あるいは脳内）では遊離のホバンテン酸としてその治療
効果を奏するものである。

（本発明の構成と効果） 本発明に係る新規４−アミノ酪酸誘導体は次の一般式で
示される。

（但し、Ｒ′はグルコピラノシル基又はテトラ−０−低
級アルカノイル−グルコピラノシル基を表し、Ｒ２は水
素原子、低級アルキル基又はフェニル置換低級アルキル
基を表す。） 上記目的化合物（１）及びその塩は、脳代謝・高次脳機
能改善剤として有用な医薬化合物であり、軽度精神発育
遅滞、脳炎後遺症、脳性麻痺等に伴う多動・注意力低下
、言語障害、意欲低下環の諸症状の治療、緩解に用いる
ことができる。とりわけ、目的化合物（１）及びその塩
は、これを投与した場合、生体内にすみやかに吸収され
た後、ホバンテン酸に遊離して血漿中及び脳内で高いホ
パンテン酸濃度を示すと共に優れた持続性を示すという
特徴を有するものであり、ホパンテン酸カルシウムと比
較してもより一層優れた脳代謝・高次脳機能改善効果を
奏するものである。

例えば、ピーグル大に経口投与（投与１３　：　１９４
．７μｍｏｌ／にｇ）　して、その血漿中濃度を測定し
た場合、本発明に係るＤ−４−（Ｎ−（４−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシー２−ヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−ｎ−ブチリル）−アミノ）−ｎ−酪酸エチルエス
テルは、ホパンテン酸カルシウムを投与した場合に較べ
て投与１２時間後においても約５倍高いホバンテン酸濃
度を維持することができる。

本発明の目的化合物の例としては、例えば、一般式（Ｉ
）において、Ｒ１がグルコピラノシル基又はアシル基部
分が炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐状アルカノイル基
（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等
）であるテトラ−Ｏ−アシル−グルコピラノシル基であ
り、１１７Ｋが水素原子　・、炭素数１〜５の直鎖もし
くは分岐状アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基等）、又はフェニル基で置
換された炭素数１〜５の直鎖もしくは分岐状アルキル基
（例えば、ベンジル基、フェネチル基等）である化合物
があげられる。

これらのうち好ましい化合物としては、−ａ式（１）に
おいて、Ｒ１がＤ−グルコピラノシル基又はテトラ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−グルコピラノシル基であり、Ｒ２が水
素原子、ベンジル基又はエチル基である化合物があげら
れる。

本発明によれば、目的化合物（１）は一般式ＣＨ。

（但し、Ｒ３は低級アルキル基又はフェニル置換低級ア
ルキル基を表す。） で示されるアミノ酪酸化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ４はグルコピラノシル基又はテトラ−Ｏ−低
級アルカノイル−グルコピラノシル基を表す。）で示さ
れる化合物の反応性誘導体とを縮合させ、所望により、
かくして得られた一般式 （但し、Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物を加水分解又は還元することにより製す
ることができる。

又、目的化合物（１）のうちＲ２が低級アルキル基又は
フェニル置換低級アルキル基の化合物は、一般式（１）
において、Ｒ２が水素原子の化合物と一般式 ％式％） （但し、Ｘは反応性残基を表し、Ｒ３は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物とを反応させることによっても製する
ことができる。

アミノ酪酸化合物（■）と化合物（ＩＩＩ）の反応性誘
導体との縮合反応は脱酸剤又は触媒の存在下又は非存在
下に実施することができる。原料化合物（ＩＩＩ）の反
応性誘導体としては、アミノ酪酸化合物（ＩＩ）の末端
水酸基にＲ４を導入しうる反応性誘導体であればいずれ
も使用することができるが、一般的には例えば、塩化物
、臭化物の如きハロゲン化物を用いるのが好ましい、脱
酸剤及び触媒としては、例えば、酸化銀、炭酸銀、硝酸
銀、過塩素酸銀、サリチル酸銀塩の如き銀化合物、シア
ン化水銀の如き水銀化合物等が好ましい、溶媒としては
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩
化メチレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジメチ
ルホルムアミド、ジエチルエーテル、アセトニトリル、
あるいはこれら溶媒の混合溶媒などを用いるのが好まし
い。本反応は一２０〜１２０℃、とりわけ０〜８０℃で
好適に実施することができる。

