SA90110099B1 - نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية - Google Patents
نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA90110099B1 SA90110099B1 SA90110099A SA90110099A SA90110099B1 SA 90110099 B1 SA90110099 B1 SA 90110099B1 SA 90110099 A SA90110099 A SA 90110099A SA 90110099 A SA90110099 A SA 90110099A SA 90110099 B1 SA90110099 B1 SA 90110099B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cells
- tnf
- antibody
- antigen
- antibodies
- Prior art date
Links
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 for example Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 78
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 78
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 78
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 50
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 31
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 27
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 12
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 12
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 12
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 abstract description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 134
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 75
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 71
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 43
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 14
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 13
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 13
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 13
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 8
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 8
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 8
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical class N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical class C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4-[4-(tert-butylcarbamoyl)anilino]-6-[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 OSCJHTSDLYVCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 101100046526 Mus musculus Tnf gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 238000010266 Sephadex chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229930000184 phytotoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 125000005628 tolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000701 toxic element Toxicity 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 229940117957 triethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يقدم الاختراع الحالي اقتران conjugate جديد لأجسام مضادة antibodies مع محورات استجابة إحيائية biological response modifiers، ونظام إطلاق يطلق محورات استجابة إحيائية على خلايا وأنسجة مستهدفة. كما يقدم الاختراع الحالي أيضا طريقة لعلاج أمراض بواسطة تعاطي أجسام مضادة مقترنة مع محور استجابة إحيائية. وعلى سبيل المثال ، أجسام مضادة وحيدة النسيلة Monoclonal antibodies (MoAbs) أحادية مقترنة مع اللمفوكينات ( التي تفرزها اللمفاويات ) Lymphokines أو السيتوكينات Cytokines مثل عامل النخر الورمي ( Tumor Necrosis Factor, TNF ) .٦عناصر حماية ، ٦أشكال
Description
Y
نظام جديد لإطلاق الأجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الإحيائية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي عموماً بمجال الاقتران المناعي؛ وعلى وجه التحديد باستخدام الاقتران المناعي لإطلاق محوّرات استجابة إحيائية على مواقع أنسجة مستهدفة. كما يتعلق الاختراع أيضاً بعلاج السرطان باققران أجسام مضادة وحيدة النسيلة ( 1408158 ) مع محوّرات استجابة إحيائية مثل عامل التغر الورمي (1115). ض تظهر محورات الاستجابة الإحيائية العديد من التأثيرات على عدد من أنواع الخلايا. وتنتج خلايا الكائنات اللبونة (الثدييات) مجموعة من والسيتوكينات لاستنبات التوازن عند المستوى الخلوي في الجسم. CS ٠ وبالإضافة إلى ذلك واستجابة لمجموعة منوعة من المحفزات فإن بإمكان الخلايا الثديية أن تنتج وتفرز مجموعة كبيرة من منتجسات البروتين. وبالنسبة للتركيزات الفسيولوجية أو الدوائية؛ فإن محورات ll الاستجابة الإحيائية مثل (نترفيرون خلايا لدم .(-leucocyte interferon, IFN-a البيضاء أو ألفا انترفغيرون ٠ (fibroblastic interferon IFN-B (انترفيرون الخلايا الليفية البشري أو بيتا انترفيرون .) Immune interferon, IFN-y الانتترفيرون المناعي أو جاما انترفيرون ) .( Interleukin - ١ , IL - ١ - انتترلوكين ( .) Interleukin - v , IL - V انترلوكين — ل ( .) Tumor Necrosis Factor-Alfa, TNF-a النخر الورمي - ألفا dele) ©
) عامل النخر الورمي Tumor Necrosis Factor Beta, 1117-8 Ga ). يمكن أن يكون لهم جميعاً تأثيرات سمية خلوية قوية ويعتبر عامل التخر الورمي واحداً من عدد من محورات الاستجابة الإحيائية ذات التأثيرات المتعددة الأنماط الجيتية Pleotrophic effects . 1 وقد اشتق مصطلح TNF من الملاحظة الأولية عن كونه مسباً نخر سرطان السرقوم الفأري -Meth A murine sarcoma إن تأثيرات عامل النتخر الورمي TNF المضادة للأورام الخبيثة؛ قد تم إشباتها على عدد من الخلايا المسرطنة البشرية والحيوانية سواء في التجارب المخبرية in vitro أو على الكائن الحي in vivo ْ ye وقد أظهر عامل التخر الورمي البشري المؤلف (المأشسوب (recombinant تأثيراً (I لنخر سرطان السرقوم «Sarcoma ولورم الأنسجة الطلائية adenocarcinomas ولسرطان الجلد الملاتني أو (القتامينى) .melanomas فعامل النخر الورمي 1117 له تأثيرات مختلفة على نمو الخلاياء حيث يؤثر بصورة معاكسة على نمو خطوط خلايا cell lines كما لآ يحدث ae تأثيرات تذكر على خطوط أخرى ( أي أقل من 70 cytotoxicity (cytostasis وتعزيزاً لنمو خلايا غيرهاء ومن الممكن of Lad يزيد ( (TNF من ارتشاف العظسم bone-resorption ويعسزز من فاعلية التجلط pro-coagulant activity للخلايا المبطنة endothelial cells إن آليمة ( أو آليات ) التأثيرات المتعددة الأنماط غير مفهومة تماماً في حين يشارك © محور استجابة إحيائي آخر هو 1 IL ( الانترليوكين ) ال TNF . في بعض خواصه الإحيائية إلا أنه ( أي 1 .11 ) يختلف عن 11757 في خواص أخرى كثيرة. . وعلى كل Js ولكي يسبب محور الاستجابة الإحيائية تأثيره على الخلاياء فلا بد له من أن يصل إلى الخلية المستهدفة وبتركيز كاف vo لأحداث التأثير المطلوب.
ووفقاً للاكتشاف الحديث الذي أدى إلى فهم الوفرة في التأثيرات التي
تسببها محورات الاستجابة Ala) فقد ظهرت توقعات كثيرة تنبئ عن قرب التوصل لعلاج أمراض مستعصية مثل السرطان. غير أن أحد المعوقات تظهر في عدم القدرة على إمداد كمية كافية من محور
٠ الاستجابة الإحيائية للأنسجة المستهدفة أو للخلايا تمكن من التأثير على عملها. وعندما يتم تعاطي الأدوية أو عناصر زيادة فاعلية الخلايا فإن بعضها مالم يكن جميعها يتم تخفيفها في الجسم؛ حتى مدى معين ثم يتم تمثيلها metabolized عن طريق مجموع الأنسجة. لذلك فإنه في كثيسر من الحالات يجب تعاطي هذه العناصر الفعالة للخلايا بكميات كبيرة
Lap يتطلبها الحصول على التأقيرات المطلوبة بعد الأخذ بالاعتبار ٠ والتمثيل الذي pal aia) بالإضافة إلى gle التخفيف الذي سيطراً سيطراً عليها من قبل أنسجة غير مستهدفة مما تقلل هذه الأسباب من درجة تركيزها ويستوجب الأمر زيادة كميات تعاطي عناصر زيادة فاعلية الخلايا.
١ يعتبر السرطان هو أحد الأسباب الرئيسية للموت واعتلال الصحة بالعالم الغربي؛ ويوجد العديد من أنواع السرطان؛ ويتميز كل متها بصفاته الخاصة.
وعلى كل حال فإن السرطانات بأنواعها تشترك على الأقل في خاصية واحدة تكون عامة بالنسبة لها dagen هي حدوث خلل واضطراب
© في عملية تنظيم النمو الخلوي؛ وسرطان الصدر والعنق هما أحد الأسباب الرئيسية التي تسبب الموت للنساء في العالم الغربي.
وسرطان الجلد القاتاميني هو أحد الأمراض الورمية سيريعة الانتشار في أنسجة الجسم الرئيسية والتي تؤثشر على كلا الجنسين حيث يسبب الوفاة خلال خمس سنوات من التشخيص.
° وقد أثبتت الإزالة الجراحية للورم فاعليتها فقط قبل تطور انتشاره خارج نطاق مساحة التدخل الجراحي. وعندما يتقشى المرض؛ فإن الإزالة الجراحية يجب استكمالها بإجراءات أخرى لاستئصال المرض أو الخلايا السرطانية. ومعظم الأنواع العلاجية البديلة المستخدمة عموماً Jt ٠ الإشعاع أو العلاج الكيميائي لا ينحصر تأثيره المتلف فقط على Bla اللورم السرطاني بل يمتد إلى تدمير بعض الخلايا السليمة في حدود معينة. وكثير من الأورام الخبيشة والخلايا السرطانية تظطهر أغشية مرتبطة membrane bound أو مستنضدات cytoplasmic antigens isa أو مُعيّنات مستضّدية antigenic determinants في حين أن هذه جميعها تظهر . بضعف أو لا تظهر إطلاقاً في الخلايا العادية السليمة. وبعض خلايا الأورام الخبيشة تظهر cami le أيضاً داخل أو على أنواع من الخلاايا الجنينية embryonic cells ولكن لا تُظهر مثل هذه المستضدات على الخلايا العادية في الحيوانات البالغة. وهذه المستضدات غير العادية تعرف باسم المستضدات المرتبطة بالأورام Tumor associated antigens, TAA ٠٠ وتختص المستضدات المرتبطة بالورم في نوع هذا الورم في حين أن مستضدات خاصة يمكن أن تظهر على أكثر من ورم Lele aa تظهر على جميع أو معظم خلايا هذه الأورام. وقد تظهر الخلية الورمية مستضد واحد أو أكثر من مستضدات TAA © حيث يظهر هذه المستضدات في نوع TAA إما على سطح الخلية ( وتسمى مستضد سطح الخلية cell surface antigen )؛ أو قد تفرزه الخلية الورمية ويسمى في هذه الحالة ( مستضد مُفرز secreted antigen ) أو قد تبقيه الخلية الورمية داخلها ( ويسمى مستضد داختي intracellular antigens ( في حين أنه من المرجح أن الغشاء المرتبط أو مستضد سطح الخلية يلعبان vo _دوراً رئيسياً في العلاقة المتبادلة ما بين الخلايا الورمية وجهاز مناعة
: الكاثن المصاب. كما أن المستضدات الهيولية تساعد في التحكم وفي ضبط تكون أنسجة ورمية جديدة نظراً لأن هذه المستضدات تطرحها خلايا السورم بكميات كبيرة. هذا وقد تم استخدام مستضدات TAA 3 كشف وتشخيص وتحديد oo وتوضتع الأورام الخبيثة في الإنسان والحيوان. وفي بعض الحالات؛ فإن وجود المسضدات TAA قد ساعد على تحديد أنواع عقاقير خاصة وطرق علاج محددة بخلايا الأورام الخبيشة. تكون الأجسام المضادة عادة من البروتينات التي ينتجها الجهاز المناعي في الكائن استجابة لمستضدات غريبة أو لمعينات مستضدية antigenic determinants)» وترتبط الأجسام المضادة بالمستضدات الخاصة التي توجه إليها. والأجسام المضادة الأحادية النسيلة MoAbs الموجهة إلى مستضدات معينة أو إلى معينات مستضدية يمكن تحضيرها بكميات كبيرة. والأجسام المضادة وحيدة النسيلة للمستضدات المرتبطة بالورم توضع في الأورام الخبيثة بعد التعاطي المنتظم للعلاج بواسطة مريض السرطان. Vo وهذه الخاصية القوية قد تم استخدامها بنجاح في نقل الدواء والذيفان Toxins أو للعلاج بالنتظائر المشعة الموجهة مباشرة للأورام الخبيثة. وأحد طرق استهداف عناصر العلاج الكيمائي لخلايا الورم الخبيث دون تعاطيه مع الخلايا السليمة قد صار ممكناً مع تطور الأجسام المضادة؛ وأكثر تفضللاً مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة نحو المسضدات على سطح الخلايا السرطانية ally لا تحدث على الخلايا السليمة. وقد استخدم تزاوج الأجسام المضادة مع الأدوية لاستهداف أنماط معينة من خلايا الورم الخبيث حيث يشكل هذا التزاوج بينهما نظام إطلاق تقوم فيه الأجسام المضادة بتوجيه الدواء نحو الخلايا vo المستهدفة.
وبنفس الطريقة يمكن أيضاً مزاوجة ( أو ربط ) الأجسام المضادة مع مواد سامة ( ذيفانات ) لاستهداف خلايا ورم خبيث haf أو Ja هذه : ( الذيفانات ) إلى موقع مطلوب. وبدون هذا النظام في الإطلاق وفي التوجيه والاستهداف فإن الدواء أو المواد السامة الذي يتعاطاه الفرد سوف يتشضتت في م الجسم بكامله وبالتالي لن يصل التركيز المطلوب والفعال إلى Lal | المستهدفة أو إلى الموقع المطلوب بالمعدل الكافي لأحداث الحصانة اللازمة للخلايا. في حين أن الأجسام المضادة تقوم بتوجيه المركب المُتعاطي في الجسم ( سواء أكان دواءا أو ذيفانا )) نحو موقعه المطلوب بكامل تركيزه؛ فيرتبط المركب بمعدل كبير بالخلايا المستهدفة ويشكل معها ما يطلق عليه ٠ * توكسين immunotoxin elie " وهذا الأخير قد تم الكشف die والتحقق من وجوده. ومن التوكسينات المناعية ذات الأهمية البالغة مزاوجة الأجسام المضادة Lob af النسيلة MoAbs مع مقادير أنزيمية فعالة ( سلاسل م A chains : ( لذيفانات بكتيرية أو لذيفانات نباتيسة مثل الريسين Ricin oe ومصدره بذور الخروع أو قلون الأبرين ( Abrin ) ومصدره بذور بسلة أمريكا ( وتسمى شجيرة الششم ). Nevelle and York, Immunol.
