EA022208B1 - Способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы низкими дозами ципротерона ацетата - Google Patents

Способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы низкими дозами ципротерона ацетата Download PDF

Info

Publication number
EA022208B1
EA022208B1 EA201170414A EA201170414A EA022208B1 EA 022208 B1 EA022208 B1 EA 022208B1 EA 201170414 A EA201170414 A EA 201170414A EA 201170414 A EA201170414 A EA 201170414A EA 022208 B1 EA022208 B1 EA 022208B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cpa
treatment
patient
per day
day
Prior art date
Application number
EA201170414A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170414A1 (ru
Inventor
Салах У. Ахмед
Сетия Сандип
Кэтлин Рип
Говард Хайт
Кэрол С. Бен-Маймон
Original Assignee
Тева Вимен'С Хелс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тева Вимен'С Хелс, Инк. filed Critical Тева Вимен'С Хелс, Инк.
Publication of EA201170414A1 publication Critical patent/EA201170414A1/ru
Publication of EA022208B1 publication Critical patent/EA022208B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Иобретение относится к способам лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы, нуждающихся в указанном лечении, включающим введение указанным пациентам примерно 15 мг или менее ципротерона ацетата в день. Настоящее изобретение также относится к дозированным формам, содержащим от примерно 1 мг до примерно 15 мг ципротерона ацетата, и упаковке, включающей множество дозированных форм, содержащих от примерно 1 мг до примерно 15 мг ципротерона ацетата.

Description

Изобретение относится к способам лечения вазомоторных симптомов у пациентов с раком предстательной железы, кастрированных хирургическим или химическим путем, и фармацевтическим дозированным формам для применения в лечении указанных пациентов.
Уровень техники
Рак предстательной железы является вторым из самых распространенных заболеваний раком и занимает второе место среди основных причин смерти мужчин от заболеваний раком в США и диагностируется примерно у 1 из 6 мужчин. Как и в случае большинства раковых заболеваний, не существует лекарства от рака предстательной железы, однако имеются некоторые способы лечения, направленные на снижение его прогрессирования, включая андроген-депривационную терапию (АДТ), простатэктомию и орхиэктомию. Наиболее часто применяемым способом лечения является АДТ.
Андрогены, в частности тестостерон и дигидротестостерон, играют ключевую роль в прогрессировании рака предстательной железы. Андрогенную депривацию можно осуществить хирургическим путем с помощью орхиэктомии (удаления яичек) или медикаментозным путем с использованием лекарственных средств. Однако АДТ имеет побочные эффекты, которые могут приводить к снижению качества жизни субъекта. Одним из побочных эффектов являются приливы жара, которые могут возникать совершенно внезапно и длиться до 30 мин с частотой проявления от нескольких раз в неделю до более десятка эпизодов в день. Приливы жара связаны с учащением пульса, повышением тревожности, раздражительностью и тошнотой и вызывают внезапное ощущение жара, быстро распространяющегося от лица на грудь и спину, а затем на остальные части тела, и могут сопровождаться обильным потоотделением. Как правило, они являются причиной сильных физических и психических расстройств у пациентов с раком предстательной железы.
Наилучший терапевтический эффект, направленный на приливы жара, достигается путем заместительной терапии с помощью половых стероидов. Однако андрогены противопоказаны субъектам с раком предстательной железы.
Симптомы приливов жара редко проявляются у пациентов с раком предстательной железы, получающих лечение эстрогенами, такими как диэтилстильбэстрол (ДЭС), ципротерона ацетат (ЦПА) или мегестрола ацетат (МА), в отдельности или в комбинации с ДЭС. Не наблюдается очевидных различий в проявлениях вазомоторного симптома приливов жара в зависимости от первичной терапии (хирургической кастрации или химической кастрации), или же среди больных, получающих лечение разнообразными лекарственными формами различных агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ РФ). Лечение с помощью чистых антиандрогенов (таких как флутамид) в дополнение к хирургической кастрации или к лечению с помощью агониста ЛГ -РФ не оказывает значительного влияния на частоту и выраженность приливов жара или на терапевтический ответ. Примение эстрогенов, таких как ДЭС, эффективно для подавления приливов жара, но связано с риском возникновения гинекомастии и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Было показано, что МА, гормон беременности, способствует подавлению приливов жара у мужчин и женщин. Различные исследования активности МА, включая его применение в лечении рака предстательной железы и подавлении приливов жара, были описаны в литературе. См., например, БоргиШ с1 а1., N. Епд1. 1. Меб. 331: 347-352 (1994); \ейЪе, е1 а1., Мауо С1ш. Ргос, 72: 932-934, 932 (1997); 1)а\\<оп е1 а1., I. Иго1 153:1946-1947 (1995); Мапп е1 а1., АгсЬ. 1п1егп. Меб. 157: 1651-1656 (1997).
ЦПА, синтетическое производное гидроксипрогестерона (С21), описан в патенте США 3234093, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. ЦПА представляет собой стероидное соединение с антиандрогенной активностью, которое подавляет действие надпочечниковых и тестикулярных андрогенов на клетки предстательной железы, что приводит к полной андрогенной блокаде. Кроме того, благодаря антигонадотропному эффекту, обусловленному его прогестагенной активностью, ЦПА вызывает опосредованное центральной нервной системой снижение секреции тестикулярных андрогенов. ЦПА одобрен для применения во многих регионах мира, включая Европу, Азию и Южную Америку, а также в Австралии и Канаде. Он используется в качестве компонента оральных контрацептивов, применяется для лечения акне, себореи, гирсутизма, преждевременного полового созревания, гиперсексуальности и лечения рака предстательной железы. Фармацевтические препараты андрокур (Апбгосиг®), ципростат (Сурго51а1®), диане (И1апе®) и дианетте (И1апебе®) представляют собой изделия на основе ЦПА. Производители указанных изделий включают Шеринг АТ (Бсйегтд АО, Берлин, Германия) и Берлекс (Вег1ех, Канада).
Побочные эффекты, наиболее часто наблюдаемые при проведении лечения с помощью ЦПА, относятся к гормональным эффектам указанного лекарственного средства. Они включают импотенцию, подавление сперматогенеза и гинекомастию. Эти реакции, как правило, обратимы при прекращении лечения или снижении дозы. Применение указанного лекарственного средства также сопровождается быстрым снижением уровня сывороточного тестостерона, что может вызывать такие расстройства центральной нервной системы, как утомляемость, слабость и головная боль.
Проведены исследования на предмет возможности применения ЦПА в лечении симптомов прили- 1 022208 вов жара, связанных с хирургической или медикаментозной кастрацией. В ходе двойного слепого перекрестного исследования Итон (Еа1оп) и Макгвайер (МсОшге) проводилось лечение с помощью ЦПА или плацебо 12 субъектов с раком предстательной железы, испытывающих мучительные приливы жара после проведенной орхиэктомии (Еа1ои АС аиб МсОшге Ν., Ьаисе! 8363:1336-1337 (1983)). Частота приливов жара была значительно снижена за 3 недели, в течение которых вводили ЦПА (300 мг в день). Согласно исследованию Ронзони (Κοηζοηί) и соавторов проводилось лечение с помощью ЦПА или МА 37 субъектов, испытывающих мучительные приливы жара (Κοηζοηί е1 а1., Агсй Иа1 Иго1 Апбго1 70(1): 37-40 (1998)). Терапевтическая эффективность проявлялась в подавлении приливов жара на 80 и 70% при введении ЦПА и МА соответственно.
Подобным образом, по данным значительно более масштабного клинического исследования, проведенного на 273 субъектах, ранее подвергнутых орхиэктомии, после проведения лечения с помощью ЦПА (по 150 мг в день) количество субъектов, испытывающих приливы жара и потоотделения, было снижено по сравнению с количеством субъектов, получавших плацебо (Кгатег е1 а1., Ргосеебшдк о£ 3гб 1п1егпаОопа1 8утро81ит оп Ресет Абуапсек ίη Иго1од1са1 Сапсег П1адпо818 и ТгеаИпеШ. РагЕ (1992) Ете 17-19: рр 3-7). Приливы жара испытывали 33% субъектов, получавших ЦПА, и 61% субъектов, получавших плацебо, тогда как только 24% субъектов, получавших лечение с помощью ЦПА, имели вспышки потоотделения (по сравнению с 47% субъектов, получавших плацебо). Более того, у получавших ЦПА субъектов, продолжающих испытывать приливы жара или потоотделения, частота и выраженность указанных проявлений были снижены (1б. апб Ваггабе11 е1 а1., Игидк & Адшд 5/1: 59-80 (1994)). По данным некоторых рандомизированных контролируемых клинических исследований, проведенных на субъектах с раком предстательной железы, применение ЦПА в комбинации с агонистами ЛГ -РФ приводило к снижению процента субъектов, у которых наблюдались приливы жара (беУоод! е1 аЮЗЮгсиб Вюсйет Мо1ес Вю1 37: 965-969 (1990); П13йусгю е1 а1., Еиг Иго1 18 (§ирр1 3):54-61 (1990); Тйогре е1 а1., Еиг Иго1, 29(1): 47-54 (1996)).
Фармакопейная статья на андрокур (Апбгосиг®) от компании Берлекс Инк. (Вег1ех 1пс., Канада), (1997 г.) указывает на общее улучшение субъективной оценки качества жизни у 70% из 367 оцениваемых пациентов, принимающих участие в международных исследованиях ЦПА. Регистрируемыми показателями являлись увеличение массы тела и купирование боли. Учитываемые пациенты включали пациентов, получающих ЦПА в качестве монотерапии, эстроген-резистентную группу пациентов, и пациентов, подвергнутых орхиэктомии. В результате дозированные формы включали формы для перорального введения и формы для внутримышечного введения с различными дозами. Доза для большинства пациентов, которые получали ЦПА пероральным путем, составляла от 200 до 300 мг/день. Минимальная указанная доза для перорального введения, которую получалипациенты, подвергнутые орхиэктомии, составляла 100 мг/день.
Сообщалось о проявлении дозозависимой гепатотоксичности у людей при длительном применении ЦПА. Однако по результатам токсикологических исследований было показано, что введение ЦПА людям не представляет серьезного риска возникновения гепатотоксичности. Ретроспективный анализ гепатотоксичности был проведен на 89 пациентах с раком предстательной железы на поздней стадии, которые получали непрерывное дополнительное антиандрогенное лечение с помощью ЦПА (50 мг/день) (Н1пке1 е1 а1., Еиг. Иго1. 30:464-470 (1996)).