かくして得られた生成物（１−Ａ）を、所望により、加
水分解することによって基Ｒ１が除去されるが、その際
基Ｒ４がテトラ−〇−低低級アルカノイル−グルコピラ
ノシルアある場合、酸基の低級アルカノイル基も同時に
除去された化合物が得られる。

又、生成物（■−＾）において基Ｒ３がベンジル基であ
る場合、該生成物を還元すれば基Ｒ４の如何にかかわら
ず容易に酸基Ｒ３のみを選択的に除去することができる
。

上記加水分解及び還元反応は各々常法に従って行うこと
ができる。例えば、上記生成物の加水分解は適当な溶媒
中アルカリ試薬で処理することにより実施することがで
きる。アルカリ試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等を用いることができ、又、溶媒としては水
、含水低級アルカノール、含水ジオキサン等を用いるの
が好ましい６本反応は一５〜５０℃、とりわけ０〜５℃
で行うのが好ましい。

又、還元反応は適当な溶媒中、パラジウム黒、パラジウ
ム炭素等の触媒の存在下水素ガスを導通して容易に実施
することができる。溶媒としては、例えば、低級アルカ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはそ
れら溶媒と水との混合溶媒等を用いるのが好ましい。本
反応は０〜８０℃、１〜１０気圧下、好ましくは１０〜
４０℃、１〜５気圧下で実施するのが適当である。

目的化合物（１，）においてＲ２が水素原子である化合
物と原料化合物（ＩＶ）との反応は、常法に従って、例
えば、両化合物を適当な溶媒中で処理することにより実
施することができる。

目的化合物（１）は遊離のまま又は塩のいずれの形でも
反応に供することができるが、遊離のまま使用する場合
にはトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の脱
酸剤の共存下に反応させるのが好ましい。同化合物の適
当な塩としては、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、
トリエチルアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、銀塩
等があげられる。原料化合物（ＩＶ）の反応性残基Ｘと
しては、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の
如きハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等
を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル等が適当で
あり、本反応は一１０〜１００℃、とりわけ０〜８０℃
で実施するのが好ましい。

本発明の目的化合物（１）においてＲ２が水素原子であ
る化合物は、医薬として使用する場合、遊離カルボン酸
の形でも使用できるがその薬理的に許容しうる塩の形で
使用することもできる。このような塩としては、例えば
、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩、マグネシウム塩、リジン塩、オルニチン塩、アルギ
ニン塩等が好ましい。

本発明の目的化合物（１）もしくはその薬理的に許容し
うる塩を医薬として用いる場合、経口的にも非経口的に
も投与することができるが、特に経口投与が好ましい。

投与形態としては、錠剤、散剤、カプセル剤、マイクロ
カプセル剤、顆粒剤の如き固定剤であってもよく、又、
溶液、けん濁液の如き液剤であってもよい。

本発明の目的化合物（Ｉ）は、すみやかに吸収された後
、生体内（例えば、血漿中あるいは脳内）で徐々にホパ
ンテン酸を遊離し、ホパンテン酸カルシウムを投与した
場合に較べて血漿中及び脳内のホパンテン酸濃度が高く
、その持続性も良いという優れた特性を有する。従って
、該目的化合物（Ｎはホバンテン酸カルシウムと比較し
ても、より一層優れた脳代謝・高次脳機能改善剤となる
ものである。

この様な目的化合物（１）もしくはその薬理的に許容し
うる塩の投与量は疾患の種類、患者の年令、体重、症状
の程度及び投与経路などによっても異なるが、経口投与
する場合は通常１日当たり１〜２０ｍｇ／Ｋｇとりわけ
２〜１０ｍｇ／Ｋｇ投与量が好ましい。

