SE175403C1 - - Google Patents

Description

Uppfinnare: R M Jacob, R J Horclois och E Suau Prioritet begard iron den 15 januari, 15 mars och 25 september 1957 (Frankrike) Foreliggande uppfinning hanfor sig till ett satt att framstalla nya fentiazinderivat med den generella formeln: X /--\, A — NN —(C1-12)nCON \ / R2 liksom deras salter och kvaternara ammoniumderivat. I formeln I betecknar A en mattad, tvavard, alifatisk kolvateradikal med rak eller grenad kedja och innehallande 2-4 kolatomer, Y en svavelatom eller en radikal -SO- eller -SO2-, X en vateatom eller halogenatom eller en lagre alkyl-, alkyloxi-, a cyl- eller karbalkoxiradikal, en syano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamidoradikal, medan H1 och R, beteckna vateatomer, lagre alkylradikaler eller bensyl- eller cyklohexylradikaler, varvid radikalen: —N' avert kan beteckna en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinradikal och n betecknar 1 eller 2. Med en lagre radikal avses en radikal med 1-4 kolatomer.

Dessa nya derivat kunna framstallas genom att en forening med formeln II II \/ N\/ 1 R omsattes med en forening med formeln Q — (CH2).CON R, i vilken —R representerar en vateatom, en radikal A — Z, en radikal — A —NNH mot vilka for Q svara respektive en radikal ZA —NN /\ HNN- \ eller en rest Z, varvid Z betecknar en rest av en. reaktiv ester och de ovriga symbolerna ha ovan angivna betydelse.

Kondenseringen kan genomfbras utan losningsmedel, churn det i allmanhet ar fordelaktigt att arbeta i ett inert, organiskt losningsmedel, sasom ett aromatiskt kolvate, lampligen bensen, toluen eller xylen, en eter, exempelvis etyleter, eller en amid, exempelvis dimetylformamid. Det ar i allmanhet lampligt att anvanda ett alkaliskt kondenseringsmedel. Man anvander lampligen en alkalimetall eller ett alkalimetallderivat, sasom hydroxid; hydrid, amid eller alkoholat.- -- Man arbetar vid rumstemperatur eller vid hogre temperatur alltefter reagensernas och eventuellt avert ltisningsrnedlets och kondenseringsmedlets art.

Kondensationsreaktionen kan eveatuellt fOljas av en oxidation av gruppen Y for erhallande av en. sulfon. eller sulfoxid.

De nya, enligt fOreliggan.de uppfinning framstallda fentiazinderivaten ha vardefulla, farmakodynamiska egenskaper. De aro framfor alit Mycket verksamma. BOM lugnande medel, antiemetika °eh: antihistaminer.

/R, en radikal 2— — Nedanstaende resultat fran jamforande prov mellan a ena sidan foljande produkter framstallda enligt uppfinningen och a andra sidan 1-/3'- (3"-klor-10" - f entiazinyl) propyl/ - 4-acetoxietylpiperazin enligt amerikanska patentskriften 2 766 235 och nedan betecknad produkt 0, visa foreliggande produkters goda farmakodynamiska egenskaper.

Symbolernas betydelse Xn —N' /BI R, A2Cl1 —NH, 14Cl1 — NHCHs 1Cl1 — N(C1-13)2 9 — OCH3 1 — N(CH3)2 3Cl2 — NH2 4Cl2 — N(CH2)2 Foljande prov utfOrdes: Potentialisering av narkos medelst eter Man tillfor produkten, som skall undersokas till rattor subkutant i en dos om 20 mg/kg. Trettio minuter darefter inforas rattorna i en klocka, dar man forangar en bestamd mangd eter. Sedan en gang narkosen intratt, uttager man rattorna ur klockan och antecknar narkosens varaktighet i minuter i fria luften.

Winter och Flatakers prov /J. Pharm. Exp. Ther. 103, 93 (1951)/ Man bestammer grafiskt, under jamforelse med obehandlade djur, den dos (DE„ i mg/kg), som, tillford per os 90 minuter fOre provet, sanker rattans spontana aktivitet med 50 %. Denna dos (DE so) angives i nedanstaende tabell.

