DE2759542C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen Spiro-hydantoin-Verbindungen.The invention relates to those described in the claims Spiro-hydantoin compounds.
Die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen eignen sich zur Behandlung bestimmter chronischer Zustände, die auf Diabetes Mellitus zurückzuführen sind, wie diabetische Katarakte und neuropathische Zustände.The spiro-hydantoin compounds according to the invention are suitable to treat certain chronic conditions that are related to Diabetes mellitus are due to diabetic cataracts and neuropathic conditions.
Bisher wurden im Bereich der organischen medizinischen Chemie zahlreiche Versuche angestellt, neue und bessere orale Antidiabetika zu erhalten. Meistens betragen diese Untersuchungen die Synthese und die Erprobung verschiedener neuer und bisher nicht erhältlicher organischer Verbindungen, insbesondere im Bereich der Sulfonylharnstoffe. Dabei wurde auf ihr Fähigkeit abgestellt, den Blutzuckerspiegel, d. h. die Glucose, in einem nennenswert hohen Ausmaß zu senken. Es wurde jedoch nur wenig über die Wirksamkeit von organischen Verbindungen bei der Verhinderung oder Hemmung bestimmter chronischer Zustände von Diabetes, beispielsweise diabetischer Katarakte, neuropathischer Zustände oder Netzhauterkrankungen bekannt.So far, have been in the field of organic medicinal chemistry made numerous attempts to find new and better oral antidiabetic drugs to obtain. Mostly these examinations are the synthesis and testing of various new and previous ones organic compounds not available, in particular in the field of sulfonylureas. This was based on her ability turned off the blood sugar level, d. H. the glucose, in to a significant extent. However, it was only little about the effectiveness of organic compounds the prevention or inhibition of certain chronic conditions diabetes, e.g. diabetic cataracts, neuropathic Conditions or retinal diseases known.
In der US-PS 38 21 383 wurde beschrieben, daß bestimmte Aldose-Reduktaseinhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz-[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige eng verwandte Derivate dieser Säure, für diese Zwecke einsetzbar sind, sogar auch diejenigen, die nicht von Natur aus als hypoglykämisch bekannt sind. Die Funktionsweise dieser speziellen Aldose-Reduktaseinhibitoren ist derart, daß sie die Aktivität des Enzyms Aldose-Reduktase hemmen, welches primär für die Regelung der Reduktion der Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, im Menschen verantwortlich ist. Dadurch wird die unerwünschte Anreicherung von Galactit in Linsen galactosämischer Personen und von Sorbit in Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren von Diabetikern verhindert oder sonstwie eingeschränkt. Diese Verbindungen sind also als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regelung bestimmter chronischer diabetischer Zustände einschließlich derjenigen, die das Auge betreffen, von bestimmtem Wert, da bereits bekannt ist, daß die Gegenwart von Polyolen in den Augenlinsen unweigerlich zu Kataraktbildung in Verbindung mit dem Verlust der Linsenklarheit führt.U.S. Patent 38 21 383 has described certain Aldose reductase inhibitors such as 1,3-dioxo-1H-benz- [d, e] -isoquinoline-2 (3H) -acetic acid and some closely related derivatives this acid, can be used for these purposes, even those that are not inherently known as hypoglycemic are. How these special aldose reductase inhibitors work is such that it limits the activity of the Inhibit enzyme aldose reductase, which is primarily for the Regulation of the reduction of aldoses such as glucose and galactose, to the corresponding polyols, such as sorbitol and galactitol, in People is responsible. This will make the unwanted Enrichment of galactite in lenses of galactosemic people and sorbitol in lenses, peripheral nerve strands and kidneys prevented or otherwise restricted by diabetics. These Compounds are therefore available as aldose reductase inhibitors Regulating certain chronic diabetic conditions including of those affecting the eye of certain Value, since it is already known that the presence of Polyols in the eye lenses inevitably lead to cataract formation in connection with the loss of lens clarity.
