SE445221B - Fosfatet av 1-(2-hydroxietyl)-2-metyl-5-nitroimidazol och forfarande for framstellning av detta - Google Patents

Description

7900952-8 _ varur föreningen med formeln I kan framställas på följande sätt: ' En reaktiansblandning av metronidazol (1 mal), 2-cyanoetylfosfat (2 mal) och dicyklohexylkarbodiimid (5 mol) i vattenfritt pyridin får stå vid rumstemperatur under två dagar. En förrådslösning av _ dícyklohexylkarbodiimid i vattenfritt pyridin framställes ur ba- rium¿2-cyanoetylfosfat-dihydrat genom att en vattensuspension får passera genom en katjonbytarkolonn (H+ harts) och därefter in- dunstning av vatten. Efter två dagar fälles dicyklohexylkarbamíd genom tillsats av vatten till reaktionsblandningen och avfiltre- ras. Filtratet koncentreras och utsättes för kiselgel-vätskekro- matografi. Difosfatestern erhållen på detta sätt hydrolyseras i kaliumhydroxidlösníng, varvid pH-värdet försiktigt hålles vid -11 i reaktionsblandningen. Efter neutralisering av blandningen med saltsyralösning indunstas lösningsmedlet fullständigt. Meta- nolextraktet indunstas sedan och det kvarvarande fasta materialet omkristalliseras två gånger ur 95%-íg etanol, varvid kaliumsaltet erhålles.

Kaliumsaltet av metronidazolfosfat , erhållet på detta sätt, upp- löses i destillerat vatten och eluerades genom en katjonbytar- kolonn (H+ hurts). Fri fosforsyra av metronidazoldivätefosfat- ester erhålles vid indunstning av vattnet. För salter av organis- ka aminer titreras fosforsyran i ett organiskt lösningsmedel (t.ex. eter) med en beräknad mängd av aminerna i eter. Salterna erhålles som fällningar. För erhållande av oorganiska salter genomföres titrering i destíllerat vatten och vattnet indunstas.

I båda fallen omkristallíseras salterna ur ett lämpligt lösningse medelssystem, om så är erforderligt.

Natriume och ammoniumsalter kan framställas på samma sött som ko- 79100952-8 liumsaltet genom utbytande av natriumhydroxiden eller ammonium- hydroxíden mot kaliumhydroxid. Litium, kalium, magnesium, alumi- nium och järnsalterna framställdes ur kaliumsaltet genom till- sats av lämpliga reagens till lösningen av kaliumsalt, dvs till- sats av aluminiumklorid eller aluminiumnitrat till en lösning av kaliummetronidazolfosfat ger aluminiummetronidazolfosfat. Amin- salterna kan framställas ur metronidazolfosfat genom tillsats av en eller två mol av den lämpliga aminen till en mol metroni- dazolfosfat och uppsamling av det utfällda metronidazolfosfat- aminsaltet. Den fria syran av metronidazolfosfat kan framställas ur kaliummetronidazolfosfat genom att saltet får passera genom en katjonbytarharts (H+ harts) och indunstning av vattnet.

Följande exempel belyser förfarandet och produkten enligt före- liggande uppfinning.

Exempel 1 Metronidazolfosfat-dikaliumsalt En förrådslösning av 1,0 M 2-cyanoetylfosfat i vattenfritt pyri- din framställdes genom suspension av 16,16 g 2-cyanoetylfosfat, bariumsalt-dihydrat i 160 ml vatten innehållande 70 ml Dowex 50H (20-50 mesh; H+ form) katjonbytare. Suspensionen omrördes för er- hållande av en lösning. Lösningen slogs i en glaskolonn (3 cm dia- meter x 50 cm längd) innehållande ytterligare 50 ml av samma harts. Kolonnen eluerades med 300 ml vatten. Eluenten plus 30 ml vattenfritt pyridin indunstades vid 40°C under förminskat tryck. -Återstoden tarkades ytterligare två gånger genom tillsats av 200 ml vattenfritt pyridin. Återstoden överfördes till en 50 ml mätkolv och vattenfritt pyridin tillsattes till 50 ml. 3,423 g metronidazol (0,02 mal) och 40 ml av ovanstående förrådslösning av 2-oyanoetylfosfat (0,04 mol) blandades i en en-liters rundbott- 7900952-8 ' nad kolv. Reaktionsblandningen koncentrerades vid 40°C i vakuum.