Более того, опубликован детальный обзор о токсикологических свойствах ЦПА (КаЬе е1 а1., Игид 8а£е1у, 14(1):25-38 (1996)). В мультицентровом мониторинговом исследовании длительного применения ЦПА, проводимом на более чем 2500 пациентах, лечебная группа включала мужчин и женщин. Мужчинам проводили лечение в дозах более 200 мг/день ЦПА или в дозах от 100 до 200 мг/день ЦПА. Не было обнаружено корреляции между продолжительностью лечения ЦПА и повышением уровня печеночных ферментов.
Патент США 6165504 (патент '504) относится к способам лечения приливов жара у кастрированного пациента с раком предстательной железы, путем перорального введения от 25 до 150 мг ЦПА в день, предпочтительно от 50 до 100 мг ЦПА в день.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения вазомоторного симптома у кастрированного пациента с раком предстательной железы, нуждающегося в указанном лечении, включающему введение указанному пациенту примерно 15 мг или менее ципротерона ацетата в день.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, содержащей от примерно 1 мг до примерно 15 мг ципротерона ацетата и фармацевтически приемлемые неактивные агенты, включая поверхностно-активное соединение в количестве от примерно 0,1% до примерно 5,0% (мас.), разрыхлитель в количестве от примерно 2% до примерно 20% (мас.) и наполнитель в количестве от примерно 20% до примерно 95% (мас.).
Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, содержащей от примерно 1 мг до примерно 15 мг ципротерона ацетата и фармацевтически приемлемые неактивные агенты, причем неактивные агенты включают лаурилсульфат натрия, кросповидон, безводную лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.
- 2 022208
Настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей множество фармацевтических дозированных форм, причем каждая форма дозирования содержит от примерно 1 мг до примерно 15 мг ципротерона ацетата и фармацевтически приемлемый неактивный агент.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, пациент испытывает по меньшей мере 3 вазомоторных симптома в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, пациент испытывает по меньшей мере 21 вазомоторный симптом в неделю.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение приводит к снижению выраженности вазомоторного симптома. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение приводит к снижению количества вазомоторных симптомов в день.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, проводят лечение пациента в течение по меньшей мере 14 дней. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение пациента проводят в течение по меньшей мере 60 дней. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение пациента проводят в течение по меньшей мере 12 недель. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение пациента проводят в течение по меньшей мере 6 месяцев. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение пациента проводят в течение от 2-х до 3-х лет.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, проводят непрерывное лечение пациента в течение по меньшей мере 14 дней.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, вводят от примерно 1 мг до примерно 15 мг ципротерона ацетата в день.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, вводят примерно 5 мг ципротерона ацетата в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, вводят примерно 10 мг ципротерона ацетата в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, вводят примерно 15 мг ципротерона ацетата в день.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, пациент представляет собой пациента с раком предстательной железы, кастрированного химическим путем. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, пациент представляет собой пациента с раком предстательной железы, подвергнутого орхиэктомии.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, введение представляет собой пероральное введение один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, введение представляет собой пероральное введение дозы, разделенной на от 2-х до 5-ти приемов в день.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ципротерона ацетат и поверхностноактивное вещество присутствуют в соотношении от примерно 1:0,05 до примерно 0,1:1.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, фармацевтическая дозированная форма дополнительно содержит регулятор сыпучести в количестве от примерно 0,1% до примерно 3,0% (масс.) и скользящее вещество в количестве от примерно 0,5% до примерно 6,0% (масс).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, Ό90 для ципротерона ацетата составляет примерно 25 микрон или менее.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, более чем 75% ципротерона ацетата высвобождается в течение 30 мин по результатам анализа с использованием прибора II типа с лопастью согласно фармакопеи США, содержащего 0,35% лаурилсульфата натрия в 900 мл воды, при скорости вращения лопасти 50 об/мин.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена схема технологического процесса изготовления таблеток ципротерона ацетата согласно настоящему изобретению.
На фиг. 2 представлены данные по растворимости и профили растворения для таблеток, содержащих 5, 15 и 25 мг ципротерона ацетата, согласно настоящему изобретению.
На фиг. 3 показано сравнение средних концентраций ципротерона ацетата и 15в-ОН-ципротерона ацетата в зависимости от определенного лечения и дня осмотра кастрированных пациентов с раком предстательной железы, которым вводили 5, 15 и 25 мг ципротерона ацетата в день.
На фиг. 4 показано сравнение снижения среднего количества умеренно и сильно выраженных приливов жара в день у кастрированных пациентов с раком предстательной железы, которым вводили 5 мг, 15 мг и 25 мг ципротерона ацетата в день.
На фиг. 5 показано сравнение снижения средней выраженности приливов жара у кастрированных пациентов с раком предстательной железы, которым вводили 5, 15 и 25 мг ципротерона ацетата в день.
На фиг. 6 показано сравнение снижения среднего количества умеренно и сильно выраженных приливов жара в день у кастрированных пациентов с раком предстательной железы, которым вводили 50 мг и 100 мг ципротерона ацетата в день.
На фиг. 7 показано сравнение снижения средней выраженности приливов жара у кастрированных пациентов с раком предстательной железы, которым вводили 50 мг и 100 мг ципротерона ацетата в день.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы, путем введения указанным пациентам ципроте- 3 022208 рона ацетата. Согласно указанным способам обеспечивается снижение количества вазомоторных симптомов, которые пациент испытывает в день, и снижение выраженности вазомоторных симптомов, которые испытывает пациент, или полное устранение вазомоторных симптомов.
Настоящее изобретение относится к способу лечения вазомоторного симптома у кастрированного пациента с раком предстательной железы, нуждающегося в указанном лечении, включающему введение примерно 15 мг или менее ципротерона ацетата в день указанному пациенту.
Как описано в настоящей заявке, можно использовать 15в-ОН-ципротерона ацетат вместо ципротерона ацетата.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, пациент испытывает по меньшей мере 3 вазомоторных симптома в день или по меньшей мере 21 вазомоторный симптом в неделю. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, пациент испытывает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более вазомоторных симптомов в день. В соответствии с настоящим изобретением, лечение с помощью ципротерона ацетата проводят по меньшей мере в течение времени, достаточного для ослабления вазомоторных симптомов. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение проводят в течение по меньшей мере 14 дней. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, лечение является продолжительным. В соответствии с настоящим изобретением, ципротерона ацетат можно вводить непрерывно, т.е. ежедневно или периодически, например, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней или один раз в неделю.
В соответствии с настоящим изобретением кастрированные пациенты с раком предстательной железы представляют собой пациентов с раком предстательной железы, которым была проведена медицинская или хирургическая кастрация, например, с помощью билатеральной орхиэктомии, радиоактивной абляции, или которые подверглись или подвергаются химической кастрации, например, путем введения агониста ЛГ-РФ, такого как лупрон (Ьиргоп®) или золадекс (Ζοΐαάοχ®). Кроме того, многим пациентам проводится (или было проведено) лечение с помощью чистых антиандрогенов, таких как флутамид.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения вазомоторного симптома у кастрированного пациента с раком предстательной железы, который в настоящий момент подвергается лечению с помощью лупрона (Ьиргои®) и/или флутамида, путем введения примерно 15 мг или менее ципротерона ацетата в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ципротерона ацетат вводят одновременно с лупроном (Ьиргои®) и флутамидом. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ципротерона ацетат вводят одновременно с лупроном (Ьцргоп®) и вместо флутамида.
Термины лечить и лечение относятся к терапевтическому лечению, задачей которого является получение благоприятных или желаемых клинических результатов. В контексте настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничены ими, снижение количества вазомоторных симптомов и/или выраженности вазомоторных симптомов и/или полное устранение случаев проявления вазомоторных симптомов у пациента.
В настоящей заявке термин вазомоторный симптом относится к приливам, приливам жара, ночной потливости, потоотделению, учащению пульса, повышению тревожности, раздражительности или тошноте.
Выраженность вазомоторного симптома клинически определяется следующими терминами. Термин слабо выраженный относится к ощущению жара без потоотделения. Термин умеренно выраженный относится к ощущению жара с потоотделением, при этом субъект способен продолжать активную деятельность. Термин сильно выраженный относится к ощущению жара с потоотделением, подавляющему активную деятельность. Руководство для отрасли: Эстрогеновые и эстроген-прогестиновые лекарственные продукты для лечения вазомоторных симптомов и симптомов вульварной и вагинальной атрофии; Рекомендации для клинической оценки, Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, Центр по оценке и исследованиям лекарственных средств ,январь, 2003 г.
Пациент с раком предстательной железы, кастрированный химическим или хирургическим путем, испытывающий вазомоторный симптом, является пациентом или субъектом, нуждающимся в лечении, в соответствии с настоящим изобретением.
Термин фармацевтически приемлемый в соответствии с настоящим изобретением относится к композициям, которые по результатам тщательной медицинской проверки подходят для контакта с тканями человека и животных и не проявляют повышенной токсичности или не вызывают других осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения композиции и дозированные формы согласно настоящему изобретению являются фармацевтически приемлемыми.
Лечение может быть последовательным или периодическим, предпочтительно, на усмотрение врача и/или пациента под наблюдением врача.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения лечение является непрерывным, т.е. ЦПА принимают ежедневно. Термин продолжительное или непрерывное при использовании в настоящей заявке по отношению к введению означает, что введение проводят по меньшей мере один раз в день.
- 4 022208
Однако необходимо отметить, что частота введения может быть больше, чем один раз в день, и при этом лечение остается продолжительным или непрерывным, например два или даже три раза в день, до превышения уровня дозы, указанного в настоящей заявке. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения лечение является непрерывным в течение по меньшей мере 14 дней, по меньшей мере 21 дня, по меньшей мере 30 дней, по меньшей мере 45 дней, по меньшей мере 60 дней, по меньшей мере 12 недель, по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев, по меньшей мере одного года, по меньшей мере от 2-х до 3-х лет или в течение того времени, пока пациенту требуется лечение.