Gegenstand der Erfindung sind Spiro-hydantoin-Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to spiro-hydantoin compounds of the general formula I
worin X ein Wasserstoffatom und X² ein 6′-Fluoratom, eine 6′-Hydroxylgruppe oder eine 6′-C₁- bis C₄-Alkoxygruppe bedeuten oder X und X² getrennt jeweils eine 5′- und 6′-C₁- bis C₄-Alkoxygruppe oder zusammen eine 5′,6′-OCH₂O-Gruppe darstellen. wherein X is a hydrogen atom and X² is a 6'-fluorine atom, a 6'-hydroxyl group or a 6'-C₁ to C₄ alkoxy group mean or X and X² separately each a 5'- and 6'-C₁- to C₄-alkoxy group or together a 5 ', 6'-OCH₂O group represent.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen besser als die aus der US-PS 38 21 383 bekannte 1,3-Dioxo-1H-benz-[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure für therapeutische Zwecke als Aldose-Reduktaseinibitoren zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände, insbesondere zur Verhinderung oder Hemmung der mit Diabetes auftretenden chronischen Augenschädigungen beim Menschen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die Sorbitanreicherung in den Linsen und den peripheren Nerven von Diabetikern bemerkenswert zu vermindern oder sogar zu hemmen.Surprisingly, it was found that the inventive Spiro-hydantoin compounds better than those from the US PS 38 21 383 known 1,3-dioxo-1H-benz- [d, e] -isoquinoline-2 (3H) -acetic acid for therapeutic purposes as aldose reductase inhibitors to regulate chronic diabetic conditions, especially to prevent or inhibit those with diabetes chronic eye damage occurring in humans are. The compounds of the invention have the ability to sorbitan enrichment in the lenses and remarkably diminish peripheral nerves of diabetics or even inhibit.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein entsprechendes 1-Indanon der allgemeinen Formel IIA is used to prepare the compounds according to the invention corresponding 1-indanone of the general formula II
in der X und X² die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Alkalimetallcyanid, beispielsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat zu dem gewünschten Spiro-hydantoin-Endprodukt der vorstehenden Strukturformel I kondensiert. Diese Reaktion wird normalerweise in einem reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittel ausgeführt, in welchem sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Reagentien gemeinsam mischbar sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmitteln gehören in dieser Hinsicht cyclische Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Alkylenglycole, wie Ethylenglycol und Trimethylenglycol, mit Wasser mischbare niedere Alkanole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, sowie N,N-Di-(niederalkyl)-nieder-alkanoamide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Diethylformamid und N,N-Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird die Reaktion etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tage in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 120°C durchgeführt.in which X and X² are as defined above, with an alkali metal cyanide, for example Sodium cyanide or potassium cyanide, and ammonium carbonate to the desired spiro-hydantoin end product of the above structural formula I condensed. This reaction is usually in a reaction inert polar organic solvent, in which both the reactants and the reagents together are miscible. Preferred organic solvents include cyclic ethers in this regard, such as Dioxane and tetrahydrofuran, lower alkylene glycols, such as Ethylene glycol and trimethylene glycol, water miscible lower alkanols, such as methanol, ethanol and isopropanol, and N, N-di (lower alkyl) lower alkanoamides, such as N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Generally the reaction will last from about 2 hours to about 4 days in a temperature range from about 20 to about 120 ° C carried out.
Obwohl die Menge der Reaktionsteilnehmer und der Reagentien, die bei der Umsetzung eingesetzt werden, bis zu einem bestimmten Grad variieren kann, wird vorzugsweise mindestens ein leichter molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids bezüglich der Carbonylringverbindung als Ausgangsmaterial eingesetzt, um eine maximale Ausbeute zu erhalten. Nach erfolgter Umsetzung ist das gewünschte Produkt in üblicher Weise leicht abzutrennen, beispielsweise dadurch, daß man zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, dann zum Sieden erhitzt und die erhaltene wäßrige Lösung auf Raumtemperatur abkühlt und ansäuert, wobei die entsprechende Spiro-hydantoin-Verbindung als leicht abtrennbarer Niederschlag erhalten wird.Although the amount of reactants and reagents, which are used in the implementation up to a certain Degrees may vary, preferably at least a slight molar excess of the alkali metal cyanide with respect to the carbonyl ring compound used as the starting material, to get maximum yield. After done Implementation is the desired product in the usual Way to separate easily, for example, that first dilute the reaction mixture with water, then to Boiling heated and the aqueous solution obtained Cools and acidifies room temperature, taking the appropriate Spiro-hydantoin compound as an easily removable Precipitation is obtained.
Die erfindungsgemäße Verbindung, bei der X² die 6′-Hydroxylgruppe bedeutet, wird vorzugsweise dadurch erhalten, daß man zuerst eine entsprechende Alkoxyverbindung, in der X² eine 6′-C₁- bis C₄-Alkoxygruppe bedeutet, herstellt und diese anschließend einfach durch Spaltung der Ethergruppe in üblicher Weise in die gewünschte 6′-Hydroxylverbindung umwandelt.The compound of the invention, in which X² is the 6'-hydroxyl group means, is preferably obtained by first a corresponding alkoxy compound in which X² is one 6'-C₁ to C₄ alkoxy group means, produces and this then simply by splitting the ether group into converted into the desired 6'-hydroxyl compound in the usual way.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen benötigten Ausgangsprodukte sind größtenteils bekannt. Sie sind entweder leicht im Handel erhältlich, wie z. B. das 1-Indanon, oder sie können leicht vom Fachmann synthetisiert werden, wobei man von üblichen Chemikalien ausgeht und die üblichen organischen Synthesemethoden verwendet. Those for the preparation of the spiro-hydantoin compounds according to the invention The required starting products are mostly known. They are either readily available commercially, such as B. 1-indanon, or they can easily from Are synthesized by one skilled in the art, using conventional Chemicals runs out and the usual organic synthesis methods used.
Die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen können in der Therapie als Aldose-Reduktaseinhibitoren zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände eingesetzt werden, da sie den Sorbitgehalt in den Linsen von Diabetikern auf ein statistisch signifikantes Ausmaß senken können. Für diese Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder oral oder parenteral eingesetzt werden, ohne daß irgendwelche signifikanten nachteiligen pharmakologischen Nebenreaktionen auftreten. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht je Tag verabreicht.The spiro-hydantoin compounds according to the invention can in therapy as aldose reductase inhibitors for regulation chronic diabetic conditions are used, since they adjust the sorbitol content in the lenses of diabetics can reduce statistically significant extent. For this The compounds according to the invention can either be used for purposes used orally or parenterally, without any significant adverse pharmacological side reactions occur. In general, the compounds of the invention in a dose of about 0.1 to about 10 mg / kg Body weight administered per day.
Bei ihrer Anwendung zur Behandlung von Diabetikern können die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen entweder allein oder in Verbindung mit pharmakologisch verträglichen Trägersubstanzen oral oder parenteral verabreicht werden, und eine derartige Verabreichung kann sowohl in Einzel- als auch in Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschpastillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren und Sirups kombiniert werden. Zu derartigen Trägern gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und nicht-toxische organische Lösungsmittel. Weiterhin können derartige Arzneimittel gesüßt und/oder schmackhaft gemacht werden.When used to treat diabetics, the spiro-hydantoin compounds of the invention either alone or in combination with pharmacologically acceptable Carrier substances are administered orally or parenterally, and such administration can be both single and can also be carried out in multiple doses. In particular can the compounds of the invention with various pharmacologically acceptable carriers in the form of tablets, Capsules, lozenges, lozenges, candies, powders, sprays, aqueous suspensions, solutions for injection, elixirs and Syrups can be combined. Such carriers include fixed ones Extenders or fillers, sterile aqueous media and non-toxic organic solvents. Can continue such drugs are sweetened and / or tasty be made.
