SE441977B - Medel for profylaktisk och terapeutisk behandling av prostatahyperplasi pa basis av en blandning av viss antiostrogen och viss antigonadotropt verkande antiandrogen - Google Patents

Description

7903240-5 urineringstiden förkortas avsevärt och det maximala urinflödet per tidsenhet förbättras. Någon påtaglig reduktion av adenom- storleken har emellertid inte heller här kunnat konstateras.

Vid prostatahyperplasi uppträder en förstoring av framförallt den fibromuskulära andelen av prostatan (interstitium). Som or- saker kan framhållas bl.a. en förskjutning av östrogen/androgen- jämvikten till förmån för östrogenet. Vid olika undersökningar har det visat sig att serumtestosteronkoncentrationen sjunker hos äldre män och samtidigt ökar mängden könshormonbindande glo- bulin (specifikt transportprotein för steroider), varför den biologiska tillgången på androgener ytterligare sjunker.

När det gäller laboratorieförsök med olika djur har man endast hos äldre hundar kunnat konstatera en spontan prostatahyperpla- si, som är jämförbar med förändringarna till följd av prostata- hyperplasi hos män. Även hos hundar inträffar en förstoring fram- förallt av den fibromuskulära andelen av prostatan. Experimen- tellt kan man även med yngre hundar åstadkomma samma sjukdoms- bild genom behandling med ett östrogen eller östrogen/andogen- blandningar. Egna försök har visat att en behandling därutöver med ett antiandrogen (cyproteronacetat) leder till fullständig atropi av körtelparenkymet men någon förstoring av interstitium åstadkommes ej.

Vid autoradiografiska studier av prostatahyperplasivävnad hos män har man vidare kunnat visa att endast körtelepitel (paren- kym) utgör ett målorgan för androgener men ej interstitium.

Dessutom har det visat sig att fibroblaskulturer från prostata- hyperplasivävnad från män aromatiserar testosteron ca 7-9 gånger starkare till östrogener än fibroblaskulturer härrörande från frisk prostatavävnad.

Målet för uppfinningen var att åstadkomma ett medel för män, som åstadkommer en återbildning såväl av den epiteliala som den fibromuskulära andelen av prostata under samtidigt undvikande av en ökad utsöndring av androgener.

Detta mål uppnås enligt uppfinningen med ett medel, som utgöres av en på basis av antiöstrogen vald bland (Z)-2-[p-(1,2-difeny1- -1-butenyl)-fenoxi]-N,N-dimetyietyiamin (tamoxifen), 1í-2-[1- 790324043 -(6-metoxi-2-fenyl-3,4-dihydro-1-naftyl)-fenoxi]-etyl}-pyrro- lidin, hydroklorid (nafoxidin) och 1-[p-(2-dietylaminoetoxi)- -fenyl7-2-(p-metoxifenyl)-1-fenyletanol (Mer 25) ochett anti- gonadotropt verkande antiandrogen vald bland 6-klor-17-hydroxi- -1%,2a-metylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (cyproteronace- tat) och 6-klor-17-hydroxi-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (klormadinonacetat) uppbyggd komposition i ett viktförhållande antiöstrogen till antiandrogen av1xfilan desvis mellan 2:1 och 1:2.

Antiöstrogenen och antiandrogenen kan användas såväl kombinerade i en enhetlig applikationsform som åtskilda i två olika applika- tionsformer.

Antiöstrogenen kan tillsättas i samma mängder som de redan i han- deln förekommande antiöstrogenerna, dvs den dagliga dosen upp- går till mellan ca 5 och 100 mg.

De antigonadotropt verkande antiandrogenerna intas i mängder av ca 5 - 100 mg dagligen.