尚、本発明の目的化合物（Ｉ）は２．４−ジヒドロキシ
−３，３−ジメチル−ｎ−ブチリル基の２位及び水酸基
置換部位に不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが
、本発明の目的化合物はいずれの光学異性体又はその混
合物をも包含するものである。但し、医薬として用いる
場合には、これらの異性体のうち、上記不斉炭素部位に
おいてＤ配置をとる化合物を用いるのがとりわけ好まし
い。

実験例 検体水溶液を１６時間絶食した雌性ピーグル大（体重９
．５〜１１．５Ｋｇ）の胃内に投与した（投与量：１９
４．７μｍｏｌ／Ｋｇ）。投与後経時的に撓側皮静脈か
ら約２ｍｌずつ採血し、採取した血液を遠心分離（３、
０００回転／分、１０分間）して、得られた血漿中のホ
バンテン酸濃度を調べた。

（使用検体） （結果） 結果は下記第１表に示す通りである。

実施例Ｉ Ｄ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−酪酸エチルエステ
ル２２．４ｇを無水エーテル１０１００Ｏに溶解し、テ
トラ−０−アセチル−α−Ｄ−グルコビラノシルブロミ
ド７３ｇ及びサリチル酸銀塩４３．５　ｇを加え、遮光
下、室温にて１９時間かく拌する。不溶物をろ去後、ろ
液を減圧濃縮し、残香をクロロホルムに溶解する。この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去する。残香をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝１＝１）で精製する。溶出物をインプロピ
ルエーテルで結晶化し、酢酸エチル−イソプロピルエー
テルから再結晶することによりＤ−４−（Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−３，３−ジメチル−４−（２，３，４，６−
テトラ−０−フセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−酪酸エチルエステ
ル１１．１ｇを無色プリズム晶として得る。

ｎ、９．　　９１℃ Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　　　　５９１　（Ｍ”）実
施例２ Ｄ７４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル
−４−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーβ−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−ｎ−ブチリル）アミノ
）　−ｎ−酪酸エチルエステル１１．８３ｇをエタノー
ル１１００＋＋＋１に溶解し、０℃に冷却する。０．２
Ｎ−水酸化ナトリウム１０１００Ｏを５℃以下で滴加後
混合物を４〜５℃で１０時間冷却する。エタノールを減
圧留去し、残った水溶液をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ
５０　（ＩＩ　”型））に通し、酸性画分を集める。溶
出液を酢酸エチルで洗浄後凍結乾燥してＤ−４−（Ｎ−
（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシー２−ヒドロキ
シー３，３−ジメチル−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−
酪酸７．０４ｇを吸湿性粉末として得る。

収率　　　８９％ カルシウム塩： Ｍ、ｐ、　　　１７６℃ １４５８、１３７２．１３００．１０７８実施例３ Ｄ−４−（Ｎ−（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ
ー２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ｎ−ブチリル）
アミノ）−ｎ−酪酸ジシクロヘキシルアミン塩１１ｇを
ジメチルホルムアミド１１ｍ１に溶解し、ヨウ化エチル
８．９ｇを加え５０℃で４時間加熱かく拌する。溶媒を
減圧留去し、残香に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を濃縮し、残香をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝４１）で
精製後、溶出物をエーテルで固化させてＤ−４−（Ｎ−
（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシー２−ヒドロキ
シ−３，３−ジメチル−ｎ−ブチリル）アミノコ−ｎ−
酪酸エチルエステル５．３ｇを無色粉末として得る。

収率　　　６５．６％ Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　　　　　　４２３　（Ｍ”
）実施例４ Ｄ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−酪酸ベンジルエス
テルを実施例１と同様に処理（但し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーの溶出溶媒はベンゼン：酢酸エチル
＝１：１）してＤ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，
３−ジメチル−４−（２゜３．４．６−テトラ−０−ア
セチルーβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−ｎ−ブチ
リル）アミノコ−ｎ−６１６ベンジルエステルヲ得る。