Rev. (1982) 62: 75-91; Ross et al., European J. Biochem. (1980) 104; Vitteta et al., Inmunol.
Rev. (1982) 62: 158-183; Ross et al., Cancer Res. (1982) 42: 457-464; Trowbridge and Domingo Nature (Cond.) Y. | .171-173 :294 )1981( وقد تم تحضير التوكسينات المناعية بمزاوجبة أو ربط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة 24/055 بذيفانات أو أجزاء من ذيفانات مشتقة من نباتات. ويعتبر الجيلونين Gelonin والرايسين من أهم الذيفانات الفعالة المشتقة في النباتات القادرة على إحباط تخليق البروتينات في الجسم.
A
وربط أو مزاوجة الجيلونين مع الأجسام المضادة قد تم وصفه في طلب كما تم تسجيل استخدام التوكسين WYO YY براءة الاختراع الأوروبية رقم المناعي للجيلونين المُزاوج لعلاج العديد من أنواع السرطان. ويكشف طلب البراءة الدولي رقم 8550947 عن استخدام معقدات الألفا - انترفيرون مع الأجسام المضادة أحادية النسيلة لزيادة نصف عمر مصل الانترفيرون المتعاطي كمركب مقارنة بالانترفيرون الذي يتم التعاطي به لوحده. المجلد Proceedings AACR في وقائع مؤتمر Zuckerman, JE et al كذلك فقد كشف مزاوجة الانترفيرون للأجسام المضادة من نوع ) ١١77 ( 15897 لعام 8
N. succinimidyl 3-(2- pyridyl باستخدام ) monoclonal antibody ( ZME — 018 dithio propionate, SPDP \ وكشف طلب البراءة الأوروبي رقم 700949717 عدة طرق لمزاوجبة مع الأجسام المضادة. Cytokines السيتوكينات وبالرغم من أن الأجسام المضادة قد تم استخدامها على شكل أنظمة إطلاق لإيصال أجزاء أو أشطار سامة من الذيفانات النباتية؛ أو لإطلاق أدوية إلا أن مزاوجة الأجسام المضادة مع محورات (id وعقاقير ذات تأثير go
Sb) لم يكن ممكناً حتى الآن استخدامها كتظام TNF Jie الاستجابة المناعية خاص موجه لأنسجة محددة أو لخلايا مستهدفة كما تم إيضاحه سابقاً. ١ وصف عام للاختراع يتجه الاختراع الحالي لابتكار نظام جديد لإطلاق أجسام مضادة المحورات الاستجابة الإحيائية. © كما يقدم الاختراع الحالي أيضاً مركب مادة مُزاوجبة مع أجسام أو موجهة نحو (15A8 مضادة مُوجّهة نحو مستضدات سرطان الثدي نوع أو لأجزاء محورات ZME-018 ) مستضدات الورم القتاميني ( الملآني
TNF-8 5 TNF-a استجابة بيولوجية مُعدلة ومنتقاة من مجموعة مكونة من عوامل مزاوجة ثائية Haat uly وذلك (Interleukin IL-1) وانترليوكين vo
YAR
dik بروتينية bifunctional protein coupling agent هذا ويفضل أن ترتبط ٠ الأجسام المضادة تساهمياً مع محورات الاستجابة الإحيائية. ففي مثال واحد؛ فإن الاقتران المناعي يشمل جسم مضاد ( يفضل أن يكون مضاد أجسام أحادي النسيلة: 1588 أو ZME-018 ) مع TNF-8 TNF-a أو L-1 مقترنة Lalas ° : وكبديل لذلك؛ فمن الممكن أن يكون الاقتران المناعي على شكل بروتين مندمج Fusion Protein يتم إعداده بطرق وتقنيات الهندسة ٠: الوراثية المعروفة لدى العاملين في هذا المجال. ومثل هذا البروتين المندمج يمكن أن يحتوي على موقع تحديد المستضد antigen recognition site لجزئ ٠ جسم مضاد ولشطر ذيفاني لمحور استجابة إحيائية. ض وحيث أن خلايا الأورام السرطانية والخلايا الطبيعية تحتوي على مستقبلات سطحية لمحورات الاستجابة الإحيائية مثل (TNF فإن نظام الإطلاق الخاص بها والموجه لخلايا أورام خبيشة محددة يُعزز من فاعلية العلاج بواسطة TNF وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن نظام الإطلاق الذي يطلق Lgl محورات استجابة إحيائية على الخلايا والتي لا تحتوي على تأثير سمي JS قد تم تقديمه أيضاً. ونتيجة لتركيز المركب على الموقع المستهدف؛ فإن جرعة مركب الأجسام المضادة المزاوجة التي يجب تعاطيها للحصول على الاستجابة gia) مثل قتل LIAN زيادة النمو © أو الحث الإنزيمي؛ يمكن أن يحدث بدرجة منخفضة جداً عما هو مطلوب بالمقارنة بمركب غير مزاوج عندما يتم تعاطيه. وأحد الميزات الأخرى لاستخدام نظام إطلاق الأجسام المضادة المزاوجة Ja المركبات الكيميائية أو الإحيائية هو امتداد المركب في نظام الجسم المضيف نتيجة لنقص معدل التمثيل الغذائي و/أو تباطو معدل التخلص من المركب Zl Yo بواسطة الجسم المضيف. إن آليات الأيض والتخلص من المركبات الفعالة
حيوياً ( وهي مركبات محددة عموماً ) نادرة ما تفهم كلياً. ومعدل التمثيل ( الأيض ) و/أو التخلص من بعض؛ ما لم يكن من كل؛ المركبات الفعالة إحيائياً يكون Lf عندما يُزاوج المركب الفعال إحيائياً مع أجسام مضادة. ض ووفقاً لمثال آخر يقدم الاختراع مركباً ساماً للخلايا يرتبط بها م انتقائياً ويققل خلايا الأورام الخبيثة. وهذه الخلايا السرطانية المستهدفة يمكن أن تكون من أي نوع يحتوي أو ينتج علامات مستضدات antigenic marker بكميات أكبر مما هو موجود في الخلايا العادية. وبينما يفضل أن تكون علامة المستضد أى Tumor Associated antigens ( TAA ( هي مستضدات بسطح الخلية؛ فإن الاختراع الحالي قابل للتطبيق بالنسبة ٠ ا لخلايا الأورام الخبيثة التي تنتج مستضدات خلوية داخلية بكميات أكبر © عما ينتج عادة بواسطة الخلايا العادية. ومن المعروف أن العديد من أنواع الأورام Aad تنتج مستضدات خلوية داخلية؛ وهي إما أن تقوم بإفرازها أو إطلاقها عندما يصبح الورم نخراً necrotic Vo والاققران المناعي وققاً لهذا الاختراع سوف يتوضع في مواقع الورم الخبيث التي يحدث بها مستضدات في داخل الخلية بمستويات تركيزها أعلى مقارنة بما هي عليه في الأنسجة العادية أو السليمة. Taig لمثال آخرء فإن الاختراع يقدم مركبات سامة للخلايا ترتبسط انتقائياً وتكون سامة أو مثبطة لخلايا سرطان الصدر ولخلايا سرطان ٠ © العنق وخلايا سرطان الجلد القاتاميني. ووفقاً لأحد الأمثلة الأخرى؛ فإن هذا : الاختراع يقدم طريقة لقتل خلايا سرطان الصدر الآدمي؛ وخلايا سرطان العنق وخلايا سرطان الجلد القاتاميني أو أي خلايا أورام خبيثفة أخرى تظهر مرتبطة بالمستضدات عن طريق اتصال الخلايا بكمية مؤثرة من مركب ذيفاني ( مضاد للسم ) خاص بالاختراع الحالسي. ووفقاً لأحد vo الأمثلة؛ فإن الاقتران المناعي وفقاً لهذا الاختراع قد يستخدم لإطلاق سم لخلايا
٠١ الاققران المناعي في سرطان الصدر الذي يظهر مستضد من نوع: 1588 ( المستضد المعروف بالأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تم .) 90778571 الكشف عنها في براءة الاختراع الأمريكية رقم مناعي يرتبسط glo يقدم Jal لمثال آخرء فإن الاختراع lay, ويكون مع سم / أو مثبط لخلايا سرطان الجلد القاتاميني. وخلايا سرطان 0 عام 1941 في Wilson etal . وقد وصف TAA الجلد القاتاميني تظهر العديد من مستضادين لسرطان الجلد القاتاميني YAY: YA مجلد Int. J. cancer مجلة ) 225.28 8 وللأجسام المضادة الأحادية النسيلة. وأحد الأجسام المضادة هي مستضدات لغشاء خلايا سرطان الجلد القاتاميني؛ Wilson التي درسها (
ZME - 018 وهذه المستضدات تم تحديدها هنا بالرمز ٠
Oo يقدمم Mall وأحد الأمثلة الأخرى هي أن الاختراع مناعي يرتبط ويكون سم خلوي أو متبط خلوي بالنسبة للخلايا التي تظهر والاقتران المناعي الخاص بهذا ad أو المعادل الوظيفي ZME-018 كمستضد الاختراع يمكن أيضاً أن يحتوي على أجسام مضادة قادرة على التعرف على المستضدات السيتوبلازمية ( هيولية )؛ ولكن ليس بالتحديد؛ الأجسام المضادة ١ والتي تتفاعل مع المستضدات الهيولية لسرطان الجلد Wilson التي ذكرها 2 القاتاميني. ومن أهداف الاختراع تقديم اقتران للأجسام المضادة مع محورات استجابة بيولوجية. كذلك ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم تركيب لمادة مكونة وكذلك موجهة نحو شطر أو TAA .من اقتران أجسام مضادة موجهة نحو © جزء من محّورات الاستجابة الإحيائية. ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم تركيب من مركب منتج بتوليف شطر من أجسام مضادة مع محور محسن استجابة إحيائي له سمية خلوية بالنسبة لمحور الاستجابة الإحيائية المذكور آنفاً.
