SE437024B

SE437024B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SPIRO-HYDANTO COMPOUNDS

Info

Publication number: SE437024B
Application number: SE7711053A
Authority: SE
Inventors: R Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-10-18
Filing date: 1977-10-03
Publication date: 1985-02-04
Also published as: AU504978B2; MY8200157A; NL167434C; FR2367754A1; DK150302B; HK53881A; DE2746244C2; DD131931A5; MX4899E; DK461377A; YU40821B; FI773060A; DE2759543C2; AT356136B; JPS5353653A; PT67164A; AU2943177A; LU78330A1; GB1566171A; JPS5495575A

Description

7711053-4 2, amerikanska patentskriften 3.281.383 verkligen att vissa aldosreduk- tasinhibitorer, såsom l,3-dioxo-lH-bensfd,e]-isokinolin-2(3H)-ättik- syra och vissa näraliggande derivat därav är användbara för dessa ändamål, även de av dessa speciella föreningar som icke är kända för att vara hypoglykemiska till karaktären. Dessa speciella aldosreduk- tasinhibitorer fungerar samtliga genom att inhibera den aktivitet hos enzymaldosreduktasen som är ansvarig för reglering av reduktionen av aldoser (såsom glukos och galaktos) till motsvarande polyoler (såsom sorbitol och galaktitol) i människokroppen. På så sätt förhindras eller reduceras icke önskvärda ansamlingar av galaktitcl i linsen hos galaktosemiska individer och av sorbitol i linsen, perifera nervsystemet och njuren hos olika diabetiska individer. Följaktligen är dessa före- ningar av definitivt värde såsom aldosreduktasinhibitorer för kontroll av vissa kroniska diabetiska komplikationer, inkl. sådana av okular natur, eftersom det redan är känt att närvaron av polyoler i ögonlinsen ovillkorligen leder till kataraktbildning med åtföljande grumling av linsen. 7711053-4 2, U.S. Pat. No. 3,281,383 indeed that certain aldose reduction inhibitors, such as 1,3-dioxo-1H-benzyl, e] -isoquinoline-2 (3H) -acetic acid and certain related derivatives thereof are useful for these purposes, including those of these particular compounds which are not known to be hypoglycemic in nature. These particular aldose reductase inhibitors all work by inhibiting the activity of the enzyme aldose reductase that is responsible for regulating the reduction of aldoses (such as glucose and galactose) to the corresponding polyols (such as sorbitol and galactitol) in the human body. In this way, undesirable accumulations of galactitis in the lens of galactosemic individuals and of sorbitol in the lens, peripheral nervous system and kidney of various diabetic individuals are prevented or reduced. Consequently, these compounds are of definite value as aldose reductase inhibitors for the control of certain chronic diabetic complications, incl. those of an ocular nature, since it is already known that the presence of polyols in the lens of the eye inevitably leads to cataract formation with concomitant turbidity of the lens.

Den amerikanska patentskriften 3.532.744 beskriver framställ- ning av vissa spiro-(imidazolidin)-2,4-dioner, som är användbara såsom intermediat vid framställning av antibiotika. Emellertid förefinnes i denna patentskrift inga uppgifter beträffande någon förening enligt föreliggande uppfinning.U.S. Pat. No. 3,532,744 discloses the preparation of certain spiro- (imidazolidine) -2,4-diones which are useful as intermediates in the manufacture of antibiotics. However, this patent does not disclose any compound of the present invention.

I samband med uppfinningen har det nu helt oväntat visat sig att olika spiro-hydantoinföreningar är extremt värdefulla vid använd- ning för terapi såsom aldosreduktatsinhibitorer för kontroll av vissa kroniska diabeteskomplikationer hos en värdindivid till vilken de administreras. Den nya behandlingsmetoden omfattar behandling av en diahetisk värd för förhindrande eller lindring av diabetesassocierade, kroniska okularkomplikationer genom administration till nämnda värd av en effektiv mängd av en förening med någon av formlerna 7711053-4 3 och bassalterna därav med farmakolggiskt godtaghara katjoner; vari W är -(CH2)n-, X är väte och X1 är väte, hydroxi, fluor, klor, lägre alkyl eller lägre alkoxi (vardera med l-4 kolatomer), eller vari X och X1 vardera är klor, lägre alkyl eller lägre alkoxi eller vari X och X1 tillsammans är -OCH2(CH2)n0-; Y är syre eller svavel, Z är W, Y f? . eller Q, vari Q är -§- eller -§-; och n är O eller 1. Dessa föreningar 0 0 är samtliga aktiva aldosreduktasinhibitorer och har därför förmåga att markant reducera eller inhibera sorbitolackumulering i linsen eller ' de perifera nerverna hos olika diabetiska individer.In connection with the invention, it has now been unexpectedly found that various spiro-hydantoin compounds are extremely valuable in use in therapy as aldose reductate inhibitors for the control of certain chronic diabetic complications in a host individual to whom they are administered. The new method of treatment comprises treating a dietetic host for the prevention or alleviation of diabetes-associated, chronic ocular complications by administering to said host an effective amount of a compound of any of the formulas 7711053-4 3 and the base salts thereof with pharmacologically acceptable cations; wherein W is - (CH 2) n -, X is hydrogen and X 1 is hydrogen, hydroxy, fluorine, chlorine, lower alkyl or lower alkoxy (each having 1-4 carbon atoms), or wherein X and X 1 are each chlorine, lower alkyl or lower alkoxy or wherein X and X 1 together are -OCH 2 (CH 2) n O-; Y is oxygen or sulfur, Z is W, Y f? . or Q, wherein Q is -§- or -§-; and n is 0 or 1. These compounds are all active aldose reductase inhibitors and are therefore capable of markedly reducing or inhibiting sorbitol accumulation in the lens or peripheral nerves of various diabetic individuals.

Uppfinningen avser speciellt de nya föreningar med formeln I som är disubstituerade (varken X eller X1 är väte) och sådana före- ningar med formeln I som är monosubstituerade (X är väte), vari Z är (CH2)n och n är O och X1 har annan betydelsen än väte, 4-klor och 5- butyl; Z är (CH2)n och n är 1 och X1 är icke väte, 5-metoxi, 6-metoxi eller 5-butoxi; Z är syre och X1 har annan betydelse än väte, ósklor, 6-brom, 8-klor, 6-metyl och 6-etyl, Z är svavel och X1 har annan be- tydelse än väte. Vidare är de föreningar med formeln I vari Z är Q såväl som samtliga föreningar med formeln II och III nya.In particular, the invention relates to the novel compounds of formula I which are disubstituted (neither X nor X 1 is hydrogen) and to those compounds of formula I which are monosubstituted (X is hydrogen), wherein Z is (CH 2) n and n is 0 and X 1 has a meaning other than hydrogen, 4-chloro and 5-butyl; Z is (CH 2) n and n is 1 and X 1 is non-hydrogen, 5-methoxy, 6-methoxy or 5-butoxy; Z is oxygen and X1 has a meaning other than hydrogen, chlorine, 6-bromo, 8-chloro, 6-methyl and 6-ethyl, Z is sulfur and X1 has a meaning other than hydrogen. Furthermore, the compounds of formula I wherein Z is Q as well as all compounds of formula II and III are new.

De nya föreningarna med formeln I omfattar således epiro- hydantoinföreningar med formeln och bassalter därav med farmakologiskt godtagbara katjoner, vari X är väte och X2 är fluor, hydroxi eller 6'-(lägre alkoxi); eller X och X2 vardera är lägre alkori eller vari X och X2 tillsammans utgör ~0CH2(CH2)n~O; och n är 0 eller l. ' De nya föreningarna med formeln I omfattar även spiro- hydantoiner med formeln 7711053-4 och bassalter därav med farmakologiskt godtagbara katjoner, vari X är väte och X3 är fluor, klor eller brom; eller vari X och X3 var- dera är klor eller vari X och X3 tillsammans bildar -OCH2(CH2)n-O-; och n är O eller l.The novel compounds of formula I thus comprise epirohydantoin compounds of the formula and base salts thereof with pharmacologically acceptable cations, wherein X is hydrogen and X 2 is fluorine, hydroxy or 6 '- (lower alkoxy); or X and X 2 are each lower alkori or wherein X and X 2 together represent 0OCH 2 (CH 2) n ~ 0; and n is 0 or 1. The novel compounds of formula I also comprise spirohydantoins of formula 7711053-4 and base salts thereof with pharmacologically acceptable cations, wherein X is hydrogen and X 3 is fluorine, chlorine or bromine; or wherein X and X 3 are each chlorine or wherein X and X 3 together form -OCH 2 (CH 2) n -O-; and n is 0 or 1.

De nya föreningarna med formeln I omfattar vidare spiro- hydanteiner med formeln -v och bassalter därav med farmakologiskt godtagbara katjoner, vari l dr väte och X4 är fluor, hydroxi eller lägre alkoxi; eller vari X ocn X4 vardera är klor eller lägre alkoxi eller vari X och X4 tillsammans utgör -OCH2(CH2)n-O-; Y är syre eller svavel och n är O eller 1.The novel compounds of formula I further comprise spirohydanteins of formula -v and base salts thereof with pharmacologically acceptable cations, wherein 1 d hydrogen and X 4 are fluorine, hydroxy or lower alkoxy; or wherein X and X 4 are each chlorine or lower alkoxy or wherein X and X 4 together are -OCH 2 (CH 2) n -O-; Y is oxygen or sulfur and n is 0 or 1.

De nya föreningarna med formeln I omfattar även spiro- hydantoinföreningar med formeln Hﬁ>-ïfg ,/ wa och bassalterna därav med farmakologiskt godtagbara katjoner, vari x är vete een X5 är fluer, klor, brom eller lägre elxoxi; eller X och X5 vardera är klor eller lägre alkoxi eller vari X och X5 till- sammans utgör -OCH2(CH2)nO-; Q är -§- eller 9 och n är O eller l.The novel compounds of formula I also comprise spirohydantoin compounds of formula H ﬁ> - ïfg, / wa and the base salts thereof with pharmacologically acceptable cations, wherein x is wheat and X5 is fluer, chlorine, bromine or lower eloxy; or X and X5 are each chlorine or lower alkoxy or wherein X and X5 together are -OCH2 (CH2) nO-; Q is -§- or 9 and n is 0 or 1.

O -S- II O . ._.l.............._._._._.._._....___....._., ._- 7711053-4 Av särskilt intresse i detta sammanhang är sådana typiska och speciellt lämpliga föreningar som spiro-[imidazolidin-4,l'~indan]- -2,5-dion, 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]~2',5'-dion. 6-klor- -spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, L,7-diklor-spiro~[kro- man-4,4'-imidazolidín]-2',5'-dion, 6,8-diklor-spiro-[kroman-4,4'- ~tiokroman]-2°,5'-dion och 6',7'-diklor-spiro-[imidazolidin-4,4'~ ~tiokroman]-2,5-dion. Dessa speciella föreningar uppvisar hög aktivi- tet beträffande aldosreduktasinhiberande verkan förutom att de är extremt effektiva beträffande sänkning av sorbitolnivàer i höftnerven och linsen hos diabetiska individer och gulaktitolnivaer i linsen hos galaktosemiska individer i en anmärkningsvärt hög grad. De särskilt lämpliga 6-fluor- och 6,8~diklorderivaten är, såsom nämnts, nya föreningar.O -S- II O. ._. l .............._._._._.._._....___....._., ._- 7711053-4 Av Of particular interest in this context are such typical and particularly suitable compounds as spiro- [imidazolidine-4,1'-indan] -2,5-dione, 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] ~ 2 ', 5'-dione. 6-chloro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, 1,7-dichloro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2', 5'-dione, 6,8-dichloro-spiro- [chroman-4,4'- -thiochroman] -2 °, 5'-dione and 6 ', 7'-dichloro-spiro- [imidazolidine-4,4' ~ ~ thiochroman] -2,5-dione. These particular compounds exhibit high activity in aldose reductase inhibitory activity in addition to being extremely effective in lowering sorbitol levels in the hip nerve and lens of diabetic individuals and gulactitol levels in the lens of galactosemic individuals to a remarkably high degree. The particularly suitable 6-fluorine and 6,8-dichloro derivatives are, as mentioned, new compounds.

Uppfinníngen avser vidare ett förfarande för framställning av de nya föreningarna (nämligen sådana med formlerna III-VII), varvid en mctsvarande karbonylringförening, såsom motsvarande l~indanon, 1-tetralon, 4-kroman, tiokroman-4~on, tioindan-3-on-1,1-dioxid och 4~oxoieotiokroman~2,2-dioxid med de respektive formlerna: o x o x3 o 1 (W I” so I \;.,/ 2 ' w X2 X4 .X5 lo v x7 p :<6 X8 vari w, x,ix2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y och Q samtliga har den en- givna betydelsen, kondenseras med en alkalímetallcyanid (såsom natrium- cyanid eller kaliumcyanid) och ammoniumkarbonat för bildning av den önskade spiro-hydantoinslutprodukten med de ovan angivna formlerna.The invention further relates to a process for the preparation of the novel compounds (namely those of formulas III-VII), wherein a corresponding carbonyl ring compound, such as the corresponding 1-indanone, 1-tetralone, 4-chroman, thiochroman-4-one, thioindan-3- on-1,1-dioxide and 4-oxothiochioroman-2,2-dioxide with the respective formulas: oxo x3 o 1 (WI "so I \;., / 2 'w X2 X4 .X5 lo v x7 p: <6 X8 wherein w, x, ix2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, Y and Q are all of the given meaning, are condensed with an alkali metal cyanide (such as sodium cyanide or potassium cyanide) and ammonium carbonate to give the desired the spirohydantoin end product of the above formulas.