ｈ、９．　　９８へ１０１　℃ 実施例５ Ｄ−４−（Ｎ−（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ
ー２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ｎ−ブチリル）
アミノ）−ｎ−酪酸ジシクロヘキシルアミン塩及び臭化
ベンジルを実施例３と同様に処理してＤ−４−（Ｎ−（
４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシー２−ヒドロキシ
−３，３−ジメチル−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−酪
酸ベンジルエステルを無色粉末として得る。

収率　　　６１．９％ 実施例６ Ｄ−４−ＣＮ−＋２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−
４−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルーβ−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−ｎ−ブチリル）アミノ）
−ｎ−酪酸ベンジルエステル６．５３ｇをテトラヒドロ
フラン５０ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭素１．０
ｇを加える。混合物を水素ガス雰囲気上室温で５時間か
く拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残香
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール：　酢酸＝９５　：　４　：　１　
、　　クロロホルム：エタノール＝９５：５）で分離、
精製する。溶出液を減圧濃縮し、イソプロピルアルコー
ルで結晶化してＤ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，
３−ジメチル−４−（２，３，４，６−テトラ−０−ア
セチルーβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−ｎ−ブチ
リル）アミノ）−ｎ−酪酸３ｇを得る。

門、ｐ、　　　１２２〜１２４℃ 製造例Ｉ Ｄ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−ｎ−ブチリル）アミノ）　−ｎ−酪酸ジシクロヘ
キシルアミン塩８０ｇ及び臭化ベンジル３３ｇをジメチ
ルホルムアミド４６０ｍ１に加え、６０℃で６時間かく
拌する。反応後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮する
。残香を酢酸エチルに溶解し、冷希硫酸、飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
する。を機層を乾燥し、溶媒を留去してＤ−４−ＣＮ−
＜２．４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ｎ−ブチ
リル）アミン）−ｎ−酪酸ベンジルエステル４６．８ｇ
を得る。

収率　　７５％ 製造例２ Ｄ−４〜ＣＮ−＜２．４−ジヒドロキシ−３，３−ジメ
チル−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−酪酸ジシクロヘキ
シルアミン塩及びヨウ化エチルを製造例１と同様に処理
してＤ−４−（Ｎ−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−
ジメチル−ｎ−ブチリル）アミノ）−ｎ−酪酸エチルエ
ステルを得る。

収率　　６３％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１はグルコピラノシル基又はテトラ−Ｏ−
   低級アルカノイル−グルコピラノシル基を表し、Ｒ＾２
   は水素原子、低級アルキル基又はフェニル置換低級アル
   キル基を表す。） で示される４−アミノ酪酸誘導体もしくはその塩。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、Ｒ＾３は低級アルキル基又はフェニル置換低級
   アルキル基を表す。） で示される化合物と一般式 Ｒ＾４−ＯＨ（III） （但し、Ｒ＾４はグルコピラノシル基又はテトラ−Ｏ−
   低級アルカノイル−グルコピラノシル基を表す。）で示
   される化合物の反応性誘導体とを縮合反応させた後、 所望により、かくして得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ａ） （但し、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同一意味を有する。 ）で示される化合物を加水分解又は還元し、 さらに所望により、生成物をその塩とすることを特徴と
   する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１はグルコピラノシル基又はテトラ−Ｏ−
   低級アルカノイル−グルコピラノシル基を表し、Ｒ＾２
   は水素原子、低級アルキル基又はフェニル置換低級アル
   キル基を表す。） で示される４−アミノ酪酸誘導体もしくはその塩の製法
   。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｂ） （但し、Ｒ＾１はグルコピラノシル基又はテトラ−Ｏ−
   低級アルカノイル−グルコピラノシル基を表す。］で示
   される化合物と一般式 Ｒ＾３−Ｘ（IV） （但し、Ｒ＾３は低級アルキル基又はフェニル置換低級
   アルキル基を表し、Ｘは反応性残基を表す。）で示され
   る化合物とを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −Ｃ） （但し、Ｒ＾１及びＲ＾３は前記と同一意味を有する。 ）で示される４−アミノ酪酸誘導体の製法。