SA95160491B1 - تكوينات forms جالينية galenic جديدة من سيكلوسبورين cyclosporin - Google Patents
تكوينات forms جالينية galenic جديدة من سيكلوسبورين cyclosporin Download PDFInfo
- Publication number
- SA95160491B1 SA95160491B1 SA95160491A SA95160491A SA95160491B1 SA 95160491 B1 SA95160491 B1 SA 95160491B1 SA 95160491 A SA95160491 A SA 95160491A SA 95160491 A SA95160491 A SA 95160491A SA 95160491 B1 SA95160491 B1 SA 95160491B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- fatty acid
- components
- component
- cyclosporin
- glycerol
- Prior art date
Links
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 104
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 102
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 67
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 55
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 72
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 69
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 69
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- -1 glycerol fatty acid Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 28
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 22
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 22
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) butanedioate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CCC(=O)OCC(CC)CCCC WMNULTDOANGXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 39
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 17
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 10
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 9
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 9
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 8
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 8
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 4
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 2
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N (e,2s,3r,4r)-3-hydroxy-4-methyl-2-(methylamino)oct-6-enoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C AHQFCPOIMVMDEZ-UNISNWAASA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 101100493820 Caenorhabditis elegans best-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 238000006066 Comins reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- UUKQNWJVWJLTEU-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin Y Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O UUKQNWJVWJLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100030931 Ladinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710177601 Ladinin-1 Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- YFFIQXNTTVSKJC-FVDSYPCUSA-N [2-octadecanoyloxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC YFFIQXNTTVSKJC-FVDSYPCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 108010019251 cyclosporin H Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Polymers [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000000050 mohair Anatomy 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JOLPFRQHFARWCF-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;prop-1-ene Chemical group CC=C.OCC(O)CO JOLPFRQHFARWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G1/00—Cocoa; Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/30—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/32—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G1/00—Cocoa; Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/30—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/32—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G1/42—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بتكوينات forms جالينية Galenic جديدة متضمنة سيكلوسبورين Cyclosporin كمكون فعال.
Description
ب تكوينات forms جالينية Galenic جديدة من سيكلوسبورين Cyclosporin الوصف الكامل خلفية الاختراع ْ يتعلق الاختراع الراهن بصيغ جالينية جديدة ء وبخاصة تركيبات صسيدلانية جديدة إضافة إلى أشكال due’ a فموية جديدة تتألف من Cyclosporin مكونا نشيطا. تتألف السيكلوسبورينات cyclosporins من فئة من undecapestides حلقية متعددة -N © المميلة ومُيّزة ؛ ولها عموماً نشاط دوائي كابت للمناعة بصفة خاصة ؛ ومضاد إلتهابي و/أو مضاد طفيلي وبخاصة مضاد Jie anti-protozoal sl مضاد - من إن أول ما عزل من ال Cyclosporins هو Ciclosporin و Cyclosporine الطبيعي المستقلب فطرياً « ويعرف أيضاً Cyclosporin A ومتوافر تجارياً تحت العلامة التجارية المسجلة SANDIMMUN TMs SANDIMMUN TM و Ciclosporin هو Cyclosporin ذو الصيغة م: MeBmt-cAbu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-HeLeu-HeLeu-HeVal- (A) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Ve حيث أن : MeBmt — يمثل تلية N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl-4-methyl-(L) threonyl الصسيغة CH, B . 7 eh, HO. (R) CH Saw en, -N-CB-CO- 0
و08 والتي : -X-Y- هي ~CH=CH- (ترانس (trans AoY
. لكون Ciclosporin هو أصل هذه والفئكة فقد حاز الاهتمام الأعظم . فإن المجال الأولي في البحوث السريرية بالنسبة ل Ciclosporin أنه كان Sale كابتاً للمناعة خاصة بالنسبة لاستعماله لمستقبلات الأعضاء الغرية مثل القلب والرئة والقلب والرئة معاً والكبد والكلية ؛ البنكرياس والتقي (مخ العظام) والجلد والغرية © والقرنوية وبخاصة غرية العضو ذي الصفة المتنحية. ولقد حقق Ciclosporin في هذا المجال تجاحاً ملحوظاً وشهرة حسنة . وفي الوقت نفسو تكثفت في الجهود والتقارير في إمكاتية استعمال Ciclosporin لأمراض ذاتية المناعة مختلفة ولحالات إلتهاب وبصفة خاصة حالات إلتهاب مع بحث أسباب المرض Ugh Lay مكون ذاتي المناعة مثل التهاب المفصل Jia) التهاب المفاصل ٠ الرثياني ؛ والتهاب المفاصل المزمن ؛ والتهاب المفاصل المشوء) والأمراض الرثوية (الروماتزمية) كذلك كانت النتائج الأنبوبية (المخبرية) ؛ في النماذج الحيوائية وفي التجارب السريرية واسعة الإنتشار في المراجع والأمراض ذاتية المناعة التي اقرح Ciclosporin لمعالجتها أو مداواتها تشمل اضطراب ذاتية المناعة الدموية (بما فيها فقر الدم الإنحلالي ؛ وفقر الدم اللاتنسجي وفقر الدم كرية الدم الحمراء المتّرفة وقلة ١٠ الصفيحات الدموية لسبب مجهول) والذأبة البدنية الحمامية والتهاب جملة غضاريف وتيبس الجلد وؤرام حبيبي الوجيزية Wegener والتهاب الجلد والعضل والتهاب الكبد المزمن النشط ؛ ووهن عضلي وبيل والصتَفيّة ومتلادزمة (تناذر) Steven-Johnso استيفن جونسون وَذَرَب (إسهال البلاد الحارة) لسبب مجهول ومرض التهاب امعاء ذاتي المناعة Ly) فيه التهاب القولون التقرحي ومرض Chron كرون) ومرض العين المصاحب لمرض © الغدد الصماء وداء غراف (ذّراق جحوظي) ؛ والغرناويّة (المتركويدية) والتصلب المنتثر (المتعدد) وتليف صفراوي أولي والداء السكري الفتويّ (الداء السكري من نوع )١ والتهاب القزحي العنبيّة (الأمامي والخلفي) والتهاب القرنية والملتحمة الجاف والتهاب القرنية والملتحمة الربيعي وتليف الرثة إنحلالي والتهاب المفاصل الصتدافي والتهاب كلوي (مع متلازمة كلاثية أو بدون زلال SO nephrotic syndrome (متعلق بأمراض YO كلوية) بما فيها المتلازمة الكلائية لسبب مجهول أو اعتلال كلوي طفيف). ثمة مجالات لبحث أخرى قد تكون لها إمكانية استعمال مضاداً طفيلياً + وبصفة خاصة عامل مضاد للكائنات Au gid أولية (البرتوزوا) ؛ مع استعمالات ممكنة مقترحة AoY
¢ تشمل معالجة الملاريا وداء الفطور الكرّوبانيّة (الكوكسيدية) coccidiomycosis » وداء lia) وحديثاً جداً يستعمل في علاج السرطان عاملاً بالنسبة للانتكاس أو مقاومة ضد مداواة رابية أخرى أو مداواة ركود خلوي. الوصف العام للاختراع:
° ومنذ اكتشاف الأمسلي ل Ciclosporin ؛ فقد Jie مجموعة من Cyclosporin(s) موجودة في الطبيعة وتؤكد منها ؛ وأعدت Cyclosporins كثيرة أخفرى ليست طبيعية بوسائل تشييدية كلية أو شبه تشييدية أو باستعمال تقنيات زريعة مزرعة معذلة.
والفئة المؤلفة من Cyclosporins هي الآن أساسية Jang على سبيل المثال ن
Cyclosporins A الموجودة في الطبيعة عبر
Traber et al. 1, Helv.
Chim.
Acta. 60, 1247-1255 (1977) ; Traber et al. 2, Helv . Ve لإ Chim.
Acta. 65 no. 162, 1655-1667 (1982) ; kobel et al., Europ.
J.
Applied Microbiology and Biotechnology 14, 240-273 (1982) ; and von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)]
بالإضافة إلى مشتقات Cyclosporin غير طبيعية متتوعة و Cyclosporins صنعية أو
Vo كشييدية بما فيها ما يسمى ثتائي هيدرو dihydro-cyclosporins [يُشبّع الجزء حرج من التلتّة -MeBmt- (الصيغة B السابقة) ليعطي [-x-y- = -CH2-CH2-] ¢ ثمة Cyclosporins مشتقة ( مثال ذلك تلك التي يدخل بديل إضافي إلى ذرة فحم - ألفا من التليّة sarcosyl ساركوسيل في الموضع -؟ من جزيء Cyclosporin ( وثمة Cyclosporins تقع فيها التلتّة —MeBmt- في صورة متماكبة (كأن يكون Ya الترتيب الفراغي متقاطعاً
YS للموضعين + و “7 في التليّة 14830 وفيها سيس أكثر من ترانس) ؛ وئمة Cyclosporins حيث تدمج حموض أمينية متنوعة في مواضع dal ضمن تتابع
الببتيد ؛ تستعمل ؛ مثلاً ؛ الطريقة التشييدية الكلية لإنتاج Cyclosporins مطورة قام بها Wenger .8 أنظر « على سيل المقال « 1 Trber و 2 Traber و Kobel loc.
Cit. * براءات الاختراع الأمريكية رقم: ٠١8 AAO 4 و 7٠١ 0A) 4 و 141 70 4 وبراءات ve الاختراع الأوروبية رقم: 297 74 . و ١ 747177 50 87 VAY منشور براءة دولي رقم: ب رحد Transp.
Proc. 15, Suppl. 1:2230 (1983) « :Wenger 1 WO «
اعم
Wenger 3 5¢ Angew.
Chem.
Int.