Термин периодическое лечение в соответствии с настоящим изобретением означает, что после проведения пациенту лечения с помощью ЦПА указанный пациент временно прекращает принимать лекарственное средство, а затем, при необходимости, возобновляет прием при возвращении вазомоторного симптома к дискомфортному уровню, или же возобновляет прием лекарственного средства до достижения указанного уровня. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент принимает ЦПА один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня или один раз в неделю. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент непрерывно принимает ЦПА в течение примерно 14 дней или более, непосредственно перед началом периода, в течение которого указанный пациент не принимает ЦПА. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, время, в течение которого пациент затем не принимает ЦПА, составляет не более чем примерно 14 дней, примерно 30 дней, примерно 40 дней, примерно 50 дней, примерно 60 дней, примерно 2 месяца, примерно 3 месяца, примерно 4 месяца, примерно 5 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 1 год или примерно 2 года. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения введение является непрерывным в течение по меньшей мере шестидесяти дней с момента начала лечения с помощью ЦПА, после чего может стать периодическим в какой-то момент времени. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения введение является непрерывным в течение примерно 14 дней с момента начала лечения с помощью ЦПА, после чего ЦПА вводят один день в неделю, два дня в неделю, три дня в неделю, четыре дня в неделю, пять дней в неделю, шесть дней в неделю или семь дней в неделю, или в другом режиме, являющимся комбинацией вышеуказанных режимов введения, по мере необходимости для ослабления вазомоторных симптомов. Оптимальное лечение может различаться в зависимости от конкретного пациента.
В соответствии с настоящим изобретением вазомоторные симптомы, которые испытывают пациенты, лечат посредством ЦПА в дозе от примерно 15 мг или менее в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, используемая доза составляет примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 15 мг ЦПА в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ЦПА вводят в пероральной дозированной форме.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ЦПА вводят в такой дозе и в течение такого времени, чтобы количество вазомоторных симптомов снизилось по сравнению с количеством вазомоторных симптомов до начала проведения лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ЦПА вводят в такой дозе и в течение такого времени, чтобы снизилась выраженность вазомоторных симптомов. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество вазомоторных симптомов и общая выраженность вазомоторных симптомов снижаются по сравнению с количеством и выраженностью вазомоторных симптомов до начала лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения лечение приводит к снижению частоты вазомоторных симптомов и снижению количественной оценки приливов жара согласно определению ниже. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения лечение в соответствии с настоящим изобретением проводят с помощью такой дозы и в течение такого времени, чтобы происходило фактическое устранение результатов вазомоторных симптомов.
ЦПА можно вводить такому кастрированному пациенту с раком предстательной железы, который испытывает любое количество вазомоторных симптомов в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациент, испытывающий приблизительно 3 вазомоторных симптома в день, получает лечение в дозе примерно 15 мг или менее ЦПА в день в течение такого времени, чтобы снижалось количество и/или выраженность вазомоторных симптомов, или такого времени, чтобы происходило фактическое устранение вазомоторных симптомов.
Пациенты, которые получают лечение в дозе примерно 15 мг или менее ЦПА в день, могут успешно добиться ослабления или устранения вазомоторных симптомов. Пациенты, испытывающие в среднем примерно 21 вазомоторный симптом в неделю, могут также добиться благоприятного результата. Более того, показано, что проведение лечения кастрированным пациентам с раком предстательной железы, с требующими лечения вазомоторными симптомами согласно поставленному врачом диагнозу, с помощью ЦПА в размере дозы в соответствии с настоящим изобретением может также быть эффективным в отношении снижения количества испытываемых указанными пациентами вазомоторных симптомов с получением достаточно значимого результата.
Снижение количества и/или выраженности вазомоторных симптомов у пациентов, испытывающих по меньшей мере приблизительно 3 вазомоторных симптома в день, или у пациентов с требующими лечения вазомоторными симптомами согласно поставленному диагнозу, может быть достигнуто при лечебной дозе примерно 15 мг или менее ЦПА в день.
- 5 022208
Примерное количество вазомоторных симптомов приблизительно соответствует среднему количеству вазомоторных симптомов, испытываемых в течение нескольких дней до начала введения ЦПА, например, в течение последних трех или пяти дней. Оно также может примерно соответствовать среднему количеству вазомоторных симптомов в течение более длительного периода времени до начала введения, например, в течение примерно двенадцати недель. Общее распределение по выраженности вазомоторных симптомов представляет собой приблизительное процентное отношение вазомоторных симптомов каждой степени выраженности, которые испытывает пациент. Снижение выраженности вазомоторных симптомов, которые пациент испытывает во время лечения с помощью ЦПА, происходит, когда процентное отношение вазомоторных симптомов более слабой степени выраженности больше, чем в случае распределения по выраженности до начала лечения.
Количественная оценка приливов жара представляет собой значение, равное количеству приливов жара, умноженному на выраженность или интенсивность приливов жара. Как описано в источнике Ьоρτίηζί е! а1., N. Епд1. I. Меб. 331: 347-352 (1994), количественная оценка приливов жара для пациента рассчитывается как сумма общего количества слабо выраженных приливов жара, количества умеренно выраженных приливов жара, умноженного на два, количества сильно выраженных приливов жара, умноженного на три, и количества очень сильно выраженных приливов жара, умноженного на четыре, которые пациент испытывает в течение данных суток. Для определения средней количественной оценки приливов жара можно просуммировать количество приливов жара за несколько дней и рассчитать значение, как указано выше, а затем разделить на количество включенных дней.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения доза, которая обеспечивает достаточно значимый результат, представляет собой дозу, которая вызывает снижение количества приливов жара у пациента, испытывающего по меньшей мере приблизительно 3 прилива жара в день, до более чем одного прилива жара в день. Такую дозу, безусловно, можно вводить пациентам, испытывающим меньше чем 3 прилива жара в день.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения доза, которая обеспечивает достаточно значимый результат в отношении снижения количества приливов жара, также вызывает смещение общего распределения по выраженности каких-либо оставшихся приливов жара в сторону снижения выраженности. Показателем, который отражает сводное значение с учетом снижения как количества, так и выраженности приливов жара, является снижение количественной оценки приливов жара у пациента. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, дозу ЦПА в соответствии с настоящим изобретением вводят в течение такого времени, чтобы количественная оценка приливов жара снижалась по сравнению с количественной оценкой до начала лечения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, количественная оценка приливов жара снижается по меньшей мере примерно на 20% по сравнению с количественной оценкой до начала лечения с помощью ЦПА.
Показано, что количественная оценка приливов жара, как правило, отражает снижение как количества, так и выраженности приливов жара. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, доза, которая не удовлетворяет критериям достаточно значимого результата в отношении снижения количества приливов жара, как описано выше, может альтернативно соответствовать критериям показателя снижения количественной оценки приливов жара примерно на 20%, согласно которому снижение выраженности компенсирует показатель снижения количества. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ЦПА вводят в такой дозе и в течение такого времени, которые являются достаточными для того, чтобы количественная оценка приливов жара у пациента снизилась более чем на 20% по сравнению с оценкой до начала лечения с помощью ЦПА.
Показано, что пациенты, испытывающие приблизительно от 3 до 25 или более вазомоторных симптомов в день, например, 29 в день, могут неожиданно добиться значительного ослабления или фактического устранения вазомоторных симптомов с помощью лечения согласно настоящему изобретению. Более того, показано, что пациенты, испытывающие по меньшей мере приблизительно 3 вазомоторных симптома в день, большинство из которых определены как умеренно выраженные и сильно выраженные, получающие лечение с помощью ЦПА в соответствии с настоящим изобретением, могут достичь значительного снижения общей выраженности вазомоторных симптомов.
ЦПА можно вводить по меньшей мере в течение времени, достаточного для достижения снижения количества вазомоторных симптомов и, согласно некоторым вариантам реализации изобретения, также выраженности любых оставшихся вазомоторных симптомов. Например, ЦПА можно вводить пациенту, испытывающему вазомоторные симптомы, определяемые в основном как слабо выраженные, до тех пор пока вазомоторные симптомы, испытываемые указанным пациентом, не будут фактически устранены. ЦПА можно также вводить пациенту, например, испытывающему вазомоторные симптомы, определяемые до начала лечения как в основном умеренно выраженные, до тех пор, пока любые вазомоторные симптомы, испытываемые во время лечения с помощью ЦПА, не будут определены как слабо выраженные.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения продолжительность лечения составляет 14 дней или более, например, примерно 60 дней. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения пациенту вводят ЦПА в течение по меньшей мере 12 недель, 6 месяцев, 9 месяцев, одного года, двух лет,
- 6 022208 от 2-х до 3-х лет или до тех пор, пока указанному пациенту требуется лечение.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированную форму вводят один раз в день. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированную форму вводят два, три раза, четыре раза, пять раз, шесть раз или семь раз в день, или больше. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения доза для перорального введения содержит примерно 1 мг ЦПА. Доза для перорального введения может содержать другие количества ЦПА, например, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 15 мг.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретени дозированная форма представляет собой таблетку, пилюлю или каплет. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма представляет собой капсулу. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма представляет собой таблетку с риской и быстрым высвобождением. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма представляет собой пероральную суспензию, пероральный раствор, пероральную эмульсию или заполненную жидкостью капсулу. Заполненная жидкостью капсула может быть заполнена раствором, суспензией с твердыми кристаллами или эмульсией (жидкость в жидкости), согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма изготовлена для трансбуккального введения или местного применения.
ЦПА входит в состав фармацевтически приемлемой дозированной формы. Данные дозированные формы включают, но не ограничены ими, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, каплеты, покрытые оболочкой каплеты, драже, капсулы, крахмальные капсулы, пеллеты, пилюли, порошки, гранулы, жидкости, гели, сиропы, взвеси, суспензии и т.п. для перорального приема внутрь; и дозированные формы для парентерального введения, которые включают, но не ограничены ими, растворы, суспензии, эмульсии и сухие порошки, содержащие эффективное количество ЦПА в соответствии с настоящим изобретением. Альтернативно, ЦПА может входить в состав других дозированных форм, таких как жидкая доза для перорального введения, лекарственное депо для инъекций, интраназальная система доставки или транедермальная система доставки, например, в виде пластыря. Количество ЦПА, вводимое в день в составе любой формы дозирования, обеспечивает такой уровень ЦПА в крови, который соответствует уровню, достигаемому при введении примерно 15 мг или менее ЦПА в день в составе таблетки с быстрым высвобождением, изготовленной в соответствии с примером 1.