Denna kombination av antiöstrogen och antiandrogen är ett nytt läkemedel mot prostatahyperplasi. Tidigare har föreslagits en- dast antiandrogen (US patentskriften 3 423 507) eller antiöstro- gen (US patentskriften 4 055 641) för behandling av prostata- hyperplasi. Det har emellertid visat sig att varken antiandroge- ner eller antiöstrogener var för sig kan bota prostatahyperpla- si. Först genom att låta de båda komponenterna samverka blir en effektiv behandling möjlig. De grundläggande undersökningarna har vi låtit utföra med försök på hundar. Dessa försök har visat att en ökning i mängden androgen resulterar i skadlig tillväxt av epitelvävnad och en ökning i östrogenkoncentration resulte- rar i en skadlig tillväxt av den fibromuskulära vävnaden i pros- tata. Känd teknik ger ingen som helst antydan om dessa två vä- sentligt selektiva effekter av androgen och östrogen, varpå vår uppfinning är baserad. Experimenten visade att afifinistreringen av ett antiandrogen enligt uppfinningen (dvs ett som är anti- gonadrotropt verksamt) samtidigt med androgenen resultetar i fullständig atropi av den skadliga tillväxten av epitelvävnaden, som annars skulle förorsakas av androgenet. Likaså resulterar 7903240-5 samtidig administrering av antiöstrogenet tillsammans med östro- genet i fullständig atropi av den_skadliga tillväxten av den _fibromuskulära vävnaden, so _administreringe manfattade i nedanstående tabell. prostatavikt- m annars skulle inträffa på grund av n av östrogenet. Dessa försöksresultat är sam- Grupp komposition h¿st01°q¿ nr. förändring (%) I kontroll +31 normal II androgen +186 skadliga epitelvävnadseffekter VI östrogen +443 äfiáfliga fflmxnmskufiàa ef- fddær III androgen + +330 äfiïüiga ñ@¥2TWà"WdS'CEh östrogen fzbrcmuskmflara effekter IV androgen + -53 atrofi av ePiteï-Vävnad antiandrogen V11 östrogen + +4,7 atrofi av fiümxnmskulär antíöstrogen Väflßfi V andl-Qgen + +11 Skadligâ fibrdïmslmlärâ Östrggen + effektâï antiandrogen (Neri) VIII androgen + +269 Skflïfiäa GFUEIWHBÜS' östrogen + effiäüßr antiöstrogen (Benson et al) IX anårogen + -0 .7 fullständig atrofisav epitel- östrogen + antiandrogen + antiöstrogen (Föreliggande uppfinning) väwæfi oàifflmxnmänflär vävnad Ovanstående tabell visar också resultaten av administrering av såväl androgen som östrogen och endast av en av de enligt vår uppfinning erforderliga aktiva ingredienserna, dvs endast anti- androgenet eller endast antiöstrogenet samtidigt med androgenet och östrogen et (försök V och VII i tabellen). Resultaten i båda 7903240-5 fallen visar att den skadliga tillväxten, som undertrycks av den frånvarande ingrediensen, såsom är visat av försök IV och VIII i tabellen, ej undertrycks. Dvs för test V, där antiöstro- gen ej administreras, undertrycks ej den skadliga fibromuskulä- ra tillväxten och vid försök VII, där antiandnxæn ej administre- ras, undertrycks ej de skadliga epitelvävnadseffekterna.

I enlighet med den modell, som uppställdes för nämnda försök på hundar, som mycket nära simulerar fallet med prostatahyperplasi hos människan, inträffar fullständig atrofi av såväl epitelväv- nadstillväxt som fibromuänflär tillväxt endast när båda aktiva ingredienserna enligt uppfinningen, dvs antiandrogenet och anti- östrogenet, administreras. I detta fall undertrycks den skadli- ga epitelvävnadstillväxten och skadliga fibromuskulära tillväx- ten förorsakad av administreringen av androgenet och östrogenet.

Dessa data visar vidare att behandling med enbart antiandrogen (försök V, som utnyttjar den föredragna föreningen enligt US patentskriften 3 423 507) eller med enbart antiöstrogen (försök VIII, som är motsvarande förening enligt US patentskriften 4 055 641, som föreslår behandling med en klass av föreningar, som råkar vara antiöstrogena), resulterar i atrofi av endast en av de två typerna av skadlig prostatatillväxt, som åtföljer prostatahyperplasi. Med tillämpningen enligt US patentskriften 3 432 507 av enbart antiandrogen inträffar fortfarande skadliga fibromuskulära effekter och med tillämpning av enbart en anti- östrogen, möjligt enligt US patentskriften 4 055 641, inträffar fortfarande skadliga epitelvävnadseffekter. Helt oväntat med hänsyn till teknikens ståndpunkt resulterar en samtidig använd- ning av antiandrogenet och antiöstrogenet i atrofi av såväl skad- lig epitelvävnadstillväxt som skadlig fibromuskulär tillväxt.