Dragprov Man bestammer den dos (DE,o) av produkten, som tillford per os hos rattor 90 minuter fOre fOrsoket, Or 50 % av djuren ur stand att hava sig upp pa en horisontellt spand trad.

Antihistaminverkan — Bovet-Staub's prov Man antecknar antalet toxiska doser histamin, tillforda intraventist, som marsvin kunna utharda efter en 30 minuter tidigare behandling subkutant med 20 mg/kg av den und.ersokta produkten.

Foljande resultat erhollos: • Produkt abc Minuter DE„ mg/kg DE mg/kg per osper os d Antal doser A 18 0,6 4,2 — B 19 — — 1100 C 27 2 5,1400 D 23 — — 1400 F 24 1,8 6,— E 26 3 7,1000 0 18 2,6 900 Forterapeutiska andamal anvandas dessa derivat lampligen i form av baser eller additions-salter innehallande farmaceutiskt godtagbara anjoner, sasom klorhydrater, fosfater, sulfater, maleater, fumarater, citrater och tartrater. Man kan aven anvanda dem i form av kvaternara ammoniumderivat erhallna genom inverkan av obetydligt giftiga estrar, sasom klorider, bromider, jodider och toluensulfonater, av alkyl, exempelvis metyl eller etyl, bensyl eller liknande.

Foljande icke begransand.e exempel visa hur uppfinningen kan omsattas i praktiken. Smaltpunkterna ha bestamts pa Kofler-bank.

Exempel 1. Man kokar 20 h under aterflode och omroring 9 g 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)- propyll-piperazin med 3,3 g N-dimetylkloracetamid, 2 g torrt kaliumkarbonat och 75 ml vattenfri toluen. Man tillsatter 100 ml destillerat vatten och tvattar toluenlosningen forst med 50 ml och sedan med 30 ml vatten. Man skakar toluenskiktet med 50 ml 10-procentig saltsyra. Man dekanterar det sura vattenskiktet, hi& basen med 20 ml natronlut (d = 1,33) och extraherar basen Ire ganger med 50 ml eter. Man torkar eterskiktet Over natriumsulfat och indunstar till torrhet. Man erhaller 11 g av den raa basen. Genom tillsats av eter, innehallande lOst klorvategas, erhaller man 11 g klorhydrat. Med utspadd natronlut kan man frigora basen, som extraheras med bensen och omkristalliseras i 250 ml heptan. Man erhaller 7 g 143'-(3"-klor-10"- fentiaziny1)-propyl] -4 -(dimetylkarbamoylmety1)- piperazin, smpkt 134° C.

Exempel 2. Man kokar 20 h under aterflOde och omrOring 7,2 g 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)- propyll-piperazin med 2,1 g kloracetamid, 2,8 g kaliumkarbonat och 75 ml vattenfri toluen. Man tillsatter 100 ml destillerat vatten och tvattar toluenlosningen forst med 50 ml och sedan med 30 ml vatten. Man skakar toluenskiktet med 50 ml 10-procentig saltsyra. Man dekanterar av det sura vattenskiktet, frier basen med 20 ml natronlut (d = 1,33) och extraherar basen Ire ganger med 50 ml kloroform. Man torkar kloroformskiktet Over natriumsulf at och indunstar till torrhet. Vid omkristallisering ax aterstotlen i isopropanol erhaller man 6 g 1-[3'-(3"-klor-10"- fentiaziny1)-propyl]-4-karbamoylmetyl-piperazin, smpkt 134° C.

Exempel 3. Om man forfar enligt exempel 2 och utgar Iran 2,15 g 2-klorpropionamid, erhaller man genom omkristallisering i en blandning av cyklohexan och bensen 6,5 g 1-(3'-(3"-klor-10"- fentiaziny1)-4-karbamoyletyl-piperazin, smpkt 128° C.

Exempel 4. Om man arbetar enligt exempel 2 och utgar fran 2,8 g 2-N-dimetylkloro-propionamid, erhaller man med maleinsyra i etylacetat 5,3 g surt dimaleat av 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-propy11-4-dimetyl-karbamoyletyl-piperazin, smpkt 180° C.