Для получения лекарственных форм ЦПА для перорального введения возможно его комбинирование с фармацевтически приемлемыми неактивными агентами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтические лекарственные формы для перорального применения могут быть получены путем сочетания ЦПА с одним или более фармацевтически приемлемыми неактивными агентами, возможно измельчения полученной смеси и переработки смеси гранул, при необходимости, после добавления дополнительных подходящих фармацевтически приемлемых неактивных агентов, с получением таблеток или основ для драже.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированную форму, содержащую ЦПА, можно вводить утром во время завтрака, днем во время обеда, вечером во время ужина или прямо перед сном. Дозированную форму можно вводить с едой или без еды. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения наблюдается примерно 2-кратное усиление, примерно 3-кратное усиление или примерно 4-кратное усиление эффективности ЦПА, когда дозированную форму принимают с едой по сравнению с тем, когда ее принимают без еды. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения эффективность ЦПА в дозированной форме при приеме с едой не отличается от эффективности при приеме без еды. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения ЦПА вводят приблизительно в одно и то же время каждый день.
Как также известно в данной области техники, ЦПА может входить в состав указанных лекарственных форм вместе с фармацевтически приемлемыми разрыхлителями, связующими веществами/разбавителями/наполнителями, скользящими веществами, поверхностно-активными веществами, гидрофобными носителями, водорастворимыми носителями, эмульгаторами, буферами, влагоудерживающими веществами, увлажняющими веществами, солюбилизаторами, консервантами и т.п. Пути и способы введения известны в данной области техники, и специалист в данной области техники может использовать различные ссылки в области фармакологии для руководства. Например, можно обратиться к изданиям Мобегп РйагтасеибсБ, Вапкег & Р1юбс5. 1и£бтта НеаИЪсате, 41Н еб. (2002) и Сообщай & Сбтап'з Рйаттасеибса1 Ва818 οί Тйегареибск, МсСта^-НШ, №\ν Уогк, 10ΐ1ι еб. (2001).
Количество ЦПА в дозированной форме может различаться. Например, дозированная форма может содержать примерно 1-15 мг ЦПА, примерно 2,5-15 мг ЦПА, примерно 5-15 мг ЦПА, примерно 10-15 мг ЦПА, примерно 1-2,5 мг ЦПА, примерно 1-5 мг ЦПА или примерно 1-10 мг ЦПА. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, дозированная форма может содержать ЦПА в количестве примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 2,5 мг, примерно 3 мг, примерно 4 мг, примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг или примерно 15 мг.
При использовании в настоящей заявке термин неактивный агент относится к веществу, которое используют в составе фармацевтических композиций и которое само по себе в целом имеет малое тера- 7 022208 певтическое значение или не имеет терапевтического значения. Можно применять различные неактивные агенты согласно изобретению. При использовании в настоящей заявке, термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или дозированным формам, которые по результатам тщательной медицинской проверки подходят для контакта с тканями человека и животных и не проявляют повышенной токсичности, не вызывают раздражения и аллергической реакции или других осложнений, в соответствии с благоприятным соотношением польза/риск. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения фармацевтически приемлемый неактивный агент может представлять собой поверхностно-активное вещество, разрыхлитель, наполнитель, вещество для покрытия, ароматизатор, краситель, регулятор сыпучести, скользящее вещество, консервант, антибактериальный агент, антиоксидант, сорбент, хелатирующий агент, буферное вещество, эмульгирующее и суспендирующее вещество или их комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма содержит поверхностно-активное вещество. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, поверхностноактивное вещество присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 5% (мас.), от примерно 0,5% до примерно 3% (мас.), от примерно 1,0% до примерно 2,0% (мас.) или от примерно 1,5% до примерно 1,8% (мас.). Поверхностно-активные вещества для применения в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой ионные или неионные поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активные вещества для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничены ими, лаурилсульфат натрия, блок-сополимеры полиоксиэтилена- полиоксипропилена (например, полоксамеры), полисорбат 80, додецилсульфат натрия, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиэтиленгликоль, глицерин, сложные эфиры жирных кислот, алкилфенолы полиоксиэтилена, глицериды полиоксиэтилена, стеролы полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот, соли желчных кислот (например, таурохолат, гликохолат, холат, дезоксихолат и т.д.), которые могут быть скомбинированы с лецитином, этоксилированные растительные масла (например, кремофор (Сгешорйог® ЕЬ) от компании БАСФ АГ (ВА8Р АС, Людвигсхафен-на-Рейне, Германия)), витамина Е токоферола полиэтилен- и пропиленгликоль сукцинат (например, витамин Е ТСР8) и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соотношение ЦПА:поверхностно-активное вещество варьирует от примерно 1:0,05 до примерно 0,1:1 (мас.), от примерно 1:0,1 до примерно 0,1:1 (мас.), от примерно 1:0,1 до примерно 0,1:0,1 (мас.) или от примерно 1:1 до примерно 0,1:1 (мас.).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения соотношение ЦПА:поверхностно-активное вещество составляет от примерно 15:1 до примерно 1:1 (мас.), от примерно 10:1 до примерно 1:1 (мас.), от примерно 8:1 до примерно 1:1 (мас.), от примерно 6:1 до примерно 1:1 (мас.), от примерно 4:1 до примерно 1:1 (мас.) или от примерно 2:1 до примерно 1:1 (мас.).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма содержит разрыхлитель. Разрыхлитель представляет собой любое вещество или смесь веществ, добавляемых к твердой пероральной дозированной форме для облегчения распада или дезинтеграции после введения. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, разрыхлитель присутствует в количестве от примерно 2% до примерно 20% (мас.), от примерно 7% до примерно 15% (мас.) или от примерно 8% до примерно 12% (мас.). Разрыхлители для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничены ими, кросповидон, натрия гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлозу натрия, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, вигум, альгинаты, агар, гуар, трагант, плод рожкового дерева, караю, пектин и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения разрыхлитель представляет собой кросповидон.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма включает наполнитель. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения наполнитель присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 95% (мас.), от примерно 40% до примерно 95% (мас.), от примерно 60% до примерно 90% (мас.) или от примерно 70% до примерно 85% (мас.). Подходящие наполнители для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничены ими, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, глюкозу, маннитол, кремниевую кислоту, безводную лактозу, моногидрат лактозы и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения наполнитель представляет собой безводную лактозу. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения наполнитель представляет собой комбинацию безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма содержит регулятор сыпучести. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения регулятор сыпучести присутствует в количестве от примерно 0,1% до примерно 3,0% (мас.), примерно 0,4% до примерно 2,0% (мас.), примерно 0,6% до примерно 1,5% (мас.) или примерно 0,8% до примерно 1,0% (мас.). Подходящие регуляторы сыпучести для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничены ими, коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трикальцийфосфат. Согласно некоторым вариантам
- 8 022208 реализации изобретения регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма содержит скользящее вещество. Скользящее вещество представляет собой любое вещество или смесь веществ, которые могут препятствовать адгезии материала дозированной формы к поверхности матриц и прессов, снижать трение между частицами, облегчать выброс дозы из полости матрицы и/или улучшать скорость тока дозы из частиц. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения скользящее вещество присутствует в количестве от примерно 0,5% до примерно 6,0% (мас.), от примерно 1,0% до примерно 4,0% (мас.) или от примерно 2,0% до примерно 3,0% (мас.). Подходящие скользящие вещества для применения в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничены ими, стеарат магния, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, пальмитостеарат глицерина, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарил фумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк, стеарат цинка и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения скользящее вещество представляет собой стеарат магния. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения скользящее вещество представляет собой стеариновую кислоту. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, скользящее вещество представляет собой комбинацию стеарата магния и стеариновой кислоты.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма представляет собой таблетку, содержащую примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 15 мг ЦПА, поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 0,1% до примерно 5% (мас.), разрыхлитель в количестве от примерно 2% до примерно 20% (мас.), наполнитель в количестве от примерно 20% до примерно 95%, регулятор сыпучести в количестве от примерно 0,1% до примерно 3,0% (мас.) и скользящее вещество в количестве от примерно 0,5% до примерно 6,0% (мас.). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия, разрыхлитель представляет собой кросповидон, наполнитель представляет собой комбинацию безводной лактозы и микрокристаллической целлюлозы и регулятор сыпучести представляет собой коллоидный диоксид кремния.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения дозированная форма представляет собой таблетку, содержащую примерно 1 мг, примерно 2,5 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг или примерно 15 мг ЦПА, поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 1,5% до примерно 1,8% (мас.), разрыхлитель в количестве от примерно 8% до примерно 12% (мас.), наполнитель в количестве от примерно 70% до примерно 85%, регулятор сыпучести в количестве от примерно 0,8% до примерно 1,0% (мас.) и скользящее вещество в количестве от примерно 2,0% до примерно 3,0% (мас.).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, ЦПА в дозированной форме является микронизированным. При использовании в настоящей заявке, термин микронизированный относится к частицам композиции, диаметр которых уменьшен до примерно 25 мкм или менее.
При использовании в настоящей заявке термин размер частиц относится к диаметру частиц. Размер частиц и распределение частиц по размеру можно измерить с использованием, например, анализатора размера частиц Хиак/Ройко (Нуас/Коусо), анализатора размера частиц Малверн (Макета), лазерного анализатора размера частиц Бекман Культер (Весктап СоиНет), лазерного анализатора размера частиц Шимадзу (Ыйтаб/и) или любого другого прибора или способа для измерения размера частиц известного специалистам в данной области техники. При использовании в настоящей заявке термин диаметр частиц относится к объёмноаналитическому измерению на основании приблизительно сферической формы частицы. Настоящее изобретение может также включать без ограничений полусферические, эллипсоидные или цилиндрические частицы. Помимо заданного размера частиц ЦПА, настоящее изобретение также относится к лекарственным формам и дозированным формам, в которых контролируется распределение по размеру частиц ЦПА и вспомогательных веществ. При использовании в настоящей заявке термин распределение относится к количеству или концентрации (т.е. процентному отношению) частиц, имеющих определенный размер или диапазон размеров, в данной партии, серии или дозированной форме согласно настоящему изобретению.
При использовании в настоящей заявке значение Ό50 относится к размеру частиц смеси и, в частности, к диаметру, относительно которого 50% частиц композиции или смеси имеет больший эквивалентный диаметр, а другие 50% частиц имеют меньший эквивалентный диаметр. Таким образом, Ό50 в целом относится к среднему размеру частиц.
