DK163170B

DK163170B - Tandbehandlingsmiddel

Info

Publication number: DK163170B
Application number: DK291082A
Authority: DK
Inventors: Ede Martines Staal; Jan Weststrate
Original assignee: Intradal Nv
Priority date: 1981-07-03
Filing date: 1982-06-29
Publication date: 1992-02-03
Also published as: CA1187417A; PT75179B; US4460565A; GB2102289A; IT8222212A0; NO822209L; PT75179A; DK291082A; DK163170C; SE8204109L; SE454323B; BE893718A; DE3224142A1; SE8204109D0; IT1157290B; NO158361B; GB2102289B; FR2508796A1; NO158361C; CH649706A5

Description

* i r

DK 163170 B

Den -foreliggende opfindelse angår et tandbehandlinge-middel, der har -forøget anticariocsn effekt. ag som også er i stand til helt eller delvist at genetablere cariesan-grebne tanddele.

3 x det følgende skax ved tandbehandl1nosmiddel -forstås sådanne produkter, som -forbliver i munden en forholdsvis kort tid, i hvilken de er i intim kontakt msd nrsktisk taget alle tændernes overflader, og hvorfra de dernæst f jernes.

10 Eksempler på sådanne produkter er tandpastaer. pro fylaktiske pastaer, tandpudsecremer. mundvande, påfør i nos— væsker og -geler, særlige tyggegummier, ecc.

Det har længe været kendt, at tilsætning af fluorforbindelser til sadanne tandbehandlingsmidler væsenti i ot kan 15 reducere udbredelse af caries.

Med inkorporering af fluorforbindelser opstod der imidlertid det problem, at disse materialer viste sio at være uforligelige eller dårligt for!i gel ioe med st antal meget anvendte tilgrundliggende råmaterialer. Især ved an-20 vendel se i tandpasta opstod der mange problemer. Med henblik på at tilvejebringe god forli gel igned dels mellem fluorforbindelserne og dels de andre inersdienser, blev der udviklet nye fluorforbindelser cg ny råmateri aler. navnlig ved pudse- og poleremidler.

25 Den grundlæggende forskning vedrørende forliaelio- heden af nogle fluorforbindelser med de mest almindelige tandpastaineredienser blev udført af Ericsson i 19*2.

Dennes arbejde drejede sig især om en fluorforbindeise. som var forholdsvis ny på det tidspunkt: Natriummono-30 fluorofosfat. 1 dette stof er fluorionen komplekst bundet og er følgelig mindre reaktiv over for ds andre bestanddele.

Da natriummoncfluerofosfat har sn særdeles pod anti-cariogen virkning, er denne fluorforbindeise nu hyopiast 35 anvendt i tandbehandlingsmidier. Andre fluorforbind=!==r

DK 163170B

isar MaF og SnFa har vist sig at vare effektive i kliniske forsøg: men disse fluorforbindelser kunne først anvendes, efter at specielle råmaterialer, der var i stand til at blive kombineret med disse fluorforbindelser, var blevet 5 udviklet. Blandt disse råmaterialer er isar pudse- eller poleremidler, såsom pudse— cg poleremidler af syntetisk harpiksmateriale til tandbehandlingsmidler indeholdende NaF og specielle polymere— og pyrofosfater til tandbehand-lingsmidler, der indeholder SnF=.

10 Udover disse tre hyppigst anvendte fluorforbindelser kendes der mange andre f1uorforbindelser, der er egnet til at kunne anvendes. Blandt disse kan navnes fluorider, såsom natriumfluorid, casiumfluorid, cuprifluorid, ferri— fluorid, magniumfluorid, fluorofosfater, såsom monofiuoro— 15 fosfater, difiuorofosfater og polyfluorofosfatar, såsom •cai ci ummonof 1 uorof osf at, natri umdi f 1 uor of osf at, vanadium— monofluorofosfat og lithiummonofiuorofosfat.

