SA516371814B1 - جسيمات نانوية علاجية تشمل عامل علاجى وطرق صنعها وإستخدامها - Google Patents

جسيمات نانوية علاجية تشمل عامل علاجى وطرق صنعها وإستخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA516371814B1
SA516371814B1 SA516371814A SA516371814A SA516371814B1 SA 516371814 B1 SA516371814 B1 SA 516371814B1 SA 516371814 A SA516371814 A SA 516371814A SA 516371814 A SA516371814 A SA 516371814A SA 516371814 B1 SA516371814 B1 SA 516371814B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
models
poly
therapeutic
hydrophobic
Prior art date
Application number
SA516371814A
Other languages
English (en)
Inventor
ترويانو جريج
لافونتين جنيفر
لوفات زاك
باجروديا شوبه
وانج هونج
شين يونج
هو سونج يونج
Original Assignee
دي إن أي بي أنوايند، إنك
فايزر انك.
فايزر إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by دي إن أي بي أنوايند، إنك, فايزر انك., فايزر إنك. filed Critical دي إن أي بي أنوايند، إنك
Publication of SA516371814B1 publication Critical patent/SA516371814B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الإختراع الحالى عموماً بجسيمات نانوية nanoparticles تشمل حمض كارهه للماء hydrophobic acid بصفة جوهرية وعامل علاجى (1-(4-{[4-(ثانى مثيل أمينو) بيبريدين -1- يل] كربونيل} فنيل)-3-[4-(4 ، 6- ثانى مورفولين -4-يل-1 ، 3 ، 5-تريازين -2-يل فنيل] يوريا) ، أو أملاح مقبولة صيدلياً منه ، وبوليمير . و تشمل أوجه أخرى طرق لصنع وإستخدام مثل تلك الجسيمات النانوية . (الشكل 1)

Description

‏جسيمات نانوية علاجية تشمل عامل علاجى وطرق صنعها وإستخدامها‎
Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع ]0001[ يتعلق الاختراع الحالي بمجال الإيصال المستهدف ‎targeted delivery‏ للعوامل العلاجية إلى خلايا أو أنسجة محددة. ]0002[ وتحديدا يتعلق الاختراع الحالي بالأنظمة ‎All‏ توصل عقاقير معينة الى مريض (مثل تلك الموجهة الى نسيج معين أو نوع خلايا معين أو الموجهة الى نسيج مصاب بمرض معين وليس النسيج الطبيعى) أو التى تتحكم فى إطلاق العقاقير ؛ على أنها مفيدة . ]0003[ وعلى سبيل المثال ؛ فإن المواد الدوائية التى تشمل عقار فعال والتى تكون ؛ ‎Nie‏ ؛ موجهة الى نسيج أو نوع خلايا معين أو المواجه الى نسيج معين أو نوع خلايا معين أو الموجهة الى نسيج مصاب بمرض معين وليس النسيج الطبيعى . يمكن أن تخفض كمية العقار فى أنسجة 0 الجسم التى لا تكون مستهدفه . وهذا مهم على وجه التحديد عند علاج حالة مثل السرطان حيث يكون من المرغوب فيه أن توصل الجرعة السامة خلوياً من العقار الى خلايا السرطان بدون قتل الأنسجة الغير سرطانية المحيطة . ويمكن أن يخفض توجيه العقار الفعال من التأثيرات الجانبية الغير مرغوب فيها وأحياناً المهددة للحياة الشائعة فى العلاج المضاد للسرطان . وبالإضافة الى ذلك ؛ فإن مثل تلك الأدوية تسمح للعقاقير أن تصل ألى أنسجة معينة لن تكون قادرة على 5 الوصول اليها بغير ذلك . ]0004[ ويجب أن تكون الأدوية التى تمنح أطلاق متحكم فيه و/أو علاج موجه قادرة على توصيل كمية مؤثرة من العقار ؛ وهو الحد الحاصر المعروف فى أنظمة التوصيل الجسيمية النانوية ‎nanoparticle systems‏ الأخرى . وعلى سبيل المثال ؛ فإنه يشكل تحدياً في أن تحضر أنظمة جسيمية نانوية . والتى لها كمية مناسبة من عقار مصاحب لكل جسيم نانوي ؛ مع
الإحتفاظ فى نفس الوقت بحجم جسيمات نانوية صغير بالقدر الكافى بأن يكون لها خواص توصيل ]0005[ وتمثل العوامل العلاجية المحتوية على الأقل على ذرة نيتروجين واحدة (أى عوامل علاجية تحتوى على نيتروجين قابل للمعالجة بالبروتون) مجموعة هامة من العوامل العلاجية . وعلى ‎df‏ حال ؛ إن صياغات الجسيمات النانوية من هذه الفئة من العقاقير ‎Lille‏ ما يعوقها الخواص الغير مرغوب فيها ‎Jie‏ خصائص الإطلاق المفاجئ الغير مفضلة والتحميل الضعيف للعقار . واستخدمت أنظمة الجسيمات النانوية مثل تلك الموصوفة في براءات الاختراع الأمريكية رقم 8206747؛ 9393310 و 8318208 لإيصال عوامل علاجية باستخدام أنظمة إيصال ذات جسيمات نانوية. ومع ذلك؛ قد يكون من الصعب التحكم بتوقيت وموضع إطلاق العامل 0 العلاجي في الجسم عن طريق استخدام أنظمة الإيصال ذات الجسيمات النانوية الموصوفة في هذه المراجع. ويتضمن الاختراع الحالي عددا من السمات المفيدة لتحسين التحكم في إطلاق العامل العلاجي من الجسيمات النانوية؛ بما في ذلك استخدام أيوم معاكس كاره للماء. ‎Jill; [0006]‏ توجد ‎dala‏ لعلاجات جسيمية نانوية وطرق صنع مثل تلك الجسيمات النانوية التى تكون قادرة على توصيل مستويات علاجية من عوامل علاجية تحتوى على نيتروجين قابل لمعالجة البروتونية لعلاج أمراض ‎die‏ سرطان ؛ بينما تخفض أيضاً من التأثيرات الجانبية على المريض . الوصف العام للاختراع ]0007[ يتعلق الإختراع الحالى بجسيمات نانوية ‎(«therapeutic nanoparticle‏ عقار -1 ‎(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea 0‏ « أو أملاح مقبولة صيدلياً منه وبشمل علاوة على ذلك حمض كاره للماء ‎hydrophobic acid‏ بصفة جوهربة . وبالإضافة الى ذلك ؛ يتعلق الإختراع الحالى بجسيمات نانوية من عقار ‎dle‏ -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yI=1,3,5-triazin-2-yl)phenylurea‏ ؛ أو أملاح مقبولة صيدلياً منه وبشمل علاوة على
ذلك حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ و بوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية من متعدد حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول ‎diblock poly(lactic) acid—‏ ‎poly(ethylenejglycol copolymer‏ ؛ و بوليمر مشترك ثنائي ‎di)‏ من متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك)- متعدد (إثيلين) جليكول ‎diblock poly(lactic acid—co—‏ ‎glycolic acid)-poly(ethylene)glycol copolymer 5‏ وتركيبات منها ؛ حيث يشمل الجسيم التانوى العلاجى حوالى 10 الى حوالى 9630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول . ويتعلق الإختراع الحالى بتركيبة صيدلية تشمل مثل تلك الجسيمات النانوية بما فى ذلك مجموعة من مثل تلك الجسيمات النانوية » و سواغ مقبول صيدلياً . وبالإضافة الى ذلك ؛ يتعلق الإختراع الحالى بجسيم نانوى علاجى يشمل حوالى 0.05 الى حوالى 9630 وزناً من حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ 0 وحوالى 0.2 الى حوالى 9625 وزناً من ‎1-(4~{[4—(dimethylamino)piperidin-1-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎yl)phenyllurea‏ ¢ أو ملح مقبولة صيدلياً منه وحوالى 50 الى حوالى 1699.75 وزناً من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (ثيلين) جليكول وتركيبات منها ؛ حيث يشمل الجسيم النانوى حوالى 10 الى حوالى 96-30 ‎Us‏ ‏متعدد (إثيلين) جليكول ؛ وكذلك تركيبة صيدلية تشمل الجسيم النانوى العلاجى وسواغ مقبول صيدلياً . ويتعلق ‎Lad‏ الإختراع الحالى بجسيم نانوى علاجى يشمل ‎sa‏ 0.05 الى حوالى 0 وزناً من حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ وحوالى 0.2 الى حوالى 9625 وزناً من -1 ‎(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea 0‏ « أو ملح مقبول صيدلياً منه وحوالى 50 الى حوالى 1699.75 وزناً من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك)- متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك)- متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها ؛ حيث يشمل الجسيم النانوى حوالى 10 الى حوالى 96-30 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول ؛ وكذلك تركيبة صيدلية تشمل 5 الجسيم النانوى العلاجى وسواغ مقبول صيدلياً ‎٠‏