Exempel 5. Om man fOrfar enligt exempel 2 och utgar fran 3 g N-dietylkloracetamid, kan man isolera 7 g ra bas, av vilken man framstaller klorhydratet i isopropanol. Man erhaller 5,5 g diklorhydrat av 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-propyll4-dietylkarbamoyletyl-piperazin, smpkt 128° C.

Beskriven Produktens i utforingsbenamning exempel nr - -a Exempel 6. Om man forfar enligt exempel 2 och utgar frail 3,3 g kloracetomorfolid, erhaller man after omkristallisering i etylacetat 6,4 g 1-[3'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-propyl] -4- morfolinokarbonylmetyl-piperazin, smpkt 128° C.

Exempel 7. Om man Mar enligt exempel 2 och utgar fran 3,2 g kloracetopiperidid, kan man isolera en bas, av vilken man framstaller klorhydratet i isopropanol. Man erhaller 4,8 g diklorhydrat av 1-[3'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-propy1]- 4-piperidinokarbonylmetyl-piperazin, smpkt 225° C.

Exempel 8. Om man ferfar enligt exempel 2 och utgar fran 3,0 g kloracetopyrrolidid, kan man isolera 8 g bas, av vilken man i isopropanol framstaller diklorhydratet av 1- [3'-(3"-klor-10"-fentiazinyl) - propyl]- 4- pyrrolidino - karbonylmetyl - piperazin, smpkt 245°C.

Exempel 9. Man kokar 4 h under aterflOde och omroring 11 g p-toluensulfonal. av 3-(3'- metoxi -10' -fentiaziny1)-propanol med 4,6 g 1- dimetylkarbamoylmetyl-piperazin och 3,5 g kaliumkarbonat i 75 ml metyletylketon. Man driver av 60 ml av metyletylketonen och tar upp med 50 ml kloroform. Man tvattar tva ganger med 25 ml vatten. Man skakar kloroformskiktet med 60 ml N saltsyra. Man dekanterar av det sura vattenskiktet, hi& basen med 15 ml natronlut, (d = 1,33) och extraherar basen tre ganger med 20 ml kloroform. Man torkar kloroformskiktet over natriumsulfat och indunstar. Man framstaller klorhydratet i isopropanol. Det smatter vid 225° C. Vid overgang till basen och kristallisering i eter erhaller man 4,3 g 143'-(3"-metoxi-l0"- lentiazinyl)propyl] -4- dimetyl - karbamoylmetylpiperazin, smpkt 95° C.

Man erhaller 1-dimetylkarbamoylmetyl-piperazin genom kokning 16 h under aterflode av 24,4 g N-dimetylkloracetamid med 69 g vattenfri piperazin, 30 g natriumjodid och 800 ml metyletylketon. Men driver av 780 ml av metyletylketonen och tar upp med 200 ml bensen. Man kyler och filtrerar av piperazinoverskottet. Man destillerar under vakuum. Man erhaller 28 g 1-dimetylkarbamoylmetyl-piperazin, som kokar vid 105109° C/0,3 mm Hg.

Exempel 10. Om man forfar enligt exempel 9 och kokar 17 h under aterflode samt utgar frail 11,2 g p-toluensulfonat av 1-(3'-klor-10'-fentiaziny1)-2-propanol, erhaller man 3,5 g 141'-(3"- klor-10"-fentiaziny1)-2'-propyl] -4- dimetylkarbamoylmetyl-piperazin, av vilken man i isopropanol framstaller diklorhydratet, smpkt 230° C.

Exempel 11. Man kokar 16 h under aterfliide och omrOring 6,5 g 10-(2'-klorety1)-fentiazin med 4,6 g 1-dimetylkarbamoylmetyl-piperazin, och 3,5 g kaliumkarbonat i 75 ml xylen. Pd det tidigare angivna sattet isolerar men 9 g av den raa basen, av vilken man i metanol framstaller diklorhydratet, smpkt 215° C. Man frigor basen genom inverkan av alkali och erhaller 1-[2'-(10"- fentiaziny1)-ety1]-4-dimetylkarbamoylmetyl-piperazin, smpkt 95° C.