При использовании в настоящей заявке значение Ό90 относится к размеру частиц смеси и, в частности, к диаметру, относительно которого примерно 90% всех измеримых частиц имеет диаметр, равный или меньший значения Ό90 (в микронах), и примерно 10% измеримых частиц имеет диаметр, больший значения Ό90 (в микронах).
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения Ό90 для ЦПА в дозированной форме согласно настоящему изобретению составляет примерно 25 микрон или менее. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения Ό90 для ЦПА в дозированной форме согласно настоящему изобретению составляет примерно 25 мкм, примерно 20 мкм, примерно 15 мкм, примерно 10 мкм или примерно 5 мкм.
При использовании в настоящей заявке значение Ό10 относится к размеру частиц смеси и, в част- 9 022208 ности, к диаметру, относительно которого примерно 10% всех измеримых частиц имеет диаметр, равный или меньший значения Ό10 (в мкм), и примерно 90% измеримых частиц имеет диаметр, больший значения Ό10 (в мкм).
Распределение частиц по размерам в смеси может также определяться соотношением Ό10:Ό50, соотношением Ό10:Ό90 и соотношением Ό50:Ό90.
При использовании в настоящей заявке термин растворение относится к процессу, с помощью которого ЦПА переходит в раствор из фармацевтических дозированных форм согласно настоящему изобретению. Скорость растворения ЦПА можно измерить, используя, например, прибор I или II типа для измерения растворимости согласно фармакопее США. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения растворение ЦПА из фармацевтических дозированных форм измеряют с использованием прибора II типа с лопастью согласно фармакопее США, содержащего 0,35% лаурилсульфата натрия в 900 мл воды, при скорости вращения лопасти 50 об/мин. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения более чем 75% ЦПА высвобождается в течение 30 мин. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95% или примерно 100% ЦПА высвобождается в течение 30 мин.
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих примеров. Данные примеры приведены для лучшего понимания изобретения и не ограничивают настоящее изобретение.
Примеры
Пример 1. Изготовляли таблетки, содержащие 5, 15 и 25 мг ципротерона ацетата. Состав таблеток представлен в табл. 1.
Таблица 1. Композиция состава для таблеток, содержащих 5, 15 и 25 мг ципротерона ацетата
№ Ингредиенты мг на единицу мг на единицу мг на единиц)
1 Ципротерона ацетат (микронизированный) 5,000 15,00 25,00
2 Лаурилсульфат натрия, ΝΡ 2,500 2,500 2,500
3 Кросповидон, ΝΡ (Ро1ур1а8с1опе® ХЬ) 15,00 15,00 15,00
4 Безводная лактоза, ΝΡ (ϋΤ СгаНе) 30,00 30,00 30,00
5 Безводная лактоза, ΝΡ (ОТ Стаде) 40,75 30,75 20,75
6 Микрокристаллическая целлюлоза, (Алтсе1® РН-302) 50,75 50,75 50,75
7 Коллоидный диоксид кремния, ΝΡ (СаЬ-Ο-δΐΙ®) 1,500 ЦОО 1,500
8 Стеарат магния, ΝΡ 1,500 1,500 1,500
9 Стеариновая кислота, ΝΡ 3,000 3,000 3,000
Всего 150,0 150,0 150,0
Способ изготовления таблеток ципротерона ацетата описан ниже. Согласно способу описан процесс изготовления таблеток, содержащих 15 мг ципротерона ацетата (размер партии = 140000), как показано в табл. 1. Однако количество различных ингредиентов может меняться при необходимости получения таблеток, содержащих, например, примерно 15 мг или менее ципротерона ацетата.
На фиг. 1 представлена схема производственного процесса, (100), которая показывает процесс приготовления таблеток, содержащих 15 мг ципротерона ацетата, с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1. Согласно фиг. 1 микронизированный ципротерона ацетат лаурилсульфат натрия, кросповидон и безводную лактозу (101) помещали в 75-литровый высокоскоростной смеситель-гранулятор Со11ейе Ота1. Оставшийся ципротерона ацетат смывали из пакета-емкости с помощью примерно одного полного совка безводной лактозы перед добавлением в смеситель. Таймер на смесителе устанавливали на две минуты, начальную скорость смесителя устанавливали в положение низкая и скорость измельчителя в положение выключено (102). Порошку позволяли осесть в смесители в течение по меньшей мере пяти минут после завершения перемешивания. После перемешивания коллоидный диоксид кремния безводную лактозу и микрокристаллическую лактозу (103) добавляли в смеситель. Таймер на миксере устанавливали на три минуты и начальную скорость устанавливали в положение низкая и скорость лопасти в положение выключено, (104).
Смесь выгружали в чистую емкость с двойным полиэтиленовым покрытием. Устанавливали вибросито Ки88е11 Ршех Сотрас! с сеткой 30 меш и крышкой, включали вибрацию и шейкер. Смесь пропускали через сито в чистую емкость с двойным полиэтиленовым покрытием, (105). Процессу просеивания помогали вручную для того, чтобы избавиться от агломератов, которые оставались на сетке.
Материал переносили в смеситель. Таймер на смесителе устанавливали на одну минуту. Начальную скорость перемешивания для смесителя устанавливали в положение низкая и скорость измельчителя устанавливали в положение выключено (106). Стеарат магния и стеариновую кислоту (107) добавляли через ручное сито (30 меш) (108) прямо в смеситель и контролировали, чтобы указанные вещества погрузились в смесь.
- 10 022208
Таймер на смесителе устанавливали на тридцать секунд. Начальную скорость перемешивания для смесителя устанавливали в положение низкая и скорость измельчителя устанавливали в положение выключено (109), смесь выгружали в чистую тарированную емкость с двойным полиэтиленовым покрытием.
Затем смесь переносили на таблеточный пресс (110) с получением таблеток ципротерона ацетата согласно настоящему изобретению (111). Руководство по прессованию таблеток представлено ниже.
Руководство по прессованию таблеток
Масса таблетки: 150 мг (Среднее для 10 таблеток: от 142 мг до 185 мг) (Отдельная таблетка: от 138 мг до 162 мг) Маркировка таблетки (верхняя сторона): с риской Маркировка таблетки (нижняя сторона): гладкая Истираемость: потеря веса таблетки Не более чем 1,0% Толщина таблетки: 0,119 (0,105 0,133) (Среднее для 10 таблеток)
Прочность таблетки: 10,0 тыс. фунтов (Среднее для 10 таблеток: 6,0 - 14,0 тыс. фунтов (Отдельная таблетка: 5,0 - 15,0 тыс. фунтов) Цвет таблетки: Белый Размер таблетки: 9/32 Круглая, плоская, со скошенным краем Скорость прессования: (20 об/мин - 80 об/мин) Норма: 60 об/мин
Пример 2. Таблетки, содержащие 5, 15 и 25 мг ципротерона ацетата, приготовили с помощью процесса согласно примеру 1. Профили растворения определяли с использованием прибора II типа с лопастью согласно фармакопее США, содержащего 0,35% ЛСН в 900 мл воды, при скорости вращения лопасти 50 об/мин. Эти результаты представлены на фиг. 2.
Пример 3. Рандомизированное мультицентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование было проведено в США и Канаде для изучения безопасности и эффективности доз 5, 15, и 25 мг/день ципротерона ацетата для лечения приливов жара после хирургической или медицинской кастрации пациентов с раком предстательной железы.
Критерии включения удовлетворяли пациенты мужского пола (>18 лет) с раком предстательной железы, которые подверглись билатеральной орхиэктомии или которые принимали или принимают лекарственное средство (средства), являющееся аналогом ЛГ-РФ, например, лупрон (Ьиргоп®), золадекс (Ζοΐαύοχ®). абереликс (АЬегейх®), и которые страдают мучительными приливами жара, умеренно выраженными и сильно выраженными и проявляющимися по меньшей мере 3 раза в день или 21 раз в неделю на исходный момент времени. Приливы жара проявлялись в течение по меньшей мере 1 месяца до начала исследования.
Всего рандомизировали 362 субъекта и 351 субъекту проводили лечение, чтобы добиться приблизительно 75 годных для анализа субъектов на группу. Всего во второй фазе исследования приняло участие 121 место проведения клинического исследования в США и Канаде с 77 местами проведения, региструрующими по меньшей мере одного субъекта. Общая продолжительность исследования для каждого субъекта составляла примерно 19 недель, которые включали период отбора до 4 недель, однонедельный вводный период с использованием плацебо, 12-недельный период двойного слепого исследования и контрольный телефонный звонок через две недели после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства.
После получения информированного согласия в первый день периода отбора, записывали историю болезни и приливов жара каждого субъекта, проводили медицинский осмотр, рентгенографию грудной клетки и допплерографию для оценки известных тромбоэмболических факторов риска, ЭКГ для оценки риска сердечных заболеваний и клинико-инструментальную оценку. Как только были получены все результаты тестов, проведенных во время периода отбора, субъекты, которые удовлетворяли всем критериям включения и никаким из критериев исключения, были признаны подходящими для включения в однонедельный период одностороннего слепого вводного периода с использованием плацебо. Субъектов, которые испытывали по меньшей мере 21 (в среднем 3 в день) умеренно выраженный и сильно выраженный прилив жара в течение вводного периода с применением плацебо и которые продолжали отвечать всем критериям отбора, приглашали принять участие в 12-недельном периоде двойного слепого исследования и были распределены случайным образом поровну в четыре лечебные группы двойного слепого исследования: группы, получающие 5, 15, или 25 мг/день ЦПА или группу, получающую плацебо. С момента начала лекарственной терапии согласно исследованию, субъектам были назначены осмотры согласно исследованию на 2, 4, 8, и 12 неделе. Через две недели после последнего осмотра во время проведения лечения делали контрольный телефонный звонок для записи и оценки нежелательных явлений (НЯ), возникших после последнего осмотра.