Denna speciella reaktion utföres normalt i närvaro av ett reaktions- inert, polärt organiskt lösningsmedelsmedium, vari både reaktantezna och penandlingsmedlen är ömsesidigt blandbara. Särskilt lämpliga rrguniska medel i detta sammanhang omfattar cykliska etrar, såsom di- 7711053-4 oxan och tetrahydrofuran, lägre alkylenglykoler, såsom etylenglykol och trimetylglykol, med vatten blandbara lägre alkanoler, såsom metanol, etanol och isopropanol, såväl som N,N-di(lägre alkyl)-lägre alkanamider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid och N,N-di- metylacetamid, etc. Reaktionen utföres i allmänhet vid en temperatur av ungefär 20-12000 under en tidrymd från ungefär två timmar till ungefär fyra dagar. Ehuru de i reaktionen använda mängderna av reaktant och behandlingsmedel i viss mán kan variera, är det särskilt lämpligt att använda åtminstone ett ringa molärt överskott av alkalimetall- cyaniden i förhållande till karbonylringförenings-utgángsmaterialet för att uppnå maximalt utbyte. Efter avslutandet av reaktionen iso- leras den önskade produkten med lätthet på konventionellt sätt, såsom genom att man först utspäder reaktionsblandningen med vatten ( kokande, om så erfordras) och sedan kyler den bildade vattenlösningen till rumstemperatur, varefter man surgör för bildning av den speciella spiro-hydantoinföreningen i form av en med lätthet tillvaratagbar falining. 0 II Föreningar vari Q i formeln VII är -S- eller -S- kan fram- II N 0 O ställas ur motsvarande föreningar med formeln VI, vari Y är svavel, genom att man helt enkelt oxiderar den sistnämnda klassen av före- ningar enligt för fackmännen allmänt känd standardteknik. Således leder exempelvis användningen av natriumperjodat i detta sammanhang till bildning av oxosvavelföreningarna, medan peroxisyror, såsom per- ättiksyra, perbensoesyra och m-klorperoxibensoesyra, etc., lämpligen användes för bildning av motsvarande dioxosvavelföreningar. Å andra sidan är det vanligen lämpligast att framställa vissa föreningar, upp- visande en ringsubstituent som är hydroxi (X2 eller X6), genom att man först framställer motsvarande alkoxiföreningar, vari X2 eller X6 är íäcre alkoxi (enligt ovanstående definition), och därefter helt enkelt överför de sistnämnda föreningarna till de önskade hydroxiföreningarna genom spaltning av etermolekyldelen på konventionellt sätt.This particular reaction is normally carried out in the presence of a reaction-inert, polar organic solvent medium in which both the reactants and the penanders are mutually miscible. Particularly suitable reagents in this context include cyclic ethers such as di-oxane and tetrahydrofuran, lower alkylene glycols such as ethylene glycol and trimethylglycol, water-miscible lower alkanols such as methanol, ethanol and isopropanol, as well as N, N-di ( lower alkyl) -lower alkanamides such as N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide and N, N-dimethyllacetamide, etc. The reaction is generally carried out at a temperature of about 20-12000 for a period of from about two hours to about four days. Although the amounts of reactant and treatment agent used in the reaction may vary to some extent, it is particularly convenient to use at least a slight molar excess of the alkali metal cyanide relative to the carbonyl ring compound starting material to achieve maximum yield. After completion of the reaction, the desired product is easily isolated in a conventional manner, such as by first diluting the reaction mixture with water (boiling, if necessary) and then cooling the resulting aqueous solution to room temperature, after which it is acidified to form the particular spiro. the hydantoin compound in the form of an easily recoverable falining. Compounds wherein Q in formula VII is -S- or -S- can be prepared from corresponding compounds of formula VI, wherein Y is sulfur, by simply oxidizing the latter class of compounds according to standard technology generally known to those skilled in the art. Thus, for example, the use of sodium periodate in this context leads to the formation of the oxosulfur compounds, while peroxyacids, such as peracetic acid, perbenzoic acid and m-chloroperoxybenzoic acid, etc., are suitably used to form the corresponding dioxose sulfur compounds. On the other hand, it is usually most convenient to prepare certain compounds having a ring substituent which is hydroxy (X2 or X6) by first preparing the corresponding alkoxy compounds, wherein X2 or X6 is lower alkoxy (as defined above), and then completely easily transferring the latter compounds to the desired hydroxy compounds by cleaving the ether moiety in a conventional manner.

De utgàngsföreningar som erfordras för framställning av spiro-hydantoinföreningarna är i huvudsak kända föreningar och kan antingen med lätthet erhållas i handeln, såsom l-indanon och 6-klor- -4~kroman, etc., eller annars kan de med lätthet syntetiseras av fack- mannen genom att man utgàrnfrá vanliga kemiska reaktionsmedel och använder konventionella organiska syntesmetoder. Således kan man exem- pelvis erhålla 6-fluor-4-kromanon genom kondensation av 6-(p-fluor- fenoxi)propionsyra i närvaro av polyfosforsyra, medan 6,7-diklortio- 'Wﬂvrﬂf * * _. «_ .-~,..-.......i...,.. _ 7711053-4 7 kroman~4~on erhålles genom kondensation av B-(2,4~diklorfenyltio)- -propionsyra i närvaro av koncentrerad svavelsyra. I båda fallen här- leder sig den organiska utgångssyran primärt från en i handeln till- gmghg ﬂwmüng De kemiska baser vilka användes såsom reaktionsmedel enligt uppfinningen för framställning av nämnda farmaceutiskt godtagbara bassalter utgöres av sådana vilka bildar icke~toxiska salter med olika, häri beskrivna sura spiro-hydantoinföreningar, såsom 6-f1uor-spiro- ~[kroman~4,4'~imidazolidin]-2',5'-dion. Dessa speciella icke-toxiska bassalter är av sådan karaktär att deras katjoner kan sägas vara i huvudsak icke-toxiska till karaktären inom ett brett doseringsinter- vall. Exempel på sådana katjoner omfattar sådana av natrium, kalium, kalcium ooh magnesium, etc. Dessa salter kan med lätthet framställas genom att man behandlar nämnda spiro-hydantoinföreningar med en vattenlösning av den önskade farmakologiskt godtagbara katjonen och därefter indunstar den bildade lösningen till torrhet, företrädesvis under reducerat tryck. Alternativt kan de framställas genom att man blandar lägre alkanol-lösningar av nämnda sura föreningar och den önskade alkalimetallalkoxiden och därefter indunstar den bildade lös- ningen till torrhet på ovan angivet sätt. I båda fallen måste man använda stökiemetriska mängder för att tillförsäkra fullständig reak- tion och maximala utbyten med avsednde pà den önskade slutprodukten.The starting compounds required for the preparation of the spirohydantoin compounds are essentially known compounds and can either be readily obtained commercially, such as 1-indanone and 6-chloro-4-chromane, etc., or else they can be readily synthesized by those skilled in the art. man by using conventional chemical reagents and using conventional organic synthesis methods. Thus, for example, 6-fluoro-4-chromanone can be obtained by condensation of 6- (p-fluorophenoxy) propionic acid in the presence of polyphosphoric acid, while 6,7-dichlorotio- 'W ﬂ vr ﬂ f * * _. The chroman ~ 4 ~ one is obtained by condensation of B- (2,4 ~ dichlorophenylthio) -propionic acid in presence of concentrated sulfuric acid. In both cases, the starting organic acid is derived primarily from a commercially available compound. The chemical bases used as reactants according to the invention for the preparation of said pharmaceutically acceptable base salts are those which form non-toxic salts with various acids described herein. spiro-hydantoin compounds, such as 6-fluoro-spiro- [[chroman-4,4 '-imidazolidine] -2', 5'-dione. These particular non-toxic base salts are of such a nature that their cations can be said to be substantially non-toxic in nature over a wide dosage range. Examples of such cations include those of sodium, potassium, calcium and magnesium, etc. These salts can be readily prepared by treating said spirohydantoin compounds with an aqueous solution of the desired pharmacologically acceptable cation and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. Alternatively, they can be prepared by mixing lower alkanol solutions of said acidic compounds and the desired alkali metal alkoxide and then evaporating the resulting solution to dryness in the manner indicated above. In both cases, stoichiometric quantities must be used to ensure complete reaction and maximum yields intended for the desired end product.

Såsom angetts ovan är samtliga spiro-hydantoinföreningar en- ligt uppfinningen väl anpassade för terapeutisk användning såsom aldos- reduktasinhibitorer för kontroll av kroniska diabetiska komplikationer på grund av deras förmåga att reducera linssorbitolnivàer hos dia- betiska individer i en statistiskt signifikant nivå. Således har 6-íluor~spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, en typisk, sär- skilt lämplig förening, visat sig ge en konsekvent kontroll (dvs. inhi- bering) av uppkomst av sorbitolnivåer hos diabetiska råttor i signifi- kant hög grad vid oral administration vid doseringsniváer av 0,75-20 mg/kg, utan att visa några väsentliga tecken på toxiska biverkningar.As noted above, all spirohydantoin compounds of the invention are well suited for therapeutic use as aldose reductase inhibitors for the control of chronic diabetic complications due to their ability to reduce lens sorbitol levels in diabetic individuals to a statistically significant level. Thus, 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, a typical, particularly suitable compound, has been found to provide consistent control (ie, inhibition) of the occurrence of sorbitol levels in diabetic rats significantly significantly during oral administration at dosage levels of 0.75-20 mg / kg, without showing any significant signs of toxic side effects.

De övriga föreningarna enligt uppfinningen ger liknande resultat. Samt~ liga häri beskrivna föreningar kan administreras oralt eller parenteralï alltefter det aktuella behovet, utan att förorsaka några signifikanta, olämpliga fazmakologiska biverkningar hos den individ till vilken de administreras på nämna sätt. Dessa föreningar administreras normalt i en den av ungefär O,l~l0 mg per dag och kg kroppsvikt, ehuru varia- tioner med nödvändighet förekommer med hänsyn till vikt och tillstànd íics den befrizuxfilzifle individen och det valda adminiStratiOnSSättet.The other compounds of the invention give similar results. All of the compounds described herein can be administered orally or parenterally as needed, without causing any significant, inappropriate pharmacological side effects to the individual to whom they are administered in said manner. These compounds are normally administered at a rate of about 0.1 mg per day and kg of body weight, although variations in necessity occur with respect to the weight and condition of the liberated individual and the mode of administration chosen.

I samband med användningen av spiro-hydantoinföreningarna enligt uppfinningen för behandling av diabetiska individer bör det 771'šÛ53~4 observeras att dessa föreningar kan administreras antingen separat eller i kombination med farmaceutiskt godtagbara bärare enligt endera av de båda angivna sätten och att sådan administration kan utföras både med engångs- och multipeldoser. Föreliggande föreningar kan admini- streras i ett flertal olika doseringsformer, dvs. att de kan kombineras med olika farmaeeutiskt godtagbara, inerta bärare i form av tabletter, kapslar, lozenger, trokêer, hårda karameller, pulver, sprejer, vatten- suspensioner, injicerbara lösningar, tinkturer och mixturer, siruper och liknande. Sådana bärare omfattar fasta utspädningsmedel eller fyllmedel, sterila vattenmedier och olika, icke-toxiska organiska lösningsmedel, etc. Vidare kan sådana orala kompositioner lämpligen sötas och/eller smaksättas med hjälp av olika medel av den typ som vanligen användes för just sådana ändamål. De terapeutiskt användbara föreningarna enligt uppfinningen är i sådana doseringsformer närvarande i en koncentration av ungefär 0,5-90 viktprocent, räknat pá hela kompositionen, dvs. i en mängd som är tillräcklig för att ge den önska- de enhetsdosen.In connection with the use of the spirohydantoin compounds of the invention for the treatment of diabetic individuals, it should be noted that these compounds may be administered either separately or in combination with pharmaceutically acceptable carriers according to either of the two methods indicated and that such administration may be performed both with single and multiple doses. The present compounds can be administered in a number of different dosage forms, i.e. that they can be combined with various pharmaceutically acceptable, inert carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, trocas, hard candies, powders, sprays, aqueous suspensions, injectable solutions, tinctures and mixtures, syrups and the like. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents, etc. Furthermore, such oral compositions may conveniently be sweetened and / or flavored by various means of the type commonly used for such purposes. The therapeutically useful compounds of the invention are present in such dosage forms in a concentration of about 0.5-90% by weight, based on the whole composition, i.e. in an amount sufficient to provide the desired unit dose.