]0008[ وقد وصفت هنا جسيمات نانوية بوليميرية وهى التى تشمل العامل العلاجى -4)-1 ‎{[4-(dimethylamino)piperidin—1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-‏ ‎dimorpholin-4-yl-1,3,5~triazin-2-yl)phenylurea‏ » أو أملاح مقبولة صيدلياً منه وهذا المركب قاعدى وهو عامل علاجي يحتوى على نيتروجين قابل للمعالجة بالبروتون ؛ كما سيحدد هنا فيما بعد . وقد وصفت هنا أيضاً طرق لصنع وإستخدام مثل تلك الجسيمات النانوية العلاجية . ]0009[ وفى أحد الأوجه ؛ يقدم جسيم نانوي علاجى . وفى هذا الوجه ؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجى حوالى 0.2 الى حوالى 1625 وزناً من حمض كاه للماء بصفة جوهرية حوالى 0.2 الى حولى 625 وزناً مسن ‎1-(4—{[4—(dimethylamino)piperidin-1-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ 08 ؛ أو ملح مقبول صيدلياً منه ؛ حيث يكون 0148 الصورة البروتونية ‎protonated form‏ من العامل العلاجى على الأقل حوالى 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ ‏الحمض الكاره للماء ؛ وحوالى 50 الى حوالى 1699.75 وزناً من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها ¢ حيث يشمل الجسيم التانوى حوالى 10 الى %30 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول . وفى أحد النماذج ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 0.2 الى حوالى 9625 وزناً من حمض كاره للماء بصفة جوهرية حولى 0.2 الى ‎My»‏ 9625 وزناً من -4-1]4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yI=1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea 0‏ « أو ملح مقبولة صيدلياً منه ¢ حيث يكون ‎pKa‏ ‏الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 1.0 وحدة 0168 أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ؛ وحوالى 50 الى حوالى 1699.75 وزناً من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك)- متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها ؛ حيث 5 يشمل الجسيم النانوى حوالى 10 الى 9630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول .
[0010] وفى نماذج معينة ؛ ينمل الجسيم النانوى ال -4-4]4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية حوالى 1 : 7 (عامل علاجى : متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ‎(PLA-PEG poly(lactic) acid—poly(ethylene)glycol 5‏ . وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى ال ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3—‏ ‎ [4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ ‏(بنسبة مولارية 16 : 5( بنسبة وزنية حوالى 1 : 5 ‎dele)‏ علاجى : ‎(PLA-PEG‏ . وفى نماذج معينة ؛ يمل الجسيم ‎(gill‏ ال ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1—‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ ‎yl)phenyljurea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية حوالى 1 : 4 (عامل الاج لللللى: ‎(PLA-PEG‏ . وفى نمااج معينة ؛ يشمل الجسيم ‎ssl‏ ال -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎ylI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea 5‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية حوالى 1 : 14 ‎dale)‏ علاجى : ‎(PLA-PEG‏ . وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى ال ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 :5( بنسبة وزنية حوالى 1 : 3 (عامل علاجى : ‎(PLA-PEG‏ . 0 [0011] وفى وجه أخر يشمل الجسيم النانوى العلاجى حمض ‎lS‏ للماء حيث تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية الى العامل العلاجى السالف ذكره من حوالى 0.25 : 1 الى حوالى 2 : 1 ؛ و حوالى 0.2 الى حوالى 9625 وزناً من العامل العلاجى السالف ذكره ؛ حيث يكون ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ¢ وحوالى 50 الى حوالى 9699.75 وزناً من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر
مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها ¢ حيث يشمل الجسيم ‎oll)‏ حوالى 10 الى 1630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول . وفى أحد النماذج ؛ يشمل الجسيم ‎(gill‏ العلاجى حمض كاره للماء بصفة جوهرية حيث تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية الى العامل العلاجى السالف ذكره من حوالى 0.25 : 1 الى ‎Mea‏ 2 : 1 » و حوالى 0.2 الى حوالى 9620 ‎Uys‏ من العامل العلاجى السالف ذكره ¢ حيث يكون ‎PKA‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ؛ وحوالى 50 الى حوالى 1699.75 وزناً من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) 0 جليكول وتركيبات منها ؛ حيث يشمل الجسيم النانوى حوالى 10 الى 9630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول . ]0012[ وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى العلادجى حمض كاره للماء بصفة جوهرية و العامل العلاجى السالف ذكره حيث يكون ‎pKa‏ العامل العلاجى البروتونى على الأقل حوالى 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ؛ وبوليمير مختار من بوليمر مشترك مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها . ]0013[ وفى بعض النماذج ؛ يشمل الجسيم التانوى العلاجى العامل العلاجى السالف ذكره ؛ و حمض كاره للماء بصفة جوهرية حيث تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية 0 الى العامل العلاجى من حوالى 0.25 : 1 الى حوالى 2 : 1 ؛ وحيث يكون ‎pKa‏ العامل العلاجى البروتونى على الأقل حوالى 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ¢ وبوليمير مختار من بوليمر مشترك ‎AU‏ الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول » و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-<مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها .
]0014[ وفى أحد النماذج ¢ تكون النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية الى العامل العلاجى السالف ذكره من حوالى 0.5 : 1 الى حوالى 1.5 : 1 . وفى نماذج معينة تكون النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية الى العامل العلاجى السالف ذكره من حوالى 0.75 : 1 الى حوالى 1.25 : 1 . وفى نماذج معينة تكون النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية الى العامل العلاجى السالف ذكره من حوالى 0.25 : 1 الى حوالى 1 : 1 . وفى نماذج معينة يكون 0148 الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 2 وحدة 0148 أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء . وفى نماذج معينة يكون 0168 الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 4 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء .
[0015] وفى وجه أخر ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى زوج - أيونى كاره للماء يشمل حمض 0 كاره للماء والعامل العلاجى السالف ذكره ؛ حيث يكون الفارق بين ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى ‎CALL‏ الذكر والحمض الكاره للماء 1.0 ‎gage sang‏ 50 الى حوالى 5 وزناً من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛» حيث يكون للبوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد إثيلين جليكول رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 15 ‎kDa‏ حوالى 20 ‎kDa‏ متعدد (حمض لاكتيك) ؛ رقم وزن 5 جزيئ متوسط ‎kDa 4 iss‏ الى حوالى 6 608 من متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج معينة من هذا الوجه للإختراع ؛ يكون الفارق بين 0168 الصورة البروتونية من العامل العلاجى السالف ذكره والحمض الكاره للماء على الأقل حوالى 2.0 وحدة ‎pKa‏ . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الفارق بين ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى السالف ذكره والحمض الكاره للماء على الأقل حوالى 4 وحدة ‎pKa‏ . 0 [0016] وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم ‎(lil)‏ العلاجى حوالى 0.05 الى حوالى 9620 وزناً من الحمض الكاره للماء .
[0017] وفى بعض النماذج ؛ يكون للحمض الكاره للماء بصفة ‎Papas‏ 09 حوالى 2 الى حوالى 8 ؛ حيث © تكون معامل تجزيئى اكتانول / ماء للحمض الكاره للماء . وفى بعض النماذج ‎٠»‏ يكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية © ‎log‏ حوالى 4 الى حوالى 8 ؛ وفى بعض النماذج ؛ 5 يكون للحمض الكاره للماء ‎diay‏ جوهرية © ‎10g‏ حوالى 2 الى حوالى 7 .
]0018[ وفى بعض النماذج ؛ يكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية 0148 فى الماء حوالى - 0 الى حوالى 5.0 . وفى بعض النماذج ؛ يكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية 0148 فى الماء حوالى 2.0 الى حوالى 5.0 .
[0019] وفى نماذج معينة ؛ يشكل الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية والعامل العلاجى السالف الذكر ؛ زوج أيونى كاره للماء فى الجسيم النانوى العلاجى . ]0020[ وفى بعض النماذج يكون الحمض الكاره للماء حمض دهنى . وفى نماذج معينة يكون الحمض الكاره للماء حمض مشبع ‎Lu‏ فى ذلك ودون الحصر ؛ حمض كابرويك ‎«caproic acid‏ حمض ‎cenanthic 0 All‏ حمض كابريليك ‎ccaprylic acid‏ حمض بلارجونيك ‎pelargonic acid‏ حمض كابريك ‎acid‏ 0680116؛ حمض إنديكاتويك ‎«undecanoic acid‏ 0 حمض لوربك ‎dauric acid‏ حمض ثالث ديسيليك ‎dridecylic acid‏ حمض ميرستيك؛ ‎acid‏ 17/1506 حمض بنتاديسيليك ‎acid‏ 061138060716 حمض بالميتيك ‎«palmitic acid‏ حمض مارجريك 8610 01898516 حمض ستيريك ‎stearic acid‏ حمض نوناديسيليك ‎<nonadecylic acid‏ حمض أراشيديك ‎carachidic acid‏ حمض هينيكوسيليك ‎heneicosylic‏ ‎acid‏ حمض بهنيك ‎behenic acid‏ حمض ثالث كوسيليك 8610 ‎dtricosylic‏ حمض 5 ليجنوسريك ‎dignoceric acid‏ حمض بنتاكوسيليك ‎pentacosylic acid‏ حمض سيروتوك ‎cerotic acid‏ حمض هبتاكوسيليك ‎cheptacosylic acid‏ حمض موتتانيك ؛ ‎montanic‏ ‎cacid‏ حمض نوناكوسيليك ‎Nonacosylic acide‏ ¢ حمض مليسيك +8010 ‎Melissic‏ « حمض ‎Lua‏ ثالث كونتيليك ‎henatriacontylic acide‏ ؛ حمض لاسيرويك ‎lacceroic acide‏ ؛ حمض بسيلليك ‎(yaaa psyllic acide‏ جيديك ‎geddic acide‏ ؛ حمض سيرويلاستيك ؛ ‎ceroplastic acid 20‏ حمض هكساثالت كونتيليك أو تركيبات منها ‎.chexatriacontylic acid.‏ وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الدهنى حمض دهنى أوميجا - 3 بما فى ذلك ودون الحصر حمض هكسا ديكاتريانويك ‎acid‏ 6806080160016 حمض الفا- لينولتيك ‎alpha—‏ ‎dinolenic acid‏ حمض ستاريدونيك ‎acid‏ 51680100016 حمض إيكوساتيريتنويك؛ ‎ceicosatrienoic | 0‏ حمض إيكوساتيتريتويك ‎ceicosatetraenoic acid‏ حمض 5 إيكوسابينتاتويك ‎c€iCOSapentaenoic acid‏ حمصض هينإيكوسابنتانويك
‎cheneicosapentaenoic acid‏ حمض دوكوسابنتانويك ‎«docosapentaenoic acid‏ حمض دوكوساهكسانويك ‎«docosahexaenoic acid‏ حمض رابع كوسابنتانويك ‎ctetracosapentaenoic acid‏ حمض رابع كوسا هكسانويك ‎tetracosahexaenoic acid‏ أو تركيبات منها . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الدهنى حمض دهنى أوميجا - 6 بما فى ذلك ودون الحصر حمض لينوليك ‎acide‏ 110016166 حمض جاما- لينولنيك ¢ ‎gamma-linolenic‏ ‎acid‏ حمض إيكوسادينوبك ‎acide‏ 660580160016 .؛ حمض ‎(SU‏ هومو- جاما- لينولنيك ‎«dihomo-gamma-linolenic acid‏ حمض أراشيدونيك ‎arachidonic acid‏ حمض دوكوسادينويك ‎docosadienoic acid‏ حمض أدربنيك ‎c@drenic acid‏ حمض دوكوسابنتانويك ‎«docosapentaenoic acid‏ حمض رابع كوساتترانويك 8010 ‎tetracosatetraenoic‏ ؛ حمض 0 رابع كوسابنتنويك ‎tetracosapentaenoic acid‏ أو تركيبات منها. و فى نماذج أخرى معينة يكون الحمض الدهنى حمض دهنى أوميجا - 9 بما فى ذلك ودون الحصرحمض أوليك ‎oleic‏ ‎acid‏ حمض إيكوسينويك ‎acid‏ 6100580016؛ حمض ميد ‎mead acid‏ « حمض إريوسيك ‎cerucic acid‏ حمض تيرفونيك ‎cnervonic acid‏ أو تركيبات منها . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الدهنى هو حمض دهنى متعدد عدم التشبع بما فى ذلك ودون الحصر حمض رومنيك ‎rumenic 260 5‏ حمض ‎—a‏ كالنديك ‎acid‏ 0-083160016؛ حمض ‏ - كالنديك ‎B-calendic‏ ‎acid‏ حمض جاكاريك ‎acid‏ 8068116 حمض ©- الوستزلايك ‎acid‏ 07-61605168116 حمض 3— الوسترلايك ‎acid‏ 605168116ا8-6؛ حمض كتالبيك ‎catalpic acid‏ حمض بيونيكيك ؛ 0 0001016 حمض ربومليتيك ‎rumelenic acide‏ « حمض 0- باربناريك ‎o—parinaric‏ ‎acid‏ حمض م - باريناريك ‎(B-parinaric acid‏ حمض بوسوبننتاتويك ‎bosseopentaenoic‏ ‎acid 0‏ حمض بينولينيك ‎pinolenic acid‏ حمض بودوكاربيك ‎podocarpic acid‏ أو تركيبات منها .
[0021] وفى نماذج معينة ¢ يكون الحمض الكاره للماء حمض مرارى ‎bile acid‏ وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج ؛ يشمل الحمض المرارى - دون الحصر - حمض كينوديوكسى كوليك ‎chenodeoxycholic acid‏ « وحمض يورسو ديوكسي كوليك ‎ursodeoxycholic acid‏ 5 ء حمض دوكسي كوليك ‎deoxycholic acid‏ ؛ حمض هيكوليك ‎hycholic acid‏ ؛ حمض
بيتا- موريكوليك ‎beta-muricholic acid‏ « حمض كوليك ‎cholic acid‏ ؛ حمض ليثوكوليك ‎dithocholic acid‏ حمض أمينو - حمض مرارى مصاحب ‎amino acid-conjugated bile‏ 0. أو تركيبات منها . وفى بعض النماذج ؛ يكون الحمض المرارىق حمض كوليك . وفى بعض النماذج يكون الحمض المصاحب للحمض الأمينى هو حمض مرارى مصاحب - جليسين ‎glycine—conjugated bile acid 5‏ وحمض مرارى - تاورين مصاحب ‎taurine—conjugated‏ ‎.bile acid‏ ]0022[ وفى نماذج معينة ؛ يشمل الحمض الكاره للماء ؛ دون الحصر ¢ حمض ديوكتيل سلفوسكينيك ‎dioctyl sulfosuccinic acid‏ حمض 1- هيدروكسي-2- نفثويك -1 ‎hydroxy—2-naphthoic 0‏ « حمض دوديسيل سلفوريك ‎dodecylsulfuric acid‏ « 10 حمض تقتالين-1 ¢ 5- ثانى سلفونيك ‎naphthalene—1,5-disulfonic acid‏ « حمض تفتالين -2- سلفونيك ‎Naphthalene-2-sulfonic acid‏ « حمض بامويك ‎(pamoic acid‏ حمض إنديكانويك ‎undecanoic acid‏ أو تركيبات ‎ie‏ .
[0023] وفى نماذج أخرى ؛ يكون للحمض الكاره للماء وزن جزيئى بين حوالى 200 08 و حوالى 800 08 .
[0024] وفى نماذج معينة ؛ يكون الحمض الكاره للماء حمض بامويك . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الكاره للماء حمض أوليك . وفى بعض النماذج تكون النسبة الوزنية ل -4])-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yI=1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ يوريا الى حمض أوليك حوالى 6 : 1 . وفى بعض النماذج تكون النسبة الوزتية ل ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ 08 يوريا الى حمض بامويك حوالى 1.8 : 1 . ]0025[ وفى بعض النماذج ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 1 الى حوالى 20 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 1 الى حوالى 15 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى ؛
يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 2 الى حوالى 20 فى الماثة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 2 الى حوالى 15 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 4 الى حوالى 20 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 4 الى حوالى 15 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 5 الى حوالى 20 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر . وفى نماذج أخرى معينة ؛ يشمل الجسيم ‎Gill‏ ‏العلاجى حوالى 5 الى حوالى 10 فى المائة وزناً من العامل العلاجى السالف الذكر .
