SE454323B - Tandvardsprodukt innehallande fluorforeningar, kalcium- och fosfatforeningar - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 454 323 Eftersom natriummonofluorofosfatet har utomordentligt god an- tikariesverkan, är denna fluorförening nu den mest frekvent ut- nyttjade i tandpastor. Andra fluorföreningar, isynnerhet N&F 0Ch SnF2, har även visat sig vara effektiva i kliniska försök, men dessa fluorföreningar kunde inte användas förrän efter det att man utvecklat speciella råmaterial, som kunde kombineras med des- sa fluorföreningar. Bland dessa är isynnerhet polermedlenf SON t.ex. speciella polermedel av syntetiskt hartsmaterial för tand- pastor, innehållande NaF, och speciella polymera och pyrofosfa- ter för tandp/astor, innehållande SnF2.

Förutom dessa tre vanligast utnyttjade fluorföreningarärlwäfifi amfifi fluorföreningar kända och lämpliga att använda. Bland dessa kan nämnas fluorider, som t.ex. aluminiumfluorid, cesiumfluorid, kup- rifluorid, ferrifluorid, magnesiumfluorid, fluorofosfater, som t.ex. monofluorofosfater, difluorofosfater och polyfluorofosfa- ter, t.ex. kalciummonofluorofosfat, natriumdifluorofosfat, vana- dinmonofluorofosfat och litiummonofluoropolyfosfat.

Andra lämpliga, oorganiska fluorföreningar är hexafluorosilika- ter, kiselfluorsyra och zirkoniumgermaniumfluorider, medan sam- tidigt organiska fluorföreningar, som t.ex. aminhydrofluorider, imidazolhydrofluorider. kvaternära ammoniumfluorider, aminofluo- rofosfater, hydrofluorider av aminosyraderivat och fluoriderade biguanidföreningar är lämpliga.

Vetenskapliga undersökningar beträffande effekten av fluorför- eningarna har visat, att olika reaktionsmekanismer spelar en roll.

Den klassiska förklaringen till fluorföreningars kariesdämpande effekt är att hydroxiapatit reagerar med fluoridjoner och däri- genom omvandlas till fluoriderad hydroxiapatít.

Detta material är mindre lösligt i surt medium än hydroxiapatit.

Som en följd härav är tanden, efter en fluorapplicering, bättre skyddad från de sura salivansamlingar som initierar kariespro- cessen. Vid sidan av denna mekanism har även andra framkastats. som t.ex. blockering av spiralvridningar i apatitkristallen, "kinkläges-förgiftning", etc. En viktig teori, som fått en fort- satt vetenskaplig grundval under de senaste åren, utgår ifrån 10 15 20 25 30 35 454 323 fluoridjonens påverkan på remineraliseringsprocessen.

Remineralisering av tandemalj innebär det fenomenet, att hydr- oxiapatit kan bildas av substanser som förekommer nsturligt í saliven, isynnerhet på ställen där hydroxiapatiten försvunnit i en föregående fas.

I munnen finns en naturlig jämvikt mellan hydroxiapatit, som lö- ses ut från tänderna å ena sidan och hydroxiapatit som bildas på eller i tänderna av saliven â andra sidan. Denna jämvikt för- skjutes hela tiden. Bland andra faktorer bestämmas den av diet och fysiskt tillstånd. Om jämvikten är sådan, att hydroxiapatit går i lösning, betecknas detta som demineralisering, och ett kariöst tillstånd uppkommer. Om jämvikten är sådan, att hydroxi- apatit bildas, betecknas detta som remineralisering. Genom re- mineralisering kan inledande tandröta rekonstrueras på natur- ligt sätt.

Det har visat sig att fluorföreningar, även i låga koncentratio- ner, främjar remineralisering. Troligen ger denna mekanism till och med bättre skydd mot tandröta än den ovan redovisade sänk- ningen av syralöslighet beroende på fluoroapatitbildning.

Den grad i vilken de olika fluorföreningarna främjar reminera- liseringsprocessen varierar i hög grad. Dessutom varierar effek- tiviteten med vilken fluorid som ingår beroende på de olika fluorföreningar som användes vid fluoridappliceringar.