Каждый субъект получал одну таблетку в день путем перорального введения. Все таблетки были маскированные и идентичные по внешнему виду. Состав, использованный в настоящем исследовании
- 11 022208 представлял собой изделие с быстрым высвобождением, содержащее 5, 15, или 25 мг ЦПА. Таблетки, содержащие ЦПА, описаны в примере 1. Используемая в настоящем исследовании дозированная форма, содержащая ЦПА, представляла собой одинаковую для всех концентраций маскированную таблетку с риской, овальной формы, с быстрым высвобождением для перорального введения, состоящую из ципротерона ацетата, лактозы, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона, лаурилсульфата натрия, диоксида кремния, стеарата магния и стеариновой кислоты. Таблетки плацебо включали все те же составляющие кроме ЦПА и были идентичны по внешнему виду таблеткам, содержащим активное соединение.
Во время вводного периода одностороннего слепого исследования с применением плацебо субъекты получали один флакон лекарственного средства, содержащий запас таблеток на неделю + 2 дня (всего 9 таблеток), в соответствии с односторонним слепым исследованием с использованием плацебо и экземпляр единой информации для участника и формы информированного согласия. Субъектам давали инструкцию перорально принимать одну таблетку каждое утро пероральным путем, предпочтительно во время еды, примерно в одно и то же время каждый день. Субъектов не ставили в известность о том, что они получают плацебо.
После рандомизации во время второго осмотра все зарегистрированные и отвечающие критериям отбора субъекты были поровну распределены случайным образом в четыре лечебные группы (группы, получающие 5, 15, 25 мг ЦПА или группу, получающую плацебо) и получали лекарственное средство согласно исследованию в один и тот же день. Во время осмотров на 0, 4 и 8 неделе после начала исследования каждый субъект получал один флакон лекарственного средства, содержащий запас таблеток на месяц + 7 дней (всего 35 таблеток) согласно периоду двойного слепого плацебо-контролируемого исследования и экземпляр единой информации для участника и формы информированного согласия. Субъектов инструктировали перорально принимать одну таблетку каждое утро, предпочтительно во время еды, примерно в одно и то же время каждый день.
Настоящее исследование было нацелено на оценку применимости трех доз ЦПА (5, 15 и 25 мг) для лечения приливов жара у пациентов с раком предстательной железы. Наблюдаемое снижение частоты и выраженности приливов жара рассматривали как значимый и достоверный показатель эффективности лечения с помощью активного соединения.
Основным критерием эффективности являлось изменение в недельной частоте и недельной средней выраженности умеренно и сильно выраженных приливов жара от вводного периода с использованием плацебо до последней недели исследования. Другие второстепенные показатели эффективности включали изменение в недельной выраженности всех приливов жара от вводного этапа с использованием плацебо до последней недели лечения, наряду с количественным отношением субъектов, у которых наблюдалось полное устранение всех приливов жара.
Демографические данные и характеристика исходного состояния пациентов, которые получали лечение согласно исследованию, показаны в табл. 2.
Таблица 2. Индивидуальные данные субъектов и характеристики исходного состояния
ЦПА ЦПА ЦПА
5мг 15 мг 25 мг Плацебо Общее _(N=77)_(N=95)_(N=86)_(N=80)_(N=338)
Раса
Афро-американец 15(19,5%) 11 (11,6%) 9(10,5%) 6 (7,5%) 41 (12,1%)
Азиат 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,2%) 0 (0,0%) 1 (0,3%)
Европеоид 61 (79,2%) 79 (83,2%) 72 (83,7%) 72 (90,0%) 284 (84,0%)
Испанец 1 (1,3%) 5 (5,3%) 3 (3,5%) 0 (0,0%) 9 (2,7%)
Другая 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1(1,2%) 2 (2,5%) 3 (0,9%)
Возраст (количество лет)
N Среднее (станд.) Срединное 77 73,5 (9,09) 73,4 95 71,3 (9,32) 71,8 86 72,2 (8,08) 72,5 80 72,5 (9,38) 74,3 338 72,3 (8,98) 72,9
(Мин., макс.) Вес (фунты) (42,6, 89,1) (46,8, 90,3) (57,0, 88,4) (52,8,91,0) (42,6,91,0)
N Среднее (станд.) Срединное 77 200,3 (35,04) 197,0 95 201,5 (32,69) 199,0 86 196,7 (27,39) 194,0 80 196,4 (33,87) 189,0 338 198,8 (32,22) 196,0
(Мин., макс.) (142,0, 297,0) (126,0, 285,0) (135,0, 277,0) (127,0, 320,0) (126,0, 320,0)
Индекс массы тела (кг/мг)
N 77 95 86 80 338
Среднее (станд.) 29,1 (4,73) 29,7 (4,12) 29,0 (3,61) 29,0 (4,59) 29,2 (4,26)
Срединное 28,0 29,3 29,0 28,3 28,8
(Мин., макс.) (20,1,40,4) (19,8, 40,3) (19,0,39,0) (18,8,41,6) (18,8,41,6)
Систолическое артериальное давление (мм рт.ст.)
N 77 95 86 80 338
Среднее (станд.) Срединное 131,1 (16,74) 130,0 132,3 (16,05) 132,0 131,9(15,25) 130,0 130,9(14,75) 132,0 131,6(15,66) 130,0
(Мин., макс.) (100,0,175,0) (100,0, 184,0) (90,0, 170,0) (98,0, 170,0) (90,0, 184,0)
Диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.)
N 77 95 86 80 338
Среднее (станд.) 75,1 (8,88) 76,9 (9,07) 76,7 (9,28) 76,3 (8,92) 76,3 (9,03)
Срединное 74,0 78,0 78,0 76,0 77,0
значение
(Мин., макс.) (50,0, 92,0) (52,0, 100,0) (55,0, 99,0) (46,0, 96,0) (46,0, 100,0)
- 12 022208
На фиг. 3 в виде схемы представлены результаты анализа концентраций ципротерона ацетата и 15βОН-ципротерона ацетата (продукта распада ципротерона ацетата, который вносит вклад в эффективность лекарственного средства) у пациентов, получавших лечение. Всем трем дозам, 5, 15 и 25 мг/день, соответствовал пропорциональный дозе результат.
В табл. 3 приведены данные, связанные с анализом изменения общей недельной частоты умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара у пациентов, получавших лечение, в период от исходного состояния до момента окончания лечения. Все три лечебные группы демонстрировали статистически значимое снижение общей недельной частоты умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара по сравнению с плацебо. По сравнению с группой, получавшей плацебо, в группе, получавшей 5 мг ЦПА в день, наблюдалось снижение умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара на 23,08 единиц; тогда как в группах, получавших 15 мг ЦПА в день и 25 мг ЦПА в день, наблюдалось снижение умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара на 27,66 единиц и на 28,75 единиц соответственно. На фиг. 4 в виде схемы представлено снижение по сравнению с исходным состоянием среднего количества в день умеренно и сильно выраженных приливов жара.
Таблица 3. Анализ основного критерия эффективности: общая частота недельных умеренно и сильно выраженных приливов жара; изменение в период от исходного состояния (день 0) до момента окончания лечения (день 84)
Способы N Исходное Предел Стандартная Различие* ** Р-значение*** лечения состояние среднего для ошибка изменения*
ЦПА (5 мг) 77 57,68 -40,47 3,143 -23,08 <0,0001
ЦПА (15 мг) 95 50,92 -45,05 2,724 -27,66 <0,0001
ЦПА (25 мг) 86 50,97 -46,14 2,992 -28,75 <0,0001
Плацебо 80 54,41 -17,39 3,064
* Изменение = изменение общей частоты недельных умеренно и сильно выраженных приливов жара (с 0 дня до 84 дня [или окончания лечения]).
** Различие =различие между группой, получающей лечение активным соединением, и соответствующей группой, получающей плацебо.
*** р- значение: достоверность различия между группой, получающей лечение активным соединением, и сравнительной группой, получающей плацебо, проверялась на основе анализа исходных данных.
Анализ изменения в период от исходного состояния до момента окончания лечения средней выраженности умеренно и сильно выраженных приливов жара в неделю у пациентов, которым проводили лечение, представлены в табл. 4. Все три лечебные группы демонстрировали статистически значимое снижение в недельной средней тяжести умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара по сравнению с группой, получавшей плацебо. По сравнению с группой, получавшей плацебо, в группе, получавшей 5 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение средней выраженности умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара на 0,86 единиц; тогда как в группе, получавшей 15 мг/день, и группе, получавшей 25 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение средней выраженности на 1,13 единиц и 0,94 единиц соответственно (при использовании четырехбалльной шкалы).
Таблица 4. Анализ основного критерия эффективности: недельная средняя выраженность умеренно и сильно выраженных приливов жара; изменение в период от исходного состояния (день 0) до момента окончания лечения (день 84)
Способы N Исходное Предел Стандартная Различие** Рлечения состояние среднего для ошибка значение*** изменения*
ЦПА (5 мг) 77 2,24 -1,06 0,134 -0,86 <0,0001
ЦПА (15 мг) 95 2,20 -1,33 0,116 -1,13 <0,0001
ЦПА (25 мг) 86 2,21 -1,14 0,128 -0,94 <0,0001
Плацебо 80 2,18 -0,20 0,131
* Изменение = изменение средней выраженности недельных умеренно и сильно выраженных приливов жара (с 0 дня до 84 дня [или окончания лечения]).
** Различие =различие между группой, получающей лечение активным соединением, и группой, получающей плацебо.
*** Р- значение: достоверность различия между группой, получающей лечение активным соединением, и сравнительной группой, получающей плацебо, проверялась на основе анализа исходных данных.
В табл. 5 приведено процентное отношение субъектов в каждой лечебной группе, у которых наблюдалось полное устранение всех приливов жара за время проведения исследования. Процентное отношение субъектов в группе, получавшей плацебо, у которых наблюдалось полное устранение всех приливов жара, составляло 1,25% (1 субъект из 80). Указанное процентное отношение было значительно выше во всех трех лечебных группах, которые получали активное соединение. В группе, получавшей 5 мг/день ЦПА, процентное отношение составляло 27,27% (21 субъект из 77); в группе, получавшей 15 мг/день ЦПА, процентное отношение составляло 32,63% (31 субъектов из 95) и в группе, получавшей 25 мг/день ЦПА, процентное отношение составляло 36,05% (31 субъект из 86). Субъекты в лечебных груп- 13 022208 пах, получавших активное соединение, продемонстрировали значительное отличие в полном устранении приливов жара, по сравнению с лечебной группой, получавшей плацебо.
Таблица 5. Анализ вторичных критериев эффективности: процентное отношение субъектов с полным исчезновением умеренно и сильно выраженных приливов жара.