[0026] وفى بعض النماذج ؛ يحتفظ الجسيم النانوى العلاجى بصفة جوهرية بالعامل العلاجى 0 على الأقل دقيقة عند وضعه فى محلول منظم بالفوسفات ‎phosphate buffer solution‏ عند 7م . وفى نماذج معينة ؛ يطلق الجسيم النانوى العلاجى بصفة جوهرية فورياً أقل من حوالى 0 للعامل العلاجى عند وضعه فى محلول منظم بالفوسفات عند 37 م . وفى نماذج أخرى معينة ¢ يطلق الجسيم النانوى العلاجى حوالى 10 الى حوالى 7645 من العامل العلاجى على مدى حوالى 1 ساعة عند وضعه فى محلول منظم فوسفات عند 37 م . وفى بعض النماذج ؛ 5 يطلق الجسيم النانوى العلاجى حوالى 0.01 الى حوالى 9615 من العامل العلاجى على مدى حوالى 4 ساعة عند وضعه فى محلول منظم فوسفات عند 37 م . وفى بعض النماذج ؛ يطلق الجسيم النانوى العلاجى حوالى 0.01 الى حوالى 9615 من العامل العلاجى على مدى حوالى ‎dela 0‏ عند وضعه فى محلول منظم بالفوسفات عند 37 م . وفى بعض النماذج ؛ يطلق الجسيم النانوى العلاجى حوالى 0.01 الى حوالى 9625 من العامل العلاجى على مدى حوالى 0 20 ساعة عند وضعه فى محلول منظم فوسفات عند 37 م . وفى بعض النماذج ؛ يطلق الجسيم النانوى العلاجى حوالى 1 الى حوالى 9640 من العامل العلاجى على مدى حوالى 40 ساعة عند وضعه فى محلول منظم للفوسفات عند 37 م . وفى نماذج أخرى ؛ يكون للجسيم النانوى العلاجى معدل إطلاق مماثل بصفة جوهرية لمعدل الإطلاق لجسيم نانوى مقارن مرجعى والذى يكون مماثل بصفة جوهرية للجسيم النانوى العلاجى ‎Led‏ عدا أنه لا يحتوى على حمض دهنى أو حمض مرارى 5 .
]0027[ وفى نماذج معينة ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول له كسر رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 0.6 الى حوالى 0.95 . وفى نماذج معينة أخرى يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول له كسر رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 0.6 الى حوالى 0.8 . وفى نماذج أخرى ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول كسر رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 0.75 الى حوالى 0.85 . وفى نماذج أخرى ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول كسر رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 0.7 الى حوالى 0.9 .
[0028] و فى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى العلادجى حوالى 10 الى حوالى 25 فى ‎Ly SL‏ متعدد (إثيلين) جليكول . ‎(Ag‏ نماذج معينة أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى 0 حوالى 10 الى حوالى 20 فى المائى وزناً متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج معينة أخرى ؛ ‏يشمل الجسيم النانوى العلاجى حوالى 15 الى حوالى 25 فى المائى وزناً متعدد (إثيلين) جليكول . ‎Ay‏ نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم ‎(gill‏ العلاجى حوالى 20 الى ‎sa‏ 30 فى المائى وزناً ‏متعدد (إثيلين) جليكول . ‏]0029[ وفى نماذج معينة ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) 5 جليكول رقم وزن جزيئ متوسط ‎kDa 15 sa‏ الى حوالى 20 008» متعدد (حمض لاكتيك) ¢ ‏رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 4 ‎kDa‏ الى حوالى 6 ‎kDa‏ من متعدد (إثيلين) جليكول . ‏]0030[ وفى بعض النماذج ؛ ‎dally‏ الجسيم النانوى العلاجى علاوة على ذلك حوالى 0.2 الى ‏حوالى 30 فى المائى ‎Uy‏ بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ‏مضاف إليه مجموعة وظيفية مع ربيطة استهداف . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى 0 العلاجى علاوة على ذلك ‎ss‏ 0.2 الى حوالى 30 فى المائى وزناً بوليمر مشترك متعدد حمض ‏(لاكتيك) -مع-متعدد حمض (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول مضاف ‎al)‏ مجموعة وظيفية ‏مع ربيطة استهداف . وفى نماذج معينة ¢ ترتبط تساهمياً ‎ddan)‏ الاستهداف بمتعدد (إثيلين) ‏جليكول .
[0031] وفى نماذج معينة ؛ يكون الحمض الكاره للماء هو متعدد اليكتروليت . وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج ؛ يشمل متعدد اليكتروليت دون الحصر ؛ متعدد (حمض ستيرين سلفونيك) ؛ حمض متعدد أكربليك ¢ حمض متعدد ميثااكريليك ؛ أو تركيبات منها . ]0032[ وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم ‎lil)‏ العلاجى المقدم علاوة على ذلك خليط من أثنين أو أكثر من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية . وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى المقدم خليط من أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ خليط من ثلاثة أحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ خليط من أربعة أحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ أو خليط من خمسة أحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية . وفى بعض النماذج ؛ يشمل خليط من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ حمض أوليك و حمض كوليك 0 . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الخليط من أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ حمض أوليك و حمض كوليك .
[0033] وفى وجه آخر ؛ يحضر الجسيم النانوى العلاجى بواسطة إستحلاب الطور العضوى الأول المشتمل على بوليمير أول ؛ عامل ‎ade‏ سالف الذكر ؛ و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية بحيث يشكل طور مستحلب ؛ و تسقية الطور المستحلب ؛ ومن ثم تشكيل طور مسقي ؛ و 5 أخيراً ترشيح الطور المسقي بإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية .
[0034] وفى بعض النماذج ؛ يكون الحمض الكاره للماء المستخدم فى تحضير الجسيم النانو العلاجى هو حمض دهنى . وعلى سبيل المثال ؛ وفى نماذج معينة ؛ يكون الحمض الدهنى المستخدم فى تحضير الجسيم النانو العلاجى هو حمض دهنى مشبع بما فى ذلك ودون الحصر ¢ حمض كابرويك ؛ حمض أنانثيك ؛ حمض كابريليك » حمض بلارجونيك ؛ حمض كابريك ؛ 0 حمض إنديكانويك ؛ حمض لوريك ؛ حمض ثالث ديسيليك ؛ حمض ميرستيك ؛ حمض بنتاديسيليك ؛ حمض بالميتيك ؛ حمض مارجريك ؛ حمض ‎Shyu‏ ؛ حمض نوناديسيليك ؛ حمض أراشيديك ¢ حمض هينيكوسيليك ؛ حمض بهنيك ؛ حمض ثالث كوسيليك ؛ حمض ليجنوسريك ؛ حمض بنتاكوسيليك ؛ حمض سيروتوك ؛ حمض هبتاكوسيليك ؛ حمض مونتانيك ؛ حمض نوناكوسيليك ؛ حمض مليسيك ؛ حمض ‎La‏ ثالث كونتيليك ؛ حمض لاسيرويك ؛ حمض بسيلليك ‎pass 5‏ جيديك ؛ حمض سيرويلاستيك ؛ حمض هكساثالث كونتيليك أو تركيبات منها ‎٠‏ وفى
نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الدهنى حمض دهنى أوميجا - 3 بما فى ذلك ودون الحصر حمض هكسا ديكاتريانويك ؛ حمض الفا- لينولنيك ¢ حمض ستاريدونيك» حمض إيكوساتيرينويك»؛ حمض إيكوساتيترينويك» حمض إيكوسابينتانويك» حمض هينإيكوسابنتانويك ¢ حمض دوكوسابنتانويك ؛ حمض دوكوساهكسانويك ؛ حمض رابع كوسابنتاتويك ‏ حمض رابع كوساهكسانوبك أو تركيبات منها . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الدهنى حمض دهنى أوميجا - 6 بما فى ذلك ودون الحصر حمض لينوليك ؛ حمض جاما- لينولنيك ؛ حمض إيكوسادينويك ؛ حمض ثانى هومو- جاما- لينولنيك » حمض أراشيدونيك ¢ حمض دوكوسادينويك » حمض أدرينيك ¢ حمض دوكوسابنتانويك » حمض رابع كوساتترانويك » حمض رابع كوسابنتنويك أو تركيبات منها ‎٠‏ و فى نماذج أخرى معينة ؛ يكون الحمض الدهنى حمض دهنى أوميجا - 9 بما فى ذلك ودون الحصر 0 حمض أوليك ؛ حمض إيكوسينويك ؛ حمض ميد ؛ حمض ‎diag)‏ ؛ حمض نيرفونيك ؛ أو تركيبات منها . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الدهنى المستخدم فى تحضير الجسيم النانوى العلاجى هو حمض دهنى متعدد غير مشبع بما فى ذلك ودون الحصر حمض ريومنيك ؛ حمض »©- كالنديك ؛ حمض 8م - كالنديك ؛ حمض جاكاريك » حمض »- الوستزلايك ‏ حمض م]- الوسترلايك ؛ حمض كتالبيك ؛ حمض بيونيكيك ؛ حمض ريوملينيك » حمض ‎a‏ باريناريك ؛ 5 حمض 8 - باربناريك » حمض بوسوبنتانويك ¢ حمض بينولينيك ¢ حمض بودوكاربيك أو تركيبات منها . ]0035[ وفى نماذج معينة ؛ يكون الحمض الكاره للماء المستخدم فى تحضير الجسيم النانوي العلاجى ؛ حمض مرارى ‎La‏ فى ذلك ؛ ودون الحصر ؛ حمض كينوديوكسى كوليك ؛ وحمض يورثوا ديوكسي كوليك ؛ حمض دوكسي كوليك ؛ حمض هيكوليك ؛ حمض بيتا- موريكوليك ؛ 0 حمض كوليك ؛ حمض ليثوكوليك ؛ حمض ‎gud‏ - حمض مرارى مصاحب ؛ أو تركيبات منها . وفى بعض النماذج ؛ يكون الحمض المرارىي حمض كوليك . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض المصاحب للحمض الأمينى هو حمض ‎(le‏ مصاحب - جليسين وحمض مرارى - تاورين . ]0036[ وفى نماذج معينة ؛ يشمل الحمض الكاره للماء المستخدم فى تحضير الجسيم ‎Goll)‏ ‏العلاجى ؛ دون الحصر ؛ حمض ديوكتيل سلفوسكينيك ؛ حمض 1- هيدروكسي-2- نفثويك ؛
حمض دوديسيل سلفوريك ؛ حمض نفتالين-1 ؛ 5- ثانى سلفونيك ¢ حمض ‎G5‏ -2- سلفونيك ؛ حمض بامويك ؛ حمض إنديكانويك أو تركيبات منها . ]0037[ وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الكاره المستخدم فى تحضير الجسيم النانوى العلاجى له وزن جزيثى بين حوالى 200 08 و حوالى 800 ‎Da‏ .
[0038] وفى نماذج معينة ¢ يكون الحمض الكاره للماء المستخدم فى تحضير الجسيم النانوي العلاجى هو حمض بامويك . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الحمض الكاره المستخدم فى تحضير الجسيم النانوى العلاجى للماء حمض أوليك . وفى بعض النماذج تكون النسبة الوزنية ل -4)-1 ‎{[4-(dimethylamino)piperidin—1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-‏ 6 ‏يوريا الى حمض أوليك حوالى‎ dimorpholin—4-yl-1,3,5~triazin-2-yl)phenyl]jurea ‏وفى بعض النماذج ¢ تكون النسبة الوزنية ل -80100(01061010الإ01009811)-4-1]4)-1‎ . 1: 0 1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- ‏يوريا الى حمض بامويك حوالى 1.8 : 1 . وفى بعض النماذج ؛ تكون النسبة‎ yl)phenyl]urea 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4- ‏الوزنية ل‎ ‏الى حمض أولييك‎ Lys (4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea ‏المستخدم فى تحضير الجسيم النانوى العلاجى 6 : 1 . وفى بعض النماذج ؛ تكون النسبة الوزنية‎ 5 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6- ‏ل‎ ‏يوريا الى حمض بامويك‎ dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea . 1 : 1.8 ‏المستخدم فى تحضير الجسيم النانوى العلاجى‎ ‏وفى نماذج معينة ؛ يكون البوليمير الأول المستخدم فى تحضير الجسيم النانوى العلاجى‎ [0039] ‏هو بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج أخرى ؛ يكون‎ 0 - ‏البوليمير الأول هو بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) -مع-متعدد حمض (جليكوليك)‎ - ‏متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج معينة ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك)‎ ‏متعدد (إثيلين) جليكول له حمض متعدد (لاكتيك) رقم كسر وزن جزيئ متوسط حوالى 0.6 الى‎ ‏حوالى 0.95 . وفى نماذج معينة ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد‎ ‏(ثيلين) جليكول له حمض متعدد (لاكتيك) رقم كسر وزن جزيئ متوسط حوالى 0.6 الى حوالى‎ 5
8 . وفى نماذج أخرى » يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول له حمض متعدد (لاكتيك) رقم كسر وزن جزيئ متوسط حوالى 0.75 الى حوالى 0.85 . وفى نماذج أخرى ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول له حمض متعدد (لاكتيك) رقم كسر وزن جزيئ متوسط حوالى 0.7 الى حوالى 0.9 .