Blandníngen torkas två gånger, vardera gången med 150 ml pyridin. ,6 g N,N'-dícyklohexylkarbodiimíd (DCC; Åldrich; MW-206,33; 0,1 mol) upplöst i 180 ml vattenfri pyridin tillsattes och kol- vens proppar lindades med PARAFILM och reaktionsblandningen hölls i mörker vid låg fuktighet.

Efter 48 timmar tillsattes 50 ml vatten till reaktionsblandningen och pyridinet indunstades under vakuum vid 40°0. Ytterligare I 300 ml vatten tillsattes till återstoden och fick stå i rumstempe- ratur under två timmar. Den kristallino N,N'-dicyklohexylkarbamíden avfiltrerades. 60 ml Dowex 50W-X8 harts (H+ form) suspenderades i filtratet. Suspensionen omrördes under 20 minuter vid rumstempe- ratur och hartset avfiltrerades. Filtratet koncentrerades till ca 20 ml i vakuum vid 40°C. Reaktionsblandningen injicerades i tre efter varandra liggande gelkolonner (storlek C - kiselgel 60 , förpackade kolonner med EM reagens). LC-kolonnerna eluera- des med mobil fas av metanol (100 volymer), vatten (2) och öttiksyra (1). Eluenten följdes kontinuerligt genom att ett bi- flöde fördes genom en strömningscell av 0,5 cm tjocklek i en spektrofotometer (Beckman DB-G) med våglängden 390 nm. Fraktionen av eluenten mellan 1,30 och 2,00 1 uppsamlades och lösningsmedlet indunstades.

Till den erhållna oljan, 20 ml, tillsattes vatten och lösningen titrerades långsamt med 31,0 ml 1,0N - KOH under 30 minuter , ' ~v@=via pH-vardsf haI1s vid 1o_11.v1d 45°. Lösningen hölls vid 45°C under 15 minuter. Lösningen neutraliserades med 1N-HCI. Vat- ten indunstades i vakuum vid 45°C. Den fasta återstoden extrahe- -rades med 40 ml metanol. Efter indunstning av metanolen omkristal- 7900952-8 liserades den fasta återstoden två gånger med 3A-alkohol.

Analys: Beräknat För C6H8N3O6K2P - 1,35 H 0; 2 C, 20,50; H, 3,07; N, 11,95; 0, 33,45; K, 22,24; P, 8,81.

Erhållet: C, 20,07; H, 3,14; N, 10,76; K, 23,04.

Exempel 2 Metronidazolfosfat-dinatriumsalt] Förfarandet enligt Exempel 1 följdes men i stället för kalium- hydroxíd användes natriumhydroxid, varvid erhölls metronidazol- fosfat-dinatriumsaltet.

En liknande användning av ammøniumhydroxid i stället för kalium- hydroxid enligt exempel 1 ledde till bildning av metronidazol- fosfat-ammoniumsalt.

Exempel 3 Metronidazolfosfat Metronidazolfosfat-kaliumsalt upplöstes i vatten och eluerades med en katjonbyturkolenn, såsom Dowex eller Åmberlite. Eluatet upp- somlades och indunstades varvid erhölls metronidazolfosfat.

Exempel 4 Metronidazolfosfat-aluminiumsalt.

Metronidazolfosfat-kaliumsalt upplöstes i vatten. Till lösningen sattes en lösning av aluminiumklorid i vatten. Lösningen omrördes och vattnet indunstades, varvid erhölls metronidazolFosfat-alumi- niumsalt. 7900952-8 'Exempel 5 metronidazolfosfat-aminsalter.

Till en uppslamning av metronidazolfosfat i lösningsmedel till- sattes den lämpliga aminen i ett organiskt lösningsmedel och blandningen triturerades. Aminsalterna erhölls som fällningar.

Föreningarna med formeln I, vilka har antibiotiskt aktivitet kan användas för behandling av sådana tillstånd för vilka metronida- zol är känt för att vara användbart.

Doserna av föreningarna med formeln I för antibiotiska ändamål ör från omkring 0,5 till omkring 10,0 mg/kg. kroppsvikt hos patienten. Föreningarna med formeln I kan lämpligen framställas i 10, 50, 100, 250 och 500 mg enhetsdoser för administration 1-4 gånger dagligen. Föredragna doser ör från 1-5 mg/kg kropps- vikt hos patienten för fyra doser per dag.

,Föreningarna administreras oralt, parenteralt, vaginalt och rek- talt för systemisk verkan.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning ör lömpliga för ad- ministration till mönniskor och djur i enhetsdosform, såsom tabletter, kapslar , piller, pulver, granuler, sterila patenter- ala lösningar eller suspensioner och orala lösningar eller sus- pensioner och oljiga-vattenemulsioner innehållande lämpliga kvantiteter av en förening med formeln I eller dess farmakologiskt acceptabla salter.