Exempel 12. Man kokar 4 h under aterflode och omroring 6 g 3-dimetylsulfamido-fentiazin med 50 ml xylen och 1 g natriumamid. Man till-. satter sedan under 0,5 h droppvis 5,5 g 1-(3' klorpropyl) -4- dimetylkarbamoylmetyl-piperazin lost i 30 ml xylen. Man kokar ytterligare 16 h under aterflode. Pd det ovan angivna sattet isolerar man 5 g 143'-(3"-dimetylsulfamido-10"- fentiaziny1)-propyl] -4- dimetyl-karbamoylmetylpiperazin, som overfores till dimetansulfonatet, smpkI. 165° C.

Man erhaller 43 g diklorhydrat av 1-(3'-klorpropy1)-4- dimetyl - karbamoyhnetyl - piperazin, smpkt 225° C, genom inverkan av 18 g tionylklorid i 300 ml kloroform pa 31 g 1-(3'-hydroxipropy1)-4-dimetylkarbamoylmetyl-piperazin omvandlad till diklorhydratet.

Man erhaller 31,5 g 1-(3'-hydroxipropy1)-4- dimetylkarbamoylmetyl-piperazin, kpkt 172° C/ 0,4 mm Hg, genom omsattning av 15,7 g 1-klor3-propanol vid 130° C med 59 g 1-dimetylkarba.moylmetyl-piperazin. Man kan aven framstalla samma forening genom inverkan av N-dimetylacetamid pa 1-(3'-hydroxipropyll-piperazin.

Exempel 13. Man kokar 7 h under aterflode pa vattenbad 2,2 g 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)- propyl] -4- pyrrolidinokarbonylmetyl - piperazin med 20 ml metyljodid. Vid koncentrering erhaller man 2,7 g dijodmetylat av motsvarande fentiazinforming, som after omkristallisering i 95-procentig etanol, smalter vid 242° C.

Exempel 14. Genom kokning 10 h under Aterflode och omroring av 7,2 g 143'-(3"-klor-10"- fentiaziny1)-propyll-piperazin med 2,2 g N-metyl- kloracetamid, 2,8 g kaliumkarbonat och 75 ml toluen. Man tillsatter 100 ml destillerat vatten och dekanterar. Man skakar toluenskiktet med 50 ml 10-procentig saltsyra, dekanterar, hi& basen med natronhrt och extraherar med kloro- form. Man indunstar och erhaller genom inverkan av en losning av klorvatesyra i eter pa den i isopropanol losta basen 6,3 g 14-3'-(3"-klor-10"- fentiaziny1)-propyl] -4- metylkarbamoylmetyl-piperazindiklorhydrat, smpkt 220° C.

Exempel 15. Om man forfar enligt exempel 4 och utgar frail 3,5 g N-cyklohexylkloracetamid, erhaller man 7 g 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)-_ propyl -.4 - cyklohexylkarbamoylmetyl-piperazin, smpkt 130° C, efter omkristallisering i etylacetat. Exempel 16. Om man forfar enligt exempel 4 och utgar fran 4 g N-bensylkloracetamid, er- haller man 11 g 143'-(3"-klor-10"-fentiaziny1)- propyl] - 4 r bensylkarbamoylmetyl - piperazindiklorhydrat, smpkt 220° C.

Exempel 17. Om man forfar enligt exempel 4 och utgar fran 6 g 143'-(3"-cyano-10"-fentiaziny1)- propyll-piperazin och 2,8 g kloracetopyrrolidid, erhaller man 6,8 g bas, av vilken man i etanol med 3,5 g maleinsyra erhaller 8,5 g surt dimaleat av 1-[3'- (3"-cyano-10"-fentiaziny1)- propyl] -4- pyrrolidino-karbonylmetyl-piperazin, smpkt 180° C.

Exempel 18. Man kokar 20 h under aterflode och omroring 4,5 g p-toluensulfonat av 3-(3'- metyltio-10'-fentiaziny1)-propanol med 4 g 1- 4— — pyrrolidinokarbonylmetyl-piperazin, smpkt 90° C, och 80 ml metyletylketon. Genom behandling pa vanligt satt kan man isolera 4,8 g av basen, av vilken man med 2,3 g maleinsyra i eta.nol framstaller 5 g surt dimaleat av 143'-(3"-metyltio-10"-fentiazinyl)-propyl] -4- pyrrolidinokarbonylmetyl-piperazin, smpkt 170° C. 1 - pyrrolidinokarbonylmetyl - piperazin, smpkt 90° C, erhalles genom kondensering av kloracetopyrrolidid med vattenfri piperazin i metyletylketon genom kokning 16 h under aterflode i narvaro av natriumjodid.