Det är önskvärt att en optimal effekt erhålles av de kända skydds- mekanismerna, och detta kan uppnås bl.a. genom användning av en kombination av två eller flera fluorföreningar.

I enlighet härmed kännetecknas enligt föreliggande uppfinning en tandvârdsprodukt som har antikarieseffekt i huvudsak av att den innehåller: - minst en monofluorofosfatförening och minst en oorganisk fluoridförening - minst en cyklisk metafosfatförening och minst en linjär fos- fatförening 10 15 20 25 30 35 454 323 - minst ett kalciumsalt av en organisk syra som är i stånd att förse tandemaljen med kalciumjoner.

Undersökningar har nu visat, att kombinationen av en fluorid, t.ex. natriumfluorid, tillsammans med ett monofluorofosfat (MFP), t.ex¿ natriummonofluorofosfat, ger de bästa resultaten.

Förhållandet natriumfluorid : natriummonofluorofosfat av 3:1 (som Fn) är särskilt föredraget.

För bestämning av det optimala fluoridförhållandet användes bl.a. ett s.k. RES-test, dvs bestämning av reducering av emaljlöslig- het. I detta test behandlas en noggrant rengjord oxtand i en tandpastasuspension (utspädning 1:3) vid en temperatur av 37°C i 24 timmar. Efter sköljning och rengöring av tanden placeras den i en acetatbuffertlösning (pH = 5,0) i 24 timmar, varefter mängden löst kalcium och fosfat mätes i pmol per cmz tandemalj.

En tand, som behandlats med vatten, användes som referensprov.

För en pasta innehållande 1500 ppm fluor (räknat som F), er- hölls följande reduceringar: 1 MFP i ppm F ' O 1500 1 125 750 37 5 0 reíerensprov NaF i ppm F” 0 0 375 750 1125 1500 dest. H20 /umoi ca/cm* 106,6 91,0 72,1 64,3 53,5 75,5 111.0 2 é101,6-118,7) /umol PGA/cm 50,9 52,7 40,3 36,0 30,0 43,4 2,0 (sas-na) Genomsnittlig % reducering rel. 4,5 16,5 35. 42 52 31 _ referensprovet Det är känt, att cykliska fosfater och isynnerhet cykliska tri- metafosfater synergistiskt ökar monofluorofosfaters kariosta~ tiska, dvs. kariesförebyggande, effekt. För att erhålla en optimal effekt av monofluorofosfatet i tandpastorna, är det därför önskvärt att tillföra en liten kvantitet cykliskt fos- fat. Natriumtrimetafosfat föredrages för detta ändamål, vilket i kombination med natriummonofluorofosfat i en tandpasta under- söktes vid kliniska försök, vid vilka mycket höga kariesredu- ceringar framträdde. De vanliga koncentrationerna varierade från 0,1 till 5 %, och företrädesvis användes mellan 0,25 och 10 15 20 25 30 35 454 323 2 % cykliskt fosfat.

Den sammanlagda mängden fluorföreningar, som kan'sättas till tandpastorna enligt uppfinningen, är isynnerhet beroende av den produkt, i vilken de användes. Ett kriterium på den maxi- mala koncentrationen av fluorid, som kan användas, är den genomsnittliga mängden produkt, som användes per behandling, och även användningsfrekvensen. Fluoridkoncentrationen skall väljas på sådant sätt att man säkerställer att den toxiska dosen inte överskrides.

I tandpastor är ofta den sammanlagda mängden fluorföreningar en mängd som motsvarar 1000 till 1500 ppm F_. I profylaktiska_ pastor är denna koncentration ungefär 5 gånger högre, medan vätskor och geler för lokal applicering ofta innehåller 10 000 till 15 ooo ppm F".

I fluoridhaltiga munvattenprodukter för daglig användning är den sammanlagda mängden fluorid lägre än i tandpasta. En lämplig koncentration i sådana vätskor är 250 till 500 ppm F .