[0040] وفى نماذج معينة ؛ يحضر الجسيم النانوى العلاجى بإستخدام حوالى 10 الى حوالى 25 ‎Li‏ بالمائة متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج معينة أخرى ؛ يستخدم حوالى 10 الى حوالى 20 ‎Lg‏ بالمائة متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج معينة أخرى ؛ يستخدم حوالى 15 الى حوالى 25 وزناً بالمائة متعدد (إثيلين) جليكول . وفى نماذج معينة أخرى ؛ يستخدم حوالى 20 الى حوالى 30 وزناً بالمائة متعدد (إثيلين) جليكول . 0 [0041] وفى نماذج معينة ؛ يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول المستخدم فى تحضير الجسيم ‎Gill)‏ العلاجى ؛ رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 15 ‎kDa‏ ‏الى حوالى 20 ‎kDa‏ متعدد (حمض لاكتيك) و رقم وزن جزيئ متوسط حوالى 4 008) الى حوالى 66 من متعدد (إثيلين) جليكول .
[0042] وفى بعض النماذج ؛ يحضر الجسيم النانوى العلاجى بواسطة موظف علاوة على ذلك 5 حوالى 0.2 الى حوالى 30 فى المائة وزناً بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول مع ربيطة استهداف . وفى نماذج أخرى ؛ يحضر الجسيم النانوى العلاجى موظفاً علاوة على ذلك حوالى 0.2 الى حوالى 30 فى المائى وزناً بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) -مع-متعدد حمض (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول مضاف إليه مجموعة وظيفية مع ربيطة استهداف . وفى نماذج معينة ؛ ترتبط تساهمياً ربيطة الاستهداف بمتعدد (إثيلين) جليكول . 0 [0043] وفى نماذج معينة ؛ يكون الحمض الكاره للماء المستخدم فى تحضير الجسيم النانوي العلدجى هو متعدد اليكتروليت . وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج ؛ يشمل متعدد اليكتروليت ‎polyelectrolyte‏ دون الحصر ؛ متعدد (حمض ستيرين سلفونيك) ‎poly(styrene‏ ‎sulfonic acid)‏ حمض متعدد أكريليك ‎polyacrylic acid‏ » حمض متعدد ‎lb Siw‏ ‎polymethacrylic acid‏ ؛ أو تركيبات ‎lee‏ .
]0044[ وفى نماذج معينة ؛ يحضر الجسيم النانوى العلاجى بإستخدام خليط من أثنين أو أكثر من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية . وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج ؛ يمكن أن يستخدم خليط من أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ خليط من ثلاثة أحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ¢ خليط من أربعة أحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ أو خليط من خمسة أحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية لتحضير الجسيم النانوى العلاجى . وفى بعض النماذج ؛ يشمل خليط من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ حمض أوليك و حمض كوليك . وفى نماذج أخرى ؛ يكون الخليط من أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية ؛ حمض أوليك و حمض كوليك . ]0045[ وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى بوليمير 018-086 وتكون النسبة 0 الجزيجرامية ل ‎PLA-PEG‏ حوالى 5 : 1 . ]0046[ وفى بعض النماذج ؛ يحضر الجسيم النانوى العلاجى بعملية إدماج طور عضوى أول مع محلول مائى أول لتشكيل طور ثانى ؛ وإستحلاب الطور الثانى لتشكيل طور مستحلب ؛ حيث يشمل الطور المستحلب بوليمير أول » والعامل العلاجى ؛ و حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ تسقية الطور المستحلب ؛ بحيث يشكل طور مسقي ؛ و ترشيح الطور المسقي لإستخلاص 5 الجسيمات النانوية العلاجية ؛ حيث يكون العامل العلاجبى هو -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yI=1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ يوريا ؛ يشمل الطور العضوى الأول العامل العلاجى وحمض باموبك بنسبة وزنية للعامل العلاجى الى حمض بامويك حوالى 11 : 1 و ‎PLA-PEG‏ ‏(بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية للعامل العلاجى الى ‎PLA-PEG‏ من حوالى 1 : 3 فى 0 مذيب عضوى يشمل كحول بنزيل و خلات اثيل بنسبة وزنية للكحول بنزيل و خلات اثيل حوالى 5 و يشمل المحلول المائى الأول أثير ستريل متعدد أكسي إثيلين (100) مذاباً فى كحول بنزيل بنسبة وزنية 0.005 : 1 و إدماج الطور العضوى الأول والطور المائى الأول بنسبة وزنية حوالى 1 : 5 لتشكيل الطور الثانى وإستحلاب الطور الثانى المشكل من ذلك تسقية الطور المستحلب ب 0.1 ج حمض سيتريك فى ملول مائى عند 4.5 011 و تركيز المنتج المنشود .
]0047[ وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى العامل العلاجى السالف ذكره أو ملح مقبول صيدلياً منه و بوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول ؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-<حمض جليكوليك)- متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منها .
[0048] وفى نماذج معينة ؛ يكون للجسيم النانوى العلاجى بوليمير ربيطة أستهداف موجودة بالإضافة الى ذلك ¢ وتكون ‎awl)‏ هى ‎GL Cua PLA-PEG-GL‏ لها التركيب التالى :- وفى بعض النماذج ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى علاوة على ذلك عامل مذوب . وفى نماذج معينة ؛ يكون العامل المذوب هو متعدد سوريات 80 . وفى نماذج معينة ؛ يكون العامل المذوب هو أثير ستريل متعدد أكسي إثيلين (100) . 0 [0049] وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى ؛ عامل علاجى -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎YI=1,3,5-triazin—-2-yl)phenyl]urea‏ يوريا « حمض بامويك بنسبة وزنية العامل العلاجى الى حمض بامويك حوالى 1.8 : 1 ¢ ‎PLA-PEG‏ (بنسبة وزنية 16 : 5) بنسبة وزنية العامل العلاجى الى ‎PLA-PEG‏ حوالى 1 : 3 5¢ ‎PLA-PEG-GL‏ بنسبة وزنية ‎PLA-PEG‏ الى ‎PLA-PEG-GL 5‏ حوالى 44 : 1 . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل العامل العلاجى بصورة إضافية عامل مذوب . وفى نماذج معينة ؛ يشمل عامل مذوب أثير ستريل متعدد أكسي إثيلين (100) . ]0050[ وفى نماذج معينة ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى ؛ عامل علاجى -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎YI=1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ يوريا ¢ حمض أوليك بنسبة وزنية العامل العلاجى ‏0 الى حمض أوليك حوالى 6 : 1 » ‎PLA-PEG‏ (بنسبة وزنية 16 : 5) بنسبة وزنية العامل العلاجى الى ‎PLA-PEG‏ حوالى 1 : 7 » و ‎PLA-PEG-GL‏ بنسبة وزنية ‎PLA-PEG‏ الى ‎PLA-PEG-GL‏ حوالى 46 : 1 . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم ‎(gill‏ العلاجى بصورة إضافية حمض كوليك . وفى نماذج أخرى ؛ يشمل الجسيم النانوى العلاجى إضافة الى ذلك ؛ عامل مذوب . وفى نماذج معينة ؛ يكون العامل المذوب هو متعدد سوربات 80 .