VY
ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم اققران مناعي
ZME-018 سرطان الثدي 1588 أو LDA للأجسام المضادة موجهة إلى مستضدات مع محور استجابة إحيائية أو جزء منها حيث أن هذا الجزء يتم اختياره من الورم Jb موقع الخلية الفعالة من المجموعة التي تتكون من عنصسر الخبيث ؛ 1-.11, 2215-8 , 2207-8 ومن الأهداف الأخرى للاخ تراع تقديم © «Proliferative cell diseases طريقة لمعالجة أمراض تكاثر الخلايا بالتبرعم مثل السرطان؛ وتشمل هذه الطريقة تعاطي جرعة مؤثرة من أجسام مضادة أو على الخلية المستهدفة المقترنة TAA جزء من أجسام مضادة موجهة إلى مع محور استجابة إحيائية أو مقترنة مع الجزء الفعال لفرد يحتاج إلى هذا ّ العلاج. ٠ ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم تركيبات قد تستخدم مقترن TNF في طريقة ما لمنع عودة نمو الأورام الخبيشة تتضمن تعاطي المضادة الأحادية النسيلة لفرد يحتاج إلى هذا العلاج. TAA مع ومن الأهداف الأخرى للاختراع تقديم اقتران مناعي هو عبارة عن ناتج لعملية توليفية لاندماج جينين ( مورثين ) أحدهما يُرمّز ويتعرف على ve موقع مستضد لجسم مضاد أحادي النسيلة والآخر جين يرمز ويتعرف على
TNF- 8 أو (TNF-a استجابة إحيائية؛ أو على شطر فعال خلوياً مثل yaa
IL-1 أو ومن أحد الأهداف لهذا الاختراع تقديم نظام إطلاق اختياري 0 لمحورات استجابة إحيائية لمواقع خاصة مستهدفة. © المستضد المرتبط ( TAA ومن أهداف الاختراع الأخرى منع عودة
Jak بالورم ) الحامل للأورام عن طريق تعاطي اقتران مناعي يشمل ٠ استجابة إحيائية وجسم مضاد لفرد يحتاج لهذا العلاج. ويفضل أن تكون الأجسام المضادة أحادية النسيلة ومحور الاستجابة
INF الإحيائية هو vo
Rh
وأحد أهداف الاختراع الحالي أيضاً تقديم تركيب سام للخلايا يرتبط بالتحديد بخلايا المرطان ويقضي عليها. ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي أيضاً تقديم تركيب يمكن أن يكون سام لخلايا الأورام الخبيشة؛ ولكنه يسبب أقل ضرر ممكن للأنسجة م الطبيعية. ومن الأهداف أيضاً بالنسبة للاختراع الحالي تقديم تركيب يتكون من أجسام مضادة موجهة لمستضد مرتبط بالورم TAA مثل المستضد المرتبط بالأورام كسرطان الصدر أو المستضد المرتبط بورم مثل سرطان الجلد المرتبط بمحور استجابة إحيائية مختارة من TNF-B (INF-a و 11-1. Vo ومن الأهداف الأخرى أيضاً تقديم تركيب دوائي صيدلاني لاقتران : مناعي لمحور استجابة إحيائية مختار من INF-f (TNF-a و IL-1 على ناقل صيدلاني مقبول. شرح للأشكال والخطوط البيانية: — يوضح )١( JB تحليلاً كروموتوجرافياً لاختراق ( النفاذ ) هلام \o ( الجيل ) (8-300 ) لخليط تفاعل .ZME - TNF - يظهر الشكل (Y) التحليل الكروموتوجرافي للجزيئيات المغمورة من 0- 8 كروماتوجراف بعد كروموتوجرافياً الانجذاب -affinity chromatography = يوضح الشكل (©) المقارنة ما بين ربط اقتران TNF - 018 - 212 و a TNF وبين مستضد إيجابي لخلايا 375 - A مستهدف ومستضد سلبي. © — يوضح الشكل (4) السمية الخلوية لخلايا 2-24 للاقتران المناعي ZME - TNF ول TNF لوحدة على خلايا سرطان الجلد القاتامينسي البشري إيجابي المستضد ( 527 - لهم ). - يوضح الشكل )0( إحباط نمو الاققتران المناعي ZME - TNF على مستضد إيجابي لخلايا 375-8 . BE
٠6 على MoAbs 1588 - TNF يوضح الشكل )1( إحباط الاقتران المناعي - . 180-148 المستضد الإيجابي لخلايا الوصف التفصيلي:- cll, تشتمل مشتقات المناعة الكيميائية وفقاً لهذا الاختراع الأجسام المضادة الموجهة نحو المستضدات المرتبطة بالورم الخبيث ومحور استجابة إحيائية. ١ ومحورات الاستجابة الإحيائية التي يمكن أن تققرن مع الأجسام المضادة الموجهة نحو مستضد مرتبط بالورم والمستخدمة في الاختراع و .1-11. وإن لهذه المحورات للاستجابة (INF-B ¢TNF-0r . الحالي تتضمن:
Aa الإحيائية العديد من التأثهيرات على خلايا الأورام ٠ ومن هذه التأثيرات زيادة قتل خلايا الأورام الخبيشة بطريقة مباشرة بالإضافة إلى زيادة قتل خلايا الأورام الخبيثشة عن طريق زيادة عمليات مقاومة المضيف الوسيطة. إن اقتران الأجسام المضادة الموجهمة نحو مستضد مرتبط بورم مع محورات الاستجابة الإحيائية سوف يسمح بتمركز مختار داخل الورم الخبيث معززة بذلك تأثيرات إيقاف تكاثر الخلايا مع ye إحباط التأثيرات السمية على الخلايا الأخرى غير المستهدفة. وإطلاق الأجسام المضادة المحددة للذيفانات ( سموم الخلايا ) نحو سوف يوفر حماية المواقع الحساسة مثل الكبد والكلى A Ball الأورام ومخ العظام من الأضرار التي تسببها عادة العناصر السامة؛ واستخدام الأجسام المضادة المرتبطة بمحورات استجابة إحيائية على شكل نظام © إطلاق يسمح بجرعة منخفضة من الدواء ذاته؛ طالما أن الأجزاء السامة كلها مقترنة مع الأجسام المضادة التي تتركز داخل الورم الخبيث أو أي موقع مستهدف آخر. واقتران الأجسام المضادة الأحادية النسيلة يمكن تحضيرها بواسطة العديد من عناصر مزاوجة البروتين ثنائي الوظيفة. vo
N. Succinimidyl 3-(2- ومن أمثلة هذه الكشافات أو العناصر المتفاعلة — المشستقات المزدوجة الوظائف CIT «pyridyl dithio) propionate (SPDP), والاسترات الفعالة مفثسل «dimethyl adipimidate. HCl مثل imidoesters «glutaraldehyde J—— 2a والألدمايدات disuccinimidyl suberate bis-azido ومشتقات bis-(p-azidobenzoyl)-hexanediamine مقمل bis-azido م ومركبات ومشتق bis~(p-diazoniumbenzoyl)-ethylenediamine مقثل: bis-diazonium bis-active fluorine و مركبات tolylene 2.6- diisocyanate مقل 65 .1,5-difluoro-2,4 dinitrobenzene ويفضل أن تكون الأجسام المضادة المستخدمة بالاققران المناعي من مضادات الأجسام الأحادية النسيلة؛ ويفضل أكثر لو كانت أجسام مضادة أحادية النسيلة موجهة لمجابهة حالات مرضية محددة؛ بما في ذلك؛ سرطان الصدر وسرطان العنق وسرطان Jia ولكن ليس بالتحديد السرطانات الجلد القاتاميني. وعندما تتضمن المقترنات المناعية للاختراع الحالي على مستضدات غير العائل فإنها توفر طريقة لتوصيل محور استجابة مناعية ذو ge ١ مثبطة للخلايا لخلايا العائل المريض. JA WEL Jel وكما هو مستخدم هنا فإن عبارة أجسام مضادة أحادية النسيلة تعني مركب أجسام مضادة ذات تجمّع أجسام مضادة متجانسة وليس من المستهدف تحديدها نظراً لمصدر هذه الأجسام المضادة أو لطريقة تصنيعها. مستضد على Q2/KD وعلى سبيل المثال: فقد أظطهرت خلايا سرطان الصدر ٠ سطحها ( أي على سطح الخلايا ). وقد أنتجت أجسام مضادة لهذه المستضدات تفرز أجسام مضادة (hybridoma وخلية الورم الاندماجي ( هجينوم التي يمكنها التعرف LgG2b, 18028, 1501 أحادية النسيلة محددة من نظائر
Chay جميع هذه النظائر قد تم إنتاجهاء ولمزيد من 22/KD المستضد id على
هذا الاختراع فإن هذا eld) المستضد ( أي epitope ) سيرمز له ب AS 15. لذلك فإن جميع الأجسام المضادة تكون متساوية وظيفياً. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإنه أثشاء تطبيق هذا الاختراع؛ فإن الأجسام المضادة التي ترتبط بُمُعينات مستضدات مختلفة على نفس المستضد؛ بمعنى o تكتشف معينات مستضدات مختلفة؛ تكون Lind متساوية وظائفياً. ومن الممكن تحضير الأجسام المضادة الأحادية النسيلة بالطرق المعروفة لدى المختصين في هذا المجال؛ وطريقة عمل مستتبت cell cultures من LDA اندماجية Ally hybridoma تنتج؛ على سبيل المثال؛ A8 15؛ قد تم وصفها LL ai في طلب براءة الاختراع الأمريكيسة رقم TYOYY ٠ 0 وهي استكمال جزئي لطلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 4 ( التي نشرت بتاريخ ١١ يونير ١587 ). وباختصار فقد حقن Jl من نوع BALB/c بخلايا سرطان Jala (gi الغشاء البريتوني لمدة ثلاثة أسابيع بإجمالي ثلاث إلى أربع حقن. وقد تم أخذ عينات من الطحال بعد ثلاثة أيام من الحقنة الأخيرة وتم تحضير ١ معلق من خلايا الطحال وإذابته مغ PAT mezeloma 107. وتم اختيار الخلايا المهجنة على وسط -Hypoxanthine - Aminopterin Thymidine, HAT وفي الأمثلة القادمة تفاصيل أكشر حول تحضير وإعداد الخلايا الإندماجية ) hybridomas ) وخواص الأجسام المضادة الأحادية النسيلة. وعلى كل (Ja فإن الأجسام المضادة الأحادية النسيلة التي يتم x. إعدادها ضد أي من TAA بأي طريقة معروفة في هذا Jad) يمكن استخدامها في الاقتران المناعي للاختراع الحالي. ومصطلح TAA ( المستضدات المرتبطة بالورم الخبيث ) يفتقرض أن يتضمن أي مستضدات موجودة بتركيزات عالية في داخل أو على سطح LDA الورم الخبيث مقارنة بما هو موجود في الخلايا العادية.
و ومحورات الاستجابة الإحيائية مثل TNF يمكن الحصول عليها من مصل الحيوانات السليمة. حيث يؤخذ الجزء العائم بعد عملية الطرد المركزي لمستنبت للخلايا الليمفاورية أو خطوط الخلايا بعد معالجبسة الحيوانات أو الخلايا بمادة معروفة ( محفزة ) بأنها daa تكافر خلايا م المناعة. ( محفز ) أو عن طريق تقنيات التوليف الجيني. ومن الممكن الحصول على محور الاستجابة الإحيائية ( 120 ) من أي مصدر ثديي مثل Ql الأرنب؛ الجرذ؛ الحيوانات الرئيسية والإنسان. إلا أنه يفضل الحصول على مثل هذه البروتينات من مصدر آدمي؛ ويفضسل : أكثر أن تكون بروتينات بشرية Aig وبعد ذلك يتم تجميع كتلة الخلايا ٠ أو المصل أو المادة الطافية ويتم اختباره بالنسبة للفاعلية الإحيائية على خط خلية ورم خبيث مستهدفة. وعبارة ( البروتين المُولف )؛ تشير إلى البروتين العادي الذي يتم تعضيره بواسطة تقنيات توليف DNA المعروفة في هذا المجال. وعموماً فإن الجينات المشفرة لبروتين معين مثل الانترفيرون أو TNF يتم استخلاصها من البلازميد الأصسلي لهذه ٠ الجينات ومن ثم يتم إدخاله في ناقل نسيل لاستنساخه ) cloning vector ) ثم لناقل يظهر الصصفات الوراثية المعدلة أو المدخلة ) (expression vector والذي تم تحويله Transformed إلى عضو أو كائن مضيف والذي يستحسن أن ْ يكون في الكائنات الحية الدقيقة ويفضل كثيراً أن تكون بكتريا E. coli والكائن المضيف يظهر الجين Sd للبروتين الغريب ( الدخيل ) تحت © ظروف معينة لإنتاج البروتين المحدد؛ مثل TNF أو الأنترفهيرون. وبالنسبة للاستخدام في هذا الاختراع فإن محور الاستجابة الإحيائية ض ( المنتج توليفياً ) ليس من المستازم أن يكون مطابقاً في بنيته للبروتين الطبيعي؛ كما أنه ليس في المستلزم أيضاً أن يظهر نشاطاً إحيائياً يطابق في . مداه أيضاً البروتين الطبيعي؛ طالما أنه يحصر فاعليته المطلوب إطلاقها على Yo الموقع المستهدف فقط.
YA
CAE والفاعلية الإحيائية لمحور الاستجابة الإحيائية ومحسن الإحيائية للاقتران المناعي يمكن قياسها بالطرق المعروفة في هذا المجبال
TNF — وعلى سبيل المثال؛ فإنه يمكن قياس الفاعلية السمية الخلوية كما ) Fibroblast cells ) باستخدام معايرة 929 - .1 لخلايا الأرومة الليفية |ّ
ZME-018 أو 158802 (Bia سيتم توضيحه بالمثال ؟ لاحقاً. والأجسام المضادة © هو موضح في المثال اللاحق رقم * ) وبعد LS) SPDP قد تم تعديلها مع كما سيوضحه المثالان iminothiolane المعدل بمركب TNF مع lg ذلك تم .1 ١ اللاحقان المققرنة بواسطة عمود TNF وقد تمت تنقية الأجسام المضادة
V بالمثال ai ay كما تم 8- 300 Sephadex الكروماتوجراف على عمود ٠ اللاحق. المققترنة TNF وقد تم تقدير درجة سمية الأجسام المضادة باستخدام معايرة 1-929 لخلايا الأرومة الليفية كما تم تقدير فعاليتها المضادة للتكاثر عن طريق التجارب المخبرية. والمواد الكيمياتية الخاصة
J لهذا الاختراع يمكن استخدامها Ls, immunochemicals المناعة ١٠ خلايا الأورام الخبيشة في أنابيب الاختبار أو في الكائن الحي مباشرة. فعلى سبيل المثال وفي الحالات الطبية السريرية فإنه عندما يصاب فإنه bone marrow metastasis نخاع العظام بالسرطان المتنقل ( من موقع لآخر) -extra corporeally يمكن تتظيف نخاع العظام من الخلايا السرطانية خارج الجسم ويكون ذلك ضرورياً عندما يكون الورم الخبيث حساس بالنسبة للإشعاع © وتتطلب الحالة معالجة كامل الجسم بالأشعة. وإذا كان من الممكن تنقية العظطام في المريض بالكامل من الخلايا الخبيثشة؛ فإنه يمكن إخراج plas تم تنقيته من الخلايا السرطانية خارج الجسم pla BY) نخاع العظام قبل إجراء وإعادته مرة أخرى إلى جسم المريض ليحل محل خلايا نخاع العظام وعند استخدام العلاج لقتل خلايا الورم الخبيث بالصدر الآدمسي مخبرياً على ve
Ya سبيل المثال؛ فإن المقتقرنات سوف تضاف مثلياً على الوسط المستنبت نانومول. وتركيبة وطريقة التعاطي ٠١ للخلايا بتركيز لا يقل عن حوالي المخبرية ليست صعبة. وسوف يتم استخدام تركيبات مائية تناسب المستنبت أو وسط نضحه في الكائن الحي. بالتقنيات التقليدية لتحديد وجود أو Cytotoxicity يمكن قراءة السمية الخلوية ° ض ad le Pada لشخص قد Mal للاختراع immunoconjugates إن تعاطي الاقتران المناعي سيسمح cantigenic determenant تم تشخيصه أن به ورم مع مستضد معين باستهداف وتركيز السم الخلوي في الموقع الذي يحتاج فيه إلى قتل خلايا اللورم. بهذا الاستهداف سوف يتم تقليل أو التخلص من السموم الخلوية؛ التسمم غير الخاص ٠ للأعضاء الأخرى, الأنسجة والخلايا. للعلاج؛ فإنها in vivo عندما تستعمل التوكسينات المناعية داخل الجسم بكميات علاجية فعالة ( بمعنى الكميات التي تزيل أو تخفض ثقل img pall تعطى إما في parenterally ) بالحقن ( غير معوي ani ورم المريض ). وعادة ما -intraperitoneally أو في الصفاق intravenously م الوريد أو متنقل primary ستعتمد الجرعة ونظامها على طبيعة السرطان (أولى على سبيل (pal all صفات الاقتران المناعي population )؛ تعداده metastatic المريض وتاريخه. ctherapeutic index المدى العلادجي «JR كمية التوكسين المناعي التي يتم تعاطيها ستكون بصفة نموذجية في المدى مجم/كجم من وزن المريض. للتعاطي بالحقن فإنه ٠١ إلى حوالي ١١ .من حوالي ٠ سيتم صياغة الاقتران المناعي على شكل وحدة جرعة قابلة للحقن ( محلول؛ معلق؛ مستحلب ) متحدا مع حامل غير معوي مقبول صيدلانيا والذي يكون غير سام على تلك الحوامل: الماء؛ محلول ملحي Bal بالأصل ولا يستخدم للعلاج. human serum زلال الإنسان Jas 75 و cdextrose محلول Ringer محلول يمكن استخدامها ethyl oleate الزيوت الثابتة و Jia الحوامل غير المائية calbumen Yo
Y.