Andre egnede, uorganiske f luorf orbindelser er hexa— f1uorosi li kater, siliciumf1uorsyre og cirkoniumgermanium— 20 fluorider, ligesom også organiske fluorforbindelser. såsom aminhydrof1uorider, imidazolhydrofluorider, kvaternær ammoniumf1uorid, aminofluorofosfater, hydrofluorider af ami nosyrstieri vater og fluoridti Isatte bi guani dforbindelser er egnede.

25 Videnskabelige undersøgelser af fluorforbindeisernes effekt har vist, at forskellige reaktionsmekanismer spiller en rolle. Den klassiske forklaring på fiuorforbindeisernes cariesdæmpende eller cariostatiska effekt er, at hydro«iapatit reagerer med fiuorianen og bliver omdannet 30 til fluorideret eller fluortilsat hydroxiaoatit.

Dette materiale er mindre opløseligt i surt medium end hydro«iapatit. Som følge heraf er tanden efter en fluorpåføring bedre beskyttet mod sure saliva—ansamlinoer. der igangsætter cariesprocessen.

35 Udover denne mekanisme er der foreslået andre, såsom blokering af drejningsdislokationsr i apatitkrystallet.

DK 163170 B

kink—site—forgiftning, etc. Ep. vigtig teori. ^er er blevet yderligere videnskabeligt underbygget i de seneste år. sr baseret på fluoridionens indflydelse på re^insralissrinas— processen.

5 Ved remineraiisering af tendemåljen skal der forstås det fænomen,, at hydroxiapatit kan dannes af stoffer. der forekommer naturligt i saliva, og især på de steder, hvorfra hydroxiapatit'et er forsvundet på et tidlioere tidspunkt.

10 I munden foreligger der en naturlig balance mellem hydroxiapatit, der på den ene side er blevet opløst fra tænderne, og på den anden side hydroxiapatit. der ved hjælp af saliva er blevet dannet på eller j tænderne.

Denne balance ændres uafbrudt. Blandt andre faktorer 15 bestemmes balancen af diæt og fysiske forhold. Hvis balancen er en sådan, at hydroxiapatit opløses, benævnes det demineral i sering. og der opstår en caries-tilstand. Hvis balancen er en sådan, at der dannes hydro;iacaiit. benævnes det remineral i sering- ved remineral i serinmc kan 20 tænderne ved begyndende nedbrydning genetableres med naturlige midler.

Det har vist sic, at fluorfarbindslser også i lave koncentrationer fremmer remineral isering. Denne mekanisme giver muligvis en endog bedre beskyttelse mod tandned— 25 brydning end en syrsopløseligheds-formindskeise hidrørende fra fluoroapatitdanneise beskrevet i det foregående.

Graden, hvormed de forskellige fluorforbindelser fremmer reminaraliseringsprocesssn. varierer meget. Endvidere afhænger effektiviteten af, hvilket fluorid, der er 30 blevet inkorporeret i de forskellige påførte fluorforbin— del ser.

Der er ønskeligt at ooné en optimal effekt ved hjælp af de kendte beskytte!sesmekanismer, og dette kan opnås blandt andet ved anvendelse af en kombination af to eller 35 flere fluorforbindelser.

Dette er ifølge den foreliggende opfindelse opnået

DK 163170B

Jx vsd π ialD at* ·, ... ... . . . . , . , • " tannoenanoi i ngsnti aosi , der udviser an -clear! ss—effekt c>.~. . .. - .

9 er KaraKtenserst ven at mdersoice: ίτι^,.α;»!- tri: monofi uorofosta'tiDrbi ndel se cg mindst en uorganisk j-- . .r . . , - tiuoriofornandeise, Εΐ —.TJI ρζίβ·^ jjj . , , “ ' * "‘s cyklisk metafosfatforbinoeise og minosz fsp· 1 i Γί&?β»»“ ' tostattorbindeise, —minesu et caiciumsait af en organisk syre. der er 1 stand t i i st afgive cai cl umi oner til tandssial je. Undersøgelser har vist. at der med midlet ifølge op-10 findelsen opnås de bedste resultater ved hjælp af korn- nationen af et flourid, såsom natriumflourid, sammen med et monoflourofosfat (MFP) ,- såsom natriurreronof lourofosf at. Ifølge opfindelsen er et forhold på 3:1 mellem natriumfluorid oc natriummonofluorofosfat, beregnet som F-, 15 seriig foretrukket.