De verksamma substanserna kan enligt kända metoder kombineras med inom den galenska farmakopën vanligen använda tillsatser, bärarsubstanser och/eller smakkorrigeringsmedel till gängse pre- paratformer. För den föredragna orala administreringen ifråga- kommer isynnerhet tabletter, dragêer, kapslar, piller, suspen- sioner eller lösningar.

För parenteral, isynnerhet intramuskulär, administrering lämpar í9o324o-5 sig oljelösningar, som t.ex. sesamolje- eller ricinoljelösnin- gar. För höjning av lösligheten kan löslighetsförbättrande till- satser, såsom bensylbensoat eller bensylahxkml, tillsättas.

Uppfinningen belyses närmare nedan med några utföringsexempel på föredragna utföringsformer.

Exemgel 1 Sammansättning av en tablett 20,0 mg 6-klor-17-hydroxi-MÅ,2%-metylen-pregna-4,6-dien-3,20- -dion-acetat (cyproteronacetat) 20,0 mg (Z)-2-(5-(1,2-difenyl-1-butenyl)-fenoxif-N,N-dimetyl- etylamin (tamoxifen) 120,5 mg laktos 59,5 mg majsstärkelse 2,5 mg poly-N~vinylpyrrolidon 25 2,0 mg aerosil 0,5 mg magnesiumstearat 225,0 mg utgörande tablettens totala vikt, som framställdes på konventionellt sätt i en tablettpress. Man framställde även tvåskiktstabletter genom pressning av cyproteron- acetat och tamoxifen åtskilda med hälften av ovan an- givna tillsatser i varje skikt.

Exemgel 2 Sammansättning av en tablett 10,0 mg 6-klor-17-hydroxi-1%,2ü-metylen-pregna-4,6-dien-3,20- -dion-acetat (cyproteronacetat) 10 , o mg (z) -z-/j- (1 ,2-aifeny1-1 -butenyn -fenoxg-N mz-aimetyl- etylamin (tamoxifen) 130,5 mg laktos 69,5 mg majsstärkelse 2,5 mg poly-N-vinylpyrrolidon 25 2,0 mg aerosil 0,5 mg magnesiumstearat 225,0 mg utgörande tablettens totala vikt, som framställdes på konventionellt sätt i en tablettpress. Man framställde genom pressning även en tvåskiktstablett med cyproteron- acetat och tamoxifen åtskilda tillsammans med hälften av ovan angivna tillsatser i varje skikt. 7903240-5 7 Exemgel 3 Sammansättning av en oljelösning 50,0 mg cyproteronacetat 50,0 mg tamoxifen 353,4 mg ricinolja 618,6 mg bensylbensoat 1072,0 mg 2 1 ml.

Lösningen påfylldes en ampull. Cyproteronacetat och tamoxifen kunde även fyllas på åtskilda i två olika kamrar med vardera hälften av ovan angivna tillsatser.

Claims (2)

7903240-5 Patentkrav

1. Medel för profylaktisk och terapeutisk behandling av pros- tatahyperplasi, k ä n n e t e c k n a t av att det utgöres av en på basis av ett antiöstrogen valt bland (Z)-2-¿§-(1,2-di- fenyl-1-butenyl)-fenoxif-N,N-dimetyletylamin (tamoxifen), 1§-2- -ÅÄ-(6-metoxi-2-fenyl-3,4-dihydro-1-naftyl)-fenox§7-etyl}-pyrro- lidin, hydroklorid (nafoxidin) och 1-[§-(2-dietylaminoetoxi)- fenyl7-2-(p-metoxifenyl)-1-fenyletanol (Mer 25) och ett antigona- dotropt verkande antiandrogen valt bland 6-klor-17-hydroxi- -1ñ,2ø-metylen-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (cyproteronace- tat) och 6-klor-ï7-hydroxi-pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (klormadinonacetat) uppbyggd komposition i ett viktförhâllande antiöstrogen till antiandrogen av mellan ca 2:1 och 1:10.

2. Medel enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att (Z)-2- -Lš-(1,2-difenyl-1-butenyl)-fenoxry-N,N-dimetyletylamin (tamo- xifen) utgör östrogenet och 6~klor-17-hydroxi-1ñ,ZÄ-metylen- -pregna-4,6-dien-3,20-dion-acetat (cyproteronacetat) utgör anti- androgenet.