För oral administration kan man använda tabletter, vilka innehåller olika exeipienter, såsom natriumcitrat, kaliumcitrat och kalciumfosfat tillsammans med olika desintegreringsmedel, såsom stärkel- se, företrädesvis potatis- eller tapiokastärkelse, alginsyra och vissa komplexa silikater, tillsammans med bindningsmedel, såsom polyvinyl- pyrrolidon, saekaros, gelatin och akacia. Vidare tillsätter man ofta smörjmedel, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och talk, för tabletteringsändamkl. Fasta kompositioner av en liknande typ kan även användas såsom fyllmedel i mjuka och hårda, fyllda gelatin- kapslar; särskilt lämpliga material i detta sammanhang omfattar laktos eller mjölksocker såväl som högmolekylära polyetylenglykoler. När vattensuspensioner och/eller tinkturer och mixturer önskas för oral administration, kan den väsentliga aktiva komponenten däri kombineras med olika sötnings- eller smaksättningsmedel, färgämnen och eventuellt emulgatorer och/eller suspenderingsmedel tillsammans med sådana utspäd- ningsmedel som vatten, etanol, propylenglykol, glycerol och olika kombinationer därav.For oral administration, tablets containing various excipients such as sodium citrate, potassium citrate and calcium phosphate may be used in conjunction with various disintegrants such as starch, preferably potato or tapioca starch, alginic acid and certain complex silicates, together with binders such as polyvinylpyrrolidone. sucrose, gelatin and acacia. Furthermore, lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are often added for tabletting purposes. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard, filled gelatin capsules; Particularly suitable materials in this context include lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or tinctures and mixtures are desired for oral administration, the essential active component therein may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents and optionally emulsifiers and / or suspending agents together with such diluents as water, ethanol, propylene glycol, glycerol and different combinations thereof.

För parenteral administration kan man använda lösningar av dessa speciella_spiro-hydantoiner i sesam- eller jordnötsolja eller i vattenhaltig propylenglykol såväl som sterila vattenlösningar av motsvarande vattenlösliga alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av nämnt slag. Sådana vattenlösningar bör lämpligen buffras, om så erfordras, och det flytande utspädningsmedlet göres först isotont f- 4 »w- _ 7711053-4 9 med en tillräcklig mängd natriumklorid eller glukos. Dessa speciella vattenlösníngar är särskilt lämpliga för intravenös, intramuskulär, subkutan och intraperitoneal injektion. I detta sammanhang kan man använda stcrila vattcnmedier som med lätthet kan erhållas enligt standardteknik, Det är även möjligt att administrera nämnda spiro- hydantoínföreningar topiskt via en lämplig oftalmisk lösning an- passad för föreliggande ändamål, vilken lösning droppvis kan påföras ögat.For parenteral administration, solutions of these particular spirohydantoins in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol may be employed, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble alkali metal or alkaline earth metal salts of the kind mentioned. Such aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonically with a sufficient amount of sodium chloride or glucose. These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injection. In this context, sterile aqueous media can be used which can be easily obtained according to standard techniques. It is also possible to administer said spirohydantoin compounds topically via a suitable ophthalmic solution adapted for the present purpose, which solution can be applied dropwise to the eye.

Aktiviteten av föreliggande föreningar såsom medel för kontroll av kroniska diabetiska komplikationer bestämmas av deras förmåga att uppfylla de krav som bestämmas av följande biologiska och/eller farmakologiska standardtester: (1) mätning av deras förmåga att inhibera enzymaktiviteten av isolerad aldosreduktas, (2) mätning av deras förmåga att reducera eller inhibera sorbitolackumulering i höftnerven hos akut stretozotociniserade (dvs. diabetiska) råttor, (3) mätning av deras förmåga att omkasta redan förhöjda sorbitolnivåer i höftnerven och linsen hos streptozotocin-inducerade kroniskt dia- betiska råttor, (4) mätning av deras förmåga att förhindra eller inhibera galtitolbildning i linsen hos akut galaktosemiska råttor och (5) matning av deras förmåga att fördröja kataraktbildning och redu- cera omfattningen av linsopacitet hos kroniskt galaktosemiska råttor.The activity of the present compounds as agents for the control of chronic diabetic complications is determined by their ability to meet the requirements determined by the following standard biological and / or pharmacological tests: (1) measurement of their ability to inhibit the enzyme activity of isolated aldose reductase, (2) measurement of their ability to reduce or inhibit sorbitol accumulation in the hip nerve in acutely stretozotocinized (ie, diabetic) rats, (3) measurement of their ability to reverse already elevated sorbitol levels in the hip nerve and lens of streptozotocin-induced chronic diabetic rats, (4) their ability to prevent or inhibit galtitol formation in the lens of acute galactosemic rats and (5) their ability to delay cataract formation and reduce the extent of lens opacity in chronic galactosemic rats.

Upnfinningen åskådliggöres närmare medelst följande prepara- tioner och exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.The invention is further illustrated by the following preparations and examples, in which the stated temperatures refer to degrees Celsius.

Preparation_¿¿ En blandning av 3,5 g (0,0l9 mol) B-(p-fluorfenoxi)-propion- syra [Finger et al., Journal of the American Chemical Society, vol. 81, p. 94 (l959)] och 40 g polyfosforsyra upphettades 10 minuter på ett ângbad och hälldes i 300 ml isvatten. Den erhållna vattenblandningen extraherades med 3 separata portioner etylacetat och de kombinerade organiska skikten tvättades i tur och ordning med utspädd natriumväte- karbonatlösning och vatten och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, Efter eliminering av torkmedlet med hjälp av filtrering och lösningsmedlet avdunstades för bildning av en återstod, som omkristalli- serades ur etanol, erhöll man 2,93 g (93 %) ren 6-fluor-4-kromanon med smältpunkten ll4-1160.Preparation - A mixture of 3.5 g (0.019 mol) of B- (p-fluorophenoxy) -propionic acid [Finger et al., Journal of the American Chemical Society, vol. 81, p. 94 (1959)] and 40 g of polyphosphoric acid were heated for 10 minutes on a steam bath and poured into 300 ml of ice water. The resulting aqueous mixture was extracted with 3 separate portions of ethyl acetate and the combined organic layers were washed successively with dilute sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After elimination of the desiccant by filtration and the solvent evaporated to give a residue. , which was recrystallized from ethanol to give 2.93 g (93%) of pure 6-fluoro-4-chromanone, m.p.

C9H7FO2.0,25 H20: Beräknat: C 63,34 H 4,43 Funnct: C 63,24 H 4,15 .--__ ..........~................__......_____._._...___.._- _ - I 7711053-4 io Pregaration B.C9H7FO2.0.25 H2O: Calculated: C 63.34 H 4.43 Found: C 63.24 H 4.15 - __ .......... ~ ........ ........__......_____._._...___.._- _ - I 7711053-4 io Pregaration B.

En lösning av 12,5 g (0,07 mol) 3,4-diklorbensentiol (tillhandahállen av Aldrich Chemical Company, Inc,, Milwaukee, Wiscon- sin) i 35 ml 2N natriumhydroxidlösning och 5 ml etanol försattes med en iskall lösning, bestående av 7,6 g (0,07 mol) B-klorpropionsyra (Aldrich) och 8,6 g (0,07 mol) natriumkarbonat-monohydrat, löst i 50 ml vatten. Den erhållna reaktionsblandningen upphettades pà ett ång- bad under två timmar, kyldes till rumstemperatur (ungefär 250) och extraherades med etylacetat för eliminering av eventuella föroreningar.A solution of 12.5 g (0.07 mol) of 3,4-dichlorobenzene thiol (supplied by Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) in 35 ml of 2N sodium hydroxide solution and 5 ml of ethanol was added to an ice-cold solution consisting of of 7.6 g (0.07 mol) of B-chloropropionic acid (Aldrich) and 8.6 g (0.07 mol) of sodium carbonate monohydrate, dissolved in 50 ml of water. The resulting reaction mixture was heated on a steam bath for two hours, cooled to room temperature (about 250) and extracted with ethyl acetate to eliminate any impurities.

Den tillvaratagna vattenportionen hälldes i 300 ml iskall 3N saltsyra och de utfällda fasta substanserna tillvaratogs genom sugfiltrering.The recovered aqueous portion was poured into 300 ml of ice-cold 3N hydrochloric acid and the precipitated solids were collected by suction filtration.

Efter tvättning av detta material med vatten, lufttorkning till kon- stant vikt och omkristallisation ur etylacetat/n-hexan erhöll man 11,4 g (65 % utbyte) B-(3,4-diklorfenyltio)-propionsyra med smältpunktm; 70-72°.After washing this material with water, air drying to constant weight and recrystallization from ethyl acetate / n-hexane, 11.4 g (65% yield) of B- (3,4-dichlorophenylthio) -propionic acid with melting point were obtained; 70-72 °.

C9HöCl2S: Beräknat: C 43,04 H 3,21 Funnet: C 43,13 H 3,25 En lösning av nämnda produkt i koncentrerad svavelsyra fram- ställdes genom att man satte 5,0 g (0,02 moi) B-(3,4-diklorfenyltio)- -propionsyra till 50 ml iskall koncentrerad svavelsyra under konstant omröring under hela tillsatssteget. Den erhållna lösningen omrördes 20 minuter vid 00 och slutligen 20 minuter vid rumstemperatur. Vid denna punkt hälldes hela reaktionsblandningen i 300 ml isvatten och de ut- fällda fasta beståndsdelarna tillvaratogs genom sugfiltrering, tvätta- des med vatten och lufttorkades till konstant vikt. Omkristallisation ur etanol gav 2,5 g (54 %) ren 6,7~dikl0rtiokroman-4-on med smält- punkten 134-136”.C 9 H 4 Cl 2 S: Calculated: C 43.04 H 3.21 Found: C 43.13 H 3.25 A solution of said product in concentrated sulfuric acid was prepared by adding 5.0 g (0.02 mol) of B- ( 3,4-Dichlorophenylthio) -propionic acid to 50 ml of ice-cold concentrated sulfuric acid with constant stirring throughout the addition step. The resulting solution was stirred for 20 minutes at 0 ° C and finally for 20 minutes at room temperature. At this point, the entire reaction mixture was poured into 300 ml of ice water and the precipitated solids were collected by suction filtration, washed with water and air dried to constant weight. Recrystallization from ethanol gave 2.5 g (54%) of pure 6.7 Dichlorothiochroman-4-one, m.p. 134-136 °.

CqH6Cl2OS: Beräknat: C 46,37 H 2,60 Funnet: C 46,34 H 2,45 Preoaration C. 3',4'-dihydro-spiro-[imídazolidin-4,1'(2'H)-naftalen]-2,5- -dion framställdes enligt Chemical Abstracts, åä, p. 65767 (1941), var- vid man utgick från l-indanon och andra med lätthet tillgängliga material. Den erhållna produkten var i varje avseende identisk med den förut beskrivna föreningen. 7711053-4 ll ExemEel;L¿ _ En blandning av 2,5 g (O,l5 mol) 6-metoxi-l-indanon (Ald- rich), 1,5 g (0,23 mol) kaliumcyanid och 6,7 g (0,07 mol) ammonium- karbonat i 20 ml etanol nedfördes i en bomb av rostfritt stål och upphettades 20 timmar vid 1100. Efter kylning till rumstemperatur (unge~ für 250) utspäddes innehållet i bomben med 100 ml vatten och surgjor- des till pH 2,0 med 6N saltsyra. Den utfällda produkten tillvaratogs genom sugfiltrering och omkristalliserades ur etanol för bildning av 0,49 g (14 %) ren 6'-metoxi-spir0~[imidazolidin»4,1'-indan]-2,5-dion med smältpunkten 192-194°.CqH6Cl2OS: Calculated: C 46.37 H 2.60 Found: C 46.34 H 2.45 Preoaration C. 3 ', 4'-dihydro-spiro- [imidazolidine-4,1' (2'H) -naphthalene] -2,5- -dione was prepared according to Chemical Abstracts, åä, p. 65767 (1941), starting from 1-indanone and other readily available materials. The product obtained was identical in every respect to the previously described compound. 7711053-4 11 Example: A mixture of 2.5 g (0.1 mol) of 6-methoxy-1-indanone (Aldrich), 1.5 g (0.23 mol) of potassium cyanide and 6.7 g (0.07 mol) of ammonium carbonate in 20 ml of ethanol was immersed in a stainless steel bomb and heated for 20 hours at 1100. After cooling to room temperature (about 250), the contents of the bomb were diluted with 100 ml of water and acidified. to pH 2.0 with 6N hydrochloric acid. The precipitated product was collected by suction filtration and recrystallized from ethanol to give 0.49 g (14%) of pure 6'-methoxy-spiro [imidazolidine »4,1'-indane] -2,5-dione, m.p. 192-194 °.

Cl2Hl2N2O3: Beräknat: C 62,06 H 5,21 N 12,06 Funnct: C 61,94 H 5,26 N 12,01 Exempel Å; Försöket enligt exempel l upprepades. men med det undan- taget att 6-fluor-l-indanon [Chemical Abstracts, vol. 55, p. 25873a (196l)] användes såsom utgångsmaterial i stället för 6-metoxi-l-inda- non, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6'-f1uor-spiro-[imidazolidin-4,l'-indan]- -2,5-dion med smältpunkten 255-257°. Utbytet av den rena produkten var 4,6 % av det teoretiska värdet. ' Cl1Hl9FN2O2: Beräknat; C 60,00 H 4,12 N 12,72 Funnet: C 59,86 H 4,33 N 12,49 Exemne1_å¿ Försöket enligt exempel 1 upprepades, men med det undantaget att 5,6-dimetoxi~l-indanon [Koo, Journal of the American Chemical Socie- ty, vol. 75, p. 1891 (l953)] användes såsom utgångsmaterial i stället för b~metoxi-l~indanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall utgjordes slutprodukten av 5',6'-dimetoxi-spiro- -[imidazo1idin*4,l'-indan]-2,5-dion med smältpunkten 246-2480. Utbytet av ren produkt var 48 % av det teoretiska värdet. °13“14N2°4* Beräknat: C 59,53 H 5,38 N 10,68 Funnet: C 59,26 H 5,49 N 10,54 §;emQgl,4.Cl 2 H 12 N 2 O 3: Calculated: C 62.06 H 5.21 N 12.06 Found: C 61.94 H 5.26 N 12.01 Example Å; The experiment of Example 1 was repeated. but with the exception that 6-fluoro-1-indanone [Chemical Abstracts, vol. 55, p. 25873a (1961)] was used as starting material instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 6'-fluoro-spiro- [imidazolidine-4,1'-indane] -2,5-dione, m.p. 255-257 °. The yield of the pure product was 4.6% of the theoretical value. Cl1H19FN2O2: Calculated; C 60.00 H 4.12 N 12.72 Found: C 59.86 H 4.33 N 12.49 Example 1 The experiment of Example 1 was repeated, but with the exception that 5,6-dimethoxy-1-indanone [Koo , Journal of the American Chemical Society, vol. 75, p. 1891 (1953)] was used as a starting material instead of b-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 5 ', 6'-dimethoxy-spiro- - [imidazolidine * 4,1'-indane] -2,5-dione, m.p. 246-2480. The yield of pure product was 48% of the theoretical value. ° 13 “14N2 ° 4 * Calculated: C 59.53 H 5.38 N 10.68 Found: C 59.26 H 5.49 N § 10.54; emQgl, 4.

Försöket enligt exempel l upprepades. men med det undantaget att 5,5-metylendioxi-1-indanon [Perkin och Robinson, Journal of the Chemical Society, vol. 91, p. 1084 (l907)] användes såsom utgångs- 7?11Ü53~4 _ ;::fi::er se: ovan. I detta fall utgjordes slutprodukten av É',; -metylendioxi-spiro-[imidazolidin-4,l'-inden]-2,5-dion med smält- punkten 248-250°. Utbytet av ren produkt var 29 % av det teoretiska värdet.The experiment of Example 1 was repeated. but with the exception that 5,5-methylenedioxy-1-indanone [Perkin and Robinson, Journal of the Chemical Society, vol. 91, p. 1084 (1907)] was used as starting point 7? 11Ü53 ~ 4 _; :: fi :: er see: above. In this case, the final product was É '; -methylenedioxy-spiro- [imidazolidine-4,1'-inden] -2,5-dione with a melting point of 248-250 °. The yield of pure product was 29% of the theoretical value.

C12”10N2°4” Beräknat: C 58,53 H 4,09 N ll,38 Funnet: C 58,44 H 4,14 N 11,25 §zsn2el_ši Försöket enligt exempel l upprepades, men med det undan- taget att 6-metoxitiokroman-4~on [Chemical Abstracts, vol. 53. p. 7l6lo (l959)] användes såsom utgángsmaterial i stället för 6-metoxi- -l-indanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6'~metoxi-spiro-[imidazolídin-4,4'- -tiokroman]-2,5-dion med smältpunkten 170-1720. Utbytet av ren produkt var 41 % av det teoretiska värdet. cl2nl2N2o¿s= Beräknat: c 54,53 H 4,58 N 10,61 rummet» c 54,64 H 4,67 N 10,66 Exemoel Q; Försöket enligt exempel 1 upprepades, men med det undantaget att man såsom utgångsmaterial använde 6-klortiokroman-4-on [Chemical Ahatracts, vol. 55, p. 123970 (1961)) i stallet för 6-metoxi-l~indanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6'-klor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]- -2,5~dion med smältpunkten 244-2460. Utbytet av ren produkt var 53 % av det teoretiska värdet.C12 ”10N2 ° 4” Calculated: C 58.53 H 4.09 N ll, 38 Found: C 58.44 H 4.14 N 11.25 §zsn2el_ši The experiment according to example 1 was repeated, but with the exception that 6 -methoxytiochroman-4-one [Chemical Abstracts, vol. 53. p. 7616 (1959)] was used as starting material instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was obtained 6 '-methoxy-spiro- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] -2,5-dione, m.p. 170-1720. The yield of pure product was 41% of the theoretical value. cl2nl2N2o¿s = Calculated: c 54.53 H 4.58 N 10.61 space »c 54.64 H 4.67 N 10.66 Example Q; The experiment of Example 1 was repeated, but with the exception that 6-chlorothiochroman-4-one was used as starting material [Chemical Ahatracts, vol. 55, p. 123970 (1961)) in the stable of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 6'-chloro-spiro- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] -2,5-dione, m.p. 244-2460. The yield of pure product was 53% of the theoretical value.

CllH9ClN2O2S: Beräknat: C 49,16 H 3,38 N l0,43 Funnet: C 49,23 H 3,40 N 10,39 Exemgel 7 ¿ Försöket enligt exempel 1 upprepades, men med det undantaget att man använde 6-bromtiokroman-4-on [Arndt, Chemische Berichte, vol. 58, p. 1612 (l925)] såsom utgångsmaterial i stället för 6-mttoxi- -1~índanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6'-brom-spiro-[imidazolidin-4,4'- ~tiokroman]-2,5-dion med smältpunkten 234-2360. Utbytet av ren produkt var 56 % av det teoretiska värdet.C11H9ClN2O2S: Calculated: C 49.16 H 3.38 N 10.43 Found: C 49.23 H 3.40 N 10.39 Example gel 7 The experiment according to Example 1 was repeated, but with the exception that 6-bromothiochroman was used. 4-one [Arndt, Chemical Reports, vol. 58, p. 1612 (1925)] as a starting material instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 6'-bromo-spiro- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] -2,5-dione, m.p. 234-2360. The yield of pure product was 56% of the theoretical value.

P1lH9BrN2O2S: Beräknat: C 42,18 H 2,90 N 8,95 Funnet: C 41,98 H 2,92 N 8,95 ____._._...__ _., 7711053-4 13 šägvnpel Ü_ Försöket enligt exempel 1 upprepades, men med det undan- taget att 6,7~diklortiokroman-4-on (framställt enligt preparation A) använd s såsom utgángsmaterial i stället för 6-metoxi-lwindanon, med a vändning av samma molproportioner som ovan. I detta speciella fall erhöll man såsom slutpredukt 6',7'-diklor-spiro-[imidazolidin~4,4'- ~tiokroman]-2,5-dion med smältpunkten 298-300°. Utbytet av ren produkt var 49 % av det teoretiska värdet. c H.c12N2o,s= ll C a Beräknat: C 43,58 H 2,66 N 9,24 Funnet: Ü 43,77 H 2,85 N 9,38 Exempel 9- Försöket enligt exempel l upprepades, men med det undantaget att 6-fluortiokroman-4-on [Chemical Abstracts, vol. 70, p. 47335x (l969)] användes såsom utgångsmaterial i stället för 6-metoxi-1-inda~ non, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6'~fluor-spira-[imidazolidin-4,4'- tiokroman]-2,5-dion med smältpunkten 200-2020. Utbytet av ren produkt var 60 % av det teoretiska värdet._ Cl1H9FN2O2S: Beräknat: c 52,37 H 3,60 N 11,11 Funnet: C 52,36 H 3,73 N 11,05 Exempel_LQ; Försöket enligt exempel l upprepades, men med det undantaget att man såsom utgångsmaterial använde 8-klortiokroman-4~on [Chemical Abstracts, vol. 53, P. 71610 (l959)] i stället för 6-metoxi-1-indanon, med användning av samma.molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 8'-klor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]- -2,5-dion med smältpunkten 265-267°. Utbytet av ren produkt var 66 % av det teoretiska värdet. cl1H9c1N2o2s= Beräknat: C 49,16 H 3,38 N 10,43 Funnet: C 49,32 H 3,50 N 10,38 Ezsm2el_lll Försöket enligt exempel l upprepades, men med det undantaget att man såsom utgångsmaterial använde 7-klortiokroman-4-on [Chemical Abstractn, vol. 52, p. l1044b (l958)] i stället för 6-metoxi-1-indanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom siutproaukt 7'~k1or-spira-[imiaazoiiain-4,4'-t1okroman]- -Q,5~dion med smältpunkten 235-2370. Utbytet av ren produkt var 67 ß 7711053*4 14 av det teoretiska värdet.P11H9BrN2O2S: Calculated: C 42.18 H 2.90 N 8.95 Found: C 41.98 H 2.92 N 8.95 ____._._...__ _., 7711053-4 13 šägvnpel Ü_ The experiment according to Example 1 was repeated, except that 6,7-dichlorothiochroman-4-one (prepared according to Preparation A) was used as starting material instead of 6-methoxy-lindanone, using the same molar proportions as above. In this particular case, the final product was 6 ', 7'-dichloro-spiro- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] -2,5-dione, m.p. 298-300 °. The yield of pure product was 49% of the theoretical value. c H.c12N2o, s = ll C a Calculated: C 43.58 H 2.66 N 9.24 Found: Ü 43.77 H 2.85 N 9.38 Example 9- The experiment according to example 1 was repeated, but with the except that 6-fluorothiochroman-4-one [Chemical Abstracts, vol. 70, p. 47335x (1969)] was used as starting material instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 6-fluoro-spira- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] -2,5-dione, m.p. 200-2020. The yield of pure product was 60% of the theoretical value._ Cl1H9FN2O2S: Calculated: c 52.37 H 3.60 N 11.11 Found: C 52.36 H 3.73 N 11.05 Example_LQ; The experiment of Example 1 was repeated, but with the exception that 8-chlorothiochroman-4-one was used as starting material [Chemical Abstracts, vol. 53, P. 71610 (1959)] instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 8'-chloro-spiro- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] -2,5-dione, m.p. 265-267 °. The yield of pure product was 66% of the theoretical value. Cl1H9c1N2o2s = Calculated: C 49.16 H 3.38 N 10.43 Found: C 49.32 H 3.50 N 10.38 Ezsm2el_lll The experiment of Example 1 was repeated, but with the exception that 7-chlorothiochroman was used as starting material. 4-one [Chemical Abstractn, vol. 52, p. L1044b (l958)] instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the resulting product was 7-chloro-spiro- [imiaazoline-4,4'-chlorochroman] -Q, 5-dione, m.p. 235-2370. The yield of pure product was 67 ß 7711053 * 4 14 of the theoretical value.

CllH9ClN2O3S: Berâiknaiz: C 49,16 H },38 N 10,43 Funnet: C 49,32 H 3,36 N 10,03 ßxemp¿l,l2_ Försöket enligt exempel 1 upprepades, men med det undantaget att man använde 7-metoxi-l-tetralon (Aldrich) såsom utgångsmaterialet i stället för 6-metoxi-l-indanon, med användning av samma molpropor- tioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 3',4'- ~dinydro~7'-motoxi~spiro-[imidazolidin-4,l'(2'H)-naftalen]~2,5-dion med smältpunkten 227-2290. Utbytet av ren produkt var 59 % av det teoretiska värdet.C 11 H 9 ClN 2 O 3 S: Calculation: C 49.16 H}, 38 N 10.43 Found: C 49.32 H 3.36 N 10.03 βxamp, l2_ The experiment of Example 1 was repeated, but with the exception that 7- methoxy-1-tetralone (Aldrich) as the starting material instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 3 ', 4'-dinydro-7'-motoxy-spiro- [imidazolidine-4,1' (2'H) -naphthalene]-2,5-dione, m.p. 227-2290. The yield of pure product was 59% of the theoretical value.

Cl3Hl¿N203: Beräknat: C 63,40 H 5,73 N 11,38 Funnet: C 63,19 H 5,68 N 11,30 Exemgel lä; Försöket enligt exempel 1 upprepades, men med det undantaget att man använde 6,7~dimetoxitetralon [Howell and Taylor, Journal of the Chemical Society, p. 1248 (l958)] i stället för 6-metoxi-l~indanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 3',4'-dihydro-6',7'-dimetoxi-spiro-[imidazoli~ a1n~4,1'(zu)-nafta1en]~2,5-aion med smaitpunkten 238-24o°. Utbyte: av ren produkt var 49 % av det teoretiska värdet.Cl 3 H 11 N 2 O 3: Calculated: C 63.40 H 5.73 N 11.38 Found: C 63.19 H 5.68 N 11.30 Example gel 1a; The experiment of Example 1 was repeated, but with the exception of using 6,7-dimethoxytetralone [Howell and Taylor, Journal of the Chemical Society, p. 1248 (1958)] instead of 6-methoxy-1-indanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was obtained 3 ', 4'-dihydro-6', 7'-dimethoxy-spiro- [imidazolyl] -4,1 '(zu) -naphthalene] -2,5-ion with melting point 238- 24 ° °. Yield: of pure product was 49% of the theoretical value.