Farmaceutiska enhetsdosformer framställda enligt föreliggande allmänna beskrivning för att tillhandahålla från omkring 10 - omkring 500 mg väsentligen aktiv ingrediens per enhetsdosform, varvid en möngd av 100-250 mg föredrages. 1900952-s 7 Orala farmaceutiska dosformer är antingen fasta eller flytande.

De fasta dosformerna är tabletter, kapslar, granuler och pulver.

Typer av orala tabletter exempelvis sammanpressade (innefattande tuggbara och sugtabletter), tablett-triturater, tabletter med enterisk beläggning, sockerbelagdo tabletter, filmbelagda tablet- ter och flerstegspressade tabletter. Kapslar är antingen hårda eller mjuka elastiska gelatinkapslar. Granuler och pulver är antingen skummande eller icke-skummande.

Farmaceutiskt accepterbara substanser använda i pressade tabletter är bindemedel, smärjmedel, utspädningsmedel, sänderdelningsmedel, färgämnen, smakämnen och flyt-framkallande medel samt vätmedel.

Tablettriturater (antingen gjutna eller pressade) utnyttjar utspäd- ningsmedel och bindemedel. Enteriskt belagda tabletter, motstår beroende på sin enteriska beläggning inverkan av magsyra och upplöses eller sönderdelas i de alkaliska inälvorna. Sockerbelagda tabletter är pressade tabletter vilka vanligen innehåller fyra olika skikt av farmaceutiskt accepterbara ämnen, vilka påförts.

Filmbelagda tabletter är pressade tabletter vilka belagts med en vattenlöslig cellulosapolymer. Multipelpressade tabletter är tabletter gjorda av mer än ett pressteg med utnyttjande av far- maceutiskt acceptabla ämnen av tidigare nämnd typ. Färgmedel användes i ovannämnda dosformer. Smak- och sötningsmedel användes vid pressade tabletter, tablettriturater, sockerbelagda tabletter, multipelpressade tabletter och tuggbara tabletter. Smakämnen och sötningsmedel är speciellt användbara vid bildning av tuggbara tabletter och pastiller.

Exempel på bindemedel innefattande glykoslösning (25-50%) akacia- slem (10,20%) , gelatinlösning (10-20%), sackaros och stärkelse- pasta. Smörjmedel innefattar exempelvis talk, stärkelse, magne- 7900952-8 . sium eller kolciumstearat, lykopodium och stearinsyra. Utspüdnings- medel innefattar exempelvis laktos, sackaros, stärkelse, kaolin, salt, mannitol och dikalciumfosfat. Sönderdelningsmedel innefattar exempelvis majsstärkelse, potatísstörkelse, bentonit, metylcellulosa, agar och karboximetylcellulosa. Fürgümnen innefattar exempelvis varje tillåten vattenlöslig FD och C-förgömne, blandningar därav, och vattenolöslíga FD och C-färgämnen suspenderade på aluminium- hydroxidhydrat. Sötningsmedel innefattar exempelvis sackaros, 'laktos, mannitol och artificiella sötningsmedel såsom natrium- cyklamat och sackarin och ett antal spraytorkade smakümnen. Smak- ämnen innefattar naturliga smakämnen extraherade från växter, såsom frukter och syntetiska blandningar av föreningar, vilka ger en behaglig smak. Flytframkallande medel innefattar exempelvis kiseldioxid och talk. Vütningsmedel innefattar exempelvis propylen- glykol-monostearat, sorbitan-mono-oleat, díetylenglykolmonolaurat och polyoxietylen-lauryleter. Enteriska belöggningsmedel inne- fattar exempelvis fettsyror, vaxer, shellaok, ammonierad shellaok och cellulosa-acetat-ftalater. Farmaceutiskt acceptabla ämnen för det första skiktet, ett underskikt på sockerbelagda tabletter, innefattar exempelvis dextrin och gelatin. Det andra skiktet en ogenomskinlig zon innefattar exempelvis stärkelse, talk, kalcium- karbonat, magnesiumoxid och magnesiumkarbonat. Det tredje skiktet, en genomskinlig zon, innefattar exempelvis sackaros. Det fjärde skiktet, ett glansskikt, innefattar exempelvis bivax, karnauba- vax eller en blandning av dessa vaxer. Filmbelöggningar innefattar exempelvis hydroxietylcellulosa, natríum-karboximetylcellulosa, polyetylenglykol 4000 och cellulosaacetat-ftalat.