Exempel 19. Man loser 2,15 g 143'-(3"-klor10"-fentiaziny1)-propyll -4- karbamoyletyl-pip erazin, smpkt 128° C, i 10 ml N saltsyra och 15 ml vatten, varefter man vid rumstemperatur sâ smaningom tillsatter 10 ml salpetersyra (d = 1,38). Harvid upptrader en intensiv rodviolett farg under frigbrantle av nitrosa gaser. Fargen forsvinner pa nagra minuter, varefter aterstar en grumlig, blekgul losning. Man kyler och till-salter efter 5 min 20 ml natronlut (d = 1,33). Den utfallande basen extraheras tre ganger med 20 ml kloroform. Man torkar Over kaliumkarbonat och indunstar sedan pa vattenbad. Genom omkristallisering i bensen erhaller man 1,6 g 1-[3'- (3"-klor-9"-oxo-10"-fentia.ziny1)-propyl] -4- karbamoyletyletyl-piperazin, smpkt 176° C.

Exempel 20. Man kokar 17 h under aterflOde en losning av 4,8 g p-toluensulfonat av 3-(3'- klor-9',9'-dioxo-10'-fentiaziny1)-propanol och 4 g 1-pyrrolitlinokarbonylmetyl-piperazin i 80 ml metyletylketon. Man driver av losningsmedlet vid normalt tryck, tar upp aterstoden med 50 ml vatten och extraherar med 50 ml kloroform. Man tvattar kloroformlosningen fyra gAnger med 30 ml vatten, torkar den Over vattenfritt natriumsulfat, driver av losningsmedlet vid ett tryck av 13 mm Hg under varmning till 80° C. Den aterstaende, raa basen loses i en blandning av lika delar bensen och cyklohexan, varefter losningen ledes genom en aluminiumoxidpelare fer kromatografering. Genom eluering med en blandning av lika delar bensen och etylacetat isolerar man den rena basen. Man erhaller salunda 143'-(3"-klor-9",9"- dioxo - 10"- fentiazinyl) - propylj -4- pyrrolidinokarbonylmetyl-piperazin i form av ett vitt kristallpulver, smpkt 176° C.

Claims (1)

1. Patentansprik: ._YOrfarande. for framstallning av-- fentiazinderivat med farmaceutiska egenskaper, kannetecknat darav, att en .fOrening med formeln II \V\i vid en temperatur mellan rumsternperatur och 200° C omsattes med en forening med formeln RI Q —(CH2),, — CON, \ R2 i vilka formler Y betecknar en svavelatom eller en SO- eller S02-radikal, X betecknar en valeeller halogenatom eller en lagre alkyl-, alkyloxi-, acyl- eller karbalkoxiradikal, en cyano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamidoradikal, R betecknar en vateatom, en radikal -A-Z, en radikal / \ —A— N NH, mot vilka svara for Q en radikal ZA.— NN—, / en radikal / \ EN respektive en rest Z, varvid Z betecknar resten av en reaktiv ester, och A betecknar en tvavard, mattad, alifatisk, rak eller grenad kolvateradikal innehallantie 2-4 kolatomer, samt R, och R, beteekna vateatomer, alkylradikaler innehallande hogst 4 kolatomer eller bensyl- eller cyklohexylradikaler eller tillsammans med narstaende kvaveatom bilda en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolinradikal, saint n betecknar 1 eller 2, till bildning av en likening med den generella formeln — X ,,R, A —NN—(CH2)11CON \• R, varefter • kondensationen eventuellt folj es av en oxidering av tie slutfOreningar, i vilka Y betecknar S eller SO, for bildning av motsvarande fentiaziner dar Y betecknar SO eller SO, och i forekommande fall omvandling av basen till ett salt eller ett kvaternart ammoniumderivat, Anforda,publikationer: Patentskrifter fraiz Norge 88 388 U. S. A. 2 766 235, 2 627 517. Stockholm 1961. Kungl. Boktr. P. A. Norstedt & Sorter. 610089