Så långt som det nu kan utrönas förefaller de koncentrationer av fluorid som administreras att vara något för höga för opti- mal remineralisering. Det är emellertid av betydelse, att en sådan mängd fluorid finns till hands, att det bildas ett buf- fertlager på tanden - ofta i form av kalciumfluorid - som har förmåga att gradvis avge fluor till saliven, genom vilken den erforderliga, tämligen låga fluoridkoncentrationen föreligger i saliven under en längre tidsperiod för optimal reminerali- sering.

Förutom fluoridjoner är det av väsentlig betydelse för tand- pastor med en remineraliseringseffekt att ha förmåga att fri- göra såväl kalciumjoner som fosfatjoner.

I kompositionerna enligt föreliggande uppfinning användes två slag av fosfater. I första hand ingår cykliska fosfater, vilka 10 15 20 25 30 35 454 323 synergistiskt stimulerar fluorföreningens verkan, och dess- utom har linjära fosfater tillsatts för stimulering av re- mineraliseringsprocessen.

Lämpliga linjära fosfater är fosforsyra, natriuortofosfat, natriumtripolyfosfat, natriumtetrapolyfosfat, natriumpyrofos- fat, det linjära natriumhexametafosfatet, etc. .

Fosfater med en löslighet i vatten > 5 % är synnerligen lämp- liga.

De linjära fosfaterna utnyttjas ofta, men icke nödvändigtvis, i en koncentration understigande 5 %. Företräñesvis användes de i ett sådant stökiometriskt förhållande till kalcium som förekommer i hydroxiapatit, dvs. 1,66 Ca : 1P.

Kalciumjonerna är också nödvändiga för remineraliseringspro- cessen, till och med nödvändigare än fosfatjonerna, då kalcium vid demineraliseringsprocessen är det första ämnet att gå i lösning från hydroxiapatiten. I själva verket har ofta demine- raliserad tandemalj, och även något kariesangripen emalj en i förhållande till en sänkt fosfathalt mycket kraftigare sänkt halt av kalciumjoner.

Administreringen av kalciumjoner i en effektiv form med hjälp av tandpastor är inte en enkel uppgift. Kalciujoner är rela- tivt reaktiva i förhållande till de konventionella bestånds- delarna för dessa produkter och kan förlora sin effektivitet praktiskt taget helt genom att bli kemiskt kombinerade med dessa ingredienser.

Kalcium kan därför inte helt enkelt tillsättas till tandpas- tor i närvaro av fosfatjoner, då de tvâ kommer att reagera med varandra under bildning av kalciumfosfat, som knappast är effektivt. Dessutom kan inte kalciumjoner helt enkelt kombine- ras med fluoridjoner på grund av utfällningen av kalciumfluo- rid, som är praktiskt taget ineffektiv. Problemet med till- sättning av kalciumjoner i en effektiv form till tandpastor 10 15 20 25 30 35 454 323 blir ännu större, om natriumrinletafosfat ingår, då denna före- ning är ett mycket bra kalciumbindningsmedel.

Ett överskott av en kalciuminnehållande förening är således inte helt möjligt, eftersom fluoriden och fosfatet då inakti- veras, men en låg koncentration av en kalciumdonator är ock- så problematisk, eftersom i detta fall allt kalcium kommer att infângas av trimetafosfatet. Andra ingredienser har ock- så förmåga att desaktivera befintligt kalcium, men de ovanstå- ende har omnämnts på grund av deras tvåfaldigt ogynnsamma effekt. Ingående kalcium gör de kariostatiska fosfat- och fluoridjonerna inaktiva, och omvänt gör dessa material de remineraliserande kalciumjonerna ineffektiva. Överraskande har det nu visat sig, att specifika kalciumkomp- lex har förmåga att bibehålla i tandpastor ingående kalcium i en aktiv form utan att därmed desaktivera andra aktiva mate- rial.

Det är ett syfte med föreliggande uppfinning att ge anvisning på tandvårdsprodukter, isynnerhet tandpastor med optimala re- mineraliseringsegenskaper och innehållande kalciumjoner lik- som fosfatjoner och fluorföreningar i aktiv form.