Til bestemmelse af det optimale fiuoridforhoid blev der bi.a. gjort brun af en RES-test itandemalje-opiøselig-hedsreduktiens-test). Ved dette forsøg blev en grundigt renset kvaotsnd behandlet i en tandpastasuspension i en 20 1:3—fortynding med vand ved en temperatur på -j-α C i ^~r timer. Efter rensning og rengøring af tanden biav den anbragt i en acetatbuffer ved pH 5,0 i 24 timer, nvorefter manoden af od i øst ceicium oc .ostai måltes i p. moj. pr. ~m tandemalje. En tand behandlet med vand blev anvendt til 25 kontrol. For an pasta, der indeholdt 1500 opm fluor ’.oere— gnet som F), blev der fundet følgende reduktioner: 'MFP i ton F 0 Γ1500 1125 750 375 5 kontrol

Destill.

NaF i ppm F 0 0 375 750 1125 1500 Vand - • ymol Ca/cm^ 106,6 91,0 72,1 64,3 53,5 75,5 111,0 2 (101,6-118,7) ymol ΡΟ,/αη 58,9 52,7 40,3 36,0 30,0 43,4 62,0 4 (53,8-73,3)

Gennemsn. % reduktion i forhold til kontrol 4,5 16,5 35 42 52 31 ~_ i Labs.-len er monof luorof osf at betegnet rlFP.

DK 163170 B

Det er kendt, at cykliske rosrater og især cykliske trimetafasfater synergisti sk forøger den cariostatiske. dvs. caries—forebyggende. effekt- For at opnå en optical effekt fra monof1uorofosfatet i tandbehandii ngsmidl erne er 5 det derfor ønskeligt at tilsætte en mindre mængde af cyklisk fosfat. Natriumtri metafesfat foretrækkes til dette formål- hvilket i forbindelse med natriummonofluorofosfat i en tandpasta blev undersøgt i kliniske forsøg, ved hvilke meget højs cariesreduktioner blev fundet. De sæd— 10 vanlige koncentrationer lå mellem 0.1 og 5/1, og der anvendtes fortrinsvis mellem 0.25 og 2 % cyklisk fosfat.

Den totale mængde af fluorforbindelser, der kan tilsættes tandbehandlingsmidlerne ifølge opfindelsen, afhænger især af det produkt, i hvilket de anvendes. Et 15 kriterium for den maksimale fluoridkoncentratuion, der kan anvendes, er den gennemsnitlige mængde produkt, der anvendes af det pr. behandling. Også anvende!seshyoøighsden er et kriterium. Fluoridkcncsntrationen bør vælges således, at den toxiske dosis med sikkerhed ikke overskrides.

20 I tandpastaer er den totale mængde af fluorforbindel- ser ofte den, der svarer til 1000 - 1500 pom F~. I forebyggende (profylaktiske) pastaer er koncentrationen omtrent 5 gange højere, medens péføringsvæsker og -geler til lokal anvendelse ofte indeholder 10.000 - 15.000 pom F~.

25 I fluoridholdige mundskyllemidler ti! daglig brug vil den totale f1ucridmængde være lavere end i tandcasta. En egnet koncentration i sådanne væsker er 200 - 500 ppm F“.

Såvidt som det nu kan konstateres, ser det ud til. at fluoridkoncentrationerne, der indgives. er en smule for 30 høje til optimal remi neral i sering. Det er imidlertid vigtigt, at en sådan mængde fluorid er til rådighed. at der dannes et buffer!ager på tanden - ofte i form af caiciumf1uorid - som er i stand til gradvist at afgive fluoret til saliva. på grund af hvilket den krævede, 35 forholdsvis lave flucridkoncentration er til stede i saliva i et længere tidsrum til optimal remineral i sering.

DK 163170 B

Udover fluorid!oner er det af vasenti ig betydning for tandbehandlingsaudlsr med rsmineraliserinoseffskt, at de er i stand til at frigave både calcium- og fosfationer.

I sammensæt ni noerne ifølge opfindelsen anvendes de"· W to typer fos-rater, rclrst og fremmest findes der cyklisk fosfat, som synerex stisk forstærker fluorforbindelsernes virkning, og desuden er der blevet tilsat lineære fosfater til forstærkning ex ler forøgelse af remineraliseringspro— cessen.

io

Egnede lineære fosfater er fosforsyre, natriumortbo— fosfat, natriumtrxpolyfosfat, natriumtetrapolyfosfat.

natri uiispyroT osf at, det lineære natri umhexametafosf at, etc.

Fosfater, der har en opløseliohed i vand på mere end 5 /i. er sari i at egnede.

ue lineare fosfater er o-rce, men ικκε nooveneugvis, anvendt i en lavers koncentration end 5 %. Fortrinsvis anvendes de i et støkiometrisk forhold til calcium, der forekommer i hydro; i apati t, på i: 1.66. Calciumionerne er oqsa vigtige for rsmineraliseringsprocessen, endop mere ene tos-ran onerne, tordi caicium'et i defflineraliserings-processen er det første, der skal opløses fra hydro>;iapa— tit'et. I virkeligheden udviser ofte demineraliseret tandemalje, og endogså en noget cariesangrebet tandems!is, et i forhold til et reduceret indhold af fosfat kraftigere reduceret indhold af calciumioner.

Det at styre indgivelsen af caiciumioner på effektiv måde ved hjælp af tandbehandlingens! di er er ikke en simpel opgave. Caiciumioner er forholdsvis reaktive set i forhold til de konventionelle bestanddele, der indgår i disse bO produkter, oc de kan praktisk taget helt tabe deres effektivitet ved at indgå kemisk forbindelse med disse bestanddele«

Calcium kan derfor ikke på simpel vis tilsættes tandbehandlingsmidler under tilstedeværelse af fosfatio— 35 ner, idet de to vil reagere med hinanden under dannelse af calciumfosfat, der næppe er effektivt. Endvidere kan 7

DK 163170 B

calc i umi oner ikke simpelt kombineres med fluor i di oner på grund af udfældning af caiciumfluorid, som er praktisk taget ineffektivt. Problemet at tilsætte calciumioner i en effektiv form til tandbebandlingsmidler bliver endnu 5 større. hvis natriumt ri met af osf at er til stede. da denne forbindelse er en særdeles god calciumbinder.

Et overskud af en calciumholdig forbindelse er derfor ikke særlig fornuftig, fordi fluoridet og fosfatet da inaktiveres: men en lav koncentration af en calciumdoner 10 er også problematisk, fordi alt calcium'et i så fald vil blive indfanget af trimetafosfatet. Andre ingredienser er også i stand til at deantivers calciummets men det ovenfor angivne er nævnt, på grund af deres dobbelt-uaunstige effekt. Det indgående calcium gør de car i ost at i ske fosfat— 15 og 1-iUcridioner inaktive. og omvendt medfører disse materialer, at de remi ner al i serende cal clumi oner oøres ineffektive.

Det har nu overraskende vist sig, at særlioe calciumkomplekser er i stand til at bibeholde calcium'et i en 20 skxI v rorrn i Ccjndbehendi i nusnii dl er uden derved at dec=kti^ vere andre aktive materialers aktivitet.

Det er desi torsi i yctsnce oofmdelses formål at tilvejebringe et tandbehandlingsfliiddel ? dsr har DDtimale remi neral i serings—egenskaber DQ indeholder calciumioner 25 såvel som fosfationer og fluoridferbi ndel ser i aktiv form.

vez har vist sig. at ualciumsalte af organiske syrer, såsom calciuissai ts at ci trejnsyre, adipinsvrs oo vinsvre tilfredsstiller de stillede betingelser. Andre egnede caldiumdonorer har vist sig at være calciumberigede mi-30 neraler, såsom caiciumzeoiit og caiciumapophyiit. Calcium- forbindelserne anvendes fortrinsvis i en andel oå 0.05 - 5 vægtprocent.

Det har endvidere vist sig, at tandbehandlingsmidlernes pH-værdi påvirker reminsraii serinosprocessen.

35 Optimal udveksling er mulig i svagt sure medier. De bedste resultater er blevet opnået ved er. oH—værdi på ^ - 7

DK 163170 B

s

De forskel 1 i gs tandbehandl i ngsmi dl srs effektivitet er blevet prøvet ved hjælp af måling af den såkaldte kritiske vinkel på tandover-fladen- Ved hjælp a-f denne metode udtrykkes graden af cverfladeremineralisering numerisk 5 Ved målingen bestemmes den kritiske vinkel for en vanddråbe anbragt på et omhyggeligt rengjort stykke tand-emalje, der er blevet slebet til ensartet giathed. Den første måling udføres før forsøget. En anden måling sker. efter at tanden i 10 minutter er blevet underkastet demi — 10 neralisering med en 0,1 M mæl kesyrs/hydrox yl ætyl cel lul ose-opløsning. Denne demineral isering formindsker den kritiske vinkel med gennemsnitligt 30° — 35a. Dernæst bringes tanden i 30 minutter i berøring med 30 % tandpastasuspen-sion eller en opløsning af en af de andre tandbehandlings— 15 midler, hvorefter den kritiske vinkel males psny.

Til bestemmelse af den tilbageblevne effekt efter behandlingen lægges tanden dernæst i en kunstig saiivaop— løsning, og overf1aderemineral iseringens forløb bestemmes med jævne mellemrum ved hjælp af målinger af den kritiske 20 vinkel.

Udgående fra en pasta angivet i følgende eksempel 1 blev følgende pastaer dannet: A. Recept ifølge eksempel 1. men uden de aktive komponenter.

25 B. Pasta A plus natriummonofluorofosfat.

C. Pasta A med natriummonofluorofosfat og natrium— fluorid.

D. Pasta C plus natriumfosfat og fosforsyre.

Ξ. Pasta C med natriumtrimetafosfat.

30 F- Tandpasta ifølge C med natriumfosfat/fcsforsvre og calciumcitrat.

G. Tandpasta ifølge C med natriumtrimetafosfat og calciumcitrat.

Ή. Tandpasta ifølge C med fosfat/fosforsyre og ns— 35 triumtrimetafosfat og calciumcitrat.

9

DK 163170 B

Resul tater 1. Endring af den kritiske vinkel efter 30 minutters • behandling med den afprøvede tandpasta.

2. Ændring af den kritiske vinkel efter 1 times op- 5 hold i en kunstig salivaopløsning- 3. Ændring af den kritiske vinkel malt fra deminera-1 i sering op til og med behandling med kunstig sal iva.

10 12 3 A. 0 +8 +8 B. +3 +7 +10 C. +5 +ό +11 15 D. +4 +8 +12 E. -16 +28 +12 F. +5 +14 +19 G. +8 +12 +20 H. +18 +15 +33 20 _ I søjle 3 ses den totale virkning. Sammensætningerne F, G og H ifølge opfindelsen viser de bedste resultater.

Eksempler 1. Tandpasta 25 A1 umi n i umo>; i d 35.0

Siliciumojiid 2,0

Blycer i n 20,0 C.M.C. 1,5

Natri umi aur vi sul fat 2,0 30 Pehermynteeiie 1,0

Natriumsaccharinat 0,2

Natriumfiuorid 0,22

Natri ummonof1uorof osf at 0.36

DK 163170 B

10

Pr i mær nat r i umf os-f at O - 40

Fosforsyre 0.30

Natriumtrimetafosfat 0.25

Calciumcitrat 0,6 5 Na—metyl p—hydro>:ybenzoat 0.10

Vand op til i00 2. I5ΠΟΡ35Έ5

Calciumfosfat 30,0

Siiiciumo;:id 2.0 10 Glycerin 15,0

Sorbitol 10,0 C.M.C. 1,5

Natri umi auryi sulfat 2,0

Pebermyntes!is 1,0 15 Natriumsaccharinat 0,2

Natr i umf1uorid 0,22

Natri ummonof1uorof osf at 1,0

Pr i mær natriumfosf at C,5

Natri umtr i metaf osf at 0,5 20 Calciumtartrat 0,2

Ci trcnsyre 0,1

Natrium-metyl -p-hydro>;ybenzoat 0, i

Kryolit 2,0

Vand op til 100 25 3. Gelpasta

Si 1 i c i U3iD>! i d 20,0 SIveerin 30*0

Γ» hA Γ* Λ S

U, · i i - U . m w

Natriumlauryisulfat 1,5 30 Pebermynten!is 1.0

Natriumsaccharinat 0,1

Natriumfiuoric 0,22

Natri ummonofIuorof csf at 0,36

DK 163170B

il

Primer natrium-f asf st 0,5

Natr i umt r i met af osf at 0,25

Calciumtartrat 0.3

Citronsyre 0.2 5 Natr i um—metyl —p—hydro; ybens aat 0,1

Cal ciuinzscl it 0,5

Vand op til i00 4, Fluortilsat mundskvi1evsske til brus i gang om uaen.

Natr i umf1ucr id 0,30

10 Natriummoncf1uorofosf at 0,4S

Natriumfosfat 0,4

Fosforsyre 0,1

Natriumtrimstafosfat 0,25

Caiciumcitrat 0,2 15 Febermynteclie 0,25

Dpi øsei iggtSrel sesmi odel 0,75

Natrium-metyi-p-hydroxybensoat 0,1

Vand op til 100 5. liur.dskyl lemiddel til daci i g skvlnino.

20 Natriumfiuorid 0,08

Natriummoncfluerofosfat 0,12

Natriumfosfat 0,4

Calciumcitrat 0,05

Citronsyre 1,0 25 Fehermynten!i e 0,15

DplsJseiiqhedsmiddel 0,45 Ætyl alkohol' 30,0

Natri um-mety1-p-hydroxybenz oat 0,1

Vand op ti! 100 30 6. Fluoridoelé.

Hydroxyætylcellulose 2,00

Natr i umf1uor id 0,66 12

DK 163170 B

Natr i ummcnof 1 uor of osf at 0, SO

Natriumfosfat 1,0

Natriumtrimstafosfat 0,25

Citronsyre 2,50 5 Calciumcitrat 0,20

Pebermyntsoli e 0,1

Dpiøssiiggørel sesmiddel 0,4 vand op til 100

__ P

Claims

3. Tandbehandiingsmiddel ifølge krav i kende- 15 tegnet ved , at fluorforbindelserne er na— triumfluorid og natriummonofluorofosfat.
4. Tandbehandlingsmiddel ifølge krav i kendetegnet ved . at fosfatforbindelserne er et cyklisk metafosfat og et lineært fosfat.
5. Tandbehandlingsmiddel ifølge krav 1 kende tegnet ved T at det som en calciumiondonorfor— bindel se indeholder et calciumsalt af en oroanisk svrs.
6. Tandbehandlingsmiddel ifølge krav 3 kendetegnet ved - at forholdet mellem natriumfiuo- 25 rid og natriummonofluorofosfat. berecnet som F. lianer mellem 1:1 og 4:1.
7. Tandbehandlingsmiddel ifølge krav & kendetegnet ved . at forholdet mellem natriumfluo— rid og natriummonofluorofosfat, beregnet som F. er 3:1.
30 S. Tandbehandiingsmiddel ifølge krav 4 kendetegnet ved . at det cykliske fosfat er na- triumtrimetafosfae, og at det lineære fosfat er et ortho— fosfat og/elier et tri-poly-fosfat. DK 163170 B
9. Tandbehandiingsmiddel ifølge krav. 5 kendetegnet ved , at calciu.Tisaltet af en organisk syre er calciumcitrat, calciumadipat eller calc iuotartrat eller en blanding af to eller flere af disse forbindelser.