Hårda gelatínkapslar i storlek 5 till 1000 framställes huvudsak- ligen ur gelatin och kan göras antingen klara eller färgade.

Dessa kapslar kan fyllas antingen med ett pulver eller belagda 7900952-8 korn (för fördröjd frigöring).

Utspädningsmedel utnyttjade i pulverfyllda kapslar är sådana som exemplifíerades för tabletter. Farmaceutiskt acceptabla ämnen användbara för beläggning av korn innefattar exempelvis stearinsyra, palmitinsyra, glyceryl-myristat, cetylalkohol, fet- ter, vaxer, polymera substanser, känsliga för små förändringar i pH-värdet i gastrointestinalområdet, polyvinylalkohol, etyl- fcellulosa och blandningar av bivax , karnauba-vax eller vax från vaxbusken med glycerylmonostearat.

Mjuka elastiska gelatinkapslar innehåller tillräcklig mängd gly- cerin sä att de förblir permanent böjliga. Farmaceutiskt accep- tabla flytande utspädningsmedel, använda i mjuka elastiska ge- latinkapslar, är sädana som icke upplöser eller skadar kapseln och vilka är icke-toxiska innefattande exempelvis majsolja, bomullsfröolja, polysorbat 80, DMA och triacetin.

Farmaceutiskt acceptabla substanser använda för icke-skummande granuler för lösning och/eller suspension innefattar utspäd- ningsmedel, vätmedel, smakämnen och färgämnen. Exempel på utspäd- ningsmedel, vätmedel, smakämnen och färgämnen innefattar sådana som tidigare angivits.

Farmaceutiskt accepterbara substanser utnyttjade i skummande granuler och pulver innefattar organiska syror, en koldioxidkäl- la, utspädningsmedel, vätmedel, smakämnen och färgämnen.

Exempel på organiska syror innefattar exempelvis citronsyra och vinsyra. Koldioxidkällan innefattar exempelvis natriumvötekar- bonat och natriumkarbonat. Exempel på sötningsmedel innefattar 7900952-8 ào , .r.r--._.._-.-,.. ...._. . , 0 till exempel sackaros, kalciumcyklamat och sackarin. Exempel på utspädningsmedel, vätmedel och färgämnen är sådana som tidigare uppräknats.

Pulver innehållande föreningar med formeln I är jämt fördelat i en farmaceutískt accepterbar pulverbärare. Exempel på utspäd- ningsmedel av denna typ har tidigare givits.

En individuell oral, fast farmaceutisk dosform, tabletter och kapslar, packas individuellt i enhetsdosform eller i mängd i flerdosbehållare, exempelvis i flaskor med 50, 100, 500, 1000 eller 5000 enhetsdoser. I Mängden förening med formeln I analog per enhetsdos_justeras så att patienten erhåller en effektiv mängd. Den exakta dosen beror på ålder, vikt, tillstånd hos patienten och är i och för sig känd. Tabletter och kapslar ges exempelvis i tillräckligt antal och tillräckligt ofta för att ge den önskade farmakologiska effek- ten.

Tabletter och kapslar med fördröjd frigöring tillhandahåller en effektiv mängd vid matsmältning och fortsätter att frigöra tillräcklig mängd av det aktiva materialet för att hålla koncen- trationen vid en effektiv nivå under en förlängd period av exem- pelvis 12 timmar.

Icke-skummande granuler och pulver packas i .förutbestämda mängder, såsom när de rekonstituenß med specificerad mängd av en lämplig flytande vätska, vanligen destillerat vatten, erhålles en lösning och/eller suspension innehållande föreningen med formeln I i jämn koncentration efter skakning, om så är nödvändigt, Koncen- --_»'-._._.__....._. 7900952-3 111 tration av lösningen är sådan att en tesked (5 ml) , en matsked (15 ml ) eller en del eller multipel därav ger en effektiv mängd för att ge den önskade farmakologiska effekten. Den exakta dosen beror på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd samt är tidigare känd.

Skummande granuler och pulver packas antingen i enhetsdosform, exempelvis tunna folíepaket eller i massa, exempelvis mängder på 110 och 220 g, såsom en specifik mängd, antingen i enhetsdosform eller exempelvis teskedsvis eller matskedsvis eller i delar eller multipler därav för granuler i massan, när de tillsättes en specifik mängd av en flytande bärare, exempelvis vatten, varef- ter de ger en behållare i flytande dosform som kan intagas.

Koncentrationen av aktivt material i granulerna justeras så att den speciella mängd som blandas med en specifik mängd vatten ger en effektiv mängd av det aktiva materialet och ger den önska- de farmakologiska effekten. Den exakta mängden granuler berori på patientens ålder, vikt och tillstånd samt är känd.