C14”1eN2°4* Beräknat: C 60,86 H 5,84 N 10,14 Funnet: C 60,94 H 6,04 N 10,46 Exemgel lg* En lösning av 1,18 g (0,005 mol) 6'-metoxi-spiro-fimidazoli- din~4,l'~indan]~2,5~dion (framställd enligt exempel 2) i 10 ml metylen- klorid kyldes till -650 och försattes sedan droppvis med en lösning av 1,44 ml (0,0l5 mol) bortribromid, löst i 10 ml metylenklorid, under genomgående omröring av hela blandningen i kväveatmosfär. Den erhållna blandningen fick antaga rumstemperatur (ungefär 250) efter borttag- ning av kylbadet, varefter denna temperatur upprätthölls sju timmar.C14 "1eN2 ° 4 * Calculated: C 60.86 H 5.84 N 10.14 Found: C 60.94 H 6.04 N 10.46 Example gel * A solution of 1.18 g (0.005 mol) 6 ' -methoxy-spiro-fimidazolidine-4,1 '-indane] ~ 2,5-dione (prepared according to Example 2) in 10 ml of methylene chloride was cooled to -650 and then added dropwise with a solution of 1.44 ml (0.055 mol) of boron tribromide, dissolved in 10 ml of methylene chloride, with continuous stirring of the whole mixture in a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature (approximately 250) after removal of the cooling bath, after which this temperature was maintained for seven hours.

Därefter sattes 30 ml vatten droppvis till blandningen och det utskilda organiska skiktet tillvaratogs och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Efter elimínering av det organiska lösningsmedlet (dvs. mety- lenklorid) genom avdunstning under reducerat tryck erhöll man slut- ligen en återstod, som därefter omkristalliserades ur etanol för e.-- ﬂ-sﬂnﬂ”. ewa-_.. 7711053-4 15 bildning av 240 mg (2 %) ren 6'-hydroxi-spir0-[imidazolidin-4,l'- ~1naﬂn]~2,s-aina med smaitpunkten 253-255°. %l%nWQf Beräknat: C 60,54 H 4,62 N 12,84 runner: c 60,29 H 4,66 N 12,93 ExemQel_15.Then, 30 ml of water was added dropwise to the mixture, and the separated organic layer was collected and dried over anhydrous magnesium sulfate. After elimination of the organic solvent (ie methylene chloride) by evaporation under reduced pressure, a residue was finally obtained, which was then recrystallized from ethanol for e .-- ﬂ- s ﬂ n ﬂ ”. formation of 240 mg (2%) of pure 6'-hydroxy-spiro- [imidazolidine-4,1'- ~ 1na ﬂ n] ~ 2, s-aina with a melting point of 253-255 °. % l% nWQf Calculated: C 60.54 H 4.62 N 12.84 runner: c 60.29 H 4.66 N 12.93 ExemQel_15.

En blandning av 5,0 g (0,033 mol) 4-kroman (Aldrich), 2,8 g (U,043 mol) kaliumoyanid och 8,26 g (0,086 mol) pulvriserat ammonium- karbonnt i 40 ml etanol nedfördes i en bomb av rostfritt stål och upp- hettades 24 timmar i ett oljebad vid en temperatur av 600. Reaktions- blandningen utspäddes med 300 ml vatten, kokades 15 minuter, kyldes till rumstemperatur och surgjordes med 6N saltsyra. Den utfällda pro- nukten tillvaratogs genom sugfiltrering och omkristalliserades ur etanol för bildning av 2,5 g (35 %) ren spiro-[kroman-4,4'-imidazoli- din]-2',5'-dion med smältpunkten 236~238° (litteratursmältpunkt 236- 2420 enligt den västtyska utläggningsskriften 1.135.915).A mixture of 5.0 g (0.033 mol) of 4-chroman (Aldrich), 2.8 g (1.043 mol) of potassium oyanide and 8.26 g (0.086 mol) of powdered ammonium carbon in 40 ml of ethanol was dropped on a bomb. of stainless steel and heated for 24 hours in an oil bath at a temperature of 600. The reaction mixture was diluted with 300 ml of water, boiled for 15 minutes, cooled to room temperature and acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitated product was collected by suction filtration and recrystallized from ethanol to give 2.5 g (35%) of pure spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, m.p. 238 ° (literature melting point 236-2420 according to the West German explanatory document 1,135,915).

Cl1HllNO3: Beräknat: C 64,38 H 5,40 N 6,83 Funnet: C 64,18 d 5,38 N 6,83 Exemgel l_6__. A Försöket enligt exempel 15 upprepades, men med det undantaget att man använde 6-metoxi-4-kromanon (brittiska patentskriften 1.024. u45) såsom utgängsmaterial i stället för 4-kromanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slut- produkt 6-metoxi-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion med smältpunkten l70~l72°_ Utbytet av ren produkt var 32 % av det teore- tiska värdet.C 11 H 11 NO 3: Calculated: C 64.38 H 5.40 N 6.83 Found: C 64.18 d 5.38 N 6.83 Example gel 1-6. A The experiment of Example 15 was repeated, but with the exception of using 6-methoxy-4-chromanone (British Patent Specification 1,024. U45) as starting material instead of 4-chromanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 6-methoxy-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, m.p. 170 DEG-172 DEG C. The yield of pure product was 32% of theory. ethical value.

Cl2Hl2N2Û42 Beräknat: C 58,06 H 4,87 N 11,29 Funnet: C 58,04 H 4,98 N 11,17 Exemnel ål; Försöket enligt exempel 15 upprepades, men med det undantaget att man använde 6-fluor-4-kromanon (framställt enligt preparation B) såsom utgàngsmaterial i stället för 4-kromanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta speciella fall erhöll man såsom slutprodukt 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'- dion med smältpunkten 239-241°. Utbytet av ren produkt var 36 % av det teoretiska värdet.Cl 2 H 12 N 2 O 42 Calculated: C 58.06 H 4.87 N 11.29 Found: C 58.04 H 4.98 N 11.17 Exemnel eel; The experiment of Example 15 was repeated, except that 6-fluoro-4-chromanone (prepared according to Preparation B) was used as starting material instead of 4-chromanone, using the same molar proportions as above. In this particular case, the final product was 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, m.p. 239-241 °. The yield of pure product was 36% of the theoretical value.

CllH9FN2O3: Beräknat: C 55,93 H 3,84 N 11,86 Funnet: C 55,54 H 3,88 N 12,12 7711DJ3-4 l6 Exempel lå Försöket enligt exempel 15 upprepades, men med det undan- taget att man använde 6,7-diklor-4-kromanon (DT-OS l.928.027) såsom utgàngsmaterial i stället för 4-kromanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6,7-diklor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion med smält- punkten 263-2650. Utbytet av ren produkt var 8 % av det teoretiska värdet.C11H9FN2O3: Calculated: C 55.93 H 3.84 N 11.86 Found: C 55.54 H 3.88 N 12.12 7711DJ3-4 16 Example The experiment according to Example 15 was repeated, but with the exception that used 6,7-dichloro-4-chromanone (DT-OS 1,928,027) as starting material instead of 4-chromanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was 6,7-dichloro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, m.p. 263-2650. The yield of pure product was 8% of the theoretical value.

Cl1H8Cl2N2O3: Beräknat: C 46,02 H 2,81 N 9,76 Funnet: C 45,83 H 2,94 N 9,65 Exempel 19.Cl1H8Cl2N2O3: Calculated: C 46.02 H 2.81 N 9.76 Found: C 45.83 H 2.94 N 9.65 Example 19.

Försöket enligt exempel 15 upprepades, men med det undantaget att man använde 6,8-diklor-4-kromanon [Huckle et al, Journal of Medi- cinal Chemistry, vol. 12, p. 277 (1969)] såsom utgângsmaterial i stället för 4-kromanon, med användning av samma molproportioner som ovan.The experiment of Example 15 was repeated, but with the exception of using 6,8-dichloro-4-chromanone [Huckle et al, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 12, p. 277 (1969)] as starting material instead of 4-chromanone, using the same molar proportions as above.

I detta fall erhöll man såsom slutprodukt 6,8-dik1or-spiro-[kroman- -4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion med smältpunkten 234-2350. Utbytet av ren produkt var 20 % av det teoretiska värdet.In this case, the final product was 6,8-dichloro-spiro- [chroman--4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, m.p. 234-2350. The yield of pure product was 20% of the theoretical value.

C H-Cl NQO3: ll Ö 2 Beräknat: C 46.02 H 2,81 N 9,76 Funnet= c 45,81 H 2,74 N 9,69 Exempel 20.C H-Cl NQO3: II Ö 2 Calculated: C 46.02 H 2.81 N 9.76 Found = c 45.81 H 2.74 N 9.69 Example 20.

En blandning av 4,57 g (0,025 mol) 6-klor-4~kromanon (Aldrich), 2,8 g (0,043 mol) kaliumcyanid och 9,6 h (0,1 mol) pulv- riserat ammoniumkarbonat i 62,5 ml 50%-ig etanol upphettades 48 timmar vid 600. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur (ungefär 250), utspäddes med 300 ml vatten och surgjordes med 6N saltsyra. De utfall- da fasta beståndsdelarna tillvaratogs med hjälp av sugfiltrering och omkristalliserades ur etanol för att ge 5,1 g (81 %) ren 6-klor-spiro- -[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'~dion med smältpunkten 268-2700 (iitteratursmaitpunkt 267-27o° enligt DT-As 1.135.915). cllu9c1N2o3: Beräknat: C 52,29 H 3,59 N 11,09 Funnet: C 52,15 H 3,73 N 10,99 . ..,_._.._... ._........... u.. ,...,.., 7711053-4 ëæ2n22l_3ll Försöket enligt exempel 20 upprepades, men med det undan- taget att man använde 8-klor-4-kromanon [Chemical Abstracts, vol. 34, P- 4'35d (l940)] i stället för 6-klor-4-kromanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fall erhöll man såsom slut~ produkt 8-klor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion med Smält- purvnml :zii-egsf” (iitteratursmaitpunkt 231-235° enzagt nT-ls 1.135.915).A mixture of 4.57 g (0.025 mol) of 6-chloro-4-chromanone (Aldrich), 2.8 g (0.043 mol) of potassium cyanide and 9.6 h (0.1 mol) of powdered ammonium carbonate in 62.5 ml of 50% ethanol was heated for 48 hours at 600. The reaction mixture was cooled to room temperature (about 250), diluted with 300 ml of water and acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitated solids were collected by suction filtration and recrystallized from ethanol to give 5.1 g (81%) of pure 6-chloro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5' ~ dion with melting point 268-2700 (literature melting point 267-270 ° according to DT-As 1,135,915). C 19 H 21 N 2 O 3: Calculated: C 52.29 H 3.59 N 11.09 Found: C 52.15 H 3.73 N 10.99. .., _._.._... ._........... u .., ..., .., 7711053-4 ëæ2n22l_3ll The experiment according to Example 20 was repeated, but with the exception - taken that 8-chloro-4-chromanone was used [Chemical Abstracts, vol. 34, P-4'35d (l940)] instead of 6-chloro-4-chromanone, using the same molar proportions as above. In this case, the final product was obtained 8-chloro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione with Melting Purple: zii-egsf "(literature point 231-235 ° enzagt nT -ls 1,135,915).

Utbytet av ren produkt var 34 % av det teoretiska värdet.The yield of pure product was 34% of the theoretical value.

Cl1H9ClN2O3: Beräknat: U 52,29 H 3,59 N 11,09 Funnet: C 52,11 H 3,74 N 11,12 Exempel ÄåL Försöket enligt exempel 20 upprepades, men med det undantaget att man använde 6~brom-4-kromanon [Gilman et al,. Journal of the Ameri~ can Chemical Society, vol. 73, p. 4205 (l95l)] i stället för 6-klor-4- -kromanon, med användning av samma molproportioner som ovan. I detta fail erhöll man såsom siutproaukt e-brom-spiro-[kroman-w,Au-imidazoli- din]-2',5'-dion med smältpunkten 266-2680 (litteratur~smältpunkt 264- 2ß9° enligt DT-As 1.135.915). Utbytet av ren produkt var 15 a av det teoretiska värdet.Cl1H9ClN2O3: Calculated: U 52.29 H 3.59 N 11.09 Found: C 52.11 H 3.74 N 11.12 Example ÄåL The experiment according to Example 20 was repeated, but with the exception that 6 ~ bromo-4 was used. -chromanone [Gilman et al. Journal of the Ameri ~ can Chemical Society, vol. 73, p. 4205 (l95l)] instead of 6-chloro-4-chromanone, using the same molar proportions as above. In this fail, e-bromo-spiro- [chroman-w, Au-imidazolidine] -2 ', 5'-dione with a melting point of 266-2680 (literature melting point 264-2.59 ° according to DT-As 1,135 .915). The yield of pure product was 15 a of the theoretical value.

Exemnel 23 En lösning av 1,09 g (0,005 mol) spiro-[kroman-4,4'-imidazoli- din]«2',5'-dion (framställd enligt exempel 20) och 10 mg järn(III)- klorid i 6 ml torr dimetylformamid kyldes till ~40° och försattes droppvis och under ständig omröring med en lösning av 355 g klorgas, lost i 4 ml torr dimetylformamid. Den bildade reaktionsblandningen upprätthölls vid -400 under 30 minuters omröring, varefter tempera~ turen höjdes till rumstemperatur (ungefär 250). Efter 2,5 timmar vid denna temperatur hälldes blandningen i 250 ml isvatten för bildning av en kristallin fällning, som tillvaratogs genom sugfiltrering och lufttorkades till konstant vikt. Omkristallisation av det sistnämnda materialet ur 6 ml isättika gav 0,31 g (25 %) ren 6-klor-spiro-[kro- man-4,4'-imidazolidin]~2',5'-dion, som i varje avseende var identisk med produkten från exempel 25.Example 23 A solution of 1.09 g (0.005 mol) of spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] 2 ', 5'-dione (prepared according to Example 20) and 10 mg of ferric chloride in 6 ml of dry dimethylformamide was cooled to 4040 ° and added dropwise and with constant stirring to a solution of 355 g of chlorine gas, dissolved in 4 ml of dry dimethylformamide. The resulting reaction mixture was maintained at -400 for 30 minutes with stirring, after which the temperature was raised to room temperature (about 250). After 2.5 hours at this temperature, the mixture was poured into 250 ml of ice water to form a crystalline precipitate, which was collected by suction filtration and air dried to constant weight. Recrystallization of the latter material from 6 ml of glacial acetic acid gave 0.31 g (25%) of pure 6-chloro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione, which in each respect was identical to the product of Example 25.

Exempel 24.Example 24.

En blandning av 252 mg (0,001 mol) 6'-fluor-spiro-[imidaz0- lidin-4,4'~tiokroman]-2,5-dion (framställd enligt exempel 12) i lO ml metylenklorid omrördes tillsammans med 50 mg 40%-ig vattenlösning av totrabutylammoniumhydroxid och 224 mg (0,01 mol) natriumperjodat i 5 ml vatten vid rumstemperatur (ungefär 250) under en timme. De ut- 7711J53~4 18 fällda fasta beståndsdelarna tillvaratogs genom sugfiltrering och om- kristalliserades därefter ur 3 ml etanol för bildning av 60 mg (22 %) ren 6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion-l'- oxid med smältpunkten 289-29l°.A mixture of 252 mg (0.001 mol) of 6'-fluoro-spiro- [imidazolidine-4,4 '-thiochroman] -2,5-dione (prepared according to Example 12) in 10 ml of methylene chloride was stirred together with 50 mg of 40 mg. % aqueous solution of totrabutylammonium hydroxide and 224 mg (0.01 mol) of sodium periodate in 5 ml of water at room temperature (approximately 250) for one hour. The precipitated solids were collected by suction filtration and then recrystallized from 3 ml of ethanol to give 60 mg (22%) of pure 6'-fluoro-spiro- [imidazolidine-4,4'-thiochroman] - 2,5-dione-1 'oxide with melting point 289-291 °.

CllH9FN2O3S: Beräknat: C 49,25 H 3,33 N 10,44 Funnet: C 49,27 ß 3,35 N 10,35 Exempel 25- En suspension av 0,595 g (0,00236 mol) 6'-fluor-spiro- -[imidazolidin-4,4'-tiokroman[-2,5-dion (framställd enligt exempel 12) i 50 ml kloroform i en 250 ml trehalsad reaktionsrundkolv försattes under en timme med 1,00 g (0,00579 mol) m-klorperoxibensoesyra i små portioner. Den bildade uppslamningen omrördes 36 timmar vid rums- temperatur (ungefär 25°) och utspäddes med 500 ml etylacetat. Det erhållna gula skiktet tvättades med 4 x 50 ml mättad natriumvätekarbo- natlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades för bildning av 0,50 g (74,5 %) oren 6'- ~fluor~spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion-l',l'-dioxid i fonn av en vit, kristallin återstod. Omkristallisation ur etanol/ etylaoetat/n-hexan gav det rena materialet (smältpunkt 179-1800, sönderdelning) såsom en första fraktion fina, vita kristaller (utbyte 0,295 g). Två ytterligare omkristallisationer ur etanol/etylacetat höjde smältpunkten för det analytiska provet till 184-l86° (sönderdel- ning).C 11 H 9 FN 2 O 3 S: Calculated: C 49.25 H 3.33 N 10.44 Found: C 49.27 ß 3.35 N 10.35 Example 25- A suspension of 0.595 g (0.00236 mol) of 6'-fluoro-spiro - - [imidazolidine-4,4'-thiochroman [-2,5-dione (prepared according to Example 12) in 50 ml of chloroform in a 250 ml three-necked round bottom flask was added for one hour with 1.00 g (0.00579 mol) -chloroperoxybenzoic acid in small portions. The resulting slurry was stirred for 36 hours at room temperature (about 25 °) and diluted with 500 ml of ethyl acetate. The resulting yellow layer was washed with 4 x 50 mL of saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed to give 0.50 g (74.5%) of crude 6'-fluoro-spiro- [imidazolidine-4 , 4'-thiochroman] -2,5-dione-1 ', 1'-dioxide in the form of a white crystalline residue. Recrystallization from ethanol / ethyl acetate / n-hexane gave the pure material (m.p. 179-1800, dec.) As a first fraction of fine white crystals (yield 0.295 g). Two further recrystallizations from ethanol / ethyl acetate raised the melting point of the analytical sample to 184-186 ° (dec.).

CllH9FN204S.O,5CH3CO0C2H5! Beräknat: C 47,55 H 3,99 N 8,53 runner; C 47,54' H 3,93 N 8,56 Exempel 26.C11H9FN2O4S.0.5CH3COOC2H5! Calculated: C 47.55 H 3.99 N 8.53 runner; C 47.54, H 3.93 N 8.56 Example 26.

Försöket enligt exempel 25 upprepades, men med det undan- taget att man omsatte 0,234 g (0,00l mol) spiro-[imidazolidin-4,4'- -tiokroman]-2,5-dion (framställd enligt exempel 7) och 0,426 g (0,00247 mol) m-klorperbensoesyra för bildning av 0,20 g (75 %) ren spíro-[imidazolidin~4,4'~tiokroman]-2,5-dion-1',l'-dioxid. Omkristalli- sation ur metanol/etanol/n-hexan gav det analytiska provet (smält- punkt 28o~2ö1°).The experiment of Example 25 was repeated, except that 0.234 g (0.001 mol) of spiro- [imidazolidine-4,4'- -thiochroman] -2,5-dione (prepared according to Example 7) and 0.426 g (0.00247 mol) of m-chloroperbenzoic acid to give 0.20 g (75%) of pure spiro- [imidazolidine-4,4 '-thiochroman] -2,5-dione-1', 1'-dioxide. Recrystallization from methanol / ethanol / n-hexane gave the analytical sample (m.p. 28 ° ~ 2 ° C).

C1iH1oN2O4S= Beräknat: C 49,61 H 3,78 N 10,52 Funnet: C 49,82 H 3,85 N 10,19 'gm » ~- - .v -« » 7711053-4 19 Exemcelg1¿ En blandning av 1,0 g (0,00549 mol) tioindan~3-on-1,1-dioxid [Regitz, Chemische Berichte, vol. 98, p. 36 (1965)]» 0,613 g (0,0094 mel) kaliumcyanid och 21,9 g (0,021 mol) ammoniumkarbonat i 14 ml 50%-íg etanol nedfördes i en 50 ml reaktionsrundkolv och upphettades 48 timmar vid 600 i kväveatmosfär. Reaktionsblandningen utspäddes med 70 ml vatten, ett spår av fast substans avlägsnades genom filtrering och filtratet surgjordes med 6N saltsyra. Den utfällda produkten ti1l~ varatogs genom filtrering, löstes åter i 4N kaliumhydroxidlösning och surgjordes åter med 6N saltsyra. Den surgjorda lösningen, innehållande produkten, mättades med natriumklorid och extraherades med 6 x 150 ml färsk etylacetat, varefter de bildade organiska skikten kombinerades och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Efter eliminering av torkningsmedlet genom filtrering och avdunstning av det organiska lös- ningsmedlet under reducerat tryck erhöll man 0,50 g (36 %) ren spiro- -[imidezoiidin~3,y-tioinaany-zfj-dion med smäitpunkten 287° (sönder- delning) efter två omkristallisationer ur etanol/etylacetat/n-hexan.C1HH10N2O4S = Calculated: C 49.61 H 3.78 N 10.52 Found: C 49.82 H 3.85 N 10.19 'gm »~ - - .v -« »7711053-4 19 Exemcelg1¿ A mixture of 1.0 g (0.00549 mol) of thioindan-3-one-1,1-dioxide [Regitz, Chemical Reports, vol. 98, p. 36 (1965)], 0.613 g (0.0094 mol) of potassium cyanide and 21.9 g (0.021 mol) of ammonium carbonate in 14 ml of 50% ethanol were immersed in a 50 ml reaction flask and heated for 48 hours at 600 ml. nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with 70 ml of water, a trace of solid was removed by filtration and the filtrate was acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitated product was taken up by filtration, redissolved in 4N potassium hydroxide solution and acidified again with 6N hydrochloric acid. The acidified solution, containing the product, was saturated with sodium chloride and extracted with 6 x 150 ml of fresh ethyl acetate, after which the formed organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After elimination of the drying agent by filtration and evaporation of the organic solvent under reduced pressure, 0.50 g (36%) of pure spiro- [imidezolidin-3, partition) after two recrystallizations from ethanol / ethyl acetate / n-hexane.

Cloﬂ NQOAS: Beräknat: C 47,61 H 3,20 N 11,11 Funnet: C 47,77 H 3,28 N 10,85 §¿§mpel ÅQ_ En blandning av 2,75 g (0,0l562 mol) 6,8-dimetyl~4-kromanon [Chemical Ah tracts, vol. 58, p. 13900c (l964)], 3,5 g (0,053b mol) kaliumcyenid och 10,5 g (O,l09 mol) ammoniumkarbonat i 60 ml 50%-ig eta~ nol nedfördes i en 125 ml reaktionsrundkolv och upphettades 48 timmar i ett oljebad vid 65° under kväveatmosfär. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur (ungefär 25°) och filtrerades och det bildade filtratet extraherades med 50 ml dietyleter. Det bildade vattenskiktet tillvaratogs och surgjordes till pH 2,0 med 3N saltsyra (kylning var nödvändig). Den grumliga blandningen extraherades med 3 x 200 ml etyl- acetat och de kombinerade organiska skikten àterextraherades med 3 x 50 ml 4N natriumhydroxidlösning i vatten. De kombinerade basiska vattenskikten surgjordes åter till pH 2,0 med 3N saltsyra pà angivet satt con mattades sedan med natriumklorid före extraktion med 3 z 200 ml färskt etylecetat. De kombinerade organiska skikten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och filtrerades. Lösningsmedlct eliminera- des från filtratot med hjälp av avdunstning under reducerat tryck, varvid men erhöll 2,50 g (65 %) 6,8-dimety1-spiro-[kroman-4,4'~imidazolr din[»2',5'~dion med smältpunkten 185-1900 (sönderdelning). Två om- ....__......_._.._......__.=_.___^_-__- -- ¿_¿~ --;._ '/'711Û53~4 20 kristallisationer ur vattenutspädd etanol gav analytiskt rent material (smültpunkt 188-1890). clmMx-zzoj: I ueraknat: o a3,4o H 5,73 N 11,38 Funnet: C 63,05 H 3,69 N 11,35 ilxzamlpcl 29.Clo ﬂ NQOAS: Calculated: C 47.61 H 3.20 N 11.11 Found: C 47.77 H 3.28 N 10.85 §¿§mpel ÅQ_ A mixture of 2.75 g (0.0l562 mol) 6 , 8-dimethyl-4-chromanone [Chemical Ah tracts, vol. 58, p. 13900c (1964)], 3.5 g (0.053b mol) of potassium cyenide and 10.5 g (1.09 mol) of ammonium carbonate in 60 ml of 50% ethanol were immersed in a 125 ml reaction flask and heated 48 hours in an oil bath at 65 ° under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature (about 25 °) and filtered and the filtrate formed was extracted with 50 ml of diethyl ether. The water layer formed was collected and acidified to pH 2.0 with 3N hydrochloric acid (cooling was necessary). The cloudy mixture was extracted with 3 x 200 ml of ethyl acetate and the combined organic layers were re-extracted with 3 x 50 ml of 4N sodium hydroxide solution in water. The combined basic aqueous layers were acidified again to pH 2.0 with 3N hydrochloric acid in the indicated manner and then quenched with sodium chloride before extraction with 3 x 200 ml of fresh ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The solvent was eliminated from the filtrate by evaporation under reduced pressure to give 2.50 g (65%) of 6,8-dimethyl-spiro- [chroman-4,4 '-imidazole din [»2', 5 ' ~ dion with melting point 185-1900 (decomposition). Två om- ....__......_._.._......__. = _.___ ^ _-__- - ¿_¿ ~ -; ._ '/ Crystallizations from water-dilute ethanol gave analytically pure material (m.p. 188-1890). clmMx-zzoj: I ueraknat: o a3,4o H 5.73 N 11.38 Found: C 63.05 H 3.69 N 11.35 ilxzamlpcl 29.

Natriumsaltet av 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]- -2',5'~dion framställes genom att man löser denna förening i vatten, innehållande en ekvivalent mängd i mol av natriumnydroxid, och därefter frystorkar blandningen. På så sätt erhåller man det önskade alkali- metallsaltet av hydantoinet i form av ett amorft pulver, som med lätt- het kan lösas i vatten.The sodium salt of 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione is prepared by dissolving this compound in water, containing an equivalent amount in moles of sodium nitroxide, and then lyophilizing the mixture. . In this way, the desired alkali metal salt of the hydantoin is obtained in the form of an amorphous powder, which can be easily dissolved in water.

På samma sätt kan man framställa kalium- och litiumsalterna, likaså alkalimetallsalterna av samtliga andra spiro-hydantoinföreningar beskrivna i exemplen 1-21 och 23-35.In the same manner, the potassium and lithium salts can be prepared, as well as the alkali metal salts of all other spirohydantoin compounds described in Examples 1-21 and 23-35.

Exempel 30.Example 30.

Kaloiumsaltet av 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-ímidazolidin]- ~3',5'~dion framställes genom att man löser nämnda förening i vatten, innehållande en ekvivalent mängd i mol av kalciumbydroxid, och därefter frystorkar blandningen. Motsvarande magnesiumsalt framställes även på detta sdt', vilket även är fallet med samtliga andra jordalkalimetall~ salter av icke endast denna speciella förening, utan även av de epiro- hydantoiner som beskrivas i exemplen 1-21 och 23-35.The potassium salt of 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -3 ', 5'-dione is prepared by dissolving said compound in water, containing an equivalent amount in moles of calcium hydroxide, and then lyophilizing the mixture. . The corresponding magnesium salt is also prepared on this side, as is the case with all other alkaline earth metal salts of not only this particular compound, but also of the epirohydantoins described in Examples 1-21 and 23-35.

Exempel 31.Example 31.

En torr, fast farmaceutisk komposition framställes genom att man blandar följande material i följande viktproportioner: o-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion 5C natriumcitrat 25 Alginsyra 10 Polyvinylpyrrolidon 10 Magnesiumstearat 5 Efter omsorgsfull blandning av den torkade kompositionen oressar man tabletter därav, varvid varje tablett är av sådan storlek att den innehåller 200 mg av den aktiva komponenten. Andra tabletter framställes på liknande sätt, innehållande 25, 50 och 100 mg aktiv kumnonent, genom att man helt enkelt väljer den korrekta mängden hydan- aoinförening i varje enskilt fall. n-ﬂ» »nuu-a-...Nl ...am 7711053-4 21 Exemgel šåà En torr, fast farmaceutisk komposition framställes genom att man kombinerar följande material i de angivna viktproportionerna: 6~klor-spiro-[kroman~4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion 50 Kalciumkarbonat 20 Polyetylenglykol, medelmolekylvikt 4000 30 Den torkade blandningen omröres omsorgsfullt så att man erhåller en pulvriserad produkt, som är fullständigt enhetlig i varje avseende. Mjuka elastiska och hårda, fyllda gelatinkapslar, inne- hållande denna farmaceutiska komposition, framställes, varvid man använder en tillräcklig mängd i varje enskilt fall för att förse varge kapsel med 250 mg av den aktiva komponenten.A dry solid pharmaceutical composition is prepared by mixing the following materials in the following weight proportions: o-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione 5C sodium citrate Alginic acid 10 Polyvinylpyrrolidone 10 Magnesium stearate 5 After careful mixing of the dried composition, tablets thereof are prepared, each tablet being of such a size that it contains 200 mg of the active component. Other tablets are prepared in a similar manner, containing 25, 50 and 100 mg of active cumin component, by simply selecting the correct amount of hydanone compound in each case. n- ﬂ »» nuu-a -... Nl ... am 7711053-4 21 Example gel šåà A dry, solid pharmaceutical composition is prepared by combining the following materials in the specified weight proportions: 6 ~ chloro-spiro- [chroman ~ 4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione 50 Calcium carbonate 20 Polyethylene glycol, average molecular weight 4000 30 The dried mixture is stirred thoroughly to obtain a powdered product which is completely uniform in every respect. Soft elastic and hard, filled gelatin capsules containing this pharmaceutical composition are prepared, using a sufficient amount in each case to provide each capsule with 250 mg of the active ingredient.

Exemgel 33.Example 33.

Följande spirc~hydantoinföreningar från preparation C och exemplen 1-22 och 24-28 testades med avseende på deras förmåga att reducera eller inhibera aldosreduktasenzym-aktivitet medelst en metod av S. Hayman et al, Journal of Biological Chemistry, vol. 240, p. 877 (l9o5), modifierad enligt den amerikanska patentskriften 3.821.383.The following spirohydantoin compounds of Preparation C and Examples 1-22 and 24-28 were tested for their ability to reduce or inhibit aldose reductase enzyme activity by a method of S. Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1905), modified according to U.S. Pat. No. 3,821,383.

I varje enskilt fall utgjordes det använda substratet av partiellt re- nat aldosreduktasenzym, erhållet från kalvlinser. De med varje förening erhållna resultaten uttryckas i % inhibering av enzymaktivitet med avseende på de olika, testade koncentrationsnivàerna: ._ a-q 771ïÛE»3-~â 22 % inhiberina Förening 1o-4M 1o-5M :Lo-6M 1o-7M Produkt av prep. 72 34 13 7 Produkt av ex. 1 97 61 17 1 Produkt av ex. 2 74 12 22 -1 Produkt av ex. 3 90 81 35 9 Produkt av ex. 4 92 67 25 3 Produkt av ex. 5 76 60 18 7 Produkt av ex. 6 79 87 71 30 Produkt av ex. 7 32 -- -- -- Produkt av ex. 8 67 84 76 69 Produkt av ex. 9 81 77 66 38 Produkt av ex. 10 60 -- -- -- Produkt av ex. ll 70 -- -- -- Produkt av ex. 12 54 -- 23 -- Produkt av ex. 13 82 26 8 16 Produkt av ex. 14 93 31 ll -30 Produkt av ex. 15 73 64 -9 -16 Produkt av ex. 16 100 92 35 7 Produkt av ex. 17 84 58 52 3 Produkt av ex. 18 59 96 91 84 Produkt av ex. 19 85 90 78 81 Produkt av ex. 20 73 81 77 64 Produkt av ex. 21 87 85 52 6 Produkt av ex. 22 74 -- -- -- Produkt av ex 24 87 80 64 16 Produkt av ex. 25 85 74 74 28 Produkt av ex. Å6 94 69 31 2 Produkt av ex. 27 81 54 22 4 Produkt av ex. 28 71 84 54 17 7711053-4 23 Exemgel 34- Följande spiro-hydantoinföreningar från preparation C och exempel 1-4, 5-6, 8-13, 14-20, 21 och 24-27, testades med av. seende på deras förmåga att reducera eller inhibera ackumulering i höftnerverna hos streptozotocinerade (dvs. diabetiska) råttor enligt en procedur som i huvudsak beskrives i den amerikanska patentskriften 3.82l.}83. Vid föreliggande undersökning uppmättes mängden sorbitol ackumulerud i höftnerverna 27 timmar efter induktion av diabetes.In each case, the substrate used consisted of partially purified aldose reductase enzyme obtained from calf lentils. The results obtained with each compound are expressed in% inhibition of enzyme activity with respect to the different levels of concentration tested: .- aq 771ïÛE »3- ~ â 22% inhibitory Compound 10o-4M 10o-5M: Lo-6M 10o-7M Product of prep . 72 34 13 7 Product of ex. 1 97 61 17 1 Product of ex. 2 74 12 22 -1 Product of ex. 3 90 81 35 9 Product of ex. 4 92 67 25 3 Product of ex. 5 76 60 18 7 Product of ex. 6 79 87 71 30 Product of ex. 7 32 - - - Product of ex. 8 67 84 76 69 Product of ex. 9 81 77 66 38 Product of ex. 10 60 - - - Product of ex. ll 70 - - - Product of ex. 12 54 - 23 - Product of ex. 13 82 26 8 16 Product of ex. 14 93 31 ll -30 Product of ex. 15 73 64 -9 -16 Product of ex. 16 100 92 35 7 Product of ex. 17 84 58 52 3 Product of ex. 18 59 96 91 84 Product of ex. 19 85 90 78 81 Product of ex. 20 73 81 77 64 Product of ex. 21 87 85 52 6 Product of ex. 22 74 - - - Product of ex 24 87 80 64 16 Product of ex. 25 85 74 74 28 Product of ex. Å6 94 69 31 2 Product of ex. 27 81 54 22 4 Product of ex. Example 71 The following spirohydantoin compounds from Preparation C and Examples 1-4, 5-6, 8-13, 14-20, 21 and 24-27 were tested with off. looking at their ability to reduce or inhibit accumulation in the hip nerves of streptozotocinated (ie, diabetic) rats according to a procedure essentially described in U.S. Pat. No. 3,82l. In the present study, the amount of sorbitol accumulated in the hip nerves was measured 27 hours after induction of diabetes.

Föreningarna administrerades oralt vid de angivna doseringsnikåerna 4, 8 och 24 timmar efter administration av streptozotocin. De erhållna resultaten anges i följande sammanställning såsom % inhibering åstad- kommen av testföreningen jämfört med det fall då ingen förening admini- strerades (dvs. det obehandlade djuret varvid sorbitolnivåerna normalt stiger från ungefär 50-100 mM/g vävnad upp till så högt som 400 mM/g vävnad under den 27 timmar långa testperioden). % inhibering Förenins 0.75 1.5 2.5 5.0 10 ma/ke Produkt av prep. C -- -- -- 3 40 Produkt av ex. 1 -- -- -- 6 54 Produkt av ex. 2 -- -- -- 45 -- Produkt av ex. 3 -- -- -- 33 49 Produkt av ex. 4 -- -- -- 9 -- Produkt av ex. 5 -- ~- -- 26 -- Produkt av ex. 6 -- -- 55 -- -- Produkt av ex. 8 -- -- -- 59 -- Produkt av ex. 9 13 45 74 ~- -- Produkt av ex. 10 -- 5 -~ _- _* Produkt av ex. ll -- 26 -- -- -- Produkt av ex. 12 -- -- -- 25 44 Produkt av ex. l3 -- -- -- -- 3 Produkt av ex. 14 -- -- -- -- 15 Produkt av ex. 15 -- -- 34 58 77 Produkt av ex. 16 -- -- 24 -- -- Produkt av ex. 17 45 72 -- -- -- 7711055-4 24 Produkt av ex. 18 -« 64 ~- -- -- Produkt av ex. 19 82 -- -- -- -- Produkt av ex. 20 64 84 -- -- -- Produkt av ex. 21 -- 30 -- _- -- Produkt av ex. 24 -- 35 -- -- _- Produkt av ex. 25 -- -- 47 68 -- Produkt av ex. 26 28 -- 12 -- -- Produkt av ex. 27 -- -- -- 5 -- Exemgel_§§L 6-fluor-spira-[kroman-4,4'-ímidazolidin]-2',5'-dion (produk- ten från exempel 22) testades med avseende på sin förmåga att omkasta redan förhöjda sorbitolnivåer hos streptozotocin-inducerade diabetiska råttor under två veckor (dvs. kroniskt tillstånd) genom administration av nämnda förening till djuren under en tidrymd av sju dagar. Vid denna undersökning utfördes sorbitolbestämningarna i både höftnerven och linsen. Streptozotocin administrerades först till djuren vid 65 mg/k intravenöst. Djuren förblev därefter obehandlade under två veckor.The compounds were administered orally at the indicated dosage levels 4, 8 and 24 hours after administration of streptozotocin. The results obtained are given in the following summary as% inhibition produced by the test compound compared to the case where no compound was administered (ie the untreated animal with sorbitol levels normally rising from about 50-100 mM / g tissue up to as high as 400 mM / g tissue during the 27-hour test period). % inhibition Förenins 0.75 1.5 2.5 5.0 10 ma / ke Product of prep. C - - - 3 40 Product of ex. 1 - - - 6 54 Product of ex. 2 - - - 45 - Product of ex. 3 - - - 33 49 Product of ex. 4 - - - 9 - Product of ex. 5 - ~ - - 26 - Product of ex. 6 - - 55 - - Product of ex. 8 - - - 59 - Product of ex. 9 13 45 74 ~ - - Product of ex. 10 - 5 - ~ _- _ * Product of ex. ll - 26 - - - Product of ex. 12 - - - 25 44 Product of ex. l3 - - - - 3 Product of ex. 14 - - - - 15 Product of ex. 15 - - 34 58 77 Product of ex. 16 - - 24 - - Product of ex. 17 45 72 - - - 7711055-4 24 Product of ex. 18 - «64 ~ - - - Product of ex. 19 82 - - - - Product of ex. 20 64 84 - - - Product of ex. 21 - 30 - _- - Product of ex. 24 - 35 - - _- Product of ex. 25 - - 47 68 - Product of ex. 26 28 - 12 - - Product of ex. Example 5 6-Fluoro-spira- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione (the product of Example 22) was tested for its ability to reverse already elevated sorbitol levels in streptozotocin-induced diabetic rats for two weeks (ie, chronic condition) by administering said compound to the animals for a period of seven days. In this examination, the sorbitol determinations were performed in both the hip nerve and the lens. Streptozotocin was first administered to the animals at 65 mg / k intravenously. The animals then remained untreated for two weeks.

Efter denna period avlivades en kontrollgrupp om åtta råttor (kontroll- grupp I) för baslinje-sorbitolbestämningar, medan de övriga två grupper- na om sju djur vardera erhöll 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]~ -2',5'-dion vid 2,5 mg/kg tvà gånger om dagen eller enbart vatten (kontrollgrupp II). Efter sju dagar avlivades rätterna (tre timmar efter dosering) och det visade sig att medan höftnervs-sorbitolnivàerna i kontrollgruppen (kontrollgrupp II) hade stigit obetydligt över bas- linjevärdena och linssorbitolvärdena hade stabiliserats, hade väsent- liga reduktioner av sorbitolnivåerna i både höftnerven (68 %) och linsen (71 %) i den behandlade'gruppen (dvs. sådana djur som erhållit nämnda testförening) erhållits.After this period, a control group of eight rats (control group I) was killed for baseline sorbitol determinations, while the other two groups of seven animals each received 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] ~ - 2 ', 5'-dione at 2.5 mg / kg twice a day or water only (control group II). After seven days, the dishes were sacrificed (three hours after dosing) and it was found that while the hip nerve sorbitol levels in the control group (control group II) had risen slightly above baseline values and the lens sorbitol values had stabilized, there were significant reductions in sorbitol levels in both hip nerves (68 %) and the lens (71%) in the treated group (ie such animals as obtained from the test compound) were obtained.

Förmågan av 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'~ -dion att förhindra eller inhibera galaktitolbildning hos akut galakto- samiska råttor bestämdes genom att man administrerade nämnda förening till djuren via fodret under sju dagar. Vid denna undersökning uppdelade man först normala hanråttor i grupper om vardera sex djur, vilka ut- fodrades med en 30”-ig galaktosdiet tillsammans med föreningen vid tre olika doseringsnivàer. En grupp av djur erhöll 6-f1uor-spiro-[kroman- -4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion i en mängd av 10 mg/kg och en annan grupp 20 mg/kg. En kontrollgrupp om nio djur erhöll en 30%-ig galaktos- diet, men icke någon förening. Efter sjudagarsperioden avlägsnades linserna för galaktitolbestämning och det visade sig att medan polyol- ö 'rst *æäíš 7'?11Û53~4 25 gruppen hade stigit från i huvudsak icke pàvisbara nivåerna l kontroll mangder till ett värde mer än väl över 30 umol/g, uppvisade de råttor som erhållit testföreningan i dieten förutom galaktos en mycket utpräg- lad inhibering av galaktitolvärdena vid de båda högre doseringsniváerna, mfinligcn '12 f., vid 20 mg/kg ovh 40 7» vid 10 Ing/kg.The ability of 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione to prevent or inhibit galactitol formation in acute galactosomal rats was determined by administering said compound to the animals via the diet during seven days. In this study, normal male rats were first divided into groups of six animals each, which were fed a 30 ”galactose diet together with the compound at three different dosage levels. One group of animals received 6-fluoro-spiro- [chroman--4,4'-imidazolidine] -2 ', 5'-dione in an amount of 10 mg / kg and another group 20 mg / kg. A control group of nine animals received a 30% galactose diet, but no compound. After the seven-day period, the lenses for galactitol determination were removed and it was found that while the polyol group had risen from substantially undetectable levels in control amounts to a value well above 30 μmol / g, In addition to galactose, the rats that received the test compound in the diet showed a very pronounced inhibition of the galactitol values at the two higher dosage levels, mfinligcn '12 f., at 20 mg / kg or 40 7 »at 10 Ing / kg.

Exempel 1L¿ För bestämning av effekten av 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'- -imidazolidin]-2',5'-dion på kataraktbildning vid galaktosemi utfod- rades rätterna med en 30%-ig diet med och utan tillsats av denna före- ning under 29 dagar och undersökning av ögonen utfördes rutinmässigt ungefär två gånger per vecka under hela perioden. Försöksdjuren erhöll testföreníngen inblandad i fodret vid koncentrationsnivåer tillräck~ liga för att ge ungefärliga doser av 10 och 20 mg/kg. Kontrolldjur erhöll endast galaktosdieten, dvs. utan föreningen. Efter 8-14 dagar visade det sig att lentikulära opaciteter hade utvecklats i 90 % av ögo- nen hos kontrolldjuren jämfört med ingen opacitet hos de djur som er- hållit testföreningen i en dos av 10 eller 20 mg/kg. Efter 17 dagar visade det sig att 100 % av ögonen hos kontrolldjuren var behäftade med opaciteter, medan endast 6 % av ögonen hos de råttor som erhållit testföreningen påverkats i detta avseende. Motsvarande för råttor som erhållit testföreningen i en dos av 20 mg/kg var 0 %. Denna fördröjning av kataraktbildningen fortsatte hos samtliga behandlade grupper till den 22:a dagen, vid vilken lentikulära punktopaciteter kunde observeras hos de djur som erhållit testföreningen i en dos av 10 mg/kg. Hos de råttor som erhållit testföreningen i en dos av 20 mg/kg observerades emellertid en avsevärd fördröjning av katarktbildningen den 29:e dagen, såsom framgår därav att endast 37 % av ögonen hos djuren i den behandla- de gruppen uppvisade lentukulära opaciteter.Example 1L¿ To determine the effect of 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'- -imidazolidine] -2 ', 5'-dione on cataract formation in galactosemia, the dishes were fed a 30% diet with and without the addition of this compound for 29 days and examination of the eyes was routinely performed approximately twice a week throughout the period. The test animals obtained the test compound mixed in the feed at concentration levels sufficient to give approximate doses of 10 and 20 mg / kg. Control animals received only the galactose diet, i.e. without the association. After 8-14 days, it was found that lenticular opacities had developed in 90% of the eyes of the control animals compared to no opacity in the animals receiving the test compound at a dose of 10 or 20 mg / kg. After 17 days, it was found that 100% of the eyes of the control animals had opacities, while only 6% of the eyes of the rats receiving the test compound were affected in this respect. The equivalent for rats receiving the test compound at a dose of 20 mg / kg was 0%. This delay in cataract formation continued in all treated groups until the 22nd day, at which lenticular point capacitances could be observed in the animals receiving the test compound at a dose of 10 mg / kg. However, in the rats receiving the test compound at a dose of 20 mg / kg, a significant delay in cataract formation was observed on the 29th day, as evidenced by the fact that only 37% of the eyes of the animals in the treated group showed lentucular opacities.

Exempel 33.Example 33.

Effektiviteten av 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]- -2',5'~dion med avseende på fördröjning av katarktutveckling hos råttor åskâdliggöres vidare med den i exempel 37 beskrivna metoden genom att man gar noggrann hänsyn till omfattningen av de lentikulära opaciteter- na. Vid denna undersökning övervakades den procentuella delen av lins- ytorna under 29~dagarsperioden och de erhållna resultaten användes såsom ett index på tillståndets allvarlighet. Man observerade då att efter 17 dagar uppvisade 75 % av kontrollinserna en angripen yta som aldrig var mindre än 10 %. Å andra sidan var motsvarande värden 6 resp. 0 % för- de ràttor som erhållit testföreningen i en dos av 10 och 20 mg/kg. All- 5 varligheten av linsopaciteterna var i själva verket alltid lägre i de behandlade grupperna än i kontrollgruppen, inkl. de värden som erhölls ,...._..«_ - -*'- »mer - . « _ den 29:e dagen.The efficacy of 6-fluoro-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine] -2 ', 5' -dione in delaying cataract development in rats is further illustrated by the method described in Example 37 by careful consideration. to the extent of the lenticular opacities. In this study, the percentage of lens surfaces was monitored during the 29-day period and the results obtained were used as an index of the severity of the condition. It was then observed that after 17 days, 75% of the control lenses showed an infested area that was never less than 10%. On the other hand, the corresponding values were 6 resp. 0% fed rats that received the test compound at a dose of 10 and 20 mg / kg. In fact, the severity of the lens capacities was always lower in the treated groups than in the control group, incl. the values obtained, ...._ .. «_ - - * '-» more -. «_ The 29th day.

Claims

A method of analogy for the preparation of a compound having the formula HN _____ ïåp l NH A //, ... IO and its base salts with pharmacologically acceptable cations, wherein A is X SO 2 IV X 2 V X 3 X 5 X 7, wherein X is hydrogen and X 2 is fluorine, hydroxy or 6 '- (lower alkoxy); or X and X 2, respectively, each represent lower alkoxy, and taken together represent -OCH 2 (CH 2) n O-r wherein n is 0 or 1, X! is hydrogen and X4 is 7'-lower alkoxy and X3 and X4 each represent lower alkoxy or X5 is hydrogen and X6 is fluorine, chlorine, bromine or lower alkoxy; or X5 and X6 each represent chlorine or lower alkyl, X7 represents hydrogen and X8 represents hydrogen or fluorine, Y represents oxygen or sulfur, Q represents -S- ~ II O e - - «-> - ^ wwn..s- = fsw-.ftvs ~ n: 7711053-4 (H- or - - provided that X and X6 are alkyl only if Y is oxygen Ö 10730 I 'and that X3 is hydrogen and X6 is chlorine or bromine only if Y is sulfur characterized in reacting a corresponding carbonyl ring compound having the formula: OA wherein A is as defined above, reacting with an alkali metal cyanide and ammonium carbonate and, when required, oxidizing a spirohydantoin product, wherein Y is sulfur, to a product in which Y is converted to Q to form a compound, in which A has the formula VIII and that, when required, a spiro-hydantoin product prepared according to any of the above steps is converted to a pharmacologically acceptable base salt hence.

2. A process according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a reaction-inert solvent, e.g. a cyclic ether, at a temperature in the range of 20-120 ° C.

3. A process according to claim 1 or 2, characterized in that the prepared spiro-hydantoin compound has the form 1

4. A process according to claim 1 or 2, characterized in that the prepared spirohydantoin compound has the formula 7711053-4 A8 x - 0 NH X2 wherein X is hydrogen and X2 is fluorine.

5. A process according to claim 1 or 2, characterized in that the spirohydantoin compound prepared is HN CH O 3

6. A process according to claim 1 or 2, characterized in that the prepared spirohydantoin compound has the formula

7. A process according to claim 6, characterized in that X 5 is hydrogen, X 6 is fluorine and Y is oxygen.

8. A process according to claim 6, characterized in that X 5 is hydrogen, X 6 is lower alkoxy and Y is oxygen.

9. A method according to claim 6, characterized in -._..... í., .___._.__..__... ~ ~ - - --- ~ »- 7711053--4: H hence, that X5 is hydrogen, X6 is fluorine and Y is sulfur.

10. lO. Process according to Claim 6, characterized in that X 5 is hydrogen, X 6 is lower alkoxy and Y is sulfur.

11. ll. Process according to claim 6, characterized in that X5 and X6 are each chlorine and Y is oxygen.

12. A process according to claim 6, characterized in that X and X are each chlorine and Y is sulfur.

13. A process according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the prepared spiro-hydantoin compound is 6-fluoro-spiro- / chroman-4,4-imidazolidine / -2 ', 5'-dione.

Process according to either of Claims 1 and 2, characterized in that the spirohydantoin compound prepared is 6,7-dichloro-spiro- / chroman-4,4'-imidazolidine / -2 ', 5'- dion.

Process according to either of Claims 1 and 2, characterized in that the spiro-hydantoin compound prepared is 6,8-dichloro-spiro- / chroman-4,4'-imidazolidine / -2 ', 5'- dion.

16. A process according to any one of claims 1 and 2, characterized in that the spiro-hydantoin compound prepared is 6'-fluoro-spiro- / imidazolidine-4,4'-thiochroman / -2,5-dione.

Process according to either of Claims 1 and 2, characterized in that the spiro-hydantoin compound prepared is 6 ', 7'-dichloro-spiro- / imidazolidine-4,4'-thiochroman / -2,5- dion.