Für die orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Zusatzstoffen, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, Disintegrantien, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, und Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazin, verwendet werden. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, für Tablettierungszwecke eingesetzt werden. Ähnliche feste Gemische können auch in Weich- und Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zu bevorzugten Zusatzmitteln hierfür gehören Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Falls wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung eingesetzt werden sollen, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Färbemitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln in Verbindung mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und zahlreichen ähnlichen Kombinationen dieser Mittel, kombiniert werden.For oral administration, tablets with different Additives such as sodium citrate, calcium carbonate and Calcium phosphate, disintegrants such as starch, preferably Potato or tapioca starch, alginic acid and certain complexes Silicates, and binders, such as polyvinylpyrrolidone, Sucrose, gelatin and acacia can be used. In addition can lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, can be used for tableting purposes. Similar solid mixtures can also be found in soft and hard gelatin capsules be filled. Preferred additives for this include lactose or milk sugar as well as polyethylene glycols with high molecular weight. If aqueous suspensions and / or Elixirs can be used for oral administration should, the active ingredient with different sweets or Flavoring agents, coloring agents or coloring agents and optionally in connection with emulsifying and / or suspending agents with diluents, such as water, ethanol, propylene glycol, Glycerin and numerous similar combinations of these means can be combined.
Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol sowie sterile wäßrige Lösungen der wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. der Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, verwendet werden. Gegebenenfalls sind derartige wäßrige Lösungen in entsprechender Weise zu puffern. Zuerst ist das flüssige Verdünnungsmittel mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch zu machen. Diese wäßrigen Lösungen sind besonders für intravenöse, intramuskuläre, subcutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. Die verwendeten sterilen wäßrigen Medien sind nach bekannten Standardverfahren leicht erhältlich. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Spiro-hydantoin-Verbindungen örtlich über eine geeignete, für die Augen verwendbare Lösung für diese Zwecke eingesetzt werden, welche anschließend dem Auge tropfenweise zugegeben werden kann.For parenteral administration, solutions of the invention can Spiro-hydantoin compounds in sesame or Peanut oil or in aqueous propylene glycol and sterile aqueous solutions of the water-soluble alkali metal or Alkaline earth metal salts, e.g. B. the sodium, potassium, calcium or magnesium salts can be used. Where applicable such aqueous solutions in a corresponding manner buffer. First of all, the liquid diluent is sufficient Make table salt or glucose isotonic. These aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injections suitable. The sterile aqueous media used are easily available using known standard processes. In addition can the spiro-hydantoin compounds of the invention locally via a suitable solution that can be used for the eyes can be used for these purposes, which then the Eye can be added dropwise.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe zur Regulierung chronischer diabetischer Zustände wird durch ihre Fähigkeit bestimmt, einen oder mehrere der folgenden biologischen und/oder pharmakologischen Standardtests erfolgreich zu erfüllen. Dabei wird ihre Fähigkeit gemessen,The activity of the compounds according to the invention as active ingredients to regulate chronic diabetic conditions is determined by their ability to do one or more of the following biological and / or pharmacological standard tests to meet successfully. Her ability measured,
- 1. die Enzymaktivität von abgetrennter Aldose-Reduktase zu hemmen,1. the enzyme activity of separated aldose reductase to inhibit
- 2. die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von akut mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten, zu vermindern oder zu hemmen,2. The sorbitan enrichment in the sciatic nerve from acute Streptozotocin treated, i.e. H. diabetic rats, reduce or inhibit
- 3. bereits erhöhte Sorbitspiegel im Ischiasnerv und den Linsen chronischer, durch Streptozotocineinwirkung diabetischer Ratten wieder zu senken,3. already increased sorbitol levels in the sciatic nerve and Chronic lenses caused by streptozotocin to lower diabetic rats again,
- 4. die Galactitbildung in den Linsen akuter galactosämischer Ratten zu verhindern oder zu hemmen und4. the galactite formation in the lenses of acute galactosemic To prevent or inhibit rats and