Flytande orala dosformer innefattar exempelvis vattenlösningar, emulsioner, suspensioner, lösningar och/eller suspensioner som kan rekonstitueras från icke-skummande granuler och skummande preparat rekonstituerade ur skummande granuler. Vattenlösningar innefatta exempelvis elixir och siraper. Emulsioner är antingen olja- i-vatten (o/v) eller vatten-i-olja (v/o).

Elixir är klara, sätade, hydroalkoholiska preparat. Farmaceutiskt accepterbara substanser utnyttjade i elixirer är exempelvis lösningsmedel, Sirap är koncentrerade vattenlösningar av socker, exempelvis sackaros, och kan innehålla konserveringsmedel. En emulsíon är ett tvåfassystem, i vilket ena vätskan är dispergerad 7900952-8 12 i form av små droppar i den andra vätskan. Olja i vatten emulsion- er föredrages i hög grad framför vatten i oljeemulsioner för oral administration. Farmaceutiskt acceptabla ämnen, utnyttjade i emulsioner, utgöres av icke-vattenhaltiga vätskor, emulgerings- medel och konserveringsmedel. Suspensioner utnyttjar farmaceutiskt acceptabla suspenderingsmedel och konserveringsmedel. Farmaceutiskt acceptabla ämnen, utnyttjade i icke-skummande granuler, vilka skall rekonstitueras till flytande oral dosform,_innefattar exem- pelvis utspödningsmedel, sötningsmedel och vätmedel§ Farmaceutiskt acceptabla substanser, utnyttjade i skummande granuler, vilka skall rekonstitueras i flytande oral dosform, innefattar exempel- vis organiska syror och en koldíoxidkölla. Fürgümnen och smakme- del utnyttjas i samtliga ovannämnda dosformer.

Lösningsmedel innefattar exempelvis glycerin, sorbitol, etylal- - kohol och sirap. Exempel på konserveringsmedel innefattar gly- cerin, metyl och propylparaben, benzoesyra, natriumbenzoat och alkohol. Exempel på icke vattenhaltiga vätskor, för användning i emulsioner, innefattar exempelvis mineralolja och bomullsfröolja.

'Exempel på emulgeringsmedel är exempelvis gelatin, akacía, tra- gant, bentonit och ytaktiva medel, såsom polyoxietylen-sorbitan- monooleat. Suspensionsmedel är exempelvis natriumkarboximetyl- cellulosa, pektin, tragant, Veegum och akacia. Utspüdningsmedel innefattar exempelvis laktos och sackaros. Sötningsmedel innefat- tar exempelvis sackaros, siraper, glycerin och artificiella sötningsmedel, såsom natriumcyklamat och sackarin. Vütmedel in- nefattar exempelvis propylenglykolmonostearat, sorbitan-mono- oleat, dietylenglykol-monolaurat och polyoxietylenlauryleter.

Organiska syror innefattar exempelvis citronsyra och vinsyra. Kol- dioxidköllan innefattar exempelvis natriumvötekarbonaï och na- triumkarbonat. Förgmedel innefattar exempelvis varje lämplig -,__.-n-_.-__..-.-_.... , 7900952-s 13 - godkänd vattenlöslig FD och C färg samt blandningar därav. Smak- ämnen innefattar exempelvis naturliga smakömnen, extraherade ur växter, såsom frukter och syntetiska blandningar av föreningar vilka ger en behaglig smaksensation.

Koncentrationen av föreningarna med formeln I i lösningen måste vara jämn. Vid skakníng måste koncentrationen av föreningen med formeln I i emulsioner och suspensioner vara jämn.

Koncentrationen av föreningen med formeln I justeras så att en tesked ( 5 ml), en matsked (15 ml) eller delar eller multipler därav tillhandahåller en effektiv mängd för att ge det önskade farmakologiska svaret. Den exakta dosen beror på patientens ålder, vikt och tillstånd och ör i och för sig känd.

Flytande orala dosformer kan förpackas, exempelvis i enhetsdosform om 5 ml (en tesked ) , 10 ml , 15 ml (matsked) och 30 ml. , samt multipeldosbehållare, innefattande exempelvis 60 g, 100 g 150 g, 200 g , 300 g , 500 g och 1000 g.

Parenteral administration innefattar administration på intravenös, subkutan, intramuskulör väg och liknande.