Det har visat sig, att kalciumsalter av organiska syror, som t.ex. kalciumsalterna av citronsyra, adipinsyra och vinsyra, uppfyller de uppställda fordringarna. Andra lämpliga kalcium- donatorer har visat sig vara kalciumberikade mineraler, som t.ex. kalciumzeolit och kalciumapofyllit. Kalciumföreningarna användes företrädesvis i en andel av 0,05 - 5 viktprocent.

Det har visat sig, att pH-värdet i tandpastorna påverkar re- mineraliseringsprocessen. Optimalt utbyte är möjligt i svagt surt medium. Bästa resultat har erhållits vid ett pH-värde av 6 till 7.

De olika tandpastornas effektivitet fastställdes med hjälp av mätningar av den s.k. kritiska vinkeln på tandytan. Med hjälp av denna metod uttryckes graden av ytremineralisering nume- rärt. 10 15 20 25 30 35 -454 323 Vid mätningen bestämmes den kritiska vinkeln för en droppe vatten som appliceras på ett noggrant rengjort stycke tand- emalj, som polerats till regelbunden jämnhet. Den första mät- ningen göres före provningen. En andra mätning göres efter det att tanden demineraliserats med en 0,1 M mjölksyra/- hydroxyletylcellulosa-lösning i 10 minuter. Denna deminerali- sering sänker den kritiska vinkeln med i genomsnitt 30 till 35°. Därefter bringas tanden under 30 minuter i kontakt med en 30 % suspension av tandpasta, eller en lösning av en av de andra tandvârdsprodukterna, varefter den kritiska vinkeln ånyo mätes.

För att bestämma den kvarvarande effekten efter behandlingen lägges tanden därefter i en konstgjord salivlösning och framåt- skridandet av ytaremineralisering bestämmes med jämna mellan- rum med hjälp av mätningar av kritisk vinkel.

Utgående från en sådan pasta som finns specificerad i följande exempel 1, komponerades följande pastor: A. Formulering enligt exempel 1 men utan de aktiva kompo- nenterna.

B. Pasta A plus natriummonofluorofosfat.

C. Pasta A med natriummonofluorofosfat och natriumfluorid.

D. Pasta C plus natriumfosfat och fosforsyra.

E. Pasta C med natriumtrimetafosfat.

F. Tandpasta enligt C med natriumfosfat/fosforsyra och kalciumcitrat.

G. Tandpasta enligt C med natriumtrimetafosfat och kalcium- citrat.

H. -Tandpasta enligt C med fosfat/fosforsyra och natriumtri- metafosfat och kalciumcitrat. (l 10 15 20 25 30 35 454 323 Resultat 1. Förändring av kritisk vinkel efter 30 minuters behandling med den tandpasta som provas. - 2. Förändring av kritisk vinkel efter 1 timmes lagring i en artificiell salivlösning. 3. Förändring i kritisk vinkel, mätt från demineralisering fram till och inklusive behandling med artificiell saliv. 1 2 3 A. 0 +8 +8 B. +3 +7 +10 C. 5 +5 +6 +11 D. +4 +8 +12 E. -16 +28 +12 F. +5 +14 +19 -G. +8 +12 +20 H. +18 +15 +33 I kolumn 3 anges den totala effekten. Kompositioner F, G och H enligt uppfinningen visar sig ge utmärkt goda resultat.