Испытывал ли субъект полное исчезновение всех умеренно и сильно выраженных приливов жара?
Нет Да
Плацебо 79 (98,75%) 1 (1,25%)
ЦПА (5 мг) 56 (72,73%) 21 (27,27%)
ЦПА (15мг) 64 (67,37%) 31(32,63%)
ЦПА (25мг) 55 (63,95%) 31(36,05%)
В табл. 6 приведены результаты анализа изменения недельной средней частоты всех приливов жара у пациентов, получавших лечение, в период от исходного состояния до момента окончания лечения. Всех три лечебные группы демонстрировали статистически значимое снижение недельной средней частоты всех приливов жара по сравнению с группой, получавшей плацебо. По сравнению с группой, получавшей плацебо, в группе, получавшей 5 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение средней частоты приливов жара на 27,73 единиц; тогда как в группах, получавших 15 мг/день и 25 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение средней частоты на 32,69 единиц и 33,93 единиц соответственно.
Таблица 6. Анализ основных критериев эффективности: недельная средняя частота всех приливов жара; изменение в период от исходного состояния (день 0) до момента окончания лечения (день 84)
Способы N Исходное Предел Стандартная Различие* ** Рлечения состояние среднего для ошибка значение*** изменения*
ЦПА (5 мг) 77 72,10 -50,67 3,472 -27,73 <0,0001
ЦПА (15 мг) 95 64,12 -55,63 3,024 -32,69 <0,0001
ЦПА (25 мг) 86 65,63 -56,87 3,311 -33,93 <0,0001
Плацебо 80 72,91 -22,94 3,409
* Изменение = изменение средней недельной частоты всех приливов жара (с 0 дня до 84 дня [или окончания лечения]).
** Различие = различие между группой, получающей лечение активным соединением, и группой, получающей плацебо.
*** р- значение: достоверность различия между группой, получающей лечение активным соединением, и сравнительной группой, получающей плацебо, проверялась на основе анализа исходных данных.
Примечание: нулевые значения были объединены для проверки зависимости эффективности лечения от центра проведения лечения (< 3 субъектов в одной или более лечебных группах).
В табл. 7 приведены результаты анализа изменения в период от исходного состояния до окончания лечения недельной средней выраженности всех приливов жара у пациентов, получавших лечение. Для всех трех лечебных групп наблюдалось статистически значимое снижение недельной средней выраженности всех приливов жара по сравнению с группой, получавшей плацебо. По сравнению с группой, получавшей плацебо, в группе, получавшей 5 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение средней выраженности умеренно и сильно выраженных приливов жара на 0,60 единиц; тогда как в группах, получавших 15 мг/день и 25 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение средней выраженности на 0,78 единиц и 0,77 единиц соответственно, при использовании 4-х балльной шкалы.
Таблица 7. Анализ вторичных критериев эффективности: недельная средняя выраженность всех приливов жара; изменение в период от исходного состояния (день 0) до окончания лечения (день 84)
Способы N Исходное Предел Стандартная Различие** Рлечения состояние среднего для ошибка значение*** изменения*
ЦПА (5 мг) 77 2,00 -0,76 0,102 -0,6 <0,0001
ЦПА (15 мг) 95 1,96 -0,94 0,088 -0,78 <0,0001
ЦПА (25 мг) 86 1,95 -0,93 0,097 -0,77 <0,0001
Плацебо 80 1,89 -0,16 0,100
* Изменение = изменение средней недельной выраженности всех приливов жара (с 0 дня до 84 дня [или окончания лечения]).
** Различие = различие между группой, получающей лечение активным соединением, и группой; получающей плацебо.
*** Р- значение: достоверность различия между группой, получающей лечение активным соединением, и сравнительной группой, получающей плацебо.
Примечание: нулевые значения были объединены для проверки зависимости эффективности лечения от центра проведения лечения (< 3 субъектов в одной или более лечебных группах).
В результате настоящего двойного слепого исследования, включающего недельный вводный период с использованием плацебо, за которым следовало 12-недельное лечение с помощью активного соединения или плацебо, было показано, что дозы 5 мг, 15 мг и 25 мг ЦПА значительно снижали недельную частоту и выраженность умеренно и сильно выраженных приливов жара по сравнению с группой, полу- 14 022208 чавшей плацебо, в период от исходного состояния до окончания лечения. В случае пациентов, подвергавшихся лечению в группе, получавшей 5 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение частоты умеренно и сильно выраженных приливов жара по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 23,08 единиц. В группе, получавшей 15 мг/день ЦПА, наблюдалось снижение частоты на 27,66 единиц, и в группе, получавшей 25 мг/дснь ЦПА, наблюдалось снижение частоты на 28,75 единиц по сравнению с группой, получавшей плацебо. Кроме того, по результатам вторичного анализа снижения частоты всех приливов жара в период от исходного состояния до окончания лечения, во всех трех лечебных группах наблюдалось значительное снижение средней частоты по сравнению с плацебо.
Средняя выраженность умеренно и сильно выраженных приливов жара также значительно снижалась во всех трех лечебных группах, получавших активное соединение, по сравнению с группой, получавшей плацебо. В случае пациентов, подвергавшихся лечению в группе, получавшей 5 мг/день ЦПА, также снижалась средняя тяжесть умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара по сравнению с плацебо на 0,86 единиц, тогда как в группах, получавших 15 мг/день и 25 мг/день, также наблюдалось снижение на 1,13 и 0,94 единиц соответственно. Кроме того, по результатам вторичного исследования снижения средней тяжести всех приливов жара в период от исходного состояния до окончания лечения во всех трех лечебных группах наблюдалось значительное снижение средней тяжести по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Результаты настоящего исследования дают основания полагать, что все три дозы ЦПА являются эффективными в лечении всех приливов жара, включая слабо выраженные, умеренно выраженные и сильно выраженные приливы жара.
Частота возникновения во время лечения НЯ, наблюдаемых с частотой 3% или более со стороны систем организма для всех субъектов, получавших лечение, представлена в табл. 8 при использовании терминов предпочтительного употребления медицинского словаря регулирующей деятельности (МеФса1 ОюПопагу Юг КедиШогу АсНуШек, МейЭРЛ). В группе, получавшей 5 мг ЦПА в день, наблюдалось наименьшее процентное отношение субъектов с возникшими за время лечения НЯ, за ней следовала группа, получавшая плацебо, затем группа, получавшая 15 мг ЦПА в день, и, наконец, группа, получавшая 25 мг ЦПА в день. Результаты этого исследования показывают, что в группе, получавшей плацебо, и группе, получавшей 5 мг ЦПА в день, наблюдались одинаковые профили нежелательных явлений.
Среди возникших за время лечения НЯ, проявившихся у 3% или более субъектов, для некоторых НЯ частота возникновения увеличивалась с дозой. Г инекомастия не была отмечена у субъектов в группе, получавшей 5 мг ЦПА в день; однако частота возникновения увеличивалась до 2,02% в группе, получавшей 15 мг ЦПА в день, и до 4,60% в группе, получавшей 25 мг ЦПА в день. Периферический отек наблюдался у 1,23% субъектов в группе, получавшей 5 мг ЦПА в день, и у 1,01% субъектов в группе, получавшей 15 мг ЦПА в день. Частота возникновения увеличивалась до 5,75% в группе, получавшей 25 мг ЦПА в день. Одышка наблюдалась у 3,70% субъектов в группе, получавшей 5 мг ЦПА в день. Частота возникновения увеличивалась до 7,07% в группе, получавшей 15 мг ЦПА в день, и до 8,05% в группе, получавшей 25 мг ЦПА в день. Наконец, головокружение наблюдалось у 2,47% субъектов в группе, получавшей 5 мг ЦПА в день. Частота увеличивалась до 7,07% в группе, получавшей 15 мг ЦПА в день; однако процент больше не увеличивался в группе, получавшей 25 мг ЦПА в день, но все еще был выше, чем в группе, получавшей 5 мг ЦПА в день, на 4,60%.
Таблица 8. Нежелательные явления: частота возникновения во время лечения нежелательных явлений, проявляющихся у 3% или более субъектов
Медицинский словарь ЦПА ЦПА ЦПА
регулирующей 5 мг 15 мг 25 мг Плацебо Общее
деятельности; системно- (N=81) (N=99) (N=87) (N=84) (N=351)
органный класс и термин N % N % N % N % N %
предпочтительного употребления
Инфекционные и паразитарные заболевания
Ринофарингит 3 3,70 3 3,03 5 5,57 2 2,38 13 3,70
Инфекция мочевыводящих 1 1,23 0 0,00 3 3,45 0 0,00 4 1,14
путей
Грипп 0 0,00 1 1,01 3 3,45 0 0,00 4 1,14
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Боль в конечности 3 3,70 3 3,03 0 0,00 4 4,76 10 2,85
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль 3 3,70 2 2,02 3 3,45 1 1,19 9 2,56
Головокружение 2 2,47 7 7,07 4 4,60 4 4,76 17 4,84
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка 3 3,70 7 7,07 7 8,05 3 3,57 20 5,70
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея 2 2,47 6 6,06 3 3,45 2 2,38 13 3,70
Рвота 1 1,23 0 0,00 2 2,30 3 3,57 6 1,71
Запор 0 0,00 6 6,06 3 3,45 1 1,19 10 2,85
Тошнота 0 0,00 2 2,02 2 2,30 5 5,95 9 2,56
- 15 022208
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Утомляемость 1 1,23 6 6,06 1 1,15 3 3,57 11 3,13
Периферический отек 1 1,23 1 1,01 5 5,75 1 1,19 8 2,28
Нарушения психики
Депрессия 1 1,23 4 4,04 1 1,15 1 1,19 7 1,99
Нарушения со стороны половой системы и молочной железы
Гинекомастия 0 0,00 2 2,02 4 4,60 2 2,38 8 2,28
Возникновение НЯ, проявляющихся у 3% или более субъектов, определялось как вероятно, предположительно или явно связанное с лекарственной терапией согласно исследованию (данные представлены в табл. 9). 2 из 6 случаев запора в группе, получающей 15 мг ЦПА, и все три случая в группе, получающей 25 мг ЦПА, расценивались как связанные с лекарственной терапией согласно исследованию. 4 из 7 случаев одышки как в группе, получавшей 15 мг ЦПА, так и в группе, получавшей 25 мг ЦПА, расценивались как связанные с лекарственной терапией согласно исследованию.