Preparat för parenteral administration innefattar sterila lösningar klara för injektion, sterila, torra, lösliga produkter färdiga för att kombineras med lösningsmedel just innan användningen, innefattande hypodermiska tabletter, sterila suspensioner klara för injektion, sterila, torkade, olösliga produkter för- díga att kombineras med en bärare just innan användningen och bilda sterila emulsioner. Lösningen kan antingen vara vattenhaltig dler icke vattenhaltig. 7900952-s _20 14 Farmaceutiskt acceptabla ämnen, vilka utnyttjas för framställning av parenterala preparat, innefattar vattenhaltiga bärare, icke- vattenhaltiga bärare, antimikrobiella ämnen, isotoniska ämnen, buffertar, antioxidanter, lokalanestetika, suspensions- och dis- pensionsmedel, emulgeringsmedel, avskiljningsmedel eller chelat- bildande medel eller andra farmaceutiskt nödvändiga tillsatser.

Exempel på vattenhaltiga bärare innefattar natriumkloridinjek- tionslösning, Ringers injektionslösning, isotonisk.dextrosinjek- tionslösning (5 procent), sterilt vatten för injektion, dextros och natriumkloridinjektionslösning och Ringers injektionslösning innehållande laktat. Icke-vattenhaltiga parenterala bärare inne- fattar bestämda oljor av vegetabiliskt ursprung, exempelvis bomullsfröolja, majsolja, sesamolja och kokosnötsolja. Anti- mikrobiella medel i bakteriostatisk eller fungistatisklkoncen- trationer måste tillsöttas parenterala preparat, förpackude i flerdosbehållare, vilket innefattar fenol eller kresol, med Évicksilversalter, benzylalkohol, klorbutanol, metyl och propyl- para-hydroxibenzoesyraestrar, timerosal, benzalkoniumklorid och benzetoniumklorid.

Isotoniska medel innefattar exempelvis natriumklorid och dextros.

Buffrar innefattar exempelvis fosfatbuffert och citratbuffert.

Antioxidanter innefattar exempelvis natriumvätesulfit. Lokalane- stetika innefattar exempelvis prokainhydroklorid. Suspensíons- och dispensionsmedel innefattar exempelvis natriumkarboximetyl- cellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa och polyvinylpyrrolidon.

Emulgeringsmedel innefattar exempelvis polysorbat 80 (Tween 80). 7 Avskiljningsmedel eller chelatbildande medel för metalljoner _innefattar exempelvis EDTA (etylendiamintetraättiksyra). Farma- iholcgiskt nödvändiga tillsatsmedel_innefattar exempelvis etyl- 7900952-3 alkohol, polyetylenglykol och propylenglykol för vattenblandbara bärare och natriumhydroxid, saltsyra, citronsyra eller mjölksyra för justering av pH-värdet.

Koncentrationen av de farmaceutiskt aktiva ingredienserna justeras så att en injektion, exempelvis 0,5 , 1,0, 2,0 och 5,0 ml vid en intro arteriell eller intravenös infusion, exempelvis i en-möngd av 0,5 ml/min, 1,0 ml/min, 1,5 ml/min och 2,0 ml/min., ger en effektiv mängd för att ge den önskade farmakologiska effekten.

Den exakta dosen beror på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd, och ör i och för sig tidigare känd.

Enhetsdoser av parenterala preparat förpackas exempelvis i en ampull eller injektionsspruta med en nål. Multipeldoser förpackas exempelvis i flaskor.

Alla preparat för parenteral administration måste, såsom känt ör, vara sterila.

Intravenösa eller intraarteriella infusionslösningar utgöres av sterila vattenlösníngar innehållande det aktiva materialet ör lämpliga för administration. Andra utföringsformer utgöres av sterila vattenlösningar eller oljelösningar eller suspensioner innehållande ett aktivt material injicerat för erhållande av den önskade farmakologiska effekten.

Farmaceutiska dosformer för rektal administration ör rektal- suppositorier, kapslar, tabletter för systemisk effekt.

Med rektalsuppositorier menas i detta sammanhang fasta kroppar för införande i rektum, vilka smälter eller mjuknar vid kroppstempe- ratur och frigör en eller flera farmakologiskt eller terapeutiskt æl 7900952-8 16 aktiva ingredienser.

Farmaceutiskt acceptabla ämnen utnyttjade i rektalsuppositorier utgöres av baser eller bärare och medel för höjning av smält- punkten.

Exempel på baser och bärare innefattar exempelvis kakaosmör (theobroma olja) , glycerin-gelatin, karbovax, (polyoxietylen- glykol) och lämpliga blandningar av mono-, di- och triglycerider av fettsyror. Kombinationer av olika baser kan användas. Medel för att höja smältpunkten hos suppositorierna innefattar exempel- vis spermaceti och vaxer. Rektala suppositaríer kan framställas antingen genom pressning eller gjutning. Den vanliga vikten på ett rektalt suppositorium är omkring 2.0 g.