Ed., 24, 77 (1985): Wenger 2 تت قم 17١ -Progress in the Chemistry of Organic Natural Products ( ١ ) تشمل الفئة المؤلفة من ال Cyclosporing ¢ على duu المقثال ؛ Ciclosporin [Nva]’, [Val]’-, [Thr] ٠ و Ciclosporin [Nva)>-[Nva]’- (وتعرف Lad Cyclosporins © و © و © و M على التوالي) و ~[3'-0-acyl-MeBmt]'-Ciclosporin (ويعرف على أنه Cyclosporin A خلات [Dihydro-MeBmt]'-[val]*-Ciclosporin (ويعرف كذلك على أنه ثنائي cyclosporin sus )و [3'-Desoxy-3'-0x0-MeBmt]' [Val]? و - Ser]®- Ciclosporin [(D) Fluoromethyl-Sar]-Ciclosporin « [Nva]*-Ciclosporin (0)] دو [Melle]'-Ciclosporin ٠ و lL mf, a) [(D) Me Val]'Ciclosporin [(D) Pro}’- Cyclosporin « [MeAla]®-Cyclosporin « (Cyclosporin H - وهلم جبر وبحسب التسمية التقليدية ل Cyclosporin فقد عرفت في المراجع بناءً على تركيب (بنية) Ciclosporin مثال Cyclosporin A وقد فعل ذلك sal ول دلالة تلبات حمض أميني الموجودة وهي تختلف عن تلك الموجودة في "[(D)pro]3 Jie ( Ciclosporin ليدل Cyclosporin ove له في المسألة (السؤال التليّة) (D)Pro- أكثر من التلية 58- في الموضع ؟) ¢ ومن ثم يستخدم مصطلح Ciclosporin لتمييز GL المتبقيسة التي تطابق تلك الموجودة في Ciclosporin . وقد رقمت تلبّات فرادية بد le من التلية - MeBmt- ثنائي هيدرو - MeBmt أو مكافؤها في الموضع .١ كثيرة جداً ال Cyclosporins هذه التي أظهرت منفعة صيدلانية مقارنة ب Ciclosporin Yo أو منفعة نوعية أكثر ؛ مثال ذلك : فعالية بخاصة في تراجع مقاومة الورم لمداواة الركود الخلوي ثمة واقتراحات غزيرة في المرجع بالنسبة لتطبيقها عوامل علاجية. وبالرغم من المساهمة الرئيسية التي عملت ال Ciclosporin وبصفة خاصسة في مجالات زراعة الأعضاء وعلاج الأمراض ذاتية المناعة ؛ فقد اعترضت صعوبات في توفير وسيلة مؤثرة أكثر ومناسبة في إعطاء الدواء بالإضافة إلى ما ذكر من Yo حدوث تفاعلات جانبية غير مرغوبة وبصفة خاصة في تفاعل سام كلويا ؛ كانت معوقات خطيرة في استعمالها أو تطبيقها على نطاق أوسع. AoY
ٍ تعدّ ال Cyclosporins نافرة للماء جداً وتترسب على الفور بوجود الماء بمقادير حتى ولو كانت صغيرة جداً ؛ صيغات والصيغ السائلة المققرحة مثلاً إعطاء ال Cyclosporins عن طريق الفم قامت حتى الآن ؛ على استعمال زيوت بالإقتران مع Alen مذيب تتألف مثلاً من إيتانول وبرافيل Labrafil وأسوغة مكافئة (ممائلة) © أوساطاً حاملة . وهكذا فمحلول الشراب المتيسر تجارياً Ciclosporin هو إيتانول (مثال ذلك ؛ صيغ جيلاتينية ؛ كأشسكال الجرعة الفمويّة ؛ المناسبة لكل من المريض ولتوفير تجريع ملام متاح rans Usa التجريع بمعدل (بسرعة) تقدير الجرعات الملائمة والمتحكّم بها) وزيت زيتون وسطاً Sala بالإققران لابرافيل Labrafil مذيباً مؤازراً - انظر Se براءة الاختراع الأمريكيتة رقم 707 388 ١4 وقد رافق ؛ على أية حال ؛ ٠ استعمال محلول الشراب وتركيبات ممائلة كما هو مقترح في الطريقة ضرب من الصعوبات. أولاً : وقد لزم استعمال تركيزات عالية من الإيتانول للمحافظة على الذوبانية أي استعمال لإيتانول ethanol ؛ في حد ذاته ؛ غير مرغوب فيه أصلاً ؛ وبصفة خاصة عندما يتوقع إعطاء الدواء للأطفال . بالإضافة إلى ذلك يؤد تبخر الإيتانول ؛ Vo مثلاً من الصور المغلفة أو الصور الأخرى ( عندما تفتح ) إلى تكون راسب . وحيما تقدم مثل التركيبات في صور جيلاتينية A مغلفة مثلاً ؛ تتطلب هذه الصعوبة الخاصة تعبئة الحاصل المغلف في جزء محكم لا يدخله الهواء مثال ذلك نفطة هواء محكمة أو عبوة نفطة رقائق الألمونيوم أو حاو وعاء . وهذا بدوره يجعل الحاصسل أكبر حجماً وأكثر تكلفة بالنسبة للإنتاج وخصائص التخزين لمثل هذه الأشكال بعيدة © عن المثالية. يُميز استعمال Be صور الجرعة هذه Load اختلاف مفرط في تجريع المريض اللازم ؛ ولتحقيق علاج كابت للمناعة فعّال ؛ لابد من المحافظة على Cyclosporin في الدم أو مصل الدم ضمن مدى معيتن . وهذا المدى يمكن أن يتغخير I بحسب الحالة الخاصة المراد معالجتها ؛ مشلا : عندما يكون العلاج لمنع Yo رفض غرية أو للتحكم بمرض ذاتي المناعة أو حالة ويعتمد Led إذا كان يستعمل Ladle كابتاً للمناعة أم لا بلازماً للمداواة Cyclosporin . وتبين التجارب مع هذا أن AoY
استعمال محلول شراب ال Ciclosporin المتوافر ؛ تختلف الجرعات المطلوبة يومياً لتحقيق مستويات مصل دم منشودة بدرجة ملحوظة من شخص إلى شخص آخر ؛ وحتى بالنسبة للفرد الواحد نفسه عند أوقات مختلفة . لهذا السبب فإنه من الضروري ملاحظة مستويات الدم / مصل الدم المرضى الذين يُعطون مداواة Ciclosporin في فترات © منتظمة ومتعددة بحيث يمكن ضبط الجرعات اليومية المتناولة للمحافظة على مستويات دم مصل دم ضمن المدعى المطلوب . لقد ذركر للتو أن صور الجرعة الفمية الحالية متوفرة تجارياً بالنسبة ل Ciclosporin قد بيّنت في براءة الاختراع الأمريكية رقم FAA 707 £ - وقد انعكس الطور المبكر التطور على طلب البراءة السويسرية رقم 867/87 الذي يعدّ وثيقة بأسبقية بالنسبة لهذه البراءة . وقد وجّه هذا الطلب لصيغ ٠ جالينية تشمل Ciclosporin على أنه المكون الفعال مع وسط حامل يتألف من مكون واحد أو أكثر من المكونات الآتية: )١ زيت السمسم ؛ Tenside (Y غير إيوني مثل 80 CREMOPMORE EL, 40 or 60 s TWEEN « كريموفور أو صغار البليض Lecithins (Y ve ثلاثي غليسيريد غير إيوني مؤستر في وضع ترانس ؛ مثال ذلك LABRAFIL ؛) مزائج من صغار بيض ) مثل EPIKURON ( مكونات )¥( ethyloleate « ©( زيوت متعادلة Jie ثلاثي جليسيريدات dap ia مكونة من وبي متل MIGLYOL 5812 1( أحادي و/أو SL جليسيريدات مثل glyceral « glyceral « glycerol monooleate distearate A و -monooleate وفي النص الأصلي والأمثلة : يذكر يوصف )1( : بالنسبة للإستعمال بمفرده لإعطاء الدواء عن طريق الفم أو 5 parenteral (Lia) ؛ تذكر يوصف )١( : بالنسبة للإستعمال مع الإيتاتول للإعطاء عن طريق الفم أو زركاً بالجبع مع مكونات )0( بالنسبة للإستعمال زرقاً ؛ تذكر توصف (©) : بالنسبة للإستعمال بمفردها لاقتران مع زيت Yo نباتي و إضافة إلى إيتانول للإعطاء فيما أو زرقا ؛ يوصف )8( على أساس الضم peal مع إضافات أخرى ممكنة مثل عوامل حفظ لإعطاء الدواء عن طريق الفم ؛ توصف )0( : بالنسبة للإستعمال بالجمع مع مذيبات من مثل إيتانول وإستربنزيل AoY
A
(7) ومكونات 1,2-butylene glycol-1-methyl ether حمض بنزوي benzyl ester كما ذكر آنفاً ؛ وبصفة (Y) بالإضافة إلى ما في الجمبع مع مكونات (LABRAFL) خاصة بالنسبة للإعطاء زرقاً ؛ و توصف )1( : بالنسبة للإستعمال بمفردها أو في بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم cellulose أو aerosil من مثل Es الجمع مع عوامل (1) في صورة مغلفة أو مكوّرة ؛ لم يعمل مقترح معين بالنسبة لجبع المكونات © إلى (6) والعكس بالعكس. )١( مع أي مكونات آخر [mono-/di-glycerides]
VV وفي طلب البراءة الذي درس على أنه براءة الاختراع الأمريكية رقم ؛ ركز على Lal ؛ وقد ذكرت بؤرة تطوير الطلب السويسري المنكور 4 4 مكوناً فعالاً مع وسط حامل يتكون من مكون Cyclosporins تركيبات تتألف من mono- [ )1( الغ] » )©( [زيوت متعادلة] ىر ... Labrafil واحد أو أكثر )¥( [لابارافيل ٠ glycerol خصوصاً ¢ oleic mono/di-glycerides أى stearic وبخاصسة /di-glycerides وبالنسبة لصور الجرعة عن طريق الفم يفضل استعمال مذييات . ] monooleate زيت الزيتون وزيت الذرة . ويوصى على ie مؤازرة وإيتانول وزيوت نباتية من )6( وجه التخصيص بمكونات )0( بالنسبة لصور الجرعة زرقاً . وتققرح به مكونات اختيارياً مع مكوتات )7( في Tecithing بالنسبة للاستعمال مع صغار البيض ؛ مع ٠ مستحلبات مائية أو مائية / إيتانولية تعطى عن طريق الفم.
Coda التي تلق في الأمسل أساساً Ad 4 البراءة البلجيكية رقم هيدر ] (أو ثتنائي سيكلوسبورين 5%] [dihydro-MeBmt]'-[Val]?-Ciclosporin في علاج التصلب المتعدد ؛ أي تصف صيغتين عن طريق (dihydro-cyclosporin D مناسبتين بالنسبة لإعطاء هذا المركب بصفة خاصة . تقوم الصيغتان هاتان على dl YS مع التكيف ليناسب المكون الفعال (Cyclosporin A (سانديمو أ Ciclosporin محلول شراب و [Dihydro-MeBmt]1-[Val]>-Ciclosporin 71 +=¢ الخاص . تشمل الأولى Cyclosporin — Y+ sCremophore 74 s—=is5« MAISINE 712 — ٠ من إيتانول و 217 — ٠
Cyclosporin A وهذا يقابل تركيب محلول شراب . (IV ++ (أي إلى Labrafil 70) محل مكون الزيت النباتي الطبيعي Maisine ولكن بإخلال Sandimmun® سانديمّون Yo
Maisine وميزين . Cremophore tenside وإدخال نسبة مئوية قليلة من لتنسيد كريموفور مم q لزيت الذرة بالجليسرول trans-esterification هو حاصل تكوين إستر — ترانس ؛ وهو التركيب الأكثر دقة مما يذكر فيما بعد . فهو يتألف من ثلاثفئي glycerol مشتقة من زيت الذرة ومن أحادي / ثتائقي جليسريدات triglycerides جليسريدات (ثلاثي-أحادي / ثنائي جليسريدات ppw AY بنسبة من نحو mono-/di-glycerides
Call في التركيب tenside تنسيد : Cyclosporin ونسبة ال . (tri-:mono-/di-glycerides ٠ - أحادي : triglycerides ثلاثي جليسريدات : Cyclosporin ؛ ونسبة 8-04 : ١ هي نحو ولم VOY - 1,1 : محر : ١ : هي نحو mono-/di-glycerides /ثتائي - جليسريدات ولا أي وسيلة لتجنب + tenside يعمل اقتراح بالنسبة لإمكان زيادة في مكون لتتسيد أو مكونات إيتانول على أنها مذيبات مؤازرة (مساعدة). Labrafil استعمال - هيدرو AE 7750-١١ ويتألف التركيب الثاني المبين من ١ ميزين 710-٠١ ge ila) Jo و Ciclosporin - 2 [Val] — '[Dihydro-MeBmt coconut oil وحاصل أحادي جليسريد جوز الهينتد VEY Imwitor 4-٠١ و Maisine monoglycerides المكون من أكثر من © ؟؛ 7 جليسريدات أحادية mono-glyceride مرة أخرى لم يُجََب . di-and tri-glyceride بالإضافة إلى ثشائي وثلاثي جليسريد tenside يعمل اقتراح لإدماج أي مكون تنسيد aly ؛ ethanol استعمال الإيتانول ٠5 tensides استعمال تتسيدات ال AY 32077 تبين براءة اختراع استرالية رقم المتعلقة بالمجموعة التي تشمل زيوت الخروع وحموض دهنية ذات ال إت أكسي المهدرجة من polyethoxylated ؛ زيوت الخروع ذات polyethoxylated المتعددة ethoxy مثل كريموفورات zn eal المشتقة من زيت الخروع أو من زيت الخروع المذوّبان بالنسبة لاندماج العوامل Led على Nikkol 1160-60 و Myrj Cremophores ٠٠ جملة Jie الصيدلانية القابلة للذوبان بصعوبة في جملة إطلاق (مضبوطة) محكمة من pharmaceutical وتشمل المواد الصيديدلانية . hydrophilic gel هلام جاذب للماء مثال في SY مع أنه لم Ciclosporin المذكورة ((المبينة)) القابلة للذوبان بصعوبة / ولا توجد أي دراسة بالنسبة لاستعمال المذيبات . Cyclosporin استعمال الجملة تجاه أو fatty acid mono-di- مع حمض دهني يسير أحادي أو قاني EYL التنسيد المبينة Yo
Ari-glycerides ثلاتي جليسريدات
AoY
.أ
وطبقاً للاختراع الراهن فقد وجد أنه من المدهش الآن أن التركيبات
الصيدلانية pharmaceutical تشمل Cyclosporin « وبخاصة Ciclosporin ؛ على أنه مكونات فعال يقابل أو يختزل صعوبات في الجرعة بقدر كبير وأن قابلية المريض
- حتى الآن - التي وٌجهت في المجال ؛ كانت نوقشت ll يمكن تحقيقها باستعمال جملة = وأحادي fatty acid tri-glycerides حامل تتألف من حمض دهني ثلاثي جليسريدات ٠ مناسبة بالجمع أو بالإقتران مع تتسيد mono-/di-glycerides ثنائي جليسريدات
hydrophilic tenside محب للماء.
وبصفة خاصة فقد وجد أن استعمال جملة Jala محددة يمكن الحمسول على
تركيبات تقوم على زيت ليست مستحلبات مائية ولا تتطلب وجود مذيبات إضافية ولا
Ls أو ما شابه ؛ وتبدي Labrafil مثل إيتانول أو cide مذيبتات مؤازرة (مساعدة) أو Ve عالياً ؛ بالإضافة إلى تحسن خصائص الوفرة الحيوية بالمقارنة مع حملة حمض دهني ثلاثي جليسريد / مذيب / مذيب مؤازرة متل محلول شراب / Cyclosporin وفي جانب خاص ؛ يعطى هذا الاختراع تركيبات صيدلية . Sandimmum Cyclosporin® تعتمد على الزيت من ناحية معينة يوفر الاختراع الراهمن للتركيبات
٠ الصيدلانية القائمة على الزيت وبخاصة التركيبات الصيدلانية القائمة على الزيت يوفر لها شيئاً آخر غير المستحلبات المائية التي هي خالية أو خالية بقدر كبير من الإيتانول.
ولقد وجد ؛ وبصفة خاصة أن التركيبات - طبقاً للاختراع الراهن - تمكن من تجريع Cyclosporin مجد مع تشديد ملازم في مستويات الارتشخاف / الوفرة الحيوية و/أو التغيّر المختزل في مستويات الارتشاف / الوفرة الحيوية تحقق لكل من المرضى /
© القرادي الذين يأخذون مداواة Cyclosporin بالإضافة إلى ما بين الأفراد . ولقد وجدء؛ وبصفة خاصة أنه من المدهش أن تركيبات الاختراع تمككّن مع ارتشاف ال Cyclosporin بطريقة مستقلة أو اعتماداً على fad النسبي للمواد الطبيعية الخاففضة للتوتر المسطحي Jie أملاح أو حموض الصفراء في القناة المعدية والمعوية للشخص المعالج . وبتطبيق تعاليم الاختراع الراهن يُحصل على صور جرعة Cyclosporin
Yo توفر Yas مختزلاً في مستويات محققة من Cyclosporin دم / مصل دم بين الجرعات وبين الأشخاص . ويمكّن الاختراع كذلك اختزال مستويات جرعة Cyclosporin اللازمة لتحقيق علاج فعال . بالإضافة إلى ذلك فإنه يتيح مقايسة أقرب بالإضافة إلى تكامل
AoY
١١ بالإضافة إلى Cyclosporin احتياجات الجرعة اليومية للأشخاص الذين يأخذون مداواة مجموعات من مرضى يأخذون مداواة مكاففة. وبمعايرة أقرب لمعدل تجريع مريض فردي واستجابة مستوى الدم / مصل الدم بالإضافة إلى تجريع واستجابة معالم بالنسبة لمجموعات المرضى ومتطلبات تحذير م يمكن أن تُحْتَزل اختزال لنفقة المداواة بقدر كبير. حيوي i المطلوب لخصائص Cyclosporin وباختزال جرعة / مقايسة محقق ؛ وعليه فالاختراع يوفر أيضاً وسيلة تتيح الاختزال في وجود آثار جانبية غير مرغوب بها ؛ وبخاصة تفاعل السام للكلية في المرضى الذين يخضعون للمداواة .Cyclosporin بالسيكلوسبورين بالإضافة إلى ذلك فتركيبات الاختراع تبدى ثباتاً متحسناً في التخزين مقارنة ١ بتركيبات قامت على استعمال إيتانول أو ألكانولات مماثئلة وهي بصفة خاصة مهيأة بصورة أفضل ؛ من ذلك مثالاً ؛ بالنسبة تهيئتها في كبسولة كشكل كبسولة من هلام صلب أو لين . والتركيبات طبقاً لنتائج للاختراع الراهن الخالية من الإيتانول لها أو بقدر كبير لها ميزة خاصة في انتزاع أو اختزال تقليل ethanol الخالية من الإيتانول
Af) (نوقش) على سبيل المثال بالنسبة Wl صعوبات التعبئة بقدر كبير ؛ مثل ما ذكر ١ مغلفة. (soft gelatin أشكال هلامية لينة (جيلاتينية لينة وطبقاً للاختراع الراهن يوفر في جانبه العريض: من: Ally أ- تركيب صيدلاتي مكوناً فعا ل في وسط حامل يتكون من Cyclosporin { fatty acid triglyceride ب) حمض دهني ثلاثي جليسريد Ye أو بروبيلن جليكول glycerol fatty acid حمض دهني Aa ج جليسرول إستر أو إستر (1,2-propylene glycol بروبيلن جليكول - 7 » ١ (مثل propylene glycol جزثي أو كامل. sorbitol ester سوربيتول على الأقل. ٠١ = 0313( له توازن جاذب للماء جاب للدهون tenside د) تنسيد بشرط أنه عندما تتكون الأجزاء (ب) و (ج) أو تتكون أساساً من مكونات فردية من Yo التركيب المذكور: م glyerol ناتج تحول وأسترة لزيت نباتي بواسطة جليسرول o
يوفر الاختراع الراهن في سلسلة من نموذجات معينة : تركيباً كالذي غرف آنفاً تحت © ؛ التركيب: )١ خال من الإيتانول أو خالية منه بقدر كبير ؛ أو (Y يشمل Ciclosporin أو Ciclosporin - ’[Nva] على أنه مكون (a) أو ° ") يشمل مكونان (ه) و (d) بنسبة ppw ١ : ١ على الأقل . الشروط من )١( إلى (©) الآنفة ليست بالإشتراك مستثناة . ويتضمن هذا الاختراع تركيبات تقابل خصائص أي واحد أو أكثر من الشروط . ومصطلح ' تركيب صيدلي " كما هو مستعمل هنا في عناصر الحماية المصاحبة يجب أن يفهم على أنه يعرف تركيبات مكوناتها الفردية أو مكوناتها الفعالة هي نفسها مقبولة صيدلياً ؛ على ١ سبيل المثال عندما يكون معروف سابقاً أنه يعطي بالفم ؛ مقبول للاستعمال بالفم أو حيث أن الإعطاء موضعياً يكون سابقاً ؛ مقبول موضعاً. ومن المناسب أن المكون (أ) موجود في التركيبات كما غرف تحت © بمقدار من 70-7 ؛ ويفضل أكثر من 7215-5 على أساس الوزن الكلي للمكونات )1( إلى (ج) والمصتمن د ٠ والمكونات المفضتل أ (a) هو Ciclosporin على سبيل المثال كما هو Vo مشار Lad ad) بعد فإن المكون الأفضل (أ) في تركيبات الاختراع هو سيكلوسبورين . ثمة مكون مفضل Al 0( في تركيبات الاختراع هو Ciclosporin - 2[Nva] ¢ المعروف ب Cyclosporin G . أمثلة على المكونات المناسبة (ج) في التركيبات المحددة تحت ) : د-١ : حاصلات تفاعل زيت جزوع طبيعي أو مهدرج hydrogenated إتيان أكسيد oxide ve 106ل» يمكن الحصول على مثل هذه الحاصسلات بطريقة معروفة ء كتفاعل زيت خروع طبيعي أو مهدرج مع إتيلن ethylene oxide ud كان يتكون في نسبة مولارية ١ : 5 إلى حوالي ١ : 0 مع انتزاع اختياري لمكون بولي إتيلن جليكول polyethyleneglycol من Jalal ؛ مثال ذلك طبقاً لطرائق مبينة في German Auslegeschriften . و ١ ٠ AVY . والمناسب بصفة Yo خاصة هو تنسيدات tensides سائلة متتوعة متوفرة تحت الاسم التجاري كريموفور Cremophor . والحاصلات المناسبة بوجه خاص هي Cremophor . 40 2811 لها رقم AoY
VY
؛ ومحتوى ١ ؛ رقم يودي أقل من ١ تصبّن من نحو 50-60 ؛ رقم حمضي أقل من من نحو HLB و ٠,401 - ٠,467 ؛ و 9 ود من نحو /Y ماء (عطهو) أقل من له رقم تصبن من نحو 40-50 ورقم ٠١ RH Cremophor ؛ وكريموفور VT - 4 / مه — £,0 (Fischer) ومحتوى ماء ,١ ورقم يؤدي أقل من ,١ حمضي أقل من
EL ؛ وكريموفور ١7 - ١١ و 1118 من نحو ٠,487 - 1,487 و 5 ن« من نحو ° للبخار) نحو 2 al وزن جزيئي أو بمقياس التتاضح (بمقياس ABEL وكريموفور ورقم يؤدي من نحو Vo ورقم تصبن من نحو 65 - 70 ورقم حمضي نحو ٠ للاستعمال في هذه Lad .عن و 2 «« من نحو 1,471 . ومن المناسب 27-74 المختلفة المتيسرة تحت الاسم التجاري tensides هي التنسيدات A (الصنف) المذدكور Nikkol HCO-60 والحاصسل . HCO-60 و Nikkol 1100-40 fie Nikkol Ve : هو حاصل تفاعل زيت خروع مهدرج إتيان أكسيد يبدى الخصائص الآتية ومقدار هيدروكسي من EVE المقدارا لحمضي نحو 9,», ورقم التصبن من نحو «ماه» - نحو 460, ودرجة انصهار APHA من نحو 4,3 و (£0) pH و £Y,0 نحو . كب = KF)/(H0 ودرجة تجمد نحو 77,4 م . ومحتوى . a V1 نحو د-؟ : إسترات حمض ذهنخي بولي أكسي تيإلن سوربتان ٠5 لاوريل DG إسترات أحادي Jie » polyoxythylene-sorbitan-fatty acid esters أي oleyl J, stearyl واستريل palmityl وبالميتيل mono-and tri-lauryl من النوع المعروف والمتيسر تجارياً تحت الاسم التجاري توين (c.f. Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe", 2nd revised and expanded edition
Tween 20 شاملة بما فيها حاصلات (1981), vol.2, p.p. 972-975) Tween Ye سوربيتان أحادي لاورات (Y+) polyoxyethylene [بولي أكسي إتيالن +٠ و [sorbitanmonolaurate سوربيتان أحادي بالميتات (Y +) polyoxyethylene cL [بولي أكسي -6 و [sorbitanmonopalmitate سور بيتان أحادي ستيرات )٠١( polyoxyethylene [بولي أكسي إتيلن -١ ve و [sorbitanmonostearate
AoY y¢ سوربيتان ثلاثي ستيرات )٠ ( polyoxyethylene (Li [بولي أكعي - 8 و [sorbitantristearate سوربيتان ثلاثي أرليات )٠١( polyoxyethylene بولي أكسي إتيان [ 8٠ [sorbitantrioleate ly gy سور بيتان أحادي )٠ ) polyoxyethylene ob أكسي يلوب[-7١ oo و [sorbitanmonolaurate سورييتان أحادي أوليات )٠١( polyoxyethylene بولي أكسي إتيلن [ =A .[sorbitanmonooleate والناتج المفضل بصفة خاصة من هذه الفئة للاستعمال في تركيبات الاختراع (Tween 80) A+ وتوين (Tween 40) 560 هي الحاصلات الآنفة توين ٠ مثل إسترات polyoxyethylene fatty acid esters د-؟ : استرات حمض دهني أكسي إتيلن polyoxyethylene stearic acid esters (Li الحمض الستيرتي بولي أكسي من النوع المعروف والمتيسر تجارياً تحت الاسم التجبساري
Ad والناتج المفضل بصفة خاصة من هذه . (c.f. Fiedler, loc. Cit., 1, p.228) 1.1. نحو - 02" siMyrj 52 للاستعمال في تركيبات الاختراع هو حاصل Vo ومقدار حمضي ١,١ ودرجة انصهار - نحو £0 - 2766 . ؛ ومقدار 1113 - نحو .25-35 نحو =no= ورقم تصبن 0-1 = polyoxyethylene- د-؛ : بوليمرات تازرية من بولي أكسي إتيلن - بولي أكسي بروبيلن مغلاً co-polymers وكتلة بوليمرات - تآزرية polyoxypropylene co-polymers وإمكاليكس Pluronic: أ من النوع المعروف والمتيسر تجارياً تحت الأسماء التجارية ثمة . (ef. Fiedler, loc, cit, 2, pp. 720-723) Poloxamer ويولوكسامر » Emkalyx مفضل بصفة خاصة من هذه الفثة للاستعمال في تركيبات الاختراع ؛ Jala ؛ له درجة انصهار نحو #7أم ؛ ووزن جزيئشي Pluronic F68 هو حاصل بلورونيك حاصل آخر مفضل من هذه الفئة للاستعمال في تركيبات 445 . ca. 6800. 76وع -(Poloxamer 188) YAA الاختراع هو حاصل بولوكسامرن Yo
AoY
ض Vo د-ه : ثنائي أتيل سكسينات Diotylsuccinate أو ثنائي [ 7- إتيل هكسيل ] - سكسينات -(c.f.
Fiedler, loc. cit., 1, p.p. 307) di-[2-ethylhexyl]-succinate د-1 : فوسفوليبيدات d ald 44 cays ¢ Phospholipide صغار البيض (cr) (c.f.
Fiedler, loc. cit, 2, pp. 559-560) وتشمل المحينات المناسبة للادستعمال في ° تركيبات الاختراع بصفة خاصة مُحينات فول الصريا .soya bean lecithins د-لا : كبريتات لاوريل ناتريوم (صوديوم) -Sodium lauryl sulfate أنسب نسبة بالنسبة للمكونين (أ) : (د) في التركيبات وفقاً ل © الآنفة هو الترتيب من ١ : ١ إلى ppw.
Yo 5. والأفضل ppw.
Yo JV, Yo) 20 ومازال يفضل أكثر ٠,5 : ١ إلى + أو ٠١ .درم 10 » مثل 1:2 .هه إلى ppw. 5 . وأفضل ٠ الأفضل بالنسبة لنسبة المكونين (أ) : (د) هي ١ : ١ على الأقل .0.0.8 . وحينئذ فإنه من المناسب أن يكون مكون (أ) موجوداً في تركيبات الاختراع بكمية مثلاً من ca, 20-50 ؛ والأفضل من Yo = 740 بالوزن على أساس الوزن الكلي للمكونين (أ) و )3( يمكن أن يتألّف المكونان (ب) و (ج) في التركيبات بحسب © الآنف أو يتكونا ٠ بشكل جوهري من المكونين (ب) و (ج) فراديين من جزء وحيد (فردي (single مثال ذلك مادة فردية أو حاصل . وتشمل ABS المكونات المتضمنة كلاً من المكونين (ب) و (ج) المناسبين للاستعمال في الاختراع الراهن ؛ مثال ذلك : ثلاثي جليسريد حمض دهني ممزوجاً بحاصلات حمض دهني أحادي -/ ثنائي جليسريد ٠ fatty acid mono-/di-glyceride تتضمن حاصلات مناسبة من هذا النوع ؛ بصفة Gala حاصلات تحول الإسترة ٠ ا لزيوت نباتية مع جليسرول بروبيئلن جليكول glycerol, propylene glycol (مثل -١ ١ بروبيلن جليكول (1,2-propylene glycol أو سوربيتول sorbitol ويحصل على العمود ؛ على حاصلات تحول أسترة [المكونين (ب+ج)] بتسخين الزيت النباتي مثل زيت الذرة ؛ مع جليسرول «glycerol بروبيلن dss propylene glycol أو سوربيتول Ja] sorbitol جليسرول glycerol أو سوربيتول [sorbitol ٠ تحت ضغط عال وتحت جو خامل مع التحريك المستمر مثلاً في مفاعل من مم
فولاذ لإتمام تحول الأسترة مل تحلل جليسرولي أو تطلل جليكولي أو تحلل سوربيتولي. ونواتج التحول والأسترة esterification المناسبة للاستعمال طبقاً للاختراع ge تتضمن خليطات من أحادي mono ¢ ثاني di ؛ وثلاثي جليسريدات tri-glycerides © ) أي جليسرول أحادي » ثاني وثلاثي إسترات glycerol mono-, di- and tri-esters ( مع كميات قليلة عموماً من الجليسزول الحر free glycerol وعندما يتم الحصول على المكونات الفعالة المحتوية على كل من المكونات (ب) د (ج للاستعمال في الاختراع بالتحول والإسترة لزيت نباتي بواسطة جليكول بروبيلن propylene glycol أو سور sorbitol J giv فإنها أيضاً سوف تحتوي على كميات 1 قليلة من جليكول البروبيلن الحر وسوربيتول . وهي سوف تحتوي أيضاً على كميات أساسية من إستراتها مثلاً في حالة نواتج التحول والإسترة بواسطة جليكول Obs أحادي propylene glycol mono » ثاني إسترات di-esters ؛ جليكول بروبيلن propylene glycol ؛ في حالة نواتج التحول والإسترة esterification بواسطة سوربيتول sorbitol » إسترات أحادي ؛ ثاني di رابع سوربيتول sorbitol Ve وكمية ثلاثي جليسريد الموجودة في المكونين (ب) » (ج) للاستعمال في الاختراع يفضل أن يكونا حقيقيين ؛ بفائض 75 وبصورة أنسب بفائض 7,5 إلى 7١١ بالوزن على أساس الوزن الكلي المكونين فراديين (ب) و (د) في الجبزء المنكور .ingredients ويفضل أن تكون في الأجزاء (ب + ج) للاستعمال في الاختراع ؛ أقل من 7٠١ . XS والأفضل أقل من 75 ؛ أفضل الأفضل ١ إلى 77 أو أقل على أساس الوزن الكلي للجزء المذكور ؛ ويفضل أن تكون كمية أحادي جليسريد الموجودة في الأجزاء ingredients (ب + ج) للاستعمال في الاختراع 25-50 ca. ؛ والأفضل 30-45 fea. « بالوزن على أساس الوزن الكلي للجزء ingredient المذكور. وعندما يكون (ب + ج) حاصل تحول الإسترة لزيت نباتي ؛ die زيت Ye الذرة ٠ وجليسرول glycerol فإنه يفضل أن تكون الكمية من جليسرول glycerol حر AoY
لاف موجود في الحاصل المذكور أقل من 7٠١ ؛ والأفضل أقل من 75 ؛ وأفضل الأفضل J من 4 Mea. بالوزن . ويفضل أن تكون كمية أحادي جليسريد الموجود حوالي Vo أو 75٠ Je بالوزن ؛ والأفضل حوالي ve أو 50 إلى 745 بالوزن ويفضل أن تكون كمية ثنائي جليسريد الموجود أقل من حوالي 7160 ؛ وبصورة مناسبة أقل من 0 746 بالوزن . ويفضل أن تكون كمية ثلاثي جليسريد الموجود حوالي 7٠4 بالوزن مثلاً to 7.5 .هه بالوزن ( كل النسب المئوية هي على أساس الوزن الكلي من dala المذكور ) ؛ وحينئذ تكون نسبة المكونين (ب) : (ج) في الحاصلات متحول الإسترة المحدّدة yg way مناسبة الترتيب : ca. 1:8 )0 8 1:9 pp.w. فإذا كان حاصل تحول الإسترة لزيت Als ؛ مثل زيت الذرة ؛ وسوربيتول sorbitol ٠ ؛ 4338 يفضل أن تكون كمية الجليسرول الحر + السوربيتول sorbitol الحر الموجودة في الحاصل المذكور ؛ يفضل أن تكون أقل من 75 بالوزن ؛ والأفضل أن تكون 40 to 30 .»7 بالوزن . والأفضل أن تكون 35 Zea. بالوزن JS) النسب المئوية هي على أساس الوزن الكلي من الحاصل المذكور ). وتعد حاصسلات تحول الإسترة المناسبة ؛ بصفة خاصسة ؛ [ الجزءان (ب + ج) ] ١٠ مناسبة للاستعمال طبقاً للاختراع الحالي هي حاصلات تحول الإسترة لزيت ذرة وجليرول ؛ مثال ذلك الميسر تجارياً تحت الاسم التجساري Maisine إن مثل هذه الحاصلات تتألف We من حمض متضمنة بصفة غالبة وأحادي ؛ وثتائي Dy جليسريدات حمض زيت الكتان 100160 وحمض الزيت acid اه سوياً مع كميات ضئيلة من أحادي Sl وثلاثي حمض النخل palmitic وحمض الشحم Cu) ( stearic acid ٠ الذرة نفسه يتكون من 56 Lea, بالسوزن حمض زيت الكتان و 770 حمض الزيت و 0 حمض النخيل و 7088.3 حمض الشضحم ) . الخصائص الفيزيائية بالفسبة [ متيسرة من: the company Etablissements Gattefosse, of 36, Chemin de Genas, p- 0. Box 603, Saint-Priest, Cedex (France) ]. 69804 Ye وهي تركيب مكون تقريباً من: AoY
YA
ES أو في (Z6,8-7,% (كما هو معهود 7٠١ أقصى aa free glycerol جليسرول حر )768. 0.2 » حديثة أكثر ca. ¢ حديثة أكثر Line (المعهود 11ر75 أو في 70.40 monoglycerides جليسريدات أحادية (746 (Yea. 46 « في عجنة حديثة أكثر 4) Zca. 40 diglycerides ثنائي جليسريدات 768.12 « (أو في عجنة حديثة أكثر 768.0 triglycerides ثلاثي جليسريدات 7-08. 1 محتوي حمض الزيت الحر free oleic acid content للميزين وهي : مقدار الحمض = حد maisine خصائص فيزيائية أخرى ل Ad ؛ محتوي ca. 150-175 = ؛ رقم التصسبن ca. 85-105 = ؛ الرقم اليودي ca. 2 أقصى حمض معدني = صذراً.
Jl هو : حمض Maisine من المعهود أن يكون محتوى الحمض الدهني ؛ حمض الزيت 29 .»و»-7 ؛ حمض زيت الكتان [ca 2.5 aad) .ع»-7؛ حمض 11
J—ca. 1.5 أشياء أخرى » 1-8. 5 ثمة حاصلات تحول الإسترة [الجزءان (ب + ج) ] مناسبة للإستعمال طبقاً للاختراع الراهن وهي حاصلات تحول إسترة زيت الذرة وسوربيتول ؛ مثل المتيسرة : تجارياً تحت الاسم التجاري جليسريدات سوربيتو من the company Etablissements Gattefosse, for example Sorbito Glycerides WL 713 Yo وذي التركيب مكون تقريباً من الآتي: : .هه سوربيتول 1 Mol من زيت الذرة و ca. 2 Mol حاصل : ناتج تحول إسترة تركيب تقريبي: 768. 2 free glycerol جليسرول حر ca. 5 free sorbitol سوربيتول حر VO ¢ tetra-esters وإسترات أحادي tri-glycerides جليسريدات — ob — و —di ثناثي : + -sorbitol mono ؛ ورباعي سوربيتول tri Shy ؛ di ثنائي مم
Color (Echelle Garner) = أقل من A . قابل للذوبان ذوباناً في إيتانول وكلوروفورم / قابل للذوبان ذوباناً طفيفاً في إتيل إيثر وغير قابل للذوبان في الماء . رقم الحمض = أقل من ١ ؛ رقم التصبن = 160-185 ca. ؛ الرقم اليودي = 110-140 .68. وفي حالة التركيبات طبقاً ل © الآنفة التي فيها يتكون المكونان (ب) و (ح) 0 أو يتكون في كنهه من المكونين الفرديين (ب) و (ج) من الجزء المكون المستقل كأن يتكون المكونان (ب) و (ج) LIS أو بقدر كبير كلياً من حاصلات تحول إسترة ؛ كما وصف آنفاً ونسبة )( [ (ب) + (ج) ] هي بصورة مناسية Voi) حا ويفضل ppow.
YO - ١ : ١ ؛ والأفضل النسبة ٠١ = : ١ وبخاصة cca. 1:6 ppw وحيث تستعمل المكونان الشاملة لكل من (ب) و (ج) فقط فإن وجود [(ب) + (ج)] في ٠ تركيبات الاختراع بكمية من 15-70 Tea, مناسب ؛ وأفضل من ذلك الوجود ٠ = 775 بالوزن ؛ على أساس الوزن الكلي للمكونان من (أ) إلى (د) مجموعة. وطبقاً لما سبق يقدم أيضاً هذا الاختراع في مضمون خاص: ب- تركيب صيدلاني يتكون من: cyclosporin (I مكوناً فعالاً في وسط حامل يتكون من: Ve ب+ج) ناتج J sad وإسترة esterification لزيت نباتي vegetable oil وجليسرول glycerol ¢ جليكول بروبيلن propylene glycol أو سوربيتول sorbitol و 3( تنسيد tenside له ٠١ = HIB على الأقل. بشرط أنه عندما لا يحتوي هذا التركيب المذكور أي مكون آخر (ب) أو (ج) كما عرف تحت () سابقاً فإن التركيب المذكور : )١ حر أو خالي أساساً من الإيتانول ethanol أو ") يحتوي على سيكلوسبورين Cyclosporin أو [Nva]? - سيكلوسبورين Ciclosporin كمكون أ ") ويُمكن ضم المكونين (ب) و (ج) في تركيبات الاختراع كالمحدد تحت © الأنف في نسبة مفضلة ؛ كما وصف فيما بعد ؛ سوف يفضل أن يشمل ؛ على أية حال Yo مكون (ب) في تركيبات الاختراع على جزء (مكون) واحد على الأقل ممكن الحديد على أنه ثلاثي جليسريد حمض دهني ؛ مثلاً مادة أو حاصل هو ؛ أو يتكون AoY
أو يتكون في كنهه من مكونات (ب) كما ذكر آنفاً (أي ثلاثي جليسريدات حمض دهني) ؛ كأن يتألف من 775 على الأقل ؛ ويفضل 740 على الأقل ؛ والأفضل من 798 بالوزن من المكونات (ب) . ويفضل أن يشمل مكون (ج) في تركيبات الاختراع أيضاً على جزء واحد على الأقل يمكن تحديده على أنه إستر جزئي ° جليسرول حمض دهني أو بروبيلن جليكول أو إستر كامل أو جزئي لسوربيتول مثل - على سبيل المشال - الذي هو - أو يتكون في كنهه من مكونات (ج) كما ذكر آنفاً ٠ مثل الذي يشمل 775 على الأقل ؛ ويفضل 790 على الأقل؛ والأفضل 795 على الأقل بالوزن من المكونات المذكورة (ج). والأفضل أن المكونين (ب) و (ج) في تركيبات الاختراع ؛ الذي حدد Lal ٠ ستشمل أجزاء منفصلة يمكن أن تجمع بنسب مختارة [ (ب) : (ج) ] كما ذكر فيما بعد . وفيما يتعلق بالمكونين (ب) و (ج) فإن تركيبات الاختراع ستكون أفضل ما تكون إذا اشتملت مجموعة مجزأة جزأين من ال ingredients تلبي لتعريف (ب) ومن ingredients تلبي التعريف (ج) » مثلاً في مجموعة من ingredient أول أو 1061606 تتكون + أو تتكون في كنهها من مكونات (ب) ومن OL ingredient أو ingredients تتكون + أو No تتكون في كنهها ٠ من مكونات (ج). تتضمن مكونات مناسبة (ب) كلا من ثلاثي جليسريدات حمض دهني fatty acid tri-glycerides مشبعة (بما فيها المهدرجة (hydrogenated وغير مشبعة ؛ وبخاصة زيوتاً حيوانية أو نباتية . وتشمل الأجزاء الرئيسية للحمض الدهني من مكونات (ب) تصوره مناسبة حموضاً مشبعة أو أحادي mono أو ثتائي di أو متعدد Yo حموض غير مشبعة - كأطوال سلسلة من ١ إلى 77 ذرة فحم . ذو المحتوى العالي من حمض دهني غير مشبع مناسباً بخاصة للاستعمال طبقاً للاختراع ويعد ثلاتقي جليسريدات حمض دهني fatty acid triglycerides وبصفة خاصة حموض دهنية غير مشبعة أحادية وثنائية ومتعددة وذات 1١ ذرة فحم على الأقل ؛ ويفضل VA ذرة فحم أو أكثر ؛ بخاصة ذات محتوى dle من حمض زيت دهني أر حمض زيت الكتان © وحمض ليتولك Laas . linolenic acid يستدعي الاهتمام بخاصة أنّ ثلاثي جليسريدات حمض دهني فيها محتوى رئيسي من حمض زيت الكتان و/أو حمض لينولك linolenic AoY
١1ل 0 بنسبة 76 ؛ ويفضل 7٠١ على الأقل وحتى © أو 780 كما لو تستعمل زيوت عالية النقاء. تتضمن مجموعة أولى من ثلاشي جليسريدات حمض دهني مناسبة للاستعمال ERR للاختراع ثلاثي جليسريدات زيت نباتي لحمض دهني مشبع ونم مثل ثلاثشي © جليسريدات حمض كبريل (التيس) - كبريك أمثلة ingredients أجزاء مناسبة Jia مكونات (ب) تشمل زيوتاً نباتية متجزّكة متل زيوت جوز الهند المجزئة المعروفة المتيسرة تجارياً تحث الاسم التجاري ميجوليول and 616) Miglyol 615 ,2 مانن (c.f.
Fiedler, loc. Las فيه ميجوليول Miglylol وزيت جوز هند coconut oil متجزئ 0 جليسريد حمض كبريك كبريك caprylic-capric acid triglyceride Cad ذات وزن
, Cio ما Cg ca. 65-7572 max. ca. 3 = جزيئي من 520 .8 وتكون حمض دهني ٠
Cy max. ca. 2702. 35-40 ,/. ميجوليول 1 8٠١ له الخصائص الفيزيائية الإضافية الأتية:
1.4400-1.4510 = "برج ؛ رقم حمص a a= أقصى ١ ؛ رقم تصبن ca. 340-360 = ؛ مقدار يودى = حد أقصى ١ ؛ ويفضل بصفة خاصسة ميجوليول AY miglylol Ye وزيت جوز هند متجزئ وثلاثي جليسريد حمض كبريك - كبريك caprylic-capric acid triglyceride ذو وزن >= 520 .ع وتكوين حمض A max. ca. 3/ = يى 50-657 max. ca. 5.7, Cy ca. 35-407, Cg ca. در ميجوليول 8٠7 له الخصائص الفيزيائية الإضافية الآتية: 1.4480-1.4500 = ap” ؛ رقم تصبن
ca. 330-345 = ؛ مقدار يودي = ثمة أجزاء aa ingredients أقصى .١
أ إضافية من فئة ممائلة مناسبة للاستعمال مكونات (ب) تتضمن تلك المعروفة والمتاحة تجارياً تحت الاسم التجاري إستاسان Estasan مثلاً 8-60 Estasan GT و 8-60 GT هو ثلاثي جليسريد حمض دهني لزيت oil fatty acid triglyceride نباتي وحيث مكونات
ض الحمض الدهني تتكون في الأغلب من حموض دهنية مشبعة «Coto وبصفة خاصة من حمضي كبريك capric acids و كبرين caprylic . تكوين الحمض الدهني - كبروك aa (Cg) Yo أقصى 37 .ده وكبريل (C8) حد أقصى 50-657 ca. وكبرين (Cio) حد أقصى 35-457 .هه وحمض زيت الغاز (الأورين) (Cp) حد أقصى 37 ca. . وإستاسان -8 GT
AeY
YY
¢ ca. 325-345 = الخصائص الفيزيائية الإضافية الآتية : رقم التصيبن 4160 Estasan = ca. 1.448-1.451 ؛ ca. 0.1 (all يود = حد أقصى 1 .وه ؛ مقدار حمض - حد هو أيضاً ثلاثي جليسريد دهني لزيت نباتي يتكون في الأغلب GT 8-60 ؛ وإستاسان ap? مشبعة وري ؛ وبصفة خاصة من حمضي كبريل fatty acid من حموض دهنية كبرون 0801016 حد أقمسى = tatty acid وكبرين . تكوين الحمض الدهني capric acids © وحمض زيت ca. 25-357 capric و كبرين 8.7 mil حد caprylic وكبريل 17 ca. 17 الغاز حد أقصى وما زالت ثمة مكونات إضافية من هذه الفئة هي تلك المعروفة المتيسرة
YA A Myritol Js ye مثل Myritol تجارياً تحت العلامة التجارية المسجلة ميريتول هو ثلاثي جليسريد ١8 Myritol ؛ ميريتول (c.f. Fiedler, loc. ملك 2, p.p. 635-636( ٠ ¢ ca. 340-350 = ذو رقم لتصسبن caprylic/capric acid triglyceride (nS / حمض كبريك .ap”’ = 1.448-1.450 sca. 0.5 = رقم اليودي حرة أو بقدر كبير خالية من أي مكون ثلاثي جليسريد حمض دهني كأن
IX وأ١ والأفضل أقل من 75 ؛ أقل من 7٠ تحتوي أقل من 775 ؛ ويفضل أقل من fatty acid triglycerides ثلاثي جليسريدات حمض دهني Ve من أحادي ثلاثي جليسريدات AS تتضمن Lal ومكونات (ج) المذكورة
B-monoglycerides متناظرة (أي بيتا جليسريدات أحادية mono-and di-glycerides ؛ بالإضافة إلى أحادي وثتائي (a, a'-diglycerides ثلاثي جليسريدات -١ وألفا ؛ ألفا « a Ws a-monoglycerides جليسريدات غير متناظرة (أي ألفا 8- جليسريدات أحادية ؛ وهي acetylated ومشتقات منها مؤسئلة (a, B-diglycerides ثثائي جليسريدات -8 Ly ٠ من جليسريدات متسقة (أي التي فيها المكون الأساسي للحمض D8 Lad تتضمن يتكون في المقام الأول من حمض دهني فردي ؛ بالإضافة إلى fatty acid الدهني جليسريدات ممتزجة (أي التي فيها المكون الأساسي للحمض الدهني يتكون من منها. acetylated حموض دهنية مختلفة) ومشتقاتها مؤستلة ويمكن أن يتضمن المكون الأساسي للحمض الدهني من مكونات (ج) كلا من Yo aE حموض دهنية مشبعة وغير مشبعة تتألف من سلسلة طولها من 76-؟؟
AoY yy ويفضل أن يتكؤون المكون الأساسي للحمض الدهني ؛ بصفة سائدة ؛ «carbon atoms ؛ carbon atoms asd ذرة YA=A حموضاً دهنية مشبعة أو غير مشبعة بسلسلة بطول من
Aap ذرة فحم . والمناسب ١8 أو ١١ مثل VA إلى ١4 أو ٠١ cA وبصفة خاصة ؛ حيث المكون الأساسي للحمض di-glycerides وثائي جليسريدات mono خاص أحادي الدهني فيها يتكون ؛ بصفة سائدة من واحد أو أكثر من الأفراد المختارة من © palmitic والتحل capric وكبرلن caprylic JS ag wall المجموعة المكونة من .oleic acids والزيت stearic والشحم + تتألف ingredients والمفضل بصفة خاصة للإستعمال مكونات (ج) هي أجزاء / من أحادي 00000 وثنائي جليسريدات 01-81706610858 ؛ بحيث يكون محتوى أحادي على الأقل ويفضل 7710 على الأقسل 78 ٠ mono-/di-glyceride ثائي جليسريدات ٠ والأفضل 275 على الأقل بالوزن ومشتقات منها مؤسئلة. : المناسبة للاستعمال مكونات (ج) هي ingredients أمثلة من الأجزاء Aa أحادي وشائي جليسريدات حمض دهني كالحاصلات المتاحة تجارياً تحت : ١-ج : وبصفة خاصسة (cf. Fiedler, loc. cit., 1, p.p. 491) Imwitor الاسم التجاري (الذي Imwitor 742 ل أحادي وثنائي جليسريدات حمض كبريل وكبرين من مثل يتضمن 745 على الأقل جليسريدات أحادية كما ذكر سابقاً) ؛ والخصائص الإضافية الآتية : مقدار الحمض - حد أقصى 2 .788 ؛ مقدار اليود #حد ؛ محتوى جليسرول حر - حد ca 250-280 = ؛ رقم التصبن Lea, 1.0 أقصى stearic acid mono-glycerides وأحادي جليسريدات حمض الشحم Lea. 2 أقصى الذي يتألف من 7490 على الأقل جليسريدات أحادية ؛ كما Imwitor 191 من مثل ٠. ؛ ca. 63-66 = ذكر آنفاً ولها الخصائص الإضافية الآتية: درجة انصهار = ؛ مقدار اليود ca. 160-170 = ؛ رقم التصبن ca. 3 مقدار الحمض = حد أقصى
Imwitor 960 K 2 حد أقصسى 3 ؛ محتوى جليسرول حر - حد أقصى
Lad كما نكر « monoglycerides جليسريدات أحادية 760 =F الذي يتألف من ؛ ca. 60 إلى ca. 56 درجة اتصهار تصاعدية من : AY) وله الخصائص الإضافية Yo حد أقصى 3 .8ه ؛ مقدار = acid ؛ مقدار الحمض ca. 155-170 = رقم التصبن مم
AR? حد أقصى = free glycerol محتوى جليسرول حر ¢ ca. 3 اليود = حد أقصى
Jca. 4 fatty acid mono-and di-glycerides أحادي ثنائي جليسريدات حمض دهني PY (c.f. Fiedler, loc. cit., 1, p.p. 263 and 264) كالمتيسر تجارياً تحت الاسم التجاري
Jail (aes mono and di-glycerides وبصفة خاصسة أحادي ثنائي جليسريدات ° mono المكون من أحادي Cutina MD-A Jie من stearic acid والشحم palmitic : كما ذكر سابقاً ؛ وله الخصائص الآتية di-glycerides وثنائي جليسريدات ؛ وأحادي ca 160-170 = ؛ رقم التصسبن ca 8 مقدار الحمض = حد أقصى المكون مْن جليسريدات Cuting GMS جليسريدات حمض الشضحم من مثل وله الخصائص الآتية : درجة انصهار = 54-60% لذن ؛ Wha أحادية كما ذكر ١ ؛ مقدار اليود ca. 162-173 = رقم التصبن ca 2 مقدار الحمض - حد أقصى ca. 2 حد أقصى = كالمتيسر تبارياً fatty acid mono-glycerides ج-؟: أحادي جليسريدات حمض دهني وبصفة (cf. Fiedler, loc. cit, 2, 637) Myverol تحت الاسم التجاري ميفرول جليسريدات أحادية ¢ linolenic acid حمض لينولن Jie Cig خاصة حمض دهني Yo المؤلف من 7960 على الأقل 1-١7 Myverol ميفرول Jie mono-glycerides كما ذكر سابقاً ؛ وله الخصائص mono-glycerides من جليسريدات أحادية — الإضافية الآتية : مقدار الحمض - حد أقصسى 3.0 .-ة» ؛ محتوى محتوى جليسريد حر * حد fea, 5 all حد = diglyceride جليسريد Seca. 1.2 ص أقصى كالمتيسر تجارياً fatty acid mono-glycerides ج- ؛ : أحادي جليسريدات حمض دهني (c.f. Fiedler, loc. cit., 2, 637) Myvaplex تحت الاسم التجاري ميفابلكس stearic acid mono-glycerides وبصفة خاصسة أحادي جليسريدات حمض الشحم
Myvaplex ؛ مثل ميفابلكس Tov Myvaplex من مثل تلك من سلسلة ميفابلكس كما فكر mono-glycerides جليسريدات أحادية Zea. 94-90 المكون من 600P Yo : .ده ؛ كثافة 73°C سابقاً ؛ وله الخصائص الإضافية الآتية : درجة انصهار م. Av عند Yau / قاع 0.92 .ده جم
AoY
ض Yo ج-ه : أحادي جليسريدات (mes دهني fatty acid mono-glycerides كالمتيسر تجارياً تحت العلامة التجارية المسجلة إيستاجل ؛ مثل إديستاجل Gogg Bstagel المتكون في المقام الأول من أحادي جليسريدات حمض دهني fatty acid mono-glycerides يون 2 وبصفة خامصمة جليسريدات حمض pr ally J A palmitic and stearic acid mono-glycerides . إن محتوى a-monoglyceride فسي إيستاجل Gogg Estagel هو بحد أدنى 40 .708 . خصائص إضافية : مقدار الحمض = حد أقصى 2.0 ca, ؛ رقم التصبن = 162-173 .8ه ؛ مقدار اليود 7< حد أقصسى 3 .هه ؛ محتوى جليسريد حر = حد أقصى 6 Sea. ٠ ج-ا: أحادي وثنائي جليسريدات حمض دهني fatty acid mono-and di-glycerides مؤستئل acetylated من Jia المتيسر تجارياً تحت الاسم التجاري ميفاست (c.f.
Fiedler, loc. cit., 2, p.p. 636-637) Myvacet وبصفة خاصة أحادي جليسريدات حمض دهني ثنائي الأستيل مثل أحادي جليسريدات حمض الشحم أحادي وثتائي الأسئيل mono-and di-acetylated stearic acid mono-glycerides Yo من مقثل : Myvacet Colina 46-4 ذو PA WV ga AL ad ap = ca. 1.4468-1.4476 ؛ درجة انصهار 5°C .هه ؛ مقدار الحمض = حد أقصى 1.5 ca. ؛ رقم التصبن = 375-385 ca. ؛ وميفاست Myvacet 19-9 ذو الخصائص الأتية: ap%0 = ca. 1.4468-1.4476 ؛ درجة انصهار ca. 8°-12.4°C ؛ مقدار الحمض = Ye حد أقصى 1.5 .8 ¢ رقم التصبن = 375-385 «ca. | مكونات إضافية (ج) ذات استعمال خاص وهي إسترات جليسسرول glycerol esters جزئية ممتزجة بحمض دهني «fatty acid واسترات جليكول بروبيلن propylene glycol esters تامة وجزئية Jie حاصسلات مكونة من أحادي وثتائي جليسريدات دهني وأحادي ,58 إسترات جليكول بروبيلن حمض دهني fatty acid mono-and di-glycerides and propylene glycol fatty acid mono-and di-esters Yo وأمثلة من مثل مكونات (ج) تتضمن: AoY
ج-ا: أحادي Sl جليسريدات حمض دهني fatty acid mono and glycerides / أحادي وثنائفي إسترات جليكول بروبيلسن حمض دنشسي propylene glycol fatty acid mono and di-esters كالمتوفرة تجارياً تحت الاسم التجاري المسجل (cf Fiedler, loc. cit, 1, p. 156) Atmos ؛ وبصفة خامصسة Atmos 0 8 أشطر الحمض الدهني فيه متكونة في معظمها من تلبّات حمض الزيت oleic acid residues » و 150 Ja if Atmos الحمض الدهني فيه متكونة في معظمها من تليّات حمض الشحم stearic acid residues ج-+ : أحادي ثنائي جليسريدات حمض دهني / أحادي وثتائي استرات جليكسول بروبيلن حمض دهني fatty acid mono-and di-glycerides/propylene glycol fatty acid mono-and di-esters Ve كالمتوفرة تجارياً تحت الاسم التجباري المسسجل p.p. 143-144) Arlacel ,1 ماك (c.f.
Fiedler, loc. ¢ وبصفة خاصة 186 Arlacel أشطر الحمض الدهني fatty acid فيه متكونة في معظمها من تلبات حمض الزيت .oleic acid residues يفضل أن يكون المكونان (ب) ؛ (ج) موجودين في تركيبات الاختراع كما SA Ve تحت آنفاً بنسبة من نحو ٠,١07 إلى cppow.
Yor والأفضل أن تكون نسبة المكونين (ب) : (ج) بحسب النسبة ١.١ : ١ إلى 7,5 ».8.0 وأفضل Jad ppaw ١16-18 3١ . إذا كان المكونان (ب) و (ج) في تركيبات الاختراع ؛ تركيبات © ؛ يشمل أجزاء ingredients مثلما وصف سابقاً + فإن الأجزاء المنذكورة ستكون بصورة مناسبة لتستعمل بالنسبة نفسها . وكمية المكونات (ب) في تركيبات © الاختراع كما ذكر تحت هي بصورة أنسب بحسب النسبة من 780-٠١ ؛ ويفضل من Te على أساس وزن المكونات من (أ) إلى (ب) و (د) الكلي ؛ وكمية المكونات (ج) في التركيبات المذكورة هي بصورة أنسب بحسب النسبة من 7760-١ ؛ ويفضل من 7725-٠ بالوزن على أساس وزن مكونات )1( (ج) بما فيها )3( ونسبة مكونات (أ):(ب)+(ج) في تركيبات الاختراع كما ذكر تحت © هي YO بصورة أنسب بحسب النسبة ١ : 0+ إلى 56 cppaw ويفضل أن تكون سبة (أ):(ب)+(ج) حوالي ١: ١ إلى eve والأفضل حولي ٠5 : ١ إلى cppw.
Vo وأفضل الأفضل حوالي 7:١ إلى +. AoY
ض ل وطبقاً لما سبق فغن الاختراع الراهن يوفر أيضاً : (D تركيباً صيدلانياً كما ذكر تحت © Wy Sia lla من جزء 108060:601 واحد على الأفل ؛ يتألف أو يتكون في كنهه - من مكون أو مكونات كما ذكر تحت (ب) سابقاً. ب (E تركيباً صيدلانياً كما نكر تحت © سابقاً يتكون من جزء واحد على CAB يتألف أو يتكون في كنهه - من مكون أو مكونات كما ذكر تحت (ج) سابقاً. تركيباً صيدلانياً كما ذكر تحت © سابقاً المكونان (أ) و (ب) فيه يتألفان من أجزا ¢ ingredient منفصلة. ويمكن أن تتضمن تركيبات الاختراع ؛ كما ذكر تحت أي من © إلى © آنفاء ٠ تركيبات إضافية كما ذكر تحت © Jie عوامل مغلظة ؛ عوامل للتكثيف أو للتحبيب أو عوامل call أو عوامل منكهة ؛ و/أو عوامل ملونة أو عوامل مضادة للجراثيم ... الخ بحسب ما يُطلب . ويمكن أن تتضمن أيضاً عوامل بوليمرية AEs polymeric لتتيح التصنيع ضمن كتلة صلبة أو شبه صلبة مناسبة لعمل أقراص أو تحويلها إلى حبيبات. ومن المناسب أن تشمل تركيبات الاختراع » وبصورة خاصة ؛ كما ذكر تحت أي من Vo © إلى F موائع للأكسدة anti-oxidants لتحسين المتانة (قوة التجمل) مثل بوتيل هيدروكسي — تولوين butyl-hydroxy-toluene (أو (BHT » بوتيل - هيدروكسي أنيزول (BEA 0 butyl-hydroxy-anisole وبالميتات أسكوربيل palmitate 88001071 وحمض أسكوربين ascorbic acid وحمض الليمون citric acid أو ألفا- خلات توكوفرول -a-tocopherol-acetate ve وبصفة خاصة ستتكون تركيبات الاختراع ٠» بصورة مناسبة عامل أو أكثر من عوامل التثبيت أو AN مثلاً للحؤول دون تفسخ المكون )1( أثتاء التصنيع أو عند التغخزين . ويمكن أن تتضمن مثل هذه المثبتات مثبتات حمضية من مثل حمض الليمون citric acid أو حمض الخل acetic acid أو حمض النبيذ tartaric acid أو حمض النمل fumaric acid بالإضافة إلى مثبتات قاعدية من مثل كالسيوم هيدروجين فوسفات potassium hydrogen phosphate ~~ Yo أو جليسين glycine أو ليسين lysine أو جينين arginine أو ثلاثني (هيدروكسي متيل) أمينومتان -tris(hydroxymethyl)amino methane) امم
YA
ومن المناسب أن تضاف مثل هذه المثّبتات أو العوامل الدارئة بكمية كافية
NT لتحقيق أو للمحافظة على 11مضمن المجال من حوالي © إلى 7 والأفضل بين ingredient وإذا كان المكونان (ب) و (ج) في تركيبات الاختراع يتألفان من جزء ؛ glycerol لزيت نباتي بوساطة جليسرول esterification فردي هو تحول الأسترة كما ذكر سابقاً تت 6 ؛ )١( فسوف يفضل أن تتعرض تركيبات الاختراع للشرط © وبصورة مناسبة أن . ethanol أي سوف تكون خالية أو خالية بقدر كبير من إيتانول تكون خالية أو خالية بقدر كبير من أي مكون إضافي يخدم مخففاً أو وسطاً مذيباً بالنسبة للمكون (أ).
Liha في مرحلة خاصة فإن التركيبات Gl )١( وبينما يُستعمل الشرط . هي المفضلةعموماً ethanol للاختراع الخالية أو الخالية بقدر كبير من إيتانول IRE : ومازال هذا الاختراع الراهن يوفر في سلسلة إضافية من الأمثلة سابقاً ؛ ) © JA) تركيباً صيدلانياً كما ذكر تحت أي واحد من (أ) إلى (ه) - < ٠ حيث هو خال أو خال بقدر كبير من الإيتانول ؛ و
Bla ) 0( تركيباً صيدلانياً كما ذكر تحت أي واحد من (أ) إلى (ه) ( (ه) إلى - 6 أو وسطأ litte حيث هو خال أو خال بقدر كبير من أي مكون إضافي يعمل vo (8) مذيباً للمكون وتتألف التركيبات المذكورة آنفاً وبصورة مناسبة أقل من 77 ؛ وبصورة أنسب على أساس الوزن الكلي لأجبزاء «ethanol بالوزن إيتانول ZY أو ١,5 من صفر إلى ؛ 77١0 المكون . وتتكون التركيبات المذكورة آنفاً بصورة مناسبة أقل من ingredients بالوزن من 725,٠ أو Y0 ؛ كأن تكون النسبة من صسفر إلى 7٠١ والأفضل أقل من YS مكونات إضافية تعمل مخففاً أو وسطاً مذيباً للمكون (أ) . ثمة تركيبات خاصة طبقاً إلى (A) لهذا الاختراع الراهن هي تركيبات صيدلانية كما ذكر تحت أي واحد من
Ua ws )©/)©( (3) 5 (2) » مكونات (ب) pac تتكون ؛ أو تتكون في كنهها El (1) أي شاملة لأيّ من كوامل المتكثف أو التحبيب أو التشتيت أو النكهة أو ١ حاملاً ل (أ) ؛ ويمكن أن تكون Lad التلوين أو المثبتة أو أسوغة مشابهة يمكن أن تكون موجودة Yo موجودة إضافات للوسط الحامل.
AoY
Ya بصفة خاصة مكونات تعمل في gd وبالنسبة للمكونات التي تعمل مخففات اختزال اللزوجة / زيادة ميوعة تركيبات الاختراع . وبالنسبة للمكونات التي تعمل ل (أ) فهي بصفة خاصة مذيبات مؤازرة أو مواد أخرى ترفد ذوبانيسة Lute La مكونات (أ) في تركيبات الاختراع . من أمثلة متل هذه المكونات بصفة خاصة مذيب ؛ مثال ذلك حاصسلات تحول الأسترة ٠١ أو مكونات ذات مخففة 1175 أقل من © polyalkylene polyols زيت نباتي طبيعي triglycerides لثلاثي جليسريدات esterification وإيتانول Labrafil من مثل المعروفة والمتوفرة تجارياً تحت الاسم التجاري لابرافيل .ethanol ويمكن أن تستعمل تركيبات طبقاً للاختراع في صورة جرعة مناسبة ؛ أو ما gels للإعطاء بأي وسيلة مناسبة ؛ في صورة كريمات أو هلاميات (جيلات) ٠ شابه ذلك للإعطاء الموضعي أو في العين أو في صورة حبيبات أو أقراص أو كبسولات »؛ أو محاليل - شراب ما شابه ذلك للإعطاء بالفم أو في صورة مناسبة للاستعمال داخلياً أو لأفة داخلية الإصابة ؛ كعلاج الصدفية . ويفضل ؛ مع هذا ؛ أن تعطى تركيبات الاختراع عن طريق الفم ؛ وفي نموذج مفضل يوفر الاختراع طبقاً لذلك تركيباً ؛ كما ذكر آنفاً ؛ في صورة مناسبة أو مهيأة للإعطاء عن طريق ١٠ الفم ؛ وبصفة خاصة في صسورة وحدة جرعة فمية . وصورة وحدة الجرعة المناسبة قاسي أو لين. gelatin للإعطاء بالفم تشمل صوراً مغلفة مثل صور مغلفة بجيلاتين وصور وحدة الجرعة الفمية طبقاً للاختراع وبخاصة وفقاً لأي من التعريفات ٠٠١ إلى ٠١ مجم والأفضل من ٠٠١ إلى ٠ من © إلى 7 من الأنسب أن تتكون من للإعطاء ؟-ه Se (1) مجم من المكون ٠٠١ أو #٠ أو Yo مجم - كأن تكون Yo مرات يوميا. إضافة لما سبق يوفر الاختراع الراهن عملية لإنتاج تركيبات صيدلانية وتلك العملية تتكون من مزج جيسد ٠» كما ذكر ووصف سابقاً pharmaceutical لمكونات () « (ب) » (ج) أو (ب+ج) وإن وجد » @( و/أو (©)/ 0) منها. جاتب مفضل للاختراع الراهن يوفر عملية كما ذكر سابقاً ؛ عملية iy vo أول (ب) المكون - أو المكون في ingredines تتضمن مزج مكون )1( تماما مع جزء
AoY
Ye fatty acid triglycerides كنهه من واحد أو أكثر من ثلاثي جليسريدات حمض دهني أو جليكول glycerol Js pula جزئي ester وجزء ثان )2( الذي يتكون من إستر أو مع جزء أول sorbitol أو إستر جزئي أو تام سوربيتول propylene glycol بروبيلن (©) وجزء ثان fatty acid triglyceride المكون من ثلاثي جليسريد حمض دهني (=) جزئية جليرول esters المكون ؛ أو المكون كنهه ؛ من واحد أو أكثر من إسترات © و/أو إسترات propylene glycol و/أو جليكول بروبيلن glycerol fatty acid لحمض دهني ذي توازن على الأقل جاذب tenside جزئية أو تامة لسوربيتول ومع (د) تنسيد esters للماء - جاذب للدهن . وفي جانب مفضل أكثر يوفر الاختراع الراهن عملية ؛ كما ذكر سابقاً ؛ وهذه العملية تتضمن مزج مكون (أ) تماماً مع جزء أول (ب) المكون ؛ لحمض دهني جليسرول esters أو المكون في كنهه من واحد أو أكثر من إسترات ٠ جزئية esters و/أو إسترات propylene glycol (slug yn و/أو جليكول glycerol fatty acid للماء . جاذب Cala ذي توازن tenside (د) تنسيد sorbitol أو كاملة لسوربيتول على الأقل. ٠١ > للدهمون والأمثلة الآتية توضح تصنيع تركيبات طبقاً للاختراع الراهن:
ت١ المثال ٠ مسد ا سس ا ee comin < vee ea MY ae ان ve em en de اج | compos ria aes (0 ومُليء المزيج الذي حصل «nll مرج )(9( بالنسب المشار إليها بطريقة مجم 5٠6 لينة أو قاسية تحتوي كل منها على 0 capsules عليه في كبسولات جيلاتين
-Cyclosporin
المثال لا
ciel Ye كبسولات جيلاتين لينة أو قاسية تتألف كل منها من الأجزاء الآتية المشار Lg وبالكميات المشار إليها بطريقة مماثلة للمثال 6 : AoY
ص المكون الكمية (مجم) (IV سيكلوسبورين (مثل سيكلوسبورين) م8 (Ciclosporin —S) Cyclosporin ب) ميجليول Yeu, on Miglyol 8٠7 ج) إموويتور Imwittor VEY م 2( كريموفور 40 You, ve Cremophore RH لاب Ou, us (Ciclosporin Js) Cyclosporin (i ب)+ج) ميزين yer Maisine .أ د) كريموفور 40 You, en Cremophore RH لاج 1 Ou, un (Ciclosporin (fis) Cyclosporin ب) زيت فول الصويا YOu, Soyabean oil ج) ميفيرول Myverol 57-١48 86 2( إميولجين 40 Emulgin *RO دا قل لاد 1 Cyclosporin (مثال (Ciclosporin مرف ب) زيوت السمسم Sesame 0ils مم ج) إمويتور ١7 Imwitor 900k (a إميولوفور You, vs Emulphor *EL-719 اه 1 Cyclosporin (مثال Ou, un (Ciclosporin ب) ميريتول Myritol 7١8 مرقلا ج) إيستاجل Yoo, en Estagel G-18 د Vo, Pluronic F68 «lis sh لاو Cyclosporin (i (مثال (Ciclosporin 80.6 AoY
YY
المكون الكمية (مجم) مم BEstasan GT 8-60 ب) إيستاسان ارقلا Arlacel ١876 Ju (z
YYO, Tween Av توين (2 © (Ciclosporin (مثال Cyclosporin (Iv
Yau, an Myisine ب)1ج) ميزين
A Myverol 7-١8 Jy ue ج) You, en Cremophore RH 40 د كريموفور
Saye (Ciclosporin (مثال Cyclosporin (I لاح Younes Miglyol AVY ب) ميجليلول
You, es Myverol 47-18 ج) ميفرول
You, Cremophore RH 40 كريموفور (2 [(c.f. Fiedler, loc. Cit., 1, p. 344) علامة تجارية مسجلة : *[ مناسبة للإعطاء (AY إلى ١ طبقاً للأمثلة من Lede والتركيبات التي حصل ه٠ إلى ١ el Lely لمنع رفض الغرية أو في مداواة مرض ذاتي المناعة © مثلاً جرعات وحدة كالكبسولات يومياً ؛ ويمكن أن يعد تركيب مماثل باستبدال أي كمكون (أ) في الكمية نفسها [Nva]2- Ciclosporin Jie آخر Cyclosporin سيكلوسبورين © أو كمية مكافئة ويمكن أن يتبين استعمال التركيبات طبقاً للاختراع في تجارب على الحيوان أو سريرية على سبيل المثال تجرى كالآتي: دراسة تيسر حيوي لتركيبات طبقاً للاختراع في الكلب: . كن) ١-١١ ١ SY) (beagle) كلاب من نوع بيجل A استعملت مجموعات من ساعة قبل إعطاء تركيب اختبار ؛ وسمح لها VA لم تتلق الحيوانات طعاماً ضمن ٠ الاقتراب من الماء فقط وحتى الإعطاء . وقد أعطي تركيب اختبار بمسبار معدي سمح للحيوانات بالاققراب من الطعام . 70,4 NaCl مل محلول 7١ تلده ١ (gavage) والماء ؟ ساعات بعد إعطاء تركيب الاختبار.
AoY
YY
أخذت عينات دم 7 مل ( أو © مل بالنسبة للصوري ) من الوريد الصافن ؛ دقيقة Ye (Goma) دقيقة ١١ عند EDTA وجمعت في © مل أنابيب لدنة تحتوي على ساعة بعد الإعطاء . حفظت عينات الدم YE و ١7 ACT + 4+7 +7 ء ٠,9 +١ و a VA - عند وحسبت . RIA خلال المعايرة حللت عينات الدم بالقياس المناعي الإشضعاعي 0 trapezoidal . مجالات تحت تركيز الدواء في الدم مقابل الزمن بقاعدة شبه المتحرف (الحد الأقصسى Cmax « (المجال تحت المنحنى) AUC وقد أنجز تحليل تباين بخصوص . (زمن الحد الأقصى) Tmax للتركيز) و
Cmax المحسوب (بنانو جرام ساعة / مل-٠١) ومقادير AUC يوضح متوسط (نانو جرام / مل-١) من تجارب فرادية معاً مع تباين محسوب في الإستجابة بين ٠ توضح وفرة حيوية (CV) حيوانات الإختبار التي تأخذ نفس تركيب الإختبار مقترنة باختلاف منخفض نسيياً في استجابة الفرد بالنسبة ل (Cmax و AUC ( عالية الآنف مقارنة مثلاً J للتركيبات طبقاً للاختراع ؛ مثال ذلك طبقاً Cmax و AUC -Sandimmune Cyclosporin مع نتائج تركيب محلول شراب سيكلوسبورين سانديمون التجربة السريرية الإكلبنيكية: (plata) Ve ويمكن أيضاً أن توضح الخصائص المفيدة لتركيبات الاختراع عند الإعطاء بالقم أن : توضح في تجارب سريرية ؛ كأن تجرى كما يأتي 00 إلى ٠١0 أفراد التجربة هم متطوعون بالغون متل ذكور مدربين من سن فردا بصورة مناسبة استعمل معيار ١١ سنة تتألف مجموعات التجربة من : (exclusion) والاستبعاد / (inclusion) الإشضتمال ٠ »؛ ضغط دم طبيعي ؛» عدد ضربات قلب طبيعسي ECG قلب طبيعي aay : Inclusion ووزن الجسم = 0-00 كجم. طبية متدخلة مهمة سريرياً يمكن أن تتداخل مع امتصاص للدواء أو Alla: Exclusion التوزيع أو الاستقلاب أو إخراج أو أمان ؛ أعراض مرض سريري مهم في مدة أسبوعين تسبق التجربة ؛ مقادير مخبرية غير طبيعية هامة سريرياً أو مخطط Yo كهربائية القلب ؛ الحاجة اللازمة للتداوي أثناء المجرى الكلي للدراسة ؛ إعطاء أي دواء
Ao
Ye معروف له سمية كامنة على جملة العضو الرئيسي خلال الشضهور الثلاثشة السابقة أسابيع قبل الدخول في التجربة ؛ تاريخ ١ للمحاولة ؛ إعطاء أي دواء استقصائي خلال مل أو أكثر من ٠0٠ الدواء أو سوء إستعمال الغول ( الكحول 001ه»81 ) ؛ فقدان الدم خلال فترة ؟ شهور ماضية ؛ تفاعل مضاد للدواء أو فرط حساسية ؛ تاريخ ‘Hep.-B/HIV-positive الأرضية يستلزم مداواة ؛ إيجابي التهاب كبد وبائي © لقد أجري فحص فيزيائي كامل ؛ وأجري مخطط كهربائية القلب قبل وبعد التجبرية ؛ وقُوّمت المعالم الآتية خلال فترات شهر قبل وبعد التجربة:
U0 الدم : عَدّ أو تعداد خلية الدم الحمراء ؛ خضاب الدم ؛ راسب دموي ؛ سرعة عد خلية الدم البيضاء ؛ مسحة ؛ عَدَ الصفيحات الدموية وسكر صايم. «SAY الكريات « electrophoresis كلي ترحيل كهربي protein بروتين - serum/plasma مصل / بلازما ٠ « Cl« Fe'" مت أن ¢ triglycerides ثلاثشي جليسريدات ¢ cholesterol كوليسترول ؛ فوسفاتاز SGPT, SGOT « uric acid حمض البولة + urea بولة ¢ creatinine كرياتينين ¢ a-amylase ألفا أميلاز » total bilirubin بليروبن كلي ¢ alkaline phosphatase قلوي ¢ ketone bodies دقيق ؛ سكر العنب ؛ الكريات الحم ؛ أجسام كتونية a « Urine-pH رواسب. Ne كذلك قبل الدخول في التجربة بشهر. creatinine وتحّد تصفية الكرياتينين أخذ كل من أفراد التجربة تركيبات التجربة في ترتيب عشوائي . وقد أعطيت
Cyclosporin مجم سيكلوسبورين ١٠١ التركيبات عن طريق الفم ؛ مرة بجرعة كلية من على الأقل. Logs VE وقد أتيح بين إعطاء وإعطاء Ciclosporin (Jie سساعات ٠١ طوال الليل لمدة dha الإعطاء في الصباح بعد 3 od لقد Ye ساعة ؛ TE وسمح بالماء فقط » لم يسمح إلا بمشروبات خالية من الكافيين خلال ساعة التالية ١١ وفي الفترة التالية للإعطاء . ولم يسمح للأفراد بالتدخين خلال للإعطاء. عينات دم (2001) قبل الإعطاء بساعة وبعد الإعطاء عند : ارت cial 14و + ١75715 ١17 34 4+0 +4 دب قب أ قات الى مرا قاط Yo أخذت عينات دم ¥ مل قبل الإعطاء مباشرة creatinine ساعة ؛ ولتحديد الكرياتينين FY
AoY
Yo في أنبوتين من Cyclosporin ساعة بعد الإعطاء ¢ جمعت عينات $A و 14 VY وعند عند كل نقطة زمن ؛ (Ja) منهما JS) EDTA مغلفتين ب (polystyrene) بولي ستيرن
RIA في كل الدم باستعمال Cyclosporin وجُمّدت عند - ١٠م بعد تحريك برفق . اختبر نوعية و/أو غير نوعية MAB المقباس المناعي الإشضعاعي يكشف - رز (معايره)
Ca. 10ng/ml نانو جرام / مل ٠١ = في الحالتين 0 السابق ؛ لمقارنة تركيب protocoll وفي التجارب التي أجريت طبقاً للبرتوكول قاسي مع محلول شراب gelatin في صورة (شكل) مغمدّة بجلاتين ١ المثال = ethanol مجم ¢ إيتانول ٠٠١ = Labrafil ¢ مجم + = Ciclosporin ) حار Ciclosporin لين : السوزن gelatin مجم في صورة مغمّدة بجلاتين 1١١ = ذرة Cac مغم ٠ النهائي للمحتوى = 467 مجم / جرعة ) كنموذج قاسي ؛ كما ظهر مستقراً في كل من ٠ بالإضافة إلى ذلك توضح المقارنة في Cmax ساعة) و YY - (صفر AUC مقادير في كامل الدم ( كما حُدّد بالمقياس المناعي الإشعاعي Ciclosporin التباين في تركيز الوحيد القطب النوعي ) مع الزمن عقب الإعطاء الوحيد لتركيبات الاختبار RIA مجم انخفاضاً اختزالاً ملحوظاً في اختلاف الإستجابة بين ١٠١ من Ciclosporin بجرعة بالمقارنة مع كل الأفراد الذين ١ Jnl) كل الأفراد الذين يأخذون التركيب طبقاً ve يأخذون التركيب القياسي. يمكن أن يُحْضل على نتائج ممائلة أو مكافئة عقب الإعطاء الفمي لتركيبات .7 أخرى طبقاً للاختراع كما ذكر في الأمثلة © أو
AoY
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ تركيب صيدلاني pharmaceutical بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم يتكون من: أ) Cyclosporin مكوناً نشطاً في وسط حامل يتألف من عملية تحويل إسترات الزيت fatty esters a النباتي إلى -ropylene glycol ¢ ب) ثلاثي جليسريد حمض دهني fatty acid triglyceride o ج) إستر ester جزئي لحمض دهني جليسرول glycerol fatty acid أو جليكول بروبيلن propylene glycol 1 إستر ester جزثي أو تام لسوربيتول -sorbitol د) تنسيد tenside له ٠١ = (HLB) على الأقل . + بشرط أنه عندما تتكون المكونات (ب) و (ج) أو تتكون أساساً من مكونات فردية 4 الناتج تحول وإسترة esterification لزيت نباتي مع جليسرول glycerol . التركيب ٠ المذكورة: ١١ 0( حر أو أساساً خالي من الإيتانول ethanol أو VY ") يتكون سيكلوسبورين Ciclosoporin أو 2[Nva] — سيكلوسبورين Ciclosoporin ١" كمكون (أ) أو ١4 “) يتضمن مكونات (أ) و (د) بنسبة ١ : ١ .«.م.ع على الأقل. ١ ؟- تركيب طبقاً لعنصر الحماية ١ ؛ بحيث )( الزيت النباتي المنذكور Lad هو زيت Y نباتي طبيعي من ؟ - 770 بالوزن على أساس الوزن الكلي للمكونات (أ) إلى (د) - كمجموعة. ١ *- تركيب عنصر الحماية ١ أو 7 ؛ بحيث يكون الزيت النباتي المذكور زيتاً Loss ٠ ميهدرجاً Cus hydrogenated أن (د) يتضمن تفاعل ناتج زيت بذرة الكتان طبيعي أو “+ - مهدرج hydrogenated وأوكسيد إيثيلين ethylene oxide وإستر حمض دهني بولي أوكسي 1 إيثيلين-- سور بيتان polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid ester وإستر حمض دهنسي بولي ° أوكسي إيتيلين polyoxyethylene fatty acid ester « مزيج بوليمر polymer بولي أوكسي 1 إيثيلين polyoxyethylene — بولي أوكسي بروبيلن polyoxypropylene 0 مزيج بوليمر ل polymer كتلة » ديوكتيل سكسينات dioctylsuccinate ؛ ثنائي [ J 8d —Y هكسيل ] - AoYض بA سكسينات di-[2-ethylhexyl]-succinate ؛ فوسفاميد phospholipid ¢ جليكتول بروبيلن إستر 1 أحادي propylene glycol mono أو ثنائي حمض دهني di-fatty acid ester أو كبريقتات ٠ لوزيل الصوديوم -sodium lauryl sulfate١ 4- تركيب طبقاً لأي من عناصر الحمابة ١ إلى ؛ حيث أن (أ) و (د) موجود في نسبة ١:١ إلى ppw.Yo 1ل : (د)].١ #- تركيب طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ؛ ؛ متضمنة مكون (أ) ومكون (د) كما 7 عرف في عنصر الحماية ١ و [(ب) + (ج)] ناتج تحول وإسترة لزيت نباتي y وجليسرول glycerol وجليكول بروبينن propylene glycol أو سور بيتول sorbitol ١ +- تركيب طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ؛ ؛ حيث أن (ب) و (ج) يتكون - أو x يتكون أساساً - من المكونات الفردية (ب) و (ج) في مكون [(ب) + (ج)] كما عرف في عنصر Od lead: ١ تركيب طبقاً لعنصر الحماية 3 ؛ حيث أن (أ) و [(ب) + (ج)] موجود في نسبة -# ١ H(z) + (إب) : () ppow.Yo علا إلى ٠١ +“- تركيب طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى © ؛ متضمناً على الأقل مكون واحد يتكون - أو يتكون أساساً - من مكون أو مكونات (ب) كما عرف في عنصر الحماية١ YT | أو مكون أو مكونات (ج) كما عرف في عنصر الحماية .١ester إلى + أو +4 ؛ حيث (ج) يتضمن إستر ١ تركيب طبقاً لأي من عناصر الحماية -4 ١ له إسيتيل Gl alll أو مشستقة glycerol fatty acid جزئي لحمض دهني جليسرول .acetylated 7-٠١ ١ تركيب طبقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى * ؛ 8 أو 4 ؛ حيث أن (ب) و (ج) "7 موجود في نسبة ee : ١ إلى ppw.Yoo [(ب) : (ج))].-١١ ١ مركب صيدلي pharmaceutical متضمن:Y 1 سيكلوسبورين Ciclosoporin أن [Nva]>- - سيكلوسبورين Ciclosoporin كمكون فعال¥ في وسط dala متضمن:AoYYA¢ =( + ج ناتج تحول وإسترة esterification لزيست نباتي وجليسرول vegetable oil and glycerol o - و بذ >( تنسيد tenside له ٠١ = (HLB) على الأقل. ١ ؟١- تركيب طبقاً لعنخصر الحماية ١١ ؛ يتضمن مكونات (أ) و (د) في نسبة ٠:١ 7 7 على الأقل. YY ١ تركيب طبقاً لعنصر الحماية ١ ؛ كما وصف فيما قبل بالرجبوع إلى أي من الأمظة.ام
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903804A GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-02-20 | Improvements in or relating to organic compounds |
| US48108290A | 1990-02-16 | 1990-02-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA95160491B1 true SA95160491B1 (ar) | 2006-05-28 |
Family
ID=27571271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA95160491A SA95160491B1 (ar) | 1989-02-20 | 1995-12-31 | تكوينات forms جالينية galenic جديدة من سيكلوسبورين cyclosporin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5639724A (ar) |
| SA (1) | SA95160491B1 (ar) |
Families Citing this family (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7081445B2 (en) * | 1989-02-20 | 2006-07-25 | Novartis Ag | Cyclosporin galenic forms |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| ATE147619T1 (de) | 1992-05-13 | 1997-02-15 | Sandoz Ag | Opthalmische zusammensetzungen enthaltend ein cyclosporin |
| ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| US20020107183A1 (en) * | 1993-04-20 | 2002-08-08 | Monika Petszulat | Pharmaceutical preparations comprising cyclosporin for oral administration |
| US20020099067A1 (en) * | 1993-07-08 | 2002-07-25 | Ulrich Posanski | Pharmaceutical compositions for sparingly soluble therapeutic agents |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5567592A (en) * | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| CA2231404C (en) | 1994-11-03 | 2009-02-17 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| DE29824679U1 (de) | 1997-01-30 | 2002-03-28 | Novartis Ag | Pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US20030044434A1 (en) * | 1997-07-29 | 2003-03-06 | Ping Gao | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
| DE69804624T2 (de) * | 1997-07-29 | 2002-09-19 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| IN188719B (ar) * | 1997-09-08 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| NZ328751A (en) * | 1997-09-16 | 1999-01-28 | Bernard Charles Sherman | Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin |
| ATE423130T1 (de) | 1997-10-08 | 2009-03-15 | Isotechnika Inc | Deuterierte cyclosporin-analoga und ihre verwendung als immunmodulierende agenzien |
| US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
| US6028067A (en) * | 1997-12-05 | 2000-02-22 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| US6063762A (en) * | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| KR100587551B1 (ko) | 1997-12-10 | 2006-06-08 | 싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드 | 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물 |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| GB2380674B (en) * | 1998-03-06 | 2003-05-28 | Novartis Ag | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| US20030216303A1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-11-20 | Michael Ambuhl | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| EP1075252A2 (en) * | 1998-05-07 | 2001-02-14 | ELAN CORPORATION, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
| PT1091975E (pt) | 1998-07-01 | 2006-05-31 | Debiopharm Sa | Nova ciclosporina com um perfil de actividade melhorado |
| PT982035E (pt) * | 1998-08-18 | 2004-08-31 | Panacea Biotec Ltd | Composicao de ciclosporina compreendendo um veiculo hidrofilo |
| US6174547B1 (en) * | 1999-07-14 | 2001-01-16 | Alza Corporation | Dosage form comprising liquid formulation |
| AP1040A (en) * | 1998-09-17 | 2002-01-30 | Panacea Biotec Ltd | A novel composition containing cyclosporin. |
| CN1236813C (zh) | 1998-12-11 | 2006-01-18 | 药品处理公司 | 水难溶性药物的自乳化组合物 |
| JP2002534370A (ja) | 1998-12-30 | 2002-10-15 | デクセル リミテッド | サイクロスポリンを送達するための分散可能な濃縮物 |
| US6267985B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| CN1183904C (zh) * | 1999-02-26 | 2005-01-12 | 盐野义制药株式会社 | 改进了服用性的咀嚼型软胶囊剂及其制法 |
| US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US6057289A (en) * | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US6982281B1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU6608701A (en) * | 2000-06-21 | 2002-01-02 | Audit Institute For Medical Services And Quality Assurance Gmbh | Pharmaceutical preparations containing cyclosporines and neutral oils |
| DE10030378A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-03-14 | Audit Inst For Medical Service | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung von wasserunlöslichen und/oder schwer wasserlöslichen Wirkstoffen |
| US6960563B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-11-01 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Spontaneous emulsions containing cyclosporine |
| US6479060B1 (en) | 2001-09-04 | 2002-11-12 | Healthpoint, Ltd. | Elegant hydrogenated castor oil ointments |
| AR036852A1 (es) * | 2001-10-19 | 2004-10-06 | Isotechnika Inc | Preconcentrado de una microemulsion de analogos de ciclosporina, su metodo de preparacion y metodos para producir inmunosupresion |
| ES2326040T3 (es) | 2001-10-19 | 2009-09-29 | Isotechnika Inc. | Sintesis de analogos de ciclosporina. |
| CA2474838C (en) * | 2002-02-01 | 2009-01-06 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| GB2391473B (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-07 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| GB2391472B (en) * | 2002-08-02 | 2004-12-08 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| GB2391471B (en) * | 2002-08-02 | 2005-05-04 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| US6979672B2 (en) * | 2002-12-20 | 2005-12-27 | Polichem, S.A. | Cyclosporin-based pharmaceutical compositions |
| ATE540671T1 (de) * | 2003-08-04 | 2012-01-15 | Bend Res Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien |
| GB0320638D0 (en) * | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
| SG148198A1 (en) | 2003-11-21 | 2008-12-31 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders |
| CA2560298A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation with elevated content |
| DE602005026294D1 (de) * | 2004-07-14 | 2011-03-24 | Novartis Ag | Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv) |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7897565B2 (en) * | 2004-12-23 | 2011-03-01 | Novartis Ag | Compositions for HCV treatment |
| CN101171000A (zh) * | 2005-04-12 | 2008-04-30 | 依兰药物国际有限公司 | 包含环孢菌素的毫微粒和控制释放组合物 |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| DE102005053423B4 (de) * | 2005-11-07 | 2007-07-26 | Decoma (Germany) Gmbh | Scheinwerfer-Befestigungsvorrichtung |
| JP2009514969A (ja) | 2005-11-09 | 2009-04-09 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット |
| BRPI0719189A2 (pt) * | 2006-10-12 | 2018-08-14 | Univ Kyushu Nat Univ Corp | uso de ciclosporinas modificadas |
| GB2451811A (en) | 2007-08-09 | 2009-02-18 | Ems Sa | Delivery composition for solubilising water-insoluble pharmaceutical active ingredients |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| AU2010335654B2 (en) * | 2009-12-22 | 2015-04-09 | Leo Pharma A/S | Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants |
| WO2011141891A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Use of cycloundecadepsipeptide compounds |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| KR20170102223A (ko) * | 2014-11-07 | 2017-09-08 | 시그모이드 파마 리미티드 | 사이클로스포린을 포함하는 조성물 |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH246178A (de) | 1942-01-28 | 1946-12-15 | Reichstein Tadeus Dr Prof | Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentano-polyhydrophenanthrenreihe. |
| FR1274354A (fr) * | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1547164A (en) * | 1975-08-14 | 1979-06-06 | Beecham Group Ltd | Veterinary compositions |
| CH614931A5 (ar) * | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
| US4210581A (en) * | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH636013A5 (en) * | 1978-03-07 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | More readily absorbable pharmaceutical composition |
| DE2907460A1 (de) | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| CH641356A5 (en) * | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| JPS6033429B2 (ja) * | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| FR2502951B1 (fr) * | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| AU558155B2 (en) * | 1982-02-01 | 1987-01-22 | Sandoz Ltd. | Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d |
| JPS58208215A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Sato Seiyaku Kk | 脂溶性ビタミン配合油溶組成物 |
| DE3406497A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0365044A3 (en) * | 1984-08-02 | 1990-08-22 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| HU203564B (en) * | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US5338761A (en) * | 1988-09-29 | 1994-08-16 | Shiseido Company Ltd. | Emulsified composition |
| US7081445B2 (en) * | 1989-02-20 | 2006-07-25 | Novartis Ag | Cyclosporin galenic forms |
| US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| WO1992000947A1 (en) | 1990-07-09 | 1992-01-23 | Henkel Corporation | Improved esterification of oxyhydrocarbon polyols and ethers thereof, and products therefrom |
| US6262022B1 (en) * | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| JPH0910170A (ja) * | 1995-06-29 | 1997-01-14 | Olympus Optical Co Ltd | 内視鏡対物光学系 |
-
1993
- 1993-12-06 US US08/163,193 patent/US5639724A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,302 patent/US5652212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/471,301 patent/US5759997A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-31 SA SA95160491A patent/SA95160491B1/ar unknown
-
1998
- 1998-03-24 US US09/047,056 patent/US5977066A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-19 US US09/552,634 patent/US6306825B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-16 US US09/931,680 patent/US6468968B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-04 US US10/234,273 patent/US20030060402A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-15 US US11/453,504 patent/US7511014B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6468968B2 (en) | 2002-10-22 |
| US5759997A (en) | 1998-06-02 |
| US20070042943A1 (en) | 2007-02-22 |
| US7511014B2 (en) | 2009-03-31 |
| US20030060402A1 (en) | 2003-03-27 |
| US5977066A (en) | 1999-11-02 |
| US5639724A (en) | 1997-06-17 |
| US5652212A (en) | 1997-07-29 |
| US20020013272A1 (en) | 2002-01-31 |
| US6306825B1 (en) | 2001-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA95160491B1 (ar) | تكوينات forms جالينية galenic جديدة من سيكلوسبورين cyclosporin | |
| KR100894130B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
| JPH0611703B2 (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
| US5342625A (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins | |
| NL195028C (nl) | Cyclosporinebevattend farmaceutisch preparaat. | |
| US4388307A (en) | Galenical compositions | |
| US6007840A (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins | |
| US7081445B2 (en) | Cyclosporin galenic forms | |
| KR100256007B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
| KR100267149B1 (ko) | 사이클로스포린을 함유하는 약학 조성물 | |
| SA89100046B1 (ar) | التركيبات الصيدلية المشتملة على السيكلوسبورينات cycclosporins |