Таблица 9. Нежелательные явления: частота возникновения связанных с проводимым лечением нежелательных явлений, проявляющихся у 3% или более субъектов
Медицинский словарь ЦПА ЦПА ЦПА
регулирующей 5 мг 15 мг 25 мг Плацебо Общее
деятельности: системно- (N=81) (N=99) (N=87) (N=84) (N=351)
органный класс и термин N % N % N % N % N %
предпочтительного употребления______
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Запор 0 0,00 2 2,02 3 3,45 1 1,19 6 1,71
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка_0 0,00 4 4,04 4 4,06 0 0,00 8 2,28
Результаты этого исследования сравнивали с результатами предыдущего исследования, в ходе которого анализировали эффективность 50 мг и 100 мг ЦПА. Данные по эффективности для исследований доз 50 мг и 100 мг, показывающие снижение среднего количества в день умеренно выраженных и сильно выраженных приливов жара и снижение средней выраженности приливов жара, показаны на фиг. 6 и 7 соответственно. Сравнение процентного отношения пациентов с полным устранением всех приливов жара к 12 неделе лечения в различных исследованиях приведено в табл. 10.
Таблица 10. Процентное отношение всех пациентов с полным устранением всех приливов жара к 12 неделе лечения/на момент окончания лечения
Доза ЦПА N % с полным устранением
100 мг 236 46,0%
50 мг 236 38,5%
25 мг 86 36,1%
15 мг 96 32,3%
5 мг 80 27,5%
Плацебо (исследование доз 5, 15, 25 мг) 220 6,6%
Плацебо (исследование доз 50, 100 мг) 84 12%
Сравнение процентного отношения пациентов, прервавших терапию, в ходе исследований показано в табл. 11.
Таблица 11. Процентное отношение прервавших терапию пациентов в ходе 12-недельных двойных слепых исследований
Доза ЦПА Плацебо
Прервавшие терапию 5 мг (N=81) 15 мг (N=99) 25 мг (N=87) 50 мг (N=246) 100 мг (N=245) Исследование доз 50,100 мг Исследование доз 5,15,25 мг
Всего 11 (13,6%) 15 (15,2%) 10 (11,5%) 31 (12,6%) 42 (17,1%) 19 (8,2%) 10 (11,9%)
Нежелательно еявление 2 (2,5%) 5 (5,1%) 7 (8,0%) 13 (5,3%) 24 (9,8%) 3 (1,3%) 2 (2,4%)
Согласие пациента на исключение из исследования 8 (9,9%) 5 (5,1%) 2 (2,3%) 7 (2,8%) 12 (4,9%) 9 (3,9%) 7 (8,3%)
- 16 022208
Заключение
Вышеизложенное описание конкретных вариантов реализации изобретения настолько полно отражает общий характер изобретения, что специалисты в данной области могут с легкостью модифицировать и/или адаптировать указанные конкретные варианты реализации изобретения для различных применений в пределах сущности настоящего изобретения с применением знаний в данной области техники без лишней экспериментальной работы. Поэтому такие адаптации и модификации в пределах сущности изобретения могут рассматриваться как эквиваленты описанных вариантов реализации с учетом идеи настоящего изобретения и рекомендаций согласно настоящему изобретению. Необходимо понимать, что фразеология или терминология используется в настоящей заявке в описательных целях и не ограничивает настоящее изобретение. Таким образом, специалистам в данной области техники следует рассматривать терминологию или фразеологию, используемую в настоящей заявке, с учетом идеи настоящего изобретения и рекомендаций согласно настоящему изобретению.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в настоящей заявке, включены в настоящую заявку посредством ссылки в той степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и индивидуально включена посредством ссылки.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения вазомоторного симптома у кастрированного пациента с раком предстательной железы, нуждающегося в указанном лечении, включающий введение указанному пациенту от примерно 1 до примерно 15 мг ципротерона ацетата в день.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный вазомоторный симптом представляет собой прилив жара.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент испытывает по меньшей мере 3 вазомоторных симптома в день.
  4. 4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, пациент испытывает по меньшей мере 21 вазомоторный симптом в неделю.
  5. 5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что лечение снижает выраженность вазомоторного симптома.
  6. 6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что лечение приводит к снижению количества вазомоторных симптомов в день.
  7. 7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению в течение по меньшей мере 14 дней.
  8. 8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению в течение по меньшей мере 60 дней.
  9. 9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению в течение по меньшей мере 12 недель.
  10. 10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению в течение по меньшей мере 6 месяцев.
  11. 11. Способ по п.1 или п.2, отличающийся тем, что пациент подвергается лечению в течение от 2 до
    3 лет.
  12. 12. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациент подвергается непрерывному лечению в течение по меньшей мере 14 дней.
  13. 13. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что вводят примерно 5 мг ципротерона ацетата в день.
  14. 14. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что вводят примерно 10 мг ципротерона ацетата в день.
  15. 15. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что вводят примерно 15 мг ципротерона ацетата в день.
  16. 16. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент представляет собой пациента с раком предстательной железы, кастрированного химическим путем.
  17. 17. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что пациент представляет собой пациента с раком предстательной железы, подвергнутого орхиэктомии.
  18. 18. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что введение представляет собой пероральное введение один раз в день.
  19. 19. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что введение представляет собой пероральное введение дозы, разделенной на 2-5 приемов в день.
EA201170414A 2008-10-10 2009-10-12 Способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы низкими дозами ципротерона ацетата EA022208B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13689308P 2008-10-10 2008-10-10
PCT/US2009/060381 WO2010042930A1 (en) 2008-10-10 2009-10-12 Methods for treating vasomotor symptoms in castrated prostatic cancer patients with low dose cyproterone acetate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170414A1 EA201170414A1 (ru) 2011-10-31
EA022208B1 true EA022208B1 (ru) 2015-11-30

Family

ID=42101000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170414A EA022208B1 (ru) 2008-10-10 2009-10-12 Способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы низкими дозами ципротерона ацетата

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8288342B2 (ru)
EP (1) EP2381946A4 (ru)
JP (1) JP2012505253A (ru)
AU (1) AU2009303272A1 (ru)
BR (1) BRPI0914024A2 (ru)
CA (1) CA2739887A1 (ru)
EA (1) EA022208B1 (ru)
MX (1) MX2011003726A (ru)
WO (1) WO2010042930A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6165504A (en) * 1998-09-23 2000-12-26 Barr Laboratories, Inc. Methods for treating hot flashes and improving the quality of life of castrated prostatic cancer patients
US7163699B2 (en) * 2001-03-01 2007-01-16 Laboratories Besins International Progestin co-micronized with a surfactant pharmaceutical composition comprising same methods for making same and uses thereof
US7371405B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Mcneil-Ppc, Inc. Consumer customized dosage forms

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2345377A1 (de) * 1973-09-06 1975-03-20 Schering Ag Pharmazeutische zubereitung i
DE2817157A1 (de) * 1978-04-17 1979-10-25 Schering Ag Verwendung von antioestrogenen und antigonadotrop wirkenden antiandrogenen zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie
DE3331824A1 (de) * 1983-09-01 1985-03-21 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-acyloxy-6-chlor-1(alpha),2(alpha)-methylen-3,20-dionen
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4498420A (en) * 1984-01-23 1985-02-12 Container Corporation Of America Carton for insects
DE3934656A1 (de) * 1989-10-13 1991-04-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen
DE3936328A1 (de) * 1989-10-27 1991-05-02 Schering Ag Pharmazeutische praeparate
IE67345B1 (en) * 1991-03-12 1996-03-20 Akzo Nv Low dose dry pharmaceutical preparations
US5498420A (en) * 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
BE1007402A5 (nl) * 1993-03-26 1995-06-06 Adir Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof.
US6613758B1 (en) * 1999-04-02 2003-09-02 Barr Laboratories, Inc. Method for treating osteoporosis in castrated prostatic cancer patients
US20040024230A1 (en) * 2002-04-29 2004-02-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of cyproterone acetate
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6165504A (en) * 1998-09-23 2000-12-26 Barr Laboratories, Inc. Methods for treating hot flashes and improving the quality of life of castrated prostatic cancer patients
US7163699B2 (en) * 2001-03-01 2007-01-16 Laboratories Besins International Progestin co-micronized with a surfactant pharmaceutical composition comprising same methods for making same and uses thereof
US7371405B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Mcneil-Ppc, Inc. Consumer customized dosage forms

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BECKETT et al. "Improved Hydrodynamics for USP Apparatus 2" May 1996, 3; 7-18, pg 7, introduction, pg 18, col 2, para 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012505253A (ja) 2012-03-01
WO2010042930A1 (en) 2010-04-15
EP2381946A1 (en) 2011-11-02
EA201170414A1 (ru) 2011-10-31
US20100260860A1 (en) 2010-10-14
CA2739887A1 (en) 2010-04-15
AU2009303272A1 (en) 2010-04-15
US8288342B2 (en) 2012-10-16
MX2011003726A (es) 2011-08-17
EP2381946A4 (en) 2012-08-08
BRPI0914024A2 (pt) 2015-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5563227B2 (ja) ホルモン置換療法のためのドロスピレノン
CA3097278C (en) Compounds and their uses for alleviating menopause-associated symptoms
JP7309853B2 (ja) 閉経期に関連する症状を緩和するための化合物およびその使用
KR20040007427A (ko) 여성 성기능장애를 치료하기 위한 방법 및 제제
RU2274450C2 (ru) Применение гормональной композиции, содержащей сочетание эстрогена и прогестагена
EA022208B1 (ru) Способы лечения вазомоторных симптомов у кастрированных пациентов с раком предстательной железы низкими дозами ципротерона ацетата
EP4013424A2 (en) Use of combined oral contraceptives containing nomegestrol acetate and estradiol
RU2346690C2 (ru) Применение прегнандионов или прегнандиолов в качестве невропатических анальгетических агентов
JP7387435B2 (ja) 過多月経患者及び／又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び／又は治療におけるクエン酸第二鉄の使用
EA046158B1 (ru) Соединения и пути их применения для облегчения симптомов, связанных с менопаузой
US20100292150A1 (en) Treatment of Menorrhagia with Aromatase Inhibitor
TW200536555A (en) Treating symptoms of androgen deprivation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU