JP7387435B2 - 過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療におけるクエン酸第二鉄の使用 - Google Patents
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Description
過多月経を伴う婦人科疾患としては、主として、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮内膜ポリープ、双角子宮等が挙げられる。過多月経に伴う鉄欠乏性貧血は、時に重篤である場合もあり、過多月経患者がその原因疾患の治療薬(例、ホルモン配合剤等)と安全に併用し得る、より良い治療薬の開発が求められている。
[1]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療剤。
[2]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療方法。
[3]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療に使用するためのクエン酸第二鉄。
[4]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[5]クエン酸第二鉄が第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、上記[1]に記載の予防及び/又は治療剤。
[6]クエン酸第二鉄が第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、上記[2]に記載の予防及び/又は治療方法。
[7]クエン酸第二鉄が第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、上記[3]に記載のクエン酸第二鉄。
[8]クエン酸第二鉄が第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、上記[4]に記載の使用。
[9]クエン酸第二鉄が20~45m2/gの比表面積を有することを特徴とする、上記[5]に記載の予防及び/又は治療剤。
[10]クエン酸第二鉄が20~45m2/gの比表面積を有することを特徴とする、上記[6]に記載の予防及び/又は治療方法。
[11]クエン酸第二鉄が20~45m2/gの比表面積を有することを特徴とする、上記[7]に記載のクエン酸第二鉄。
[12]クエン酸第二鉄が20~45m2/gの比表面積を有することを特徴とする、上記[8]に記載の使用。
[13]錠剤の形態である、上記[1]、[5]及び[9]のいずれかに記載の予防及び/又は治療剤。
[14]クエン酸第二鉄を錠剤の形態で投与する、上記[2]、[6]及び[10]のいずれかに記載の予防及び/又は治療方法。
[15]錠剤の形態である、上記[3]、[7]及び[11]のいずれかに記載のクエン酸第二鉄。
[16]クエン酸第二鉄が錠剤の形態である、上記[4]、[8]及び[12]のいずれかに記載の使用。
[17]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている女性である、上記[1]、[5]、[9]及び[13]のいずれかに記載の予防及び/又は治療剤。
[18]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている女性である、上記[2]、[6]、[10]及び[14]のいずれかに記載の予防及び/又は治療方法。
[19]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている女性である、上記[3]、[7]、[11]及び[15]のいずれかに記載のクエン酸第二鉄。
[20]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている女性である、上記[4]、[8]、[12]及び[16]のいずれかに記載の使用。
[21]経血量に影響を与える他の薬剤がホルモン療法剤又は止血剤である、上記[17]に記載の予防及び/又は治療剤。
[22]経血量に影響を与える他の薬剤がホルモン療法剤又は止血剤である、上記[18]に記載の予防及び/又は治療方法。
[23]経血量に影響を与える他の薬剤がホルモン療法剤又は止血剤である、上記[19]に記載のクエン酸第二鉄。
[24]経血量に影響を与える他の薬剤がホルモン療法剤又は止血剤である、上記[20]に記載の使用。
[25]クエン酸第二鉄を1日当たりの有効量として、500mg又は1000mg含有する、上記[1]、[5]、[9]、[13]、[17]及び[21]のいずれかに記載の予防及び/又は治療剤。
[26]クエン酸第二鉄の投与量が、500mg/日又は1000mg/日である、上記[2]、[6]、[10]、[14]、[18]及び[22]のいずれかに記載の予防及び/又は治療方法。
[27]クエン酸第二鉄の使用量が、500mg/日又は1000mg/日である、上記[3]、[7]、[11]、[15]、[19]及び[23]のいずれかに記載のクエン酸第二鉄。
[28]クエン酸第二鉄の使用量が、500mg/日又は1000mg/日である、上記[4]、[8]、[12]、[16]、[20]及び[24]のいずれかに記載の使用。
[29]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘモグロビン値改善剤。
[30]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘモグロビン値改善方法。
[31]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘモグロビン値改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[32]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘモグロビン値改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[33]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清鉄レベル改善剤。
[34]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清鉄レベル改善方法。
[35]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清鉄レベル改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[36]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清鉄レベル改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[37]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清フェリチン値改善剤。
[38]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清フェリチン値改善方法。
[39]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清フェリチン値改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[40]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清フェリチン値改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[41]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における総鉄結合能(TIBC)改善剤。
[42]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における総鉄結合能(TIBC)改善方法。
[43]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における総鉄結合能(TIBC)改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[44]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における総鉄結合能(TIBC)改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[45]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるトランスフェリン飽和率(TSAT)改善剤。
[46]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるトランスフェリン飽和率(TSAT)改善方法。
[47]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるトランスフェリン飽和率(TSAT)改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[48]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるトランスフェリン飽和率(TSAT)改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[49]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における平均赤血球容積(MCV)改善剤。
[50]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における平均赤血球容積(MCV)改善方法。
[51]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における平均赤血球容積(MCV)改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[52]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における平均赤血球容積(MCV)改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[53]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘプシジン濃度改善剤。
[54]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘプシジン濃度改善方法。
[55]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘプシジン濃度改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[56]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘプシジン濃度改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[57]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)改善剤。
[58]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)改善方法。
[59]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[60]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[61]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるC末端FGF23値(cFGF23)改善剤。
[62]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるC末端FGF23値(cFGF23)改善方法。
[63]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるC末端FGF23値(cFGF23)改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[64]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるC末端FGF23値(cFGF23)改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[65]クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における全長FGF23値(iFGF23)改善剤。
[66]クエン酸第二鉄を過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者に有効量投与することを特徴とする、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における全長FGF23値(iFGF23)改善方法。
[67]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における全長FGF23値(iFGF23)改善に使用するためのクエン酸第二鉄。
[68]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における全長FGF23値(iFGF23)改善剤を製造するためのクエン酸第二鉄の使用。
[69]クエン酸第二鉄を1日当たりの有効量として、500mg又は1000mg含有する、上記[29]、[33]、[37]、[41]、[45]、[49]、[53]、[57]、[61]及び[65]のいずれかに記載の剤。
[70]クエン酸第二鉄の投与量が、500mg/日又は1000mg/日である、上記[30]、[34]、[38]、[42]、[46]、[50]、[54]、[58]、[62]及び[66]のいずれかに記載の改善方法。
[71]クエン酸第二鉄の使用量が、500mg/日又は1000mg/日である、上記[31]、[35]、[39]、[43]、[47]、[51]、[55]、[59]、[63]及び[67]のいずれかに記載のクエン酸第二鉄。
[72]クエン酸第二鉄の使用量が、500mg/日又は1000mg/日である、上記[32]、[36]、[40]、[44]、[48]、[52]、[56]、[60]、[64]及び[68]のいずれかに記載のクエン酸第二鉄の使用。
[73]クエン酸第二鉄及び製薬上許容される担体を含有する、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
[74]クエン酸第二鉄が第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、上記[73]に記載の組成物。
[75]クエン酸第二鉄が20~45m2/gの比表面積を有することを特徴とする、上記[74]に記載の組成物。
[76]製薬上許容される担体が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、上記[73]~[75]のいずれかに記載の組成物。
[77]過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている女性である、上記[73]~[76]のいずれかに記載の組成物。
[78]経血量に影響を与える他の薬剤がホルモン療法剤又は止血剤である、上記[77]に記載の組成物。
[79]クエン酸第二鉄を1日当たりの有効量として、500mg又は1000mg含有する、上記[73]~[78]のいずれかに記載の組成物。
本発明において、医薬有効成分として用いられる「クエン酸第二鉄」は、含水物であってもよく、無水物であってもよい。「クエン酸第二鉄」の形態は、特に限定されない。
本発明のクエン酸第二鉄を有効成分として含有する、予防及び/又は治療剤、或いは医薬組成物は、in vivoにおいて、鉄欠乏性貧血を有するヒト及び非ヒト動物のいずれの個体に対しても適用することができる。ヒトに適用する場合、予防及び/又は治療剤、或いは医薬組成物を以下で説明する製剤の形態として提供することができる。非ヒト動物に適用する場合、対象となる非ヒト動物は、限定するものではないが、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ又はサルであることが好ましい。
別の態様としては、本発明の製剤(錠剤)は、無水物換算のクエン酸第二鉄が、クエン酸第二鉄中の水分を除いた素錠100質量部に対して、好ましくは70質量部以上、さらに好ましくは80質量部以上、特に好ましくは85質量部以上の比で含まれてもよい。
ここで、本明細書において、「素錠」とは、錠剤がコーティング錠である場合は、コーティング前の素錠を意味し、錠剤がコーティングされない場合は、錠剤そのものを意味する。
本発明の製剤として、クエン酸第二鉄を高含有量で含む錠剤を提供することができ、その結果、錠剤を小型化すること及び/又は服用する個数を減少させることができ、服用コンプライアンスを向上できる。
「無水物換算量」とは、クエン酸第二鉄の固形物に対応する量である。具体的にはクエン酸第二鉄をカールフィッシャー法により水分を測定し、かかる水分を除いた固形物分のクエン酸第二鉄量をいう。
本発明の医薬(予防及び/又は治療剤、並びに医薬組成物)の投与対象である「過多月経患者」とは、過多月経に伴う失血により鉄欠乏性貧血の症状を呈している患者(女性)を意味する。また、「過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者」とは、前記過多月経患者とは別に、過多月経を伴う疾患である、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮内膜ポリープ、双角子宮等の婦人科疾患に罹患している患者を意味する。過多月経患者の多くは、過多月経を伴う婦人科疾患を有しているので、本発明における「過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者」の多くは、原疾患である子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮内膜ポリープ、双角子宮等の疾患や症状を治療及び/又は軽減するための他の薬剤(例、ホルモン療法剤、止血剤等)を併用している。
健常者は、通常、約4~5gの鉄をその体内に貯蔵している。この鉄のうちの約2.5gは、血液を通じて酸素を運ぶヘモグロビンに含まれる。残りの約1.5~2.5gの鉄の大部分は、全ての細胞に存在する鉄結合複合体に含まれるが、これは、骨髄並びに肝臓及び脾臓などの臓器に、より高度に濃縮されている。体の全鉄含有量のうち、約400mgが、酸素貯蔵(ミオグロビン)又はエネルギーを生産するレドックス反応を行うこと(シトクロムタンパク質)などの細胞過程に鉄を使用するタンパク質に利用される。貯蔵鉄に加えて、通常、約3~4mgの少量の鉄が、トランスフェリンと呼ばれるタンパク質に結合した血液血漿を通じて循環する。その毒性のために、遊離の可溶性第一鉄(鉄(II)又はFe2+)は、通常、体内では低濃度で維持される。
血中ヘモグロビン値(Hb)とは、一定量の血液中に含まれるヘモグロビンの重量を意味する。血中ヘモグロビン値(Hb)の基準値(正常値)は、男性が13.1~16.6g/dL、女性が12.1~14.6g/dLであり、血中ヘモグロビン値(Hb)が12g/dL未満であれば、鉄欠乏性貧血状態であることが疑われる。しかし、鉄欠乏性貧血かどうかについては、血中ヘモグロビン値(Hb)のみからは診断することが出来ず、後述する総鉄結合能(TIBC)、トランスフェリン飽和率(TSAT) 、血清鉄レベル、血清フェリチン値等の複数の項目の測定結果から総合的に判断する。
総鉄結合能(TIBC)は、鉄をタンパク質トランスフェリンと結合させる血液の能力の尺度である。TIBCは、通常、血液試料を採取し、該試料が担持することができる鉄の最大量を測定することにより測定される。したがって、TIBCは、血液中で鉄を輸送するタンパク質であるトランスフェリンを間接的に測定するものである。総鉄結合能(TIBC)の基準値(正常値)は、男性が250~385μg/dL、女性が260~420μg/dLである。過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が、出血により鉄が不足すると、体内では鉄の不足を解消しようと消化管からの鉄の吸収を亢進させたり、鉄を効率よく運べるように血液中のトランスフェリンの量を増して鉄欠乏状態を解消させようとする。そのため、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が鉄欠乏性貧血状態にある時はTIBC値が高い値を示すようになる。TIBC値が360μg/dL以上であれば、鉄欠乏性貧血であることが疑われるが、他のパラメータの測定結果との組み合わせにより診断される。
貯蔵鉄に加えて、通常、約3~4mgの少量の鉄が、トランスフェリンと呼ばれるタンパク質に結合した血液血漿を通じて循環する。したがって、血清鉄レベルは、タンパク質のトランスフェリンに結合している、血液中に循環している鉄の量によって表すことができる。トランスフェリンは、1個又は2個の第二鉄(鉄(III)又はFe3+)イオンに結合することができる、肝臓によって産生される糖タンパク質である。これは、最も一般的かつ動的な血液中の鉄の担体であり、したがって、全身で使用するための貯蔵鉄を輸送する身体能力の必須構成要素である。トランスフェリン飽和率(TSAT)は、百分率として測定され、血清鉄と総鉄結合能(TIBC)の比に100を乗じたものとして計算される。この値は、鉄に結合することができるトランスフェリンの総量に対して、どのくらいの血清鉄が実際に結合しているかを示す。TSATの基準値(正常値)は、男性が約15~50%、女性が12~45%(30%前後)である。過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が鉄欠乏性貧血状態にある時は、トランスフェリンによって結合されることができる鉄の量が減少するので、TSAT値は、通常、顕著に低下する。TSAT値が16%以下であれば、鉄欠乏性貧血であることが疑われるが、他のパラメータの測定結果との組み合わせにより診断される。
血清鉄レベルは、タンパク質のトランスフェリンに結合している、血液中に循環している鉄の量(すなわち、血清中に含まれる鉄分の量)によって表すことができる。血清鉄レベルの基準値(正常値)は、男性が60~210μg/dL、女性が50~170μg/dLである。過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が鉄欠乏性貧血状態にある時は、血清鉄レベルが顕著に低下する。
フェリチンは、鉄と結合して肝臓や脾臓・骨髄などの全身に貯蔵鉄として存在する。血清中の鉄が減少してくると、フェリチンはトランスフェリンに鉄を供給し、多くなると、トランスフェリンから鉄をもらい貯蔵する。血清フェリチン値は、貯蔵鉄量とよく相関することが知られているため(血清フェリチン1ng/mlが、貯蔵鉄8~10mgに相当する)、血清フェリチン値の変化を調べることにより生体内の貯蔵鉄の減少・増加を観測することができる。血清フェリチン値の基準値(正常値)は、男性が20~250ng/mL 、女性が5~120ng/mLである。過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者が鉄欠乏性貧血状態にある時は、血清フェリチン値が顕著に低下する。血清フェリチン値が12ng/ mL未満であれば、鉄欠乏性貧血であることが疑われるが、他のパラメータの測定結果との組み合わせにより診断される。
MCVは、血中に含まれる赤血球の大きさを表す。MCV値が低くなると、全身への酸素の運搬力が不足することにより息切れやめまいなどの貧血症状(小球性貧血)を起こしやすくなる。MCVの基準値(正常値)は、男性が82.7~101.6fL、女性が79~100fLである。MCV 値が80 fL未満であれば、鉄欠乏性貧血が疑われるが、他のパラメータの測定結果との組み合わせにより診断される。
ヘプシジンは、鉄過剰に応答して分泌され、鉄欠乏状態では濃度が低下する。それ故、ヘプシジン-25値の上昇は、鉄欠乏性貧血治療の指標となる。ヘプシジン-25値の上昇は、感染防御や炎症組織の保護に寄与することがわかっている。
トランスフェリン受容体は、血清中の鉄輸送蛋白であるトランスフェリンと結合し細胞内への鉄の取り込みに必須の膜蛋白であるといわれているが、一部は血清中に遊離する。その大部分は、赤血球造血の中心である赤芽球より遊離し、赤芽球造血の総量を知るうえで血清可溶性トランスフェリン受容体(sTfR)濃度が臨床的に有用である。貧血における造血能の回復徴候を調べる際に有用である。鉄欠乏性貧血患者ではsTfRが上昇するが、慢性疾患による貧血の場合は、正常値であるため、sTfRの低下は、鉄欠乏性貧血の治療の指標となる。
FGF23は、主に骨細胞により産生され、Klotho-FGF受容体複合体に結合することにより、リンと1,25-水酸化ビタミンD濃度を低下させるなどの作用を発揮するホルモンである。鉄欠乏状態では、FGF23の転写が亢進され、FGF23の分解も亢進されると考えられており、鉄欠乏状態の改善時には、cFGF23の低下が観測される。FGF23の上昇は、心不全のリスク上昇に寄与することが知られており、cFGF23値の低下は心不全リスクの低下に寄与することが期待される。
日本鉄バイオサイエンス学会治療指針作成委員会編,鉄剤の適正使用による貧血治療指針改訂[第3版],2015年には、下記表1に示される鉄欠乏性貧血の診断基準が記載されている。本明細書においても、表1の診断基準に従い、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者を診断し、鉄欠乏性貧血状態にある被験対象者を選定した。
鉄欠乏性貧血患者に対するクエン酸第二鉄(開発コード:JTT-751)の7週間投与試験(第II相臨床試験)
本試験は、3期の多施設安全性及び有効性臨床試験であった。第一の期間は、前観察期(第-40日目~第-1日目)であり、第二の期間は、投与期(第1日目~第48日目)(有効性及び安全性評価期間)であり、第三の期間は、後観察期(第49日目~第63日目)(有効性及び安全性評価期間)であった。安全性評価及び有効性評価は、多施設共同、プラセボ対照、ランダム割付、二重盲検、並行群間比較試験により行われた。
被験者から血液及び尿を採取し、有効性の調査、安全性の調査及びその他の調査に供する。なお、試料採取及び検体処理の手順については「検体処理の手順書」に従う。また、被験者の選択基準及び中止基準の確認のため、「Hb 値の簡易測定に関する手順書」に従い、指先より微量の採血を実施する。
鉄欠乏性貧血患者
観察開始日の最初の検査を実施する前に治験参加予定者より文書で同意を取得する。以下の基準を満たす患者を対象とする。
(1) 同意取得時の満年齢が20 歳以上65 歳未満の外来通院が可能な日本人患者
(2) 観察開始日及びWeek 0 のHb 値(治験実施医療機関にてHemoCue(R) Hb 201 DM アナライザを用いて測定)がともに7.0 g/dL 以上11.0 g/dL 未満で、その差が1.0 g/dL 以下の患者
(3) 観察開始日のTIBC が360 μg/dL 以上あるいは血清フェリチン値が12 ng/mL 未満の患者
(1) 鉄欠乏以外が主たる原因である貧血を有すると治験責任医師又は治験分担医師が判断した患者(観察開始日の平均赤血球容積(MCV) が85 fL 以上など)
(2) 観察開始日の血清リン濃度が2.5 mg/dL 未満の患者
(3) 鉄欠乏の原因となる出血病巣を有している場合、Week 0 前8 週以内の、出血量に明らかな影響を及ぼす治療が一定でない患者(卵胞・黄体ホルモン配合剤を服用中の患者の場合、Week0 前直近2 サイクル分の服用パターンが一定でない患者など)
(4) 閉経前の女性患者の場合、Week 0 前直近2 回の月経周期のいずれかが25 日以上35 日以下ではない患者
(5) 肝機能障害を有する患者(観察開始日のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)又はアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)が100 IU/L 以上など)、又はC 型慢性肝炎を合併する患者
(6) 急性の消化性潰瘍、慢性潰瘍性大腸炎、限局性腸炎等の胃腸疾患(慢性胃炎は除く)を合併する患者
(7) 発作性夜間血色素尿症を合併する患者
(8) 鉄含有製剤に対して過敏症の既往がある患者
(9) 胃もしくは十二指腸切除(ポリープ切除等の内視鏡的切除術は除く)の既往がある患者
(10) 悪性腫瘍(血液悪性腫瘍を含む)を合併する患者又は観察開始日前5 年以内に既往がある患者
(11) 脳、肝、腎、心、肺、消化器、血液、内分泌系、代謝系及び精神系などに重篤な合併症を有する患者
(12) 観察開始日前4 週以内に静注鉄剤の投与を受けた患者
(13) 観察開始日前12 週以内に輸血あるいは献血をした患者
(14) 観察開始日前12 週以内に赤血球造血刺激因子製剤、タンパク同化ホルモン、エナント酸テストステロン、メピチオスタンの投与を受けた患者
(15) アナフィラキシーショック等の重篤な薬剤アレルギーの既往がある患者
(16) 薬物依存症又はアルコール依存症の既往あるいは合併のある患者
(17) 観察開始日前12 週以内に、他の治験薬(又は試験薬)の投与又は治験機器(又は試験機器)の施行を受けた患者、あるいは介入を伴う臨床研究(通常の診療を超える医療行為であって、研究目的で実施するもの)に参加し処置を受けた患者
(18) 過去に、治験においてJTT-751 の投与を受けたことのある患者、あるいはリオナ(登録商標)錠250 mgによる治療を受けたことのある患者
(19)妊娠中、授乳中又は妊娠している可能性(観察開始日の妊娠検査又はWeek 0の問診で治験責任医師又は治験分担医師が妊娠している可能性を否定できない場合)のある患者、あるいは同意取得からWeek 0 の9 週後又は中止後検査まで適切な方法で避妊することに同意が得られなかった妊娠可能な患者。男性患者の場合、治験薬投与開始後からWeek 0 の9 週後又は中止後検査まで適切な方法で避妊することに同意が得られなかった患者
(20) その他、治験責任医師又は治験分担医師が被験者として不適切と判断した患者
クエン酸第二鉄(開発コード:JTT-751)は、錠剤(カプレット)の形態で投与され、各錠剤は、クエン酸第二鉄として、250mgを含有する。
JTT-751 錠の投与量はクエン酸第二鉄として、それぞれ0 mg/日(プラセボ)、250 mg/日、500 mg/日、1000 mg/日又は1500 mg/日とする。
JTT-751 錠250 mg もしくはJTT-751 錠プラセボを1 日3 回(1 回2 錠)、毎食直後に経口投与する。各投与群における投与時期ごとの使用製剤及び使用錠数を下表7に示す。
観察開始日よりWeek 0 の9 週後又は中止時検査の調査終了時まで、以下の薬剤の使用を禁止する。
(1) 経口鉄剤及び静注鉄剤
(2) 赤血球造血刺激因子製剤
(3) タンパク同化ホルモン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン
(4) 経口鉄剤の吸収改善を目的とした医薬品
(5) 高リン血症の治療を目的とした医薬品
(6) 国内未承認薬及び他の治験薬(又は試験薬)
観察開始日よりWeek 0 の9 週後又は中止時検査の調査終了時まで、以下の療法の施行を禁止する。
(1) 鉄欠乏の原因となる出血病巣に対する外科的療法
(2) 輸血
(3) 献血
(4) 鉄補給あるいは鉄吸収改善を主目的としたサプリメント
(5) 国内未承認医療機器及び治験機器(又は試験機器)
(1) 併用禁止薬として規定するものを除き、観察開始日よりWeek 0 の9 週後又は中止時検査の調査終了時まで、観察開始日以前から投与していた薬剤の使用は可能とするが、原則として、新たに開始あるいは中止せず、用法用量を変更しないこととする。ただし、急性疾患又は有害事象の処置等を目的として使用する場合はその限りではない。なお、経血量に明らかな影響を及ぼす薬剤(卵胞・黄体ホルモン配合剤、黄体ホルモン製剤、黄体ホルモン放出システム、GnRHアゴニスト製剤及びダナゾール製剤等)については、新たな開始、中止並びに用法用量の変更を不可とする。
(2) 治験薬の投与期間中、以下の薬剤は投与間隔を可能な限り空けるなど、同時に服用させないように注意する。
1) 甲状腺ホルモン製剤(レボチロキシン等)
2) キノロン系抗菌剤(シプロフロキサシン等)
3) テトラサイクリン系抗生物質(テトラサイクリン等)
4) セフジニル
5) 抗パーキンソン病治療薬(ベンセラジド、レボドパ等)
6) エルトロンボパグ オラミン
7) 制酸剤(水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム等)
(1) 主要評価項目
投与終了時におけるWeek 0 からの血中ヘモグロビン(Hb)値の変化量
(2) 副次評価項目
1) 各観察日における赤血球関連検査値及びWeek 0 からの変化量
2) 各観察日における鉄関連検査値及びWeek 0 からの変化量
3) 各観察日におけるHb 値の目標値(女性;12.0 g/dL 以上、男性;13.0 g/dL 以上)への到達率
4) 各観察日におけるWeek 0 からのHb 値の改善が1.0 g/dL 以上の達成率及び2.0 g/dL 以上の達成率
5) Week 0 から各観察日までのHb 値の1 日平均変化量
(1) 有害事象、副作用(自覚症状、他覚所見)
(2) バイタルサイン(血圧、脈拍数、体重、体温)
(3) 標準12 誘導心電図
(4) 臨床検査(血液学的検査、血液生化学的検査、血液凝固系検査、尿検査)
有害事象とは、治験薬が投与された被験者に生じたあらゆる好ましくない医療上のできごとであり、必ずしも当該治験薬の投与との因果関係が明らかなもののみを示すものではない。すなわち、有害事象とは、治験薬が投与された際に起こる、あらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候(臨床検査値の異常を含む)、症状、又は病気のことであり、当該治験薬との因果関係の有無は問わない。治験責任医師又は治験分担医師は、以下に該当する自覚症状、他覚所見、臨床検査、バイタルサイン及び標準12 誘導心電図における変化を有害事象とみなす。
(1) 自覚症状及び他覚所見において、治験薬投与開始前と比べて、治験薬投与開始時からWeek 0 の9 週後又は中止後検査終了時までの間に「新たな異常の発現」が認められた場合。
(2) 治験薬投与開始前から認められていた被験者の症状(合併症など)の増悪に伴い、治験薬投与開始時からWeek 0 の9 週後又は中止後検査終了時までの間に、新たな医療上のできごと(併用薬剤の追加・増量等)が発生したもの、あるいは必要とされた場合、若しくは治験責任医師又は治験分担医師がこれらの症状の増悪を医学的に悪化であると判断した場合。
(3) 臨床検査、バイタルサイン及び標準12 誘導心電図において、治験薬投与開始時からWeek 0 の9 週後又は中止後検査終了時までの間に新たに認められた異常、又は治験薬投与開始前から認められていた異常の増悪について、治験責任医師又は治験分担医師が臨床上問題であると判断した場合。
有害事象の調査期間は、治験薬投与開始後からWeek 0 の9 週後又は中止後検査終了時までとする。
有害事象の重症度は以下の基準を参考にして、3 段階(グレード1、グレード2、グレード3をそれぞれ軽度、中等度、高度に読み替える)で判定する。
<参考基準>
軽 度:日常生活動作に支障なし
中等度:日常生活動作を低下させた、あるいは影響を及ぼした
高 度:日常生活動作を不能にした、あるいは死亡した
(1) 有効性解析対象集団
有効性解析対象集団として、最大の解析集団(FAS:Full Analysis Set)及び治験実施計画に適合した症例より構成される解析対象集団(PPS:Per Protocol Set)を設定する。なお、経口鉄剤によって、Hb 値が増加し始めるのは投与1~2 週後であることから、治験薬の投与が1 週間未満の症例はFAS 解析対象集団から除外することとした。
1) FAS
治験薬が1 週間以上投与され、有効性に関する調査が少なくとも1 回実施された症例
2) PPS
治験実施計画に適合し、治験薬の服薬率が75%以上で、有効性評価に関してWeek 7 の評価(Week 7 に該当する観察日に行った中止時の評価を含む)がなされた症例
(2) 安全性解析対象集団
安全性解析対象集団とは、治験薬が投与され、安全性に関する調査が1 回以上実施された症例を意味する。
(3) 算出項目に関する取り扱い
検査値の変化量、変化率の算出、及び変化に関する解析(臨床検査値異常値など)を実施する場合の基準値をベースライン値(Baseline)とする。ベースライン値は、治験薬投与開始前かつWeek 0 に最も近い時点で測定された検査値とする。
(4) 解析方法
1) 有意水準
有効性の調査項目に関する検定の有意水準を両側5%とする。投与群間の不均衡を検討する際には両側15%程度を目安とし、多重性の調整は行わない。
2) 記述統計量の算出方法
計数値に対しては、度数集計を実施し例数及び百分率を算出する。計量値に対しては、例数(N)、平均値(Mean)、標準偏差(SD)、中央値(Median)、最小値(Min)、最大値(Max)を算出する。
3) 被験者数の内訳
PPS、FAS 及び安全性解析対象集団別に同意取得例数、割付例、未割付例、投与例、未投与例、投与完了例、投与未完了例、治験完了例、治験未完了例、治験未完了の理由の度数集計を投与群別に行い、被験者数の内訳を確認する。また、中止症例については、中止症例一覧表を作成し、中止内容の検討を行う。
4) 被験者背景
解析対象集団をPPS、FAS 及び安全性解析対象集団とする。
計量値(満年齢、身長、体重、血圧、脈拍数、体温)について記述統計量を投与群別に算出する。計数値(性別、閉経の有無(女性の場合)、過去の鉄剤投与経験の有無及び投与経路、既往歴の有無、合併症の有無、原疾患)については度数集計を投与群別に行う。
なお、被験者背景項目における投与群間の不均衡を確認するため、計量値に対して分散分析、計数値及びカテゴリ変数に対しては、カテゴリ数が2つの場合はFisher’s exact 検定、カテゴリ数が3つ以上の場合はカイ2 乗検定を行う。
5) 有効性
FAS 及びPPS を対象に、有効性評価項目のベースライン値について、投与群別に記述統計量を算出する。また有効性評価項目ごとにカテゴリを作成し、度数集計を行う。また部分集団解析にて層別を行う計量値についても、部分集団解析で用いるカテゴリに対して度数集計を行う。ただし、部分集団解析の詳細については、統計解析計画書に定める。
なお、有効性評価項目のベースラインにおける投与群間の不均衡を確認するため、計量値に対して分散分析、計数値及びカテゴリ変数に対しては、カテゴリ数が2つの場合はFisher’s exact 検定、カテゴリ数が3つ以上の場合はカイ2 乗検定を行う。FAS を対象に、各観察日における検査値及び変化量の記述統計量を投与群別に算出する。
各投与群における平均値を、プラセボ群(μ1)、250 mg 群(μ2)、500 mg 群(μ3)、1000 mg群(μ4)、1500 mg 群(μ5)とする。用量反応性が単調増加であることを仮定し、以下に示した仮説に対してWilliams の検定(有意水準片側2.5%)を行い、プラセボ群より効果のある最低用量を決定する(主要解析)。
(仮説)
包括的帰無仮説:各群の平均値(μ)が等しいH0:μ1=μ2=μ3=μ4=μ5
対立仮説:プラセボ群の平均値より、少なくとも1500 mg 群の平均値が大きいH1:μ1 ≦μ2 ≦ μ3 ≦ μ4 ≦ μ5(ただし、少なくとも1 つの“≦”は“<”)
6) 安全性
解析対象集団を安全性解析対象集団として、試験治療下で発現した有害事象及び副作用の集計及び評価を行う。MedDRA 読替え後の基本語(PT)と器官別大分類(SOC)を用いて有害事象及び副作用の発現例数(発現率)を主な指標として安全性の評価を行う。
バイタルサイン、標準12 誘導心電図、臨床検査計量値は記述統計量を算出し、計数値は分類値を度数集計する。また、検査値が得られないような項目の場合、治験責任医師の所見などに基づき、安全性の検討を行う。
検査値の異常値の検討治験依頼者が定めた「臨床検査項目等に関する異常値についての基準」に抵触する異常値について、投与群別に発現例数(発現率)を算出する。
7) その他の調査
服薬状況については、解析対象集団をFAS、PPS 及び安全性解析対象集団として、投与群別に各時点における服薬率を算出し、度数集計を行う。安全性解析対象集団を対象として、治験薬が投与された症例数、期間及び用量について度数集計を行い、安全性解析集団の曝露状況について検討を行う。期間については、休薬期間を除いた実曝露期間とする。
月経状況については、治験期間中における月経過多の回数について、投与群別に度数集計を行う。また、治験期間中における月経期間について、投与群別に記述統計量を算出する。
血中ヘモグロビン値(Hb)、血清鉄レベル、血清フェリチン値、総鉄結合能(TIBC)及びトランスフェリン飽和率(TSAT)、及び平均赤血球容積(MCV)の検査は、それぞれ、観察開始日、Week 0、Week 3、Week 7、投与終了時及びWeek 0 の9 週後の診察時に行われ、ヘプシジン濃度(ヘプシジン-25)、及び血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)の検査は、それぞれ、Week 0、Week 3、Week 7及び投与終了時に行われ、C末端FGF23値(cFGF23)、及び全長FGF23値(iFGF23)の検査は、それぞれ、Week 0、Week 7及び投与終了時に行われた。以下に、JTT-751 錠の投与による血中ヘモグロビン値(Hb)及び各パラメータの変化について、検査(測定)結果に基づき説明する。ただし、以下は、上記の鉄欠乏性貧血患者についての第II相臨床試験の結果のうち、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者についての結果についてである。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)の投与終了時におけるベースラインからの血中ヘモグロビン値(Hb)の変化量及びWilliams検定結果を、表8に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 3、Week 7、投与終了時及びWeek 0 の9 週後の診察時における血清鉄レベルの推移を、表12~13に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 3、Week 7、投与終了時及びWeek 0 の9 週後の診察時における血清フェリチン値の推移を、表14~15に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 3、Week 7、投与終了時及びWeek 0 の9 週後の診察時における総鉄結合能(TIBC)のベースライン(Week 0時点の値)からの推移を、表16~17に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 3、Week 7、投与終了時及びWeek 0 の9 週後の診察時におけるトランスフェリン飽和率(TSAT)のベースライン(Week 0時点の値)からの推移を、表18~19に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれの観察開始日、Week 0、Week 3、Week 7、投与終了時及びWeek 0 の9 週後の診察時における平均赤血球容積値(MCV)の推移を、表20に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 3、Week 7及び投与終了時におけるヘプシジン-25濃度の推移を、表21に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 3、Week 7及び投与終了時における血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)の推移を、表22に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 7及び投与終了時におけるC末端FGF23値(cFGF23)の推移を、表23に示した。
クエン酸第二鉄(JTT-751 錠)投与群及びプラセボ投与群、それぞれのWeek 0、Week 7及び投与終了時における全長FGF23値(iFGF23)の推移を、表24に示した。
上記臨床試験の被験者は、いずれも鉄欠乏性貧血患者である。特に、過多月経を伴う婦人科疾患(子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮内膜ポリープ、双角子宮等)を有する患者の場合には、当該原疾患の治療のための他の薬剤等(特に、経血量に影響を与える薬剤)と併用する必要があった。上記臨床試験のJTT-751 錠投与群においては、経血量に影響を与える薬剤である、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム(止血剤)、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール(低用量ピル、月経困難症治療薬)、トランサミン(止血剤)、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール(経口避妊薬)、デソゲストレル・エチニルエストラジオール(経口避妊薬)、又はドロスピレノン・エチニルエストラジオール(月経困難症治療薬)が実際に併用されたが、併用による有害事象は一切報告されなかった。
Claims (19)
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血の予防及び/又は治療剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄が第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、請求項1に記載の予防及び/又は治療剤。
- 錠剤の形態である、請求項1又は2に記載の予防及び/又は治療剤。
- クエン酸第二鉄を1日当たりの有効量として、500mg又は1000mg含有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の予防及び/又は治療剤。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘモグロビン値改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清鉄レベル改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清フェリチン値改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における総鉄結合能(TIBC)改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるトランスフェリン飽和率(TSAT)改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における平均赤血球容積(MCV)改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるヘプシジン濃度改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における血清可溶性トランスフェリン受容体濃度(sTfR)改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者におけるC末端FGF23値(cFGF23)改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を有効成分として含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における全長FGF23値(iFGF23)改善剤。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄を1日当たりの有効量として、500mg又は1000mg含有する、請求項5~14のいずれか一項に記載の剤。
- クエン酸第二鉄及び製薬上許容される担体を含有する、経血量に影響を与える他の薬剤の投与を受けている、過多月経患者及び/又は過多月経を伴う婦人科疾患を有する患者における鉄欠乏性貧血を予防及び/又は治療するための医薬組成物。ここで、経血量に影響を与える他の薬剤とは、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、デソゲストレル・エチニルエストラジオール、及びドロスピレノン・エチニルエストラジオールからなる群から選択される薬剤である。
- クエン酸第二鉄がβ酸化水酸化鉄を実質的に含有せず、第二鉄とクエン酸とのモル比が1:0.80~1:0.92であることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
- 製薬上許容される担体が、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含む、請求項16又は17に記載の組成物。
- クエン酸第二鉄を1日当たりの有効量として、500mg又は1000mg含有する、請求項16~18のいずれか一項に記載の組成物。
Priority Applications (1)
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