Jie قد تحتوي الحوامل على كميات قليلة من مواد إضافية liposomes أيضا. وكذلك والثبات الكيميائي. على سيبيل المثال dsotonicity المواد التي تعزز التواتر سوف يتم صياغة الاقتران preservatives و المواد الحافظة buffers المحاليل المنظمة المناعي بصفة نموذجيةٌ في هذه الحوامل في تركيزات من حوالي )+ مجم/مل إلى ) مجم/مل. ٠١ بعد ذلك؛ يصاغ الاقتران المناعي للاختراع الحالي في وسط حامل غير أكثر تفضيلا من A من حوالي © إلى pH سام؛ خامل و مقبول صيدلانياً. يفضل عند ْ .8 إلى Jala سيعتمد مستوى الجرعة من الاقتران المناعي على بيانات الفعالية المتحصل عليها بعد الاختبارات ما قبل السريرية و سوف تعتمد بصفة in vivo الجسم ٠ رئيسية على محورات الاستجابة الإحيائية النموذجية المستعملة وسواء استعملت بمفردها أو في اتحاد مع أدوية أخرى أو محورات استجابة إحيائية. كما وصف أعلاه يناسب التعاطي بالحقن Yay all والمستحضر عن غير طريق الجهاز الهضمي ) للإنسان والثدييات الأخرى بكميات ( ) مؤثرة علاجياً ( أي كميات تزيل أو تقلل الأحوال المرضية للمريض 16 ويتوقف نوع الدواء على محور الاستجابة الإحيائية المققرن مع نظام إطلاق الأجسام المضادة. ومحورات الاستجابة الإحيائية المققرنة مع يمكن تعاطيها مع الأنترفغيرون ويفضل «TNF الأجسام المضادة مثل
JFN-B الانترفيرون الآدمي وتشير 17148 إلى انترفيرون مناعي ذو فاعلية إحيائية يمكن Ye مقارنتها مع الاتترفيرون الطبيعي. ويفضل تحضير الانترفيرون بواسطة تقنيات التوليف الجيني. وتقدم الأمثلة التالية وصفاً تفصيلياً لتحضير ومميزات واستدام الاققران المناعي وققاً لهذا الاختراع.
مثال )١( تنقية TNF) ( يمكن تنقية TNF بالطرق المعروفة لدى الأخصائيين في هذه المجالات. وعلى سبيل المثال؛ فقد وصف Aggarwal et al تتقية TNF من مصادر مختلفة بما في ذلك خطوط خلايا متعددة ناجمة عن خلية وحيدة أصلا Aggarwal .monocytic origin ) ا ( المرجع Methods of Enzymology 1 : £54 ومن الممكن أيضاً استخدام هذه الطريقة في تنقية TNF من ٠ مصادر أخرى. ويفضل الحصول على TNF بواسطة طرق التوليف المعروفة لدى الفنيين في هذا المجال. ومثل هذا التحضير على سبيل dA تم وصفه تفصيلياً في براءة الاختراع الأمريكية رقم 177067؛ وفي النشرة الأوروبية رقم 187716 وتحضير TNF المستخدم للحصول على النتائج ١ الموضحة في الأمثلة اللاحقة تصدره شركة «Genentech Corp جنوب سان فرانسيسكوء كاليفورنيا. والمادة المشتقة من توليف DNA البشفري قد تم تنقيتها حتى تتجانس مع مستخلصات بكتريا E. coli ¢ كما تم نزح وترحيل TNF على شكل شريط مفرد ذو وزن جزئ ١8000١ دالتون تقريباً. مثال )1(
Ye تجربة فاعلية TNF بالنسبة لسمية الخلايا تمت مراقبة فاعلية TNF لسمية الخلايا باستخدام التجارب التالية على خللايا الأرومة الليفية 1-929. تم إضافة أربعون ألف أرومة ليفية من الفأر 1-929 في وسط MEM يحتوي على 7087٠١ في كل وعاء من MN سطح وعاء وتحضينها VE sad ساعة في درجة حرارة ١ درجة Yo مثوية )£0 CO; ). وتم بعد ذلك معالجة الخلايا بكميات مختلفة من TNF
أل
YY | أو اقتران الأجسام المضادة 111 في وسط يحتوي على 0,8 جم [ ds Actinomycin - © - لمدة YE ساعة في درجة حرارة fed a YY ( 00/968 ). بعد ذلك غسلت الخلايا بواسطة المحلول المنظم الملحي الفوسفاتي PBS ( تركيز أيون الهيدروجين (VY pH وتم صسبغ وتمييز الخلايا القابلة للنمو بواسطة البنفسج البلوري crystal violet وقد تمت قراءة الشرائح عند #4نانومتر( لتحديد عدد الخلايا الحية القابلة للنمو. وتم استخدام الفاعلية الخاصة ( الاقتران TNF بالأجسام المضادة ) والتي لا تقل عن ٠١“ ١ وحدة/مجم ( والوحدة ( 17 ) من فاعلية TNF التي هي كمية بروتين TNF التي تسبب إحباط نمو ٠ 78 من Lda 1-929). Jui ٠١ 9( تعديل TNF بواسطة Iminothiolane تم تركيز TNF المحلول الملحي المنظم بالفوسفات PBS إلى حوالي ¥ pale / مل باستخدام .Centricon 10 microconcentrator وتمت إضافة (Triethanolamine hydrochloride (TEA/HCI) الأس الهيدروجيني 8.0 EDTA pH . . ميللي مول 2078 الأس ١ و 12/1301 Js ميلي/ ٠ إلى تركيز نهائي ve ميللي ٠١ ( 2-Iminothiolane (IT) وتم إضافة محلنسول . 8 pH الهيدروجيني ميللي مول وتم وضع العينة في مُحضن لمدة 0 دقيقة ١ مول ) لتركيز أخير في درجة حرارة ؛ درجة مئوية تحت تيار من غاز النتروجين. وتم إزالة
G-25 الزائد عن طريق الترشيح بالجيل ( هلام ) في عمود Iminothiolane Sephadex © © أبعاده ( ١ 7 1 سم ) مع تعييره مسبقاً ب Jao مول محلول منظم ov المحتوي على 5.8 = pH وتركيز أيون الهيدروجين « acetate | bis—Tris ميلي مول 11801و ١ ميلي مول EDTA وتم تحليل الجزيئيات بالنسبة | لمحتوى البروتين على أسطح معاير دقيق dads uly Microtiter اختبسار صبغة Bradford وباختصار فإن أربعين ميكروليتر من العينة ومائة Saal ميكرولتر من مركز 0 PBS pial روليتر من المحلول Se Yo YA
Yv
إضافتهم لكل أنبوبة تجربة. وتمت قراءة الامتصاص الضوئي عند ٠٠0١0 نانومتر
باستخدام Dynatech Microelisa Autoreader يتدفق TNF عند الحجم التفريغي
( حوالي ٠١-٠١4 جزئ ). ثم غمسرت هذه الجزيئيات وركزت
بأستخد ام .Centricon®-10 microconcentrated ه مثال (4) تحضير وخواص الأجسام المضادة الأحادية النسيلة بالنسبة إلى مستضدات سرطان الثدي 15/8 وسرطان الجلد القاتاميني ZME-O18
يمكن تحضير هذه الأجسام المضادة الأحادية النسيلة بواسطة
٠ الطرق المعروفة gal المختصين في هذا المجال. وطريقة تحضير مزارع
الخلايا الاندماجية Hybridoma التي تنتج الأجسام المضادة 1588 قد تم
شرحها تفصيلياً في براءة الاختراع الأميركية رقم #07757١ وهي استمرار جزئي لطلب البراءة الأوروبية رقم ١04774 ( المنشور في ١١ يوليو ْ
7 ). وباختصار فإن خلايا الأورام الخبيثة الثديية ( المرجع Soule, et al.
INCI, 15: 1409-1413 ١٠ لعام 1577 22 ATCC Accession No.
TB. قد تم
| حقنها داخل الغشاء البريتوني بفأر 8811/8 كل ثلاثة أسابيع بإجمالي
ثلاث أو أربع حقنات. وتم حصد harvest الطحال ثلاثة أيام بعد الحقنة الأخيرة
وإعداد معلق خلايا الطحال وغسيله عن طريق الطرد المركزي Ave) * ع ) في
وسط ( Dulbecco's modified Eagles medium ) وتم إعادة تعليق ٠٠١8 خلية
© مناعية لطحال fi و ٠١١ خلايا ورم نخاعي PAT التي تم الحصول عليها من
( J.
Stocker, Research من بازل؛ في سويسراء والمرجع هو: «Dr.
Thes Staehlin
Disclosure, 21713, 155-157 ( 1982) وذلك لإذابتها في محلول من 180
) بالحجم / بالحجم ( من 1500 Polyethylene glycol وتسم اخثتيار الخلاايا
الهجينة من وسط نمو مكون من hypoxanthine-amenopterin-
thymidine ( HAT) Yo تمت تنمية الخلايا المستتسلة ( النسائل ) الاندماجية
9 ٍ ( الهيبريدوما ) مخبرياً وفقاً لتقنيات زراعة الأنسجة المعروفة مثل تلك الواردة في المرجع: Cotten et al., Eur.
J.
Immunol, 3:136 ) 1973) ¢ وقد تم مرةأخرى تمييز الخلايا الاندماجية ( الهيبرودوما ) المنتجبة للأجسام المضسادة © المتفاعلة مع خلايا: 1407-7 ومع أو 100-157 وليس خلايا الأرومة ill) البشرية من أنسجة تحت الجلد. والأجسام المضادة التي ينتجهما خط الخلية 1588 والأجسام المضادة المعادلة لها وظيفياً المتتجة من خلايا الهيبريدوما ( الاندماجية ) cu taal | هذه ae Solis LAY مستضدات 1588 على الخلايا MCF-7 كما أحدثوا ٠ أيضاً تفاعلاً في YA اختباراً من أصل ١ اختباراً للأورام السرطانية الآدمية human mammery carcinomas التي تم الحصول عليها عشوائياً وأظطهرت تفاعلاً Jif من الخلايا الصدرية الظهارية العادية «normal human epithelial cells ومع الأنيبوبات الكلوية القريبة renal proximal tubule وجلد المثانة؛ والمرئ والغدة اللعابية؛ ولكن الخلايا من الأنسجة غير العادية أساساً لم تتفاعل في VE ١ من ١8 اختبار من اختبارات الأنسجة السرطانية التي تم فحصها. وقد تفاعلت الأجسام المضادة 1588 Lind مع جميع الأمراض الخاصة Cully الكيسي Fibrocystic وظاهر الثدي العادي normal mammary epithelum وعدد من السرطانات الغدية cadenocarcinomas في حين أنها لم delim مع أورام الطبقة : الطلائية المتوسطة .methoselomas والأجسام المضادة 1588 تبادلت التفاعل © أيضاً مع سرطانات عنق الرحم؛ والقولون والبروستات. والمستنبتات المخبرية للخلايا الإندماجية ( الهيبريدوما ) التي تفرز خلاياها أجساماً مضادة مطابقة للطبيعية؛ والتي تعرفت على المعينات المستضدية 1588 قد تم تزويد نماذج عنها جميعاً إلى المؤسسة الأمريكية الرسمية ATCC في العنوان التالي: Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 (ATCC) 12301
Yo
HB-8655 حيث منحت سللات التعرف عليها والوصول إليهاً التالية: لأجبل HB 9345 لأجل 1588028 والرقم HB 9344 لأجل 1588 والرقم .15A8 G2b هو مستخدم هنا بالنسبة إلى الأمقلة الخاصة بالأجسام LS المضادة الوحيدة النسيلة الفأرية والمستخدمة لعلاج سرطان الصدر الآدمسيء؛ ©
All فإن عبارة ( تعادل وظيفياً ) تعني الأجسام المضاة الأحادية als al مع الأجسام المضادة الأحادية crossblocks تسد وتتقاطع )١( التي: (ب) ترتبط اختيارياً مع الخلايا التي تظهر مستضدات 1588 مثل خلايا
M السرطان الصدري الآدمي؛ ( ج ) تحتوي على نظائر من نوع 6 أو : (د ) ترتبط مع مسضدات 1588 كما تم تحديده في الترسبات المناعية ٠ (ه ) عندما تققرن مع imunoassay . أو باختبار المناعة imunoprecipitation
Tissue Culture تظهر جرعة كبت وإحباط نمو زراعة الأنسسجة (TNF مقابل ما لا يقل عن واحد Zo التي لا تقل عن Inhibitory Dose ) 20 ) عندما تستخدم A431 أو 20-BT «ME 180 2408-7 الخلايا by hi من وحدة لكل مليلتر. والأجسام المضادة الأحادية ٠٠١ إلى ٠٠ بجرعة من Vo النسيلة التي ترتبط بخلايا سرطان الجلد القاتاميني قد تم تحضيرها بننفس الطريقة. وقد تم بالتفصيل وصف طريقة تحضير الأجسام المضادة الأحادية النسيلة الموجهة لأسطح الخلايا ومستضدات السيتوبلازما ( الهيولي الخلوية ) لسرطان الجلد القاتاميني في المرجغع التالي: فلالا et al. Int. J. Cancer ( 1981) 28:293 ٠ ض مثال (ه) ض 1588 تعديل الأجسام المضادة الأحادية النسيلة
SPDP أو 018 - 2125 .مع
N-succinimidyl 3-)2- pyridyldithio)(propionate) تم تحضير محلول من dimethylformamide تركيزه "مجم/مل في dimethylformamide في (SPDP) Yo
Yi المتبلور يمكن أن يتحلل مائياً فقد تم تحديد SPDP الجاف. وحيث أن chemically reactive التركيز الفعلي للرابط المتقاطع المتفاعل كيميائياً بواسطة طرق قياس طيف الامتصاص عند طول موجه مقدارها crosslinker وقد تم AEN مزدوج spectrophotometric تانومتر في جهاز مطياف ٠ من المعادلة التالية:- ا SPDP م حساب تركيز 58108 ملي مول/مل/ - Fo) نانومتر) 7٠0( التغيير في الامتصاص 1 مل/ملي مول ٠١» 0,0 وعلى سبيل المثال فإن واحد مللي جرام من الأجسام المضادة الأحادية في 0,+ مليلقر من 7388 قد تم MoAb ZME-018 أو MoAb 1588 النسيلة © على SPDP إضافتها بأنبوب اختبار زجاجي. وتم ببطء إضافة محلول أضعاف المولار زيادة عن الأنبوب؛ وخلطهم بثبات. وتم تحضين الخليط sll المدة 0" دقيقة في درجة الحرارة العادية؛ وخلطهم كل © دقائق ٠ فترة التحضين. بعد ذلك تتم إزالة 8007 الزائدة وغير المتفاعلة بواسطة الترشيح الهلامي الكروموتوجرافي على عمود سيفلادكس
PBS سم ) المسبق ( ضبطه ومعايرته بالمحلول المنظم YE XV ( أبعاده 5 وتحلل للحصول على PBS ثم تجمع الأجزاء ( 0,5 مليلتر ) أشاء الفصل من
Jail ثم Bradford dye محتوى البروتين بواسطة طريقة صبغة Vo (الأجزاء تقريياً void volume بالغسل ) الأجسام المضادة في الحجم التفريغي (
Centricon-30- ثم تغمر هذه الأجزاء مع تركيز البروتين في .)٠١ - 4 .microconcentrator ميلي مول من ٠٠١ وتم غسيل المواد المحفوظة في المركز بواسطة الذي (PH - 7 ( محلول منظم فوسفات الصوديوم؛ وتركيز أيون الهيدروجين © تركز بعد ذلك الأجسام المضادة حتى .) EDTA ميلي مول ١.5 ( يحتوي على حجم نهائي يتراوح ما بين 0,8 - 78,. مليلتر.
Yv (1) مثال SPDP - اققران الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المعدلة
Iminothiolane — المعدل TNF مع تجرى عملية اقتران ما بين الأجسام المضادة 1588 ومضادات iminothiolane (IT) و/أو SPDP باستخدام المركب TNF مع ZME-018 الأجسام ° كعامل مساعد لإجراء الاقتران. في AAB-527 وخلايا ME-180 تم اختبار هذه الاقترانات ضد خلايا ساعة. VY تجربة زراعة الأنسجة لمدة المقترنة فاعلية مضاة للتكافر salad) وقد أظهرت الأجسام وحدة / مل ) ضد كلا من خطوط الخلايا ٠١ لأقل من 750 120٠© ( مقبولة ٠
ZME- المذكورة. وقد تم خلط الأجسام المضادة الأحادية النسيلة 1588 أو المعدل وفقاً TNF المعدلة كما تم وصفه بالمشال ؛ مع وزن مماثل من 8 مقارنة TNF وهذا المقدار يناسب خمسة أضعاف المولار زيادة من .“ JUAN بالأجسام المضادة. وتم ضبط تركيز أيون الهيدروجين بالخليط حتى pH « HCl / TEA [ مولار ٠٠# عن طريق إضافة محلول منظم v oo =pH eo ساعة في درجة حرارة ؛ درجبة مئوية ١ يحضن الخليط لمدة A = للتركيز النهائكسي Todoacetamide ) مولار ١١ ( تحت النيتروجين. يضاف مع استمرار Sulfhydryl من ¥ ميللي مول لحجز أية مجموعات حرة من : درجة مثوية. وتم Yo التحضين لمدة ساعة إضافية في درجة حرارة loa) حتى Le تخزين الخليط المتفاعل في درجة حرارة ؛ درجة © .) عملية التتقية بواسطة الترشيح الهلامي ( الجيل
YA
(V) مثال تتقية معقدات ( مركبات معقدة ) الأجسام المضادة
TNF الأحادية النسيلة غير المقترنة من خليط التفاعل بالمثال 7 عن TNF 4d) تتم طريق الترشيح الهلامي بواسطة عمود سيفاديكس 8-300 أبعاده
PBS 5,؟ 00 سم ) المسبق المعايرة والضبط بواسطة المحلول المنظم ( المقفترن ب TNF خليط التفاعل الخاص بالمثال )1( والمحتوي على 3 Cp قبل 30 centricon مليلتر تقريباً بواسطة مركز دقيق ١ حتى MoAb ZME يجمع PBS ملء عمود السيفاديكس يغسل العمود بواسطة محلول منظم ميكرولتر محتوى 5٠ واحد مليلتر من الأجزاء؛ ويحلل من هذه الأجزاء ٠
Anal. المرجبع: Bradfrod dye binding assay البروتين عن طريق اختبار يتم فصل الأجسام المضادة الحرة والمققرنة Biochem: 72 : 248 ( 1976(
Lal غير TNF بينما يتم فصل 40-١١ بأجزاء حوالي TNF ب يظهر شكل الفصل بالعمود 300- 8. وقد ١ بأجزاء £1 - 0. والشكل ّ (A= الحرة ( في جزيئيات من ح؛ TNF ثم توضيح مستوى فصل ٠ غير المقترنة في ZME بواسطة سهم. ويحدث فصل الأجسام المضادة تقريباً. YA أجزاء تصل إلى ٠١ وبعد عملية التحليل الكروماتوجرافي لخليط التفاعل؛ تغمر الأجزاء
TNF أن هذه الأجبزاء لا تحتوي على PAGE وقد أظهر تحليل .46 - حرة. Yu وهذا النموذج من الفصل قد تأكد عن طريق التحليل بالتفريد ناج 7 Yeo ميكروليتر منه على ٠٠ Jy al Electrophoresis الكهربائي وقد أكد هذا التحلييل أن Polyacrylamide غير مختزل من الهلام SDS . INF المادة المقترنة التي تحتوي على من واحد إلى ثلاث جزيثشات من حر. وقد تمت TNF مقترنة مع جزئ من الأجسام المضادة وليس هناك vo أل
Ya إزالة الأجسام المضادة غير المقترنة من الأجسام المضادة المقترنة مع المقترن CNBr sepharose عن طريق التحليل الكروماتوجرافي باستخدام TNF الفأري. وتم صب الراتنج في عمود صغير TNF مع الأجسام المضادة لمضاد ميلي مول محلول ٠١ سم ) أجريت معايرته وضبطه مسبقاً مع € 7 ١ ( أبعاده يحتوي على Cua 7,/ا pH منظم فوسفات؛ وتركيز أيون الهيدروجين كان © : المغمورة بعمود pall وبعد ملء NaCl مولار ملح كلور الصوديوم ١ مل من نفس المحلول المنظلم ١ 8؛ يتم غسيل العمود بواسطة - 0 لعزل الأجسام المضادة غير المققرنة بصورة كاملة وترتبط الأجسام .8 - 300 بالعمود TNF المضادة المقترنة مع الذي تم فصله من العمود - كما هو TNF ومعقد الأجسام المضادة ve
INF موضح بالشكل ¥ - الذي يصور شكل الفصسل الخاص بعمود تحتوي Lain على أجسام مضادة حرة Flow-througn يحتوي المنحنى خالية من الأجسام TNF اقتران أجسام مضادة مع Ve - Ao الأجزاء غير المقترنة. والجزيئيات المغمورة من الكروماتوجراف TNF المضادة تم إطلاقها على حامل محلل كروموتوجرافي حيث ارتبطست به 8 - 300 ١٠ بالفأر. TNF الأجسام المضادة للأجسام المضادة ل مع السماح PBS وتم غسيل العمود جيداً بواسطة المحلول المنظم el a) بفصلها. وتم ) ٠١ الجزء بذروة الخط البياني ( ZME للأأجسام المضادة مولار ١٠ عن طريق غسيل العمود بواسطة TNF - ZME فصل مزدوج *,؛ ) التي تحتوي pH تركيز أيون الهيدروجين (118. acetate محلول منظم vo فإن Y وكما هو موضح بالشكل NaCl مولار محلول منظم ١16 على قد تم فصله على شكل بروتين مفرد. dial المقترن 5-20% acrylamide continuous gradient non-reducing على PAGE أوضح تحليل و ؟ جزيثات من Y و ١ ارتبط مع ZME أن الاققران المحتوي على gel
Ye . «TNF ولم تظهر في الناتج النهائي أية TNF حرة أو 018 ZME- حرة قابلة للتقدير. وقد تم تحديد محتوى البروتين في الأجزاء التي تم فصلها بواسطة اختبار صبغة برادفورد Bradford dye binding assay وتم غمر الأجزاء م المحتوية على البروتين والتأكد من مسار الفصسل عن طريق التحليل بالتفريد Ab oS باستخدام هلام Polyacrylamide غير المختزل تركيزه © AY - وكما تم وصفه في المثال الثاني عن كيفية إجراء تجربة 1-929 فقد تم استخدامها لتقدير فاعلية TNF الخاصة بنقاء معقد الأجسام المضادة INF وقد كان كلا من الأجسام المضادة النقية أصلاً TNF - 1588 ٠ والأجسام المضادة المقترنة ZME-TNF فعالة في اختبار 1-929. وقد سبب تخفيف المحلول بنسبة ٠٠٠١ :١ من العينة الأصسلية إحباط نمو حوالي Zl 5٠ من خلايا 1-929 - لذلك؛ فإن فاعلية المستحضر الأصلي كانت ٠ وحدة / de مثال (8) Vo مقارنة ربط الأجسام المضادة المقترنة TNF وغير المقترنة ZME-018 بالنسبة للخلايا المستهدفة لكي. يتم تحديد حدوث تغييرات في خواص ربط خايا ZME بالخلايا المستهدفة 8-375 ( مستضدات - إيجابية ) أر Wa 1-24 ( مستضدات سلبية ) أثناء عملية التحوير مع (TNF فقد تم وضع الخلايا على ٠ شرائح dug 80,0060 خلية/حجيرة في شريحة البلاستيكية تحتوي على 1١ حجيرة على سطح الشريحة البلاستيكية؛ وتم تجفيفها بالهواء في درجة الحرارة العادية؛ بعد ذلك أضيفت عدة تركيزات من ZME أو ZME-TNE وتركت ليحدث الارتباط sa od ساعات في درجة الحرارة العادية. وتم استخدام طريقة ELISA المعيارية لكشف الأجسام المضادة الفأرية. إن قابلية TNF المقترنة و vo قابلية ZME-018 غير المقترنة على الارثباط بالخلايا المستهدفة قد تم تقييمها.