- 5. die Kataraktbildung zu verzögern und den Grad der Linsentrübung an chronisch galactosämischen Ratten zu vermindern.5. Delay cataract formation and the degree of Lens opacification in chronic galactosemic rats to diminish.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurden die Spiro-hydantoin-Verbindungen der nachstehenden Beispiele 1 bis 5 und die aus der US-PS 38 21 383 bekannte 1,3-Dioxo-1H-benz-[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Aldose-Reduktase-Enzymaktivität gemäß dem Test von S. Hayman et al., welcher in Journal of Biological Chemistry, Bd. 240, 1965, S. 877 beschrieben und von K. Sestanj et al. in der US-PS 38 21 383 modifiziert wurde, zu hemmen. In jedem Falle wurde als Substrat das teilweise gereinigte Aldose-Reduktase-Enzym eingesetzt, welches aus Kalbslinsen erhalten wurde. Nachstehend ist für jede Verbindung die prozentuale Hemmung der Enzymaktivität bei verschiedenen getesteten Konzentrationen angegeben. To the effectiveness of the compounds of the invention show the spiro-hydantoin compounds of the following Examples 1 to 5 and those from US-PS 38 21 383 known 1,3-dioxo-1H-benz- [d, e] -isoquinolin-2 (3H) -acetic acid investigated for their ability to reduce aldose reductase enzyme activity according to the test by S. Hayman et al., which in Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, 1965, p. 877 and described by K. Sestanj et al. in U.S. Patent 3,821,383 was modified to inhibit. In each case it was used as a substrate used the partially purified aldose reductase enzyme, which was obtained from calf lentils. Below is the percentage inhibition of enzyme activity for each compound given at various concentrations tested.
Die Spiro-hydantoin-Verbindungen der nachstehenden Beispiele 1 bis 5 und die Vergleichsverbindung wurden auch hinsichtlich ihrer Fähigkeit untersucht, die Sorbitanreicherung im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen Ratten gemäß einem im wesentlichen in der US-PS 38 21 383 beschriebenen Test zu hemmen und zu vermindern. Bei dieser Untersuchung wurde die Menge der Sorbitanreicherung in den Ischiasnerven 27 Stunden nach der Diabetesinduktion gemessen. Die Verbindungen wurden oral 4, 8 und 24 Stunden nach der Streptozotocinverabreichung in den angegebenen Dosen verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend als prozentuale Hemmung angegeben, die durch die Testverbindung im Vergleich mit der Kontrolluntersuchung erreicht wurde. Zur Kontrolluntersuchung wurde das unbehandelte Tier, bei dem die Sorbitspiegel normalerweise während der 27 Stunden Testdauer von etwa 50 bis 100 auf 400 mMol/g Gewebe anstiegen, verwendet. The spiro-hydantoin compounds of the examples below 1 to 5 and the comparative compound were also regarding investigated their ability to accumulate sorbitan in the sciatic nerve streptozotocin-treated, d. H. diabetic Rats according to one of the main types in US Pat. No. 3,821,383 inhibit and reduce the test described. At this The amount of sorbitan enrichment in the study was examined Sciatic nerves measured 27 hours after diabetes induction. The compounds were administered orally 4, 8 and 24 hours after the Streptozotocin administration administered in the indicated doses. The results obtained are as percentages below Inhibition indicated by the test compound compared to the control examination. The untreated animal was used for the control examination which the sorbitol levels normally last for 27 hours Test duration increased from about 50 to 100 to 400 mmol / g tissue, used.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im in vivo-Test bei weit niedrigerer Konzentration im Vergleich zur Vergleichsverbindung eine hohe Hemmung der Sorbitanreicherung bewirken.These results show that the compounds of the invention in the in vivo test at a much lower concentration in comparison a high inhibition of sorbitan enrichment for comparison cause.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,15 Mol) 6-Methoxy-1-indanon, 1,5 g (0,23 Mol) Kaliumcyanid und 6,7 g (0,07 Mol) Natriumcarbonat in 20 ml Ethanol wurde in eine Edelstahlbombe gebracht und 20 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wurde der Inhalt der Bombe mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit 6 n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Das ausgefällte Produkt wurde anschließend durch Saugfiltration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert. Es wurden 0,49 g (Ausbeute: 14%) reines 6′-Methoxy-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 192-194°C erhalten.A mixture of 2.5 g (0.15 mol) of 6-methoxy-1-indanone, 1.5 g (0.23 mol) of potassium cyanide and 6.7 g (0.07 mol) of sodium carbonate in 20 ml of ethanol was placed in a stainless steel bomb and heated to 110 ° C for 20 hours. After cooling the content was brought to room temperature (about 25 ° C) the bomb is diluted with 100 ml of water and then acidified to pH 2.0 with 6N hydrochloric acid. The precipitated product was then suction filtered collected and recrystallized from ethanol. It became 0.49 g (yield: 14%) of pure 6'-methoxy-spiro- [imidazolidin-4,1'-indan] -2,5-dione obtained with a melting point of 192-194 ° C.
Analyse: (für C₁₂H₁₂N₂O₃)
berechnet:C 62,06% H 5,21% N 12,06%
gefunden:C 61,94% H 5,26% N 12,01%Analysis: (for C₁₂H₁₂N₂O₃)
calculated: C 62.06% H 5.21% N 12.06% found: C 61.94% H 5.26% N 12.01%
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch 6-Fluor-1-indanon (Chemical Abstracts, Bd. 55, 1961, S. 25873a) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxy-1-indanon eingesetzt wurde. Es wurden die gleichen molaren Mengen wie vorher eingesetzt. Als Endprodukt wurde das 6′-Fluor-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 255-257°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 4,6%.The procedure of Example 1 was repeated, except that 6-fluoro-1-indanon (Chemical Abstracts, Vol. 55, 1961, p. 25873a) as starting material instead of 6-methoxy-1-indanone was used. It was the same molar amounts as previously used. The end product was 6′-fluoro-spiro- [imidazolidin-4,1′-indan] -2,5-dione with a Obtained melting point of 255-257 ° C. The yield of the pure product was 4.6%.
Analyse: (für C₁₁H₁₉FN₂O₂)
berechnet:C 60,00% H 4,12% N 12,72%
gefunden:C 59,86% H 4,33% N 12,49%
Analysis: (for C₁₁H₁₉FN₂O₂)
calculated: C 60.00% H 4.12% N 12.72% found: C 59.86% H 4.33% N 12.49%
Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch 5,6-Dimethoxy-1-indanon (Koo, Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 1891) als Ausgangsmaterial anstelle von 6-Methoxy-1-indanon mit den gleichen molaren Mengenverhältnissen wie vorher eingesetzt wurde. Als Endprodukt wurde das 5′,6′-Dimethoxy-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 246-248°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 48%.The procedure of Example 2 was repeated, with however, 5,6-dimethoxy-1-indanon (Koo, Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, 1953, p. 1891) as Starting material instead of 6-methoxy-1-indanone with the same molar proportions as previously used has been. The end product was 5 ′, 6′-dimethoxy-spiro- [imidazolidin-4,1′-indan] -2,5-dione with a Obtained melting point of 246-248 ° C. The yield of the pure product was 48%.
Analyse: (für C₁₃H₁₄N₂O₄)
berechnet:C 59,53% H 5,38% N 10,68%
gefunden:C 59,26% H 5,49% N 10,54%Analysis: (for C₁₃H₁₄N₂O₄)
calculated: C 59.53% H 5.38% N 10.68% found: C 59.26% H 5.49% N 10.54%
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch das 5,6-Methylendioxy-1-indanon (Perkin und Robinson, Journal of the Chemical Society, Bd. 91, 1907, S. 1084) als Ausgangsprodukt anstelle von 6-Methoxy-1-indanon in den gleichen molaren Mengenverhältnissen wie zuvor eingesetzt wurde. Als Endprodukt wurde das 5′,6′-Methylendioxy-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 248-250°C erhalten. Die Ausbeute des reinen Produktes betrug 29%.The procedure of Example 1 was repeated, except that 5,6-methylenedioxy-1-indanone (Perkin and Robinson, Journal of the Chemical Society, Vol. 91, 1907, p. 1084) as the starting product instead of 6-methoxy-1-indanone in the same molar proportions as before has been. The end product was 5 ′, 6′-methylenedioxy-spiro- [imidazolidin-4,1′-indan] -2,5-dione with a Melting point of 248-250 ° C obtained. The yield of the pure product was 29%.
Analyse: (für C₁₂H₁₀N₂O₄)
berechnet:C 58,53% H 4,09% N 11,38%
gefunden:C 58,44% H 4,14% N 11,25%
Analysis: (for C₁₂H₁₀N₂O₄)
calculated: C 58.53% H 4.09% N 11.38% found: C 58.44% H 4.14% N 11.25%
Eine Lösung von 1,18 g (0,005 Mol) 6′-Methoxy-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion hergestellt gemäß Beispiel 1, in 10 ml Methylenchlorid wurde auf -65°C abgekühlt. Anschließend wurde diese Lösung tropfenweise mit einer Lösung von 1,44 ml (0,015 Mol) Bortribromid, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, versetzt. Bei dieser Zugabe wurde das gesamte Reaktionsgemisch unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das erhaltene Gemisch ließ man nach dem Entfernen des Kühlbades auf Zimmertemperatur (etwa 25°C) erwärmen und hielt es anschließend 7 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wurden diesem Gemisch tropfenweise 30 ml Wasser zugesetzt. Die dadurch gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels, d. h. des Methylenchlorids durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Ethanol 240 mg (Ausbeute: 22%) reines 6′-Hydroxy-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion mit einem Schmelzpunkt von 253-255°C ergab.A solution of 1.18 g (0.005 mol) of 6'-methoxy-spiro- [imidazolidin-4,1'-indan] -2,5-dione made according to Example 1, in 10 ml of methylene chloride was cooled to -65 ° C. Then this solution was added dropwise with a Solution of 1.44 ml (0.015 mol) boron tribromide, dissolved in 10 ml of methylene chloride. With this addition the entire reaction mixture under a nitrogen atmosphere touched. The resulting mixture was left after removal heat the cooling bath to room temperature (approx. 25 ° C) and then kept it at this temperature for 7 hours. Thereafter, 30 ml was added dropwise to this mixture Water added. The resulting organic layer was separated and over anhydrous magnesium sulfate dried. After removing the organic solvent, d. H. the methylene chloride by evaporation under A residue was obtained under reduced pressure recrystallization from ethanol 240 mg (yield: 22%) pure 6′-hydroxy-spiro- [imidazolidin-4,1′-indan] -2,5-dione with a melting point of 253-255 ° C.
Analyse: (für C₁₁H₁₀N₂O₃)
berechnet:C 60,54% H 4,62% N 12,84%
gefunden:C 60,29% H 4,66% N 12,93%Analysis: (for C₁₁H₁₀N₂O₃)
calculated: C 60.54% H 4.62% N 12.84% found: C 60.29% H 4.66% N 12.93%
Folgende Spiro-hydantoin-Verbindungen werden gemäß den in
den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt,
wobei jeweils leicht erhältliche Ausgangsmaterialien
eingesetzt werden:
6′-Ethoxy-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion;
5′,6′-Di(n-propoxy)-spiro-[imidazolidin-4,1′-indan]-2,5-dion.The following spiro-hydantoin compounds are prepared according to the processes described in the preceding examples, each using readily available starting materials:
6′-ethoxy-spiro- [imidazolidin-4,1′-indan] -2,5-dione; 5 ′, 6′-di (n-propoxy) -spiro- [imidazolidin-4,1′-indan] -2,5-dione.
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