Tabletter och kapslar för rektal administration framställes för utnyttjande av samma farmaceutiskt acceptabla ämnen på samma sätt som för framställning av preparat för oral administration.

Rektala suppositarier, tabletter och kapslar packas, antingen in- dividuellt i enhetsdosform eller i kvantiteter som multipeldoser på 2,6 eller 12.

Farmaceutiskt, terapeutiskt aktiva föreningar med formeln I admini- streras oralt, parenteralt eller rektalt i enhetsdosform eller multipeldosform. Enhetsdosformer, som användes vid beskrivning och krav avser fysikaliskt avskilda enheter lämpliga för människor och djur och individuellt förpackade på i och för sig känt sätt.

Varje enhetsdosform innehåller en förutbestämd mängd av en tera- peutiskt aktiv förening med förmågan att ge den önskade tera- peutiska effekten i förening med en nödvändig farmaceutisk bära- - 7900952-8 '17 re eller utspödningsmedel. Exempel på enhetsdosformer innefattar ampuller och sprutar (parenterala) , individuellt packade tablet- ter i kapslar ,(orala-fasta) eller individuellt förpackade te- . skedar eller matskedar av orala vötskeformiga preparat. Enhetsdos- former kan administreras som delar eller multipler därav. En multipeldosform utgöres av ett flertal identiska enhetsdosformer packade i en enda behållare för att administreras uppdelade i enhetsdosformer. Exempel på multipeldosformer innefattar flaskor (parenteral), burkar med tabletter eller kapslar (oral fast) eller flaskor (oral flytande) . Följaktligen utgöres multipeldosformen av ett flertal enhetsdoser vilka icke är skilda från varandra vid förpackningen. Beskrivningen av enhetsdosform och multipel- dosform avser och är direkt beroende av (a) de. unika egenskaper- na hos den terapeutiskt aktiva föreningen och den speciella tera- peutiska effekt som avses och (b) begränsningar vid.sammanstöll- ning av sådana terapeutiskt aktiva föreningar för terapi eller profylax.

Förutom administration av en förening med formeln I som huvudin- grediens i kompositioner för behandling av här beskrivna till- stånd, kan nämnda förening föras tillsammans med andra typer av föreningar för erhållande av fördelaktiga kombinationsegenskaper.

Sådana kombinationer av föreningar enligt formel I med andra analgetiska medel såsom acetylsalicylsyra, fenacetin, acetamino- fen, propoxifen, pentazokin, kodein, meperidin, oxykodon, mefenam- syra och ibuprofen; muskelavslappnande medel som metokarbamol, orfenadrin, karisoprodol, meprobamat, klorfenesinkarbamat, diaze- pam, klordiazepoxid och klorzoxazon; analeptiska medel såsom kaffein, metylfenídat och pentylentetrazol; kortikosteroider, som metylprednisolon, prednison, prednisolon, ooh dexametason; antihistaminer , såsom klorfeniramin, cyproheptadin, prometazin och pyrilamin. 7900952-s 18 Exemgel 6 Tabletter 1000 orala tabletter, var och en innehållande 250 mg kalium- metronidazol framställdes ur följande typer av och mängder av material: kaliummedronídazol 250 g laktos 50 g majsstärkelse 2 50 g kalciumstearat 2,5 g ljus, flytande petrolatum 5 g Ingredienserna blandades noggrant och slogs. De bildade styckena nedbröts och tvingades genom en sikt nr 16. De resulterande granul- erna pressades sedan till tabletter, var och en innehållande 250 mg kaliummetronídazol.

Ovanstående tabletter ör användbara för behandling av trichomoní- asis genom oral administration av 1 tablett var sjätte timme.

Ekemgel 7 Oral sirap 1000 ml av en vattensuspension för oral användning innehållande i varje dos 5 ml på 10 mg kaliummetronidazol framställd ur följande mängder av olika ingredienser: kaliummetronidazol 20 g citronsyra 2 g Bensoesyra 1 g Sackaros 700 g 'Tragant 5 g Citronolja . 2.ml dejoniserat vatten till 1000 ml 79009524 w Citronsyran, benzoesyran, sackarosen, tragant och citronolja ' dispergerades i tillräcklig mängd vatten för att framställa 850 ml lösning. Koliummetronidazol omrördes:iá:apen till dess den var jämnt fördelad. Tillräckligt vatten tillsattes för att bilda 1000 ml.

Den på detta sätt framställda kompositionen var användbar vid behandling av amebiasis hos vuxna människor med en dos av 1 tesked 4 gånger om dagen.

Exemgel 8 Parenteral lösning En steril vattenlösning för intramuskulär användning, innehål- lande i 1 ml 400 mg kaliummetronidazol framställdes ur följande mängder material: kaliummetronidazol 400 g lidokainehydroklorid 4 g metylparaben 2,5 g propylparaben 1 0,17 g vatten för injektion till 1000 ml Ingredienserna löstes i vatten och lösningen steriliserades ge- nom fíltrering. Den sterila lösningen fylldes på flaskor och flaskorna förseglades.

Kompositionen, framställd på detta sätt, var användbar vid be- handlingen av trichomoniasis hos vuxna människor i en dos på 1 ml injicerod intromuskulärt var 8 timme.

Exemgel 9 Suppositorium, rektol 1000 suppositorier var och en vägande 2,5 g och innehållande 7900952-8 - 50 mg kalíummetronidazol framställes ur följande mängder mate- rial: kalíummetronidazol 50 162, 5 g 1300 propylenglykol polyetylenglykol 4000 Kaliummetronidazol tillsattes till ppropylenglykolen och bland- ningen maldes till pulver,tills det blev finfördelat, i vilket föreningen var jämnt dispergerad. Polyetylenglykol 4000 smältes och propylenglykoldispersionen tillsattes långsamt under om- röring. Suspensionen slogs i kylda former vid 40°C. Komposition- en tilläts kallna och stelna och avlägsnades sedan ur formar och varje suppositoriym inslöts i folie.

Suppositorierna var användbara För behandling av amebiasís hos vuxna människor genom rektal införsel av 1 suppositbrium var sjätte timme.

Exemgel 10 Kompositíoner liknande framställning enligt föregående exempel 6-9 med ekvimolära mängder metronidazolfosfat, metronídazol- fosfat-natriumsalt, metronidazolfosfat-aminsalt, metronidazol- fosfat-aluminiumsalt och liknande som beträffande kaliummetroni- dazol enligt exemplen.l 2,, 7900952-a šëggelll Metronidazol~fosfatester Metronidazol (5 g, 29 mmol) upplöstes i 375 ml tetrahydrofuran och omrördes samt kyldes till -25OC. Till denna blandning sattes 12 ml pyrofosforyltetraklorid och den resulterande blandningen omrördes en timme vid -25°C. Reaktionsblandningen sättes till 200 ml isvatten, omröres väl och indunstas. Den resulterande oljan tritureras med acetonitril och ympades och omrördes med 200 ml 95 % etanol till kristallisering. Det fasta materialet avlägsnades genom filtrering, tvättades med etanol och torkades i vakuum vid 50°C, varvid erhölls 6,0 g metronidazolfosfatester (smp. 237-238OC, analys beräknat C 28,70; H 4,01; N 16,73; P 12,33; erhållet C 28,53; H 3,98; N 17,10; P 12,04. Ekvivalentvikt vid titrering 125). åëefßsLlm-Z Dinatriumfosfat av metronidazol Metronidazol~fosfaLester (2,7 g, 10,7 mmol) upplöstes i 20 ml vatten och 1,0 N natriumhydroxid tillsattes droppvis till pH- värdet 7,2. Blandningen frystorkades och återstoden löstes i varm etanol, filtrerades och kyldes till kristallisation. Det fasta materialet avlägsnades genom filtrering och torkades i vakuum vid 40°C, varvid erhölls 1,7 g dinatrium-metronidazol- fosfat-hydrat (analys, korrígerad för 7,89 % H20, beräknad för C 22,49;1í3,39; N 13,11; P 10,50 och Na 15,58; erhållet C 22,59; H 3,26; N 12,87; P 10,14 och Na 16,04.

Claims (4)

7900952-a ' nd - Patentkrav

1. Förening med formeln: ï | :ac/kn 3 I N02 g cx-xz-cnz-o-g-ce X9 09 x° där Å:)betecknar en farmakologiskt acceptabel katjon bestående av väte-, kalium- eller natriumjoner.

2. Förfarande för framställning av fosfatet av 1-(2-hydroxi- etyl)-2-metyl-5-nitroimidazol, k ä n n e t e c k n a t av att 1-(2-hydroxietyl)-2-metyl-5-nitroimidazol får reagera med ett fosfaterande medel.

3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att det fosfatennüæ medlet utgöres av 2-cyanoetylfosfat.

4.- Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att det fosfatennmæ medlet utgöres av pyrofosforyltetraklorid.