Exempel 1- Éafldßaåtå Aluminiumoxid 35,0 Kiseloxid 2,0 Glycerol 20,0 Karboximetylcellulosa (CMC) 1,5 Natriumlaurylsulfat 2,0 Pepparmyntolja 1,0 Natriumsackarinat 0,2 Natriumfluorid 0,22 Natriummonofluorofosfat 0,36 Primärt natriumfosfat 0,40 Fosforsyra 0,30 10 15 20 25 30 35 1454 323 10 Natriumtrimetafosfat Kalciumcitrat Na-metyl-p-hydroxibensoat Vatten 2. Eagdgaëpg Kalciumfosfat Kiseloxid Glycerol Sorbitol CMC Natriumlaurylsulfat Pepparmyntolja Natriumsacfiarinat Natriumfluorid Natrium-MFP (natriummonofluoro- fosfat Primärt natriumfosfat Natrium-TMP (natriumtrimetafosfat) Kalciumtartrat Citronsyra Natriummetyl-p-hydroxibensoat Kryolit Vatten 3. Eelpgsga Kiseloxid Glycerol ' cMc Natriumlaurylsulfat Pepparmyntolja Natríumsackarinat Natriumfluorid Natrium-MFP Primärt natriumfosfat Natrium~TMP Kalciumcitrat Citronsyra 0,25 0,6 0,10 ' till 100 30,0 2,0 15,0 10,0 1,5 2,0 1,0 0,2 0,22 1,0 0,5 0,5 0,2 0,1 0,1 2,0 till 100 20,0 50,0 0,5 1,5 1,0 0,1 0,22 0,36 0,5 0,25 0,3 0,2 5 10 15 20 25 30 35 11 Natriummetyl-p-hydroxibensøat Kalciumzeolit vatten Natriumfluorid Natrium-MFP Natriumfosfat Fosforsyra Natrium-TMP Kalciumcitrat Pepparmyntolja Solubiliseringsmedel Natriummetyl-p-hydroxibensoat Vatten äwavëtsea .Wagíis åkëlinins) Natriumfluorid Natrium-MFP Natriumfosfat Kalciumcitrat Citronsyra Pepparmyntolja Solubiliseringsmedel Etylalkohol Natriummetyl-p-hydroxibensoat Vatten Fluoridgelë Hydroxietylcellulosa Natriumfluorid Natrium-MFP Natriumfosfat Natrium-TMP Citronsyra Kalciumcitrat Pepparmyntolja Solubiliseringsmedel Vatten 454 323 0,1 0,5 till 100 Elgošiâešaš Eugyâtåeg ifër_a5vën§n¿ng_v3rie_vÉc§al 0,30 0,48 0,4 0,1 0,25 0,2 0,25 0,75 0,1 till 100 0,08 0,12 0,4 0,05 1,0 0,15 0,45 30,0 0,1 till 100 2,00 0,66 0,80 1,00 0,25 2,50 0,20 0,1 0,4 till 100

Claims (9)

10 15 20 25 30 35 454 325 12 Patentkrav

1. l. Tandvärdsprodukt som har antlkarieseffekt. t e c k n a d av att den innehåller: - linst en monofluorofosfatförening och linst en oorganisk fluoridförenlng. - :inst en cyklisk netafosfatförenlng och minst en linjär fosfatförenlng, - llnst ett kalciumsalt av en organisk syra som är i stånd att förse tandemaljen ned kalciumjoner. k ä n n e -

2.-Tandvârdsprodukt enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av att fluorföreningarna är en fluorid och ett nonofluorofos- fat.

3. Tandvârdsprodukt enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att fluorföreningarna är natriumfluorid och natrlummono- fluorofosfat.

4. Tandvârdsprodukt enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att fosfatföreningarna är ett cykliskt metafosfat och ett linjärt fosfat.

5. Tandvârdsprodukt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den son en kalciumjondonatorförening innehåller ett kalciunsalt av en organisk syra.

6. Tandvârdsprodukt enligt krav 3. k ä n n e t'e c k n a du av att förhållandet mellan natriumfluorid och natrlunnono- fluorofosfat. räknat som F, varierar mellan 1:1 och 4:1.

7. Tandvàrdsprodukt enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d av att förhållandet natriumfluorid till natrlunnonofluorofos- fat. räknat som F, är 3:1.

8. B. Tandvârdsprodukt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d 454 323 13 av att det cykliska fosfatet är natriuntrinetafosfat och att det linjära fosfatet är ett ortofosfat och/eller ett tripoly- fosfat.

9. Tandvårdsprodukt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d av att kalciumsaltet av en organisk syra utgöres av kalcium- citrat, kalciumadipat eller kalciumtartrat eller en blandning av tvâ eller flera av dessa föreningar.