9١ | وقد تمت إضافة خمسون ألف خلية مستهدفة (A-325) أو خلايا سرطائية من مثانة أدمية غير مستهدفة WAY) 1-24 ) في كل حجيرة شريحة تقدير دقيق. وتم تجفيف الخلايا على الشريحة لمدة ليلة كاملة في درجة حرارة 7" درجة مئوية. وأعيد غسل الخلايا ثلاث مرات بعد ذلك بالمحلول oo المنظم البارد PBS ومن ثم تمت عملية تجفيفها لمدة ليلة كاملة. وقد ظلت محددات المستضدات على سطح الخلية ذات فاعلية مضادة للتوليد بعد هذه المعالجة. وبعد ارتباط الخلاياء تم غسيل الشرائح بمحلول منظم مكون من 9.68 Tris, 64.8 sodium chloride, 16 ml Tween 20, 800 mg thimerasol in 8! of double distilled water)» وتم تخفيف عينات الأجسام المضادة عن طريق غسلها بمحلول غسيل منظم يحتوي على 7١ من زلال مصل الدم البقري Bovine serum albumin | ( وزن / حجم ) ( محلول منظم مخفف ). تم إضافة خمسون ميكرو ليتر من التركيزات المختلفة التي تتراوح ما بين 8007 و ٠٠١ ميكرو جرام / مل سواء من الأجسام المضادة المقترنة أو غير المققترنة 238-018 على ١ الحجيرات. وبعد التحضين لمدة ١ ساعة في درجة حرارة ؛ درجة مئوية؛ تمت إزالة المواد الطافية بغسل الحجيرات مرتين بمحلول منظم. أضيف خمسون ميكروليتر في كل حجيرة من أنزيم الفوسفاتيز القلوي alkaline phosphatase conjugated Goat anti mouse IgG والتي تم الحصول عليها مسن Rad وقد خففت بنسبة ٠00:١ (حجم]حجم) ) APGAM ( في © محلول منظم وذلك في كل حجيرة. وتم تحضين الشرائح لمدة ١ ساعة على درجة حرارة ؛ درجة مئوية بعد ذلك غسلت الحجيرات مرتين بمحلول منظم. وبعد تحضين الشرائح مع ٠٠ ميكروليتر من محلول التفاعل Av) ميللي مول citrate phosphate - الأس الهيدروجيني pH=5.0 )؛ تم إضافة ١ ميللي مول بديل 5378 و ؛ dy Sse من AY من فوق أكسيد Yo الهيدروجين hydrogen peroxide في الظلام لمدة ٠١ دقيقة في درجبة ,
YY
نظامي) من ) N ميكروليتر من محلول تركيزه ؛ YO الحرارة العادية ؛ و حمض الكبريت المركز وذلك لكل حجيرة. وتم تقدير درجة الامتصاص .Elisa plate reader على جهاز nasil الضوئي عند 7؛ ارتبط ZME-TNF ويوضح الشكل رقم النتائج المتحصل عليها. ومعقد ه بالخلايا المستهدفة 8-375 لنفس المدى كما حدث بالنسبة للأجسام المضادة الطبيعية. وطالما أنه لا يوجد اختلاف في الارتباط بين 2208-1118 أو 8 غير المقترنة مع المستضدات 8-135 التي تحتوي على ZME الأجسام المضادة خلايا مستهدفة؛ فإن عملية الاقتران الكيميائية لم تغير الانجذاب الخاص بالأجسام المضادة بالنسبة إلى المستضدات المستهدفة. ولم يكن هناك أي بالنسبة إلى خلايا TNF-ZME أو ZME ارتباط ملحوظ لكل من معقدات ٠ غير المستهدفة. T-24 سرطان المثانة )( مثال و 1588 - 1107 أو معقد الأجسام TNF تأثير على التكاثئر الخلوي ZME - TNE المضادة ٠ (TNF-15A8 TNF تم تقييم التأثير المضاد للتكاثر الخلوي لكل من: Vo lage] المقترنة؛ عن طريق وضع حوالي 90080 خلية ZME - TNF أو في كل حجيرة من ] ) Log-phase ( نموها في الطور اللوغارتيمي للنمو (Microtiter) الحجيرات البالغ عددها 97 حجيرة لشرائح المعايرة الدقيقة ميليلتر من وسط ملائم لزراعة الأنسجة. You وذلك في ساعة في درجة حرارة ١م بجو من 75 ثاني YE تترك الخلايا لمدة Ye أوكسيد الكربون في الهواء ليتاح لها الالتصاق. hal والمستضدات غير المستهدفة السلبية 1-24 من خلايا سرطان الإيجابية الخاصة بخلايا سرطان الجلد Me-180 البشري؛ والمستضدات من ZME-018 القاتاميني البشري 8-375 و 1588 _ الإيجابية بالنسبة ل طور النمو اللوغاريمتي؛ قد تم معالجتها بواسطة تركيزات مختلفة كد yo
بواسطة وسط منفصل ( لضبط التجربة )؛ 1107-1588-1107 مقترنة أو ZME-TNF مقترنة ثم تم تحضينهم عند درجة حرارة FY درجة مئوية في جو من 00:75 في الهواء VY sad ساعة. بعد ذلك غسلت الشرائح ثلاث مرات متكررة بالمحلول المنظم البارد PBS أضيف ٠٠ مليلقسر methanol ٠ لكل حجيرة ثم تحللت الخلايا بواسطة تكرار عمليات التجميد والإذابة لعدة مرات حتى يتم تحلل الخلايا. بعد ذلك يتم تقدير تركيزات البروتين بواسطة اختبار صبغة برادفورد. وبديلياً فقد تم تقييم أعداد الخلايا في كل حجيرة باستخدام الصبغة البنفسجية البلورية «crystal violet stain وتم تقدير درجة الامتصاص الضوئي في كل حجيرة بواسطة Elisa Reader ٠ مع مقارنتها بحجيرات (ضبط التجربة) في الوسط المنفصسل ( بدون معالجة ). وكما هو موضح بالشكل ؛ فإن TNF فقط ليس له سمية أو إحباط oo على الخلايا بالتركيزات المستخدمة ( 505000 وحدة / الحجيرة ). غير أنه حدث ل 750 إحباط ومنع نمو بواسطة ZME-TNF المقترنة مع التركيز ٠١ وحدة / حجيرة فقط. وقد تم أيضا تقييم درجة الإحباط في النمو الخلوي عن طريق معرفة انخفاض تركيزات البروتين أو بمعرفة عدد الخلايا الخاص بالخلايا المعالجة مقارنة بخلايا تجربة المقارنة التي تمت فيها alle) الملحية ولم يكن هناك منع أو إحباط لنمو الخلايا باستخدام 1588-1117 ٠ المقترئة أو ZME-TNF 1-24 Wa سرطان الأنسجة الطلائية على الخلايا غير المستهدفة 1-24 لسرطان الأنسجة الطلائية. ولم يكن هناك تأثير من 1588-7 ضد خط الخلايا غير المستهدفة 1-24. وطالما أن الخلايا التي تحتوي على سطوحها مستضدات 1588 فقط قد تم قتلها بواسطة مضاد السم ( التوكسين المناعي ) (TNF-15A8 فإن هذا التوكسين المناعي يعتبر Yo وسيلة فعالة لاستهداف وقتل الخلايا dy taal على مستضدات مرتبطة ا
بالورم السمرطاني 1588. بينما يتم تقليل أو منع إصابة الخلايا الحاملة للمسضدات المرتبطة بالأورام الغير خبيشة. وقد كان ZME-TNF المقترن أكثر فاعلية بالمقارنة ب TNF الحر أثناء اختباره على مستضدات خلايا سرطان الجلد القاتاميني البشري الإيجابي ( سواء AAB27 أو (A375 © ( خلايا الشكل 4؛ 0( وكما هو موضح بالشسكل 4؛ فإن TNF لوحده لا يؤثر على نمو AAB A بجرعات حتى 590.000 وحدة / مل. وعلى كل حال؛ فقد تم الحصول على إحباط نمو ٠ 70 من الخلايا باستخدام حوالي 1 وحدة مل من ZME - TNF المقترنة كما هو موضح بالشكل *. وقد تم إحباط نمو خلايا سرطان الجلد القاتاميني البشسري .3 المستهدفة 8-375 بواسطة TNF منفرداً بجرعات تقريبية ٠٠١ وحدة / مل؛ في حين أن 2200-1717 المقترنة أحبطت نمو الخلايا بتركيز حولي A وحدة / مل. الخلايا المستهدفة ب 105-180 كانت أكثر حساسية بعشرة أضعاف للتوكسين المناعي 1588-1117 منها ل TNF لوحده. Vo ويوضح الشكل ١ أنه يتم بحوالي ١# وحدة / مل؛ TNF المققرن بالأجسام المضادة 1588 إحباط نمو 78٠ من خلايا (Me-180 بينما thy تركيز Yoo وحدة / مل من غير المقترن TNF للحصول على نفس التأثير. ولم يكن هناك تأثير لأي من INF أو ل ZME-TNF المقترن على المستضد السلبي لخلايا 1-24 لذلك؛ فلن الاققران المناعي ل © 1588 و ZME مع TNF يمكن أن تزيد تماماً من السمية الخلوية لعامل (TNF على الخلايا إيجابية المستضد بينما الخلايا سالبة المستضد لا يحدث عليها أي تأثير. بالإضافة إلى ذلك؛ فإنه على خط خلايا واحد مقاوم لإحباط النمو الخاص ب TNF فقط JS) ؛ )؛ يمكن التغلب على المقاومة الخلوية Yo عن طريق استهداف الأجسام المضادة.
Yo والمختص في هذا المجال سوف يقدر أن هذا الاختراع يناسب تماماً تنفيذ أهدافه والحصول على النتائج والفوائد التي ذكرت. والمركبسات؛» والطرق والإجراءات التي تم وصفها قد تم تقديمها وفقاً للتصميمات المفضلة؛ حيث تم تقديمها لتكون بمثابة أمظلة فقط وليس لتحديد مجبال الاختراع الحالي. ٠
ومن الممكن إجراء تغييرات واستخدامات أخرى بواسطة المختصين في هذا المجال؛ دون الخروج عن إطار ومنظور الاختراع
المحدد بالعناصر المطلوب حمايتها.
Claims (1)
- عناصر الحماية -١ ١ تركيب يتكون من مادة تشمل اقتران أجسام مضادة conjugate of an antibodies Y موجه نحو مستضد 1588 لورم سرطاني للثدي 15A8 breast carcinoma antigen v أو مستضد ZME-018 لسرطان الجلد ial ZME-018 melanoma antigen £ وجزء محسور استجابة mA fal ° سمية std 43 معدلة cytotoxic biological response modifier moiety 1 ويتم اختياره من مه TNF- و 1107-8 و IL-1 ويقترن الجزء السابق مع 7 الجسم المضاد Antibody عن طريق عامل اقتران بروتيني ثنائي A الوظيفة .bifunctional protein coupling agent 1 YY تركيب كما في عنصر الحماية Sm) التركيب المذكور هو مركب Y منتج مؤلف .recombinantly produced compound ١ *- تركيب كما في عنصري الحماية رقم ١ أو ١ حيث الجسم المضاد Antibody Y المذكور هى ٠ .15A8 Antibody ّ ١ ؛- تركيبه كما في عنصري الحماية ١ أو ؟ حيث الجسم المضاد Antibody Y المذكور هو .ZME-018 antibody ١ *- تركيب كما في أي من عناصر الحماية ؟-4؛ حيث أن الاققران Y المنكور هو منتج اندماج من جين توليفي ناتج من اندماج جين v مرمز لموضع تعرّف على مستضد antigen لجسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody 1 مع جين يرمز لمحور استجابة إحيائيسة م biological response modifier ->١ ١ تركيب مشتمل على انترفرون بشري Human interferon واققران 0 لجسم مضاد conjugate of an antibody موجه لمستضد 15A8 لورم v | سرطاني 15A8 breast carcinoma antigen (gill أو مستضد ZME-018 1 لسرطان الجلد القاتاميني ZME-018 melanoma antigen وجزء لمحور ° استجابة إحيائية biological response modifier moity يتم اختياره من vy يقترن هذا الجزء مع الجسم المضاد Cua (IL-1 و TNF-B و TNF-a 1 المذكور عن طريق عامل اقتران بروتينئي ثنائي الوظيفة Antibody ل ١ bifunctional protein coupling agent A
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34823789A | 1989-05-05 | 1989-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA90110099B1 true SA90110099B1 (ar) | 2004-02-15 |
Family
ID=23367161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA90110099A SA90110099B1 (ar) | 1989-05-05 | 1990-10-16 | نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0396387B1 (ar) |
| JP (1) | JP3589459B2 (ar) |
| KR (1) | KR0181294B1 (ar) |
| CN (1) | CN1072505C (ar) |
| AT (1) | ATE98873T1 (ar) |
| AU (1) | AU645747B2 (ar) |
| CA (1) | CA2015060C (ar) |
| DE (1) | DE69005352T2 (ar) |
| DK (1) | DK0396387T3 (ar) |
| ES (1) | ES2060947T3 (ar) |
| FI (1) | FI100092B (ar) |
| HK (1) | HK1006678A1 (ar) |
| IE (1) | IE63847B1 (ar) |
| IL (1) | IL94167A (ar) |
| NO (1) | NO301168B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ233413A (ar) |
| PT (1) | PT93966B (ar) |
| SA (1) | SA90110099B1 (ar) |
| ZA (1) | ZA902949B (ar) |
Families Citing this family (189)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69019609T2 (de) * | 1989-07-07 | 1995-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Proteine und deren Herstellung. |
| US5314995A (en) * | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
| WO1991012022A1 (en) * | 1990-02-06 | 1991-08-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Immune complexes |
| NZ237688A (en) * | 1990-04-19 | 1993-01-27 | Res Dev Foundation | Antibody-cytotoxic immunoconjugate-containing compositions and cancer treatment |
| US5349053A (en) * | 1990-06-01 | 1994-09-20 | Protein Design Labs, Inc. | Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses |
| US5594107A (en) * | 1990-08-22 | 1997-01-14 | University Of Saskatchewan | Chimeric protein comprising an RTX-family cytotoxin and interferon-2 or interferon |
| US5273889A (en) * | 1990-08-22 | 1993-12-28 | University Of Saskatchewan | Gamma-iterferon-leukotoxin gene fusions and uses thereof |
| CA2090105A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-01 | Jean-Paul Soulillou | Protein polyligands joined to a stable protein core |
| ATE218889T1 (de) * | 1990-11-09 | 2002-06-15 | Stephen D Gillies | Cytokine immunokonjugate |
| CA2095842A1 (en) * | 1990-11-09 | 1992-05-10 | Stephen D. Gillies | Bridging antibody fusion constructs |
| US5650150A (en) * | 1990-11-09 | 1997-07-22 | Gillies; Stephen D. | Recombinant antibody cytokine fusion proteins |
| JPH06508821A (ja) * | 1991-03-07 | 1994-10-06 | セラジュン インク | ウイルス病治療のための細胞表面受容体を標的とする分子の使用 |
| JP3105629B2 (ja) * | 1991-04-23 | 2000-11-06 | サングスタット メディカル コーポレイション | 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体 |
| US5326559A (en) * | 1991-05-16 | 1994-07-05 | Miller D Douglas | Treatment of accelerated atheosclerosis with interleukin-2 receptor targeted molecules |
| EP0611306B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-07-08 | Somatogen, Inc. | Hemoglobins as drug delivery agents |
| GB9324807D0 (en) * | 1993-12-03 | 1994-01-19 | Cancer Res Campaign Tech | Tumour antibody |
| DE69428764T2 (de) * | 1993-12-24 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
| GB9415379D0 (en) * | 1994-07-29 | 1994-09-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| ATE208633T1 (de) * | 1994-09-16 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Immunokonjugate |
| US7820798B2 (en) | 1994-11-07 | 2010-10-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
| US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
| US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
| US6482927B1 (en) * | 1995-11-27 | 2002-11-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor |
| US6620413B1 (en) | 1995-12-27 | 2003-09-16 | Genentech, Inc. | OB protein-polymer chimeras |
| US7074397B1 (en) | 1996-01-08 | 2006-07-11 | Genentech, Inc. | Method for enhancing proliferation or differentiation of a cell using ob protein |
| US6541604B1 (en) | 1996-01-08 | 2003-04-01 | Genentech, Inc. | Leptin receptor having a WSX motif |
| US20050019325A1 (en) | 1996-01-08 | 2005-01-27 | Carter Paul J. | WSX receptor agonist antibodies |
| US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
| DK0929578T3 (da) * | 1996-02-09 | 2003-08-25 | Abbott Lab Bermuda Ltd | Humane antistoffer, der binder human TNFalfa |
| EP1037927B1 (en) | 1997-12-08 | 2004-05-19 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
| CA2323776C (en) | 1998-03-19 | 2010-04-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
| EP2357192A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-08-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
| SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| DK1200479T3 (da) | 1999-08-09 | 2006-05-15 | Emd Lexigen Res Ct Corp | Multiple cytokin-antistof-komplekser |
| CA2399832C (en) | 2000-02-11 | 2011-09-20 | Stephen D. Gillies | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
| EP1294949A4 (en) | 2000-06-15 | 2004-08-25 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN TUMORNESCROSE FACTOR DELTA AND EPSILON |
| AU6842701A (en) | 2000-06-16 | 2002-01-14 | Human Genome Sciences Inc | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
| AU6541801A (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Idec Pharma Corp | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
| EP2027874B1 (en) | 2000-11-28 | 2013-10-16 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment |
| CA2437811A1 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10 |
| ZA200305980B (en) | 2001-02-12 | 2007-01-31 | Res Dev Foundation | Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof |
| AU2002248571B2 (en) | 2001-03-07 | 2007-01-18 | Merck Patent Gmbh | Expression technology for proteins containing a hybrid isotype antibody moiety |
| WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| DE60236646D1 (de) | 2001-04-13 | 2010-07-22 | Human Genome Sciences Inc | Anti-VEGF-2 Antikörper |
| BR0209177A (pt) | 2001-05-03 | 2004-10-05 | Merck Patent Gmbh | Anticorpo especìfico a tumor recombinante e uso do mesmo |
| JP4309758B2 (ja) | 2001-05-25 | 2009-08-05 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｔｒａｉｌレセプターに免疫特異的に結合する抗体 |
| IL159894A0 (en) | 2001-07-17 | 2004-06-20 | Res Dev Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins |
| US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
| EP2354791A1 (en) | 2001-12-04 | 2011-08-10 | Merck Patent GmbH | Immunocytokines with modulated selectivity |
| AU2003226065B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-02-26 | Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
| GB0209896D0 (en) | 2002-04-30 | 2002-06-05 | Molmed Spa | Conjugate |
| US7563882B2 (en) | 2002-06-10 | 2009-07-21 | University Of Rochester | Polynucleotides encoding antibodies that bind to the C35 polypeptide |
| US7232888B2 (en) | 2002-07-01 | 2007-06-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Antibodies against tumor surface antigens |
| BRPI0317376B8 (pt) | 2002-12-17 | 2021-05-25 | Merck Patent Gmbh | proteína de fusão de anticorpo-il2 designada como hu14.18-il2, usos da mesma, vetor e composição farmacêutica |
| EP1606409B1 (en) | 2003-03-19 | 2010-09-01 | Biogen Idec MA Inc. | Nogo receptor binding protein |
| EP1628992A4 (en) | 2003-05-13 | 2008-04-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | METHODS FOR MODULATING METASTASIS AND SKELETAL RELATED EVENTS RESULTING FROM METASTASES |
| SG10201404273QA (en) | 2003-12-23 | 2014-10-30 | Genentech Inc | Novel anti-il 13 antibodies and uses thereof |
| RU2369616C2 (ru) | 2003-12-30 | 2009-10-10 | Мерк Патент Гмбх | Слитые белки il-7 |
| WO2005066348A2 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Interleukin-12 targeted to oncofoetal fibronectin |
| JP4960865B2 (ja) | 2004-06-24 | 2012-06-27 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 脱髄に関連する状態の処置 |
| US7670595B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
| MXPA06014691A (es) * | 2004-06-30 | 2008-03-11 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo y derivados de duocarmicina como agentes anti-tumorales. |
| CN101014245A (zh) | 2004-08-03 | 2007-08-08 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 神经元功能中的taj |
| US8165517B2 (en) | 2005-01-19 | 2012-04-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for identifying inhibitors of vascular injury |
| EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| WO2007008604A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
| KR101245462B1 (ko) | 2005-07-08 | 2013-03-20 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | Ｓｐ35 항체 및 그의 용도 |
| CA2628451A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
| KR20170002684A (ko) | 2005-11-04 | 2017-01-06 | 제넨테크, 인크. | 안질환 치료를 위한 보체 경로 억제제의 용도 |
| EP1945261A4 (en) | 2005-11-07 | 2010-05-12 | Scripps Research Inst | COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING THE SPECIFICITY OF TISSUE FACTOR SIGNALING |
| JP5312039B2 (ja) | 2005-12-02 | 2013-10-09 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 脱髄の関与する状態の処置 |
| EP1981902B1 (en) | 2006-01-27 | 2015-07-29 | Biogen MA Inc. | Nogo receptor antagonists |
| EP2407483A1 (en) | 2006-04-13 | 2012-01-18 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Methods of treating, diagnosing or detecting cancers |
| EP2044120B1 (en) | 2006-06-07 | 2019-01-30 | BioAlliance C.V. | Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same |
| US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
| EA021255B1 (ru) | 2006-08-28 | 2015-05-29 | Киова Хакко Кирин Ко., Лимитед | Антагонистические моноклональные антитела человека, специфичные в отношении light человека |
| US9382327B2 (en) | 2006-10-10 | 2016-07-05 | Vaccinex, Inc. | Anti-CD20 antibodies and methods of use |
| BRPI0719409A2 (pt) | 2006-12-18 | 2014-02-11 | Genentch Inc | "regiões variáveis da cadeia pesada ("vh"), sequências da cadeia vh, ácido nucléico, vetor, célula, anticorpos, uso do anticorpo, método para produzir um anticorpo, anticorpo anti-notch3 e forma humanizada do anticorpo" |
| SI2436696T1 (sl) | 2007-01-05 | 2017-10-30 | University Of Zurich | Anti-beta-amiloidno protitelo in načini njegove uporabe |
| US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
| CN101636168B (zh) | 2007-01-09 | 2013-05-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | Sp35抗体及其用途 |
| NZ578816A (en) | 2007-02-02 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Use of semaphorin 6a for promoting myelination and oligodendrocyte differentiation |
| JP2010521180A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノバルティス アーゲー | 癌を処置、診断または検出するためのａｐｃｄｄ１阻害剤 |
| EP2599791A1 (en) | 2007-04-27 | 2013-06-05 | Genentech, Inc. | Potent, stable and non-immunosuppressive anti-CD4 antibodies |
| NO2195023T3 (ar) | 2007-08-29 | 2018-08-04 | ||
| EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
| PT3002298T (pt) | 2007-11-21 | 2019-11-20 | Univ Oregon Health & Science | Anticorpos monoclonais anti-fator xi e métodos de utilização dos mesmos |
| RU2528738C2 (ru) | 2007-12-18 | 2014-09-20 | Биоэллаенс К.В. | Антитела, узнающие углеводсодержащий эпитоп на cd43 и сеа, экспрессируемых на раковых клетках и способы их применения |
| NZ586544A (en) | 2007-12-26 | 2012-07-27 | Vaccinex Inc | Anti-c35 antibody in combination with an ani-her2 antibody in cancer therapies and methods |
| EP2260102A1 (en) | 2008-03-25 | 2010-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
| BRPI0911249A2 (pt) | 2008-04-16 | 2017-05-23 | Biogen Idec Inc | método de isolamento de biomacromoléculas usando polialquileno glicol e metais de transição |
| EP2315779A2 (en) | 2008-07-09 | 2011-05-04 | Biogen Idec MA Inc. | Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof |
| AU2008361352B2 (en) | 2008-09-07 | 2013-05-09 | Glyconex Inc. | Anti-extended Type I glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use |
| US8734795B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Light targeting molecules and uses thereof |
| JP5810413B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-11-11 | バイオジェン インターナショナル ニューロサイエンス ゲーエムベーハー | ヒト抗アルファシヌクレイン自己抗体 |
| CN102341411A (zh) | 2008-12-31 | 2012-02-01 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗-淋巴细胞毒素抗体 |
| WO2010100247A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Novel therapy for anxiety |
| AU2010228990A1 (en) | 2009-03-24 | 2011-10-27 | Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. | Humanized antibodies against LIGHT and uses thereof |
| EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
| MX2011011044A (es) | 2009-04-22 | 2011-11-04 | Merck Patent Gmbh | Proteinas de fusion de anticuerpos con sitios de enlace de receptor fc neonatal (fcrn) modificados. |
| US8496938B2 (en) | 2009-05-08 | 2013-07-30 | Vaccinex, Inc. | Anti-CD100 neutralizing neutralizing antibodies and methods of using the same |
| WO2011020079A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Calmune Corporation | Antibodies against human respiratory syncytial virus (rsv) and methods of use |
| EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
| US20110189183A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-08-04 | Robert Anthony Williamson | Antibodies against candida, collections thereof and methods of use |
| WO2011036118A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
| WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
| US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
| CA2780221A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Fabrus Llc | Methods for affinity maturation-based antibody optimization |
| WO2011107586A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
| US20130034543A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-07 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Modulating xrn1 |
| EP2580239A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-04-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
| CA3062786C (en) | 2010-07-09 | 2022-04-19 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use |
| EP2609431B1 (en) | 2010-08-27 | 2017-05-10 | University of Zurich | Method for target and drug validation in inflammatory and/or cardiovascular diseases |
| AU2011295902B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-12-04 | Vaccinex, Inc. | Anti-CXCL13 antibodies and methods of using the same |
| WO2012032143A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
| EA031698B1 (ru) | 2010-10-11 | 2019-02-28 | Байоджен Интернэшнл Нейросайенз Гмбх | Человеческие анти-тау антитела |
| WO2012065937A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Anti-fungal agents |
| CN103380145B (zh) | 2010-12-17 | 2016-10-12 | 生物控股有限公司 | 人类抗-sod1抗体 |
| EP3235508B1 (en) | 2011-03-16 | 2020-12-30 | Sanofi | Compositions comprising a dual v region antibody-like protein |
| WO2012168259A1 (en) | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer |
| WO2012170742A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists |
| US9244074B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-01-26 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
| WO2012177972A1 (en) | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Biogen Idec International Neuroscience Gmbh | Anti-alpha synuclein binding molecules |
| EP2753697A1 (en) | 2011-09-05 | 2014-07-16 | ETH Zürich | Biosynthetic gene cluster for the production of peptide/protein analogues |
| WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| ES2697674T3 (es) | 2011-11-01 | 2019-01-25 | Bionomics Inc | Procedimientos para bloquear el crecimiento de células madre cancerosas |
| CN104053671A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-17 | 生态学有限公司 | 治疗癌症的抗体和方法 |
| AU2012332590B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-10-20 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
| AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
| EP2776838A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
| US20140314787A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Treatment for neurodegenerative diseases |
| JP6483442B2 (ja) | 2011-12-05 | 2019-03-13 | エックス−ボディ インコーポレイテッド | Ｐｄｇｆ受容体ベータ結合ポリペプチド |
| WO2013102825A1 (en) | 2012-01-02 | 2013-07-11 | Novartis Ag | Cdcp1 and breast cancer |
| US9890213B2 (en) | 2012-03-02 | 2018-02-13 | Vaccinex, Inc. | Methods for the treatment of B cell-mediated inflammatory diseases |
| US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
| MY184037A (en) | 2012-03-28 | 2021-03-17 | Sanofi Sa | Antibodies to bradykinin b1 receptor ligands |
| EP2831112A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-02-04 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Inhibition of interleukin- 8 and/or its receptor cxcrl in the treatment her2/her3 -overexpressing breast cancer |
| CN104662042A (zh) | 2012-05-07 | 2015-05-27 | 赛诺菲 | 防止生物膜形成的方法 |
| CN104470541A (zh) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 用于治疗涉及运动神经元的疾患的lingo-2拮抗剂 |
| WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
| MX369626B (es) | 2012-05-24 | 2019-11-13 | Mountgate Group Ltd | Composiciones y metodos relacionados con la prevencion y el tratamiento de infecciones por rabia. |
| US20150218238A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-08-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
| WO2014006114A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New treatment for neurodegenerative diseases |
| US20150224190A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-08-13 | Mohamed Bentires-Alj | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction |
| EP2888283B1 (en) | 2012-08-24 | 2018-09-19 | The Regents of The University of California | Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis |
| US9598484B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-21 | Biogen Ma Inc. | Human anti-tau antibodies |
| EP2938631B1 (en) | 2012-12-31 | 2018-12-19 | Neurimmune Holding AG | Recombinant human antibodies for therapy and prevention of polyomavirus-related diseases |
| BR112015021964A2 (pt) | 2013-03-08 | 2017-08-29 | Vaccinex Inc | Anticorpo isolado ou um fragmento ligante de antígenos do mesmo que se liga especificamente a cxcl13, composição e seus usos |
| WO2014145254A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Sutter West Bay Hospitals | Falz for use as a target for therapies to treat cancer |
| AU2014274660B2 (en) | 2013-06-06 | 2019-05-16 | Pierre Fabre Médicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| EP3030902B1 (en) | 2013-08-07 | 2019-09-25 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New screening method for the treatment friedreich's ataxia |
| TW201722994A (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-01 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途 |
| CN112142845A (zh) | 2013-08-13 | 2020-12-29 | 赛诺菲 | 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(pai-1)的抗体及其用途 |
| SI3060229T1 (sl) | 2013-10-24 | 2021-11-30 | Astrazeneca Ab | Stabilne vodne formulacije protiteles |
| EP3450571B1 (en) | 2014-02-24 | 2023-04-05 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| EP3119812B1 (en) | 2014-03-21 | 2020-04-29 | X-Body, Inc. | Bi-specific antigen-binding polypeptides |
| KR102352573B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-01-18 | 바이오노믹스 인코포레이티드 | Ｌｇｒ５에 결합하는 인간화된 항체들 |
| US20170137824A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-05-18 | Indranil BANERJEE | New treatment against influenza virus |
| WO2015198202A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
| WO2016001830A1 (en) | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
| WO2016046768A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Lats and breast cancer |
| SG10201902850TA (en) | 2014-09-30 | 2019-04-29 | Neurimmune Holding Ag | Human-derived anti-dipeptide repeats (dprs) antibody |
| CN107108054B (zh) | 2014-10-31 | 2020-10-13 | 免疫医疗有限责任公司 | 改进的制造方法 |
| CN114230664A (zh) | 2014-12-11 | 2022-03-25 | 皮埃尔法布雷医药公司 | 抗c10orf54抗体及其用途 |
| US10435467B2 (en) | 2015-01-08 | 2019-10-08 | Biogen Ma Inc. | LINGO-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
| DE112016001013T5 (de) | 2015-03-03 | 2017-12-21 | Kymab Limited | Antikörper, verwendungen und verfahren |
| BR112017020955A2 (pt) | 2015-03-31 | 2018-07-10 | Medimmune Limited | forma de il33, formas mutadas de il33, anticorpos, ensaios e métodos de uso dos mesmos |
| US10633445B2 (en) | 2015-09-15 | 2020-04-28 | Board Of Regents The University Of Texas System | T-cell receptor (TCR)-binding antibodies and uses thereof |
| WO2017072669A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-w and biliary tract cancers |
| TWI753875B (zh) | 2016-01-08 | 2022-02-01 | 美商美國全心醫藥生技股份有限公司 | 四價抗psgl-1抗體及其用途 |
| EP3426298A4 (en) | 2016-03-10 | 2019-11-27 | Viela Bio, Inc. | ILT7-BINDING MOLECULES AND METHOD OF USE THEREOF |
| JP2019509322A (ja) | 2016-03-22 | 2019-04-04 | バイオノミクス リミテッド | 抗ｌｇｒ５モノクローナル抗体の投与 |
| JP2018035137A (ja) | 2016-07-13 | 2018-03-08 | マブイミューン ダイアグノスティックス エイジーＭａｂｉｍｍｕｎｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ａｇ | 新規な抗線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）結合薬剤およびその使用 |
| WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| SG11201909466RA (en) | 2017-05-05 | 2019-11-28 | Vaccinex Inc | Human anti-semaphorin 4d antibody |
| JP2021502125A (ja) | 2017-11-09 | 2021-01-28 | ピンテオン セラピューティクス インコーポレイテッド | ヒト化コンホメーション特異的リン酸化タウ抗体の作製および使用のための方法および組成物 |
| MX2020005473A (es) | 2017-11-27 | 2020-08-27 | Purdue Pharma Lp | Anticuerpos humanizados que se dirigen al factor tisular humano. |
| TW202016144A (zh) | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途 |
| CA3130103A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-peripheral lymph node addressin antibodies and uses thereof |
| CA3135032A1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | Genzyme Corporation | Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation |
| CN113891729A (zh) | 2019-05-24 | 2022-01-04 | 赛诺菲 | 治疗系统性硬化症的方法 |
| WO2021202463A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Anti-rsv antibodies |
| WO2022081436A1 (en) | 2020-10-15 | 2022-04-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
| WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
| JP2024503657A (ja) | 2021-01-13 | 2024-01-26 | メモリアル スローン－ケタリング キャンサー センター | 抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート |
| MX2023008285A (es) | 2021-01-13 | 2023-09-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Conjugado de anticuerpo anti-dll3-farmaco. |
| AU2022224636A1 (en) | 2021-02-19 | 2023-09-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies that neutralize sars-cov-2 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1564666A (en) * | 1978-05-31 | 1980-04-10 | Ng Mun Hon | Heterocomplexes of interferon with immunoglobulin and pharmaceutical compositions thereof |
| GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
| US4703004A (en) * | 1984-01-24 | 1987-10-27 | Immunex Corporation | Synthesis of protein with an identification peptide |
| US4590071A (en) * | 1984-09-25 | 1986-05-20 | Xoma Corporation | Human melanoma specific immunotoxins |
| ATE74382T1 (de) * | 1984-12-05 | 1992-04-15 | Salk Inst For Biological Studi | Monoklonaler antikoerper, spezifisch fuer brustkrebszelloberflaechenantigen. |
| EP0282057A3 (en) * | 1987-03-11 | 1990-03-07 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Chemo-radio-immuno-conjugates |
| ATE87007T1 (de) * | 1987-05-29 | 1993-04-15 | Sagami Chem Res | Fusionsprotein, enthaltend lymphotoxin. |
| EP0305967B1 (de) * | 1987-09-02 | 1993-05-05 | Ciba-Geigy Ag | Konjugate von Interferon alpha mit Immunglobulinen |
| CA1329119C (en) * | 1988-03-29 | 1994-05-03 | Milton David Goldenberg | Cytotoxic therapy |
| IE62463B1 (en) * | 1988-07-07 | 1995-02-08 | Res Dev Foundation | Immunoconjugates for cancer diagnosis and therapy |
-
1990
- 1990-04-19 IE IE140590A patent/IE63847B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-19 ZA ZA902949A patent/ZA902949B/xx unknown
- 1990-04-20 CA CA002015060A patent/CA2015060C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-23 AU AU53795/90A patent/AU645747B2/en not_active Ceased
- 1990-04-23 IL IL9416790A patent/IL94167A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-04-23 NZ NZ233413A patent/NZ233413A/en unknown
- 1990-05-01 AT AT90304734T patent/ATE98873T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-01 JP JP11570990A patent/JP3589459B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-01 EP EP90304734A patent/EP0396387B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-01 DE DE90304734T patent/DE69005352T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-01 DK DK90304734.8T patent/DK0396387T3/da active
- 1990-05-01 ES ES90304734T patent/ES2060947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 FI FI902245A patent/FI100092B/fi active IP Right Grant
- 1990-05-04 NO NO901986A patent/NO301168B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 PT PT93966A patent/PT93966B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 KR KR1019900006320A patent/KR0181294B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-05 CN CN90102690A patent/CN1072505C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-16 SA SA90110099A patent/SA90110099B1/ar unknown
-
1998
- 1998-06-23 HK HK98106039A patent/HK1006678A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901986D0 (no) | 1990-05-04 |
| DE69005352T2 (de) | 1994-04-14 |
| AU645747B2 (en) | 1994-01-27 |
| HK1006678A1 (en) | 1999-03-12 |
| NO301168B1 (no) | 1997-09-22 |
| DE69005352D1 (de) | 1994-02-03 |
| AU5379590A (en) | 1990-11-08 |
| KR0181294B1 (ko) | 1999-03-20 |
| ATE98873T1 (de) | 1994-01-15 |
| FI100092B (fi) | 1997-09-30 |
| EP0396387A3 (en) | 1991-04-03 |
| IL94167A (en) | 1997-02-18 |
| IE63847B1 (en) | 1995-06-14 |
| EP0396387B1 (en) | 1993-12-22 |
| JP3589459B2 (ja) | 2004-11-17 |
| IE901405L (en) | 1990-11-05 |
| ES2060947T3 (es) | 1994-12-01 |
| FI902245A0 (fi) | 1990-05-04 |
| CA2015060C (en) | 2008-03-18 |
| CN1047035A (zh) | 1990-11-21 |
| EP0396387A2 (en) | 1990-11-07 |
| CN1072505C (zh) | 2001-10-10 |
| ZA902949B (en) | 1992-02-26 |
| KR900017612A (ko) | 1990-12-19 |
| PT93966B (pt) | 1996-12-31 |
| NO901986L (no) | 1990-11-06 |
| CA2015060A1 (en) | 1990-11-05 |
| JPH02306923A (ja) | 1990-12-20 |
| PT93966A (pt) | 1991-02-08 |
| IL94167A0 (en) | 1991-01-31 |
| NZ233413A (en) | 1992-05-26 |
| DK0396387T3 (da) | 1994-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA90110099B1 (ar) | نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية | |
| JP2756329B2 (ja) | 癌の診断、治療のための免疫結合体 | |
| Hirota et al. | Suppression of an epidermal growth factor receptor-hyperproducing tumor by an immunotoxin conjugate of gelonin and a monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibody | |
| Hwang et al. | Selective antitumor effect on L10 hepatocarcinoma cells of a potent immunoconjugate composed of the A chain of abrin and a monoclonal antibody to a hepatoma-associated antigen | |
| US6750329B1 (en) | Antibody delivery system for biological response modifiers | |
| JP3340127B2 (ja) | 異常増殖性疾患措置のための抗体接合体 | |
| US7097839B1 (en) | ST receptor binding compounds and methods of using the same | |
| JPH08501059A (ja) | Ｃｄ３３関連表面抗原に対する免疫毒素 | |
| Tsai et al. | Growth suppression of human colorectal carcinoma in nude mice by monoclonal antibody C27-abrin A chain conjugate | |
| EP0526888A2 (en) | Monoclonal antibody reactive with human pancreas cancer tissue | |
| Chavez-Cortez et al. | Research Article Production and Evaluation of an Avian IgY Immunotoxin against CD133+ for Treatment of Carcinogenic Stem Cells in Malignant Glioma: IgY Immunotoxin for the Treatment of Glioblastoma |