[0051] وفى وجه أخر ؛ قدمت تركيبة صيدلية تشمل الجسيم النانوى العلاجى الموصوف هنا و سواغ مقبول صيدلياً + ويمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية مجموعة من الجسيمات النانوية العلاجية المقدمة . ]0052[ وفى نماذج معينة ؛ تشمل التركيبة الصيدلية علاوة على ذلك سكاريد . وعلى سبيل المثال وفى بعض النماذج ؛ يكون السكاريد سكاريد ثنائى مختار من المجموعة المكونة من سكروز أو تريهالوز أو خليط منهما . ]0053[ وفى نماذج معينة ؛ تشمل التركيبة الصيدلية علاوة على ذلك ؛ سيكلودكستيرين 07 0/. وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج يشمل السيكلودكستيرين - دون الحصر - 0 « cyclodextrin ‏؛ 1[ - سيكلودكستيرين‎ , a—cyclodextrin ‏سيكلودكستيرين‎ - a - 0 مسيكلودكستيرين 7-07010067010 ¢ خماسي )2 » 3 » 6- ثالث- أورثوا- بنزيل)- 0 = سيكلودكستيرين ‎heptakis—(2,3,6-tri-O-benzyl)-f-cyclodextrin‏ ؛ خماسي )2 ¢ 3 6- ثالث- أورثوا- بنزويل) - ‎IT‏ - سيكلودكستيرين » خماسي (2 ¢ 3 ¢ 6- ثالث- أورثوا- بنزويل) - ‎[I‏ - سيكلودكستيرين ‎<heptakis—(2,3,6-tri-O-benzoyl)-B-cyclodextrin‏ ‏أو مخاليطها . 5 [0054] وفى وجه أخر ؛ قدمت طريقة لعلاج سرطان فى شخص فى حاجة اليها . وتشمل الطريقة إعطاء الشخص كمية مؤثرة علاجياً من التركيبة الصيدلية كما وصفت هنا . وفى بعض النماذج ؛ يكون السرطان أبيضاض الدم من أصل دبقي مزمن . وفى نماذج معينة ؛ يشمل السرطان ؛ دون الحصر - أبيضاض دم خلايا أحادية النواة نقوية مزمن ؛ متلازمة فرط الخلايا حمضية النواة ؛ كرسينوما الخلية الكلوية ؛ أبيضاض الدم الأرومات اللمفاوية الحاد موجب 0 كروموسوم فلادلفيا ¢ سرطان صغيرة للرئة ؛ بنكرياس ؛ سرطان الثدى ؛ ورم صلب ؛ ليفوما الخلية المغزلية ¢ ورم الانسجة البينية للقناة الهضمية ؛ أو سرطان الرأس والرقبة . وفى بعض النماذج ؛ يكون السرطان سرطان ثدي .
[0055] وفى وجه أخر ؛ قدمت طريقة علاج ورمى نسيج بينى للقناة الهضمية فى شخص فى ‎dala‏ اليها بإعطاء الشخص كمية مؤثرة علاجياً من التركيبة الصيدلية الموصوفة هنا .
[0056] وفى ‎dag‏ أخر ؛ قدمت عملية لتحضير جسيم نانوي علاجى . وتشمل العملية إدماج طور عضوى أول مع محلول مائى أول لتشكيل طور ثانى ؛ وإستحلاب الطور الثانى لتشكيل طور مستحلب ؛ حيث يشمل الطور المستحلب بوليمير أول ؛ والعامل العلاجى السالف ذكره ؛ و حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ يتبعها تسقية الطور المستحلب ؛ بحيث يشكل طور مسقي ؛ وأخيراً ترشيح الطور المسقي لإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية .
]0057[ وفى بعض النماذج ؛ تشمل العملية علاوة على ذلك إدماج والعامل العلاجى السالف ذكره و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية فى الطور الثانى قبل إستحلاب الطور الثانى . وفى نماذج معينة ؛ يشكل العامل العلاجى السالف ذكره و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ؛ زوج أيونى كارهه للماء قبل إستحلاب الطور الثانى . وفى نماذج معينة أخرى ؛ يشكل العامل العلاجى 0 السالف ذكره و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية زوج أيونى كارهه للماء أثناء إستحلاب الطور الثانى . وفى بعض النماذج ؛ تشمل العملية علاوة على ذلك إدماج والعامل العلاجى السالف ذكره و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية فى الطور الثانى فى نفس الوقت بصفة جوهرية مع إستحلاب الطور الثانى . وعلى سبيل المثال ؛ وفى بعض النماذج ؛ يشمل الطور العضوى الأول
العامل العلاجى السالف ذكره الأول والمحلول المائى الأول الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية . 5 [0058] وفى بعض النماذج ¢ يكون العامل العلاجى السالف ذكره عندما يعالج بالبروتونات ؛ ‎pKa‏ أول ؛ ويكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية 0168 ثاتنى ؛ وسقي الطور المستحلب بمحلول مائى له درجة حموضة ‎pH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . وعلى سبيل المثال ؛ وفى نماذج معينة ؛ يكون للطور المسقي ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأأول ‎pKa‏ الثانى . ‎Ay‏ نماذج أخرى ؛ يكون العامل العلاجى السالف ذكره عندما يعالج بالبروتونات ؛ 0 كام أول ؛ ويكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ثاتنى ؛ ويكون محلول مائى له ‎PH‏ ‏يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . وفى نماذج معينة ؛ يكون ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ التى تكون متوسطة تقريباً بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . وفى نماذج أخرى ؛ يكون العامل العلاجى السالف ذكره عندما يعالج بالبروتونات ¢ ‎PKA‏ أول ¢ ويكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ثانى ؛ ويسقي الطور المستحلب بمحلول مائى له ‎pH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ ‏5 الأول ‎pKa‏ الثانى . وعلى سبيل المثال وفى نماذج معينة ؛ يكون للطور المسقي ‎PH‏ يساوى
— 2 2 — لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأأول ‎pKa‏ الثانى . وفى نماذج أخرى ؛ يكون العامل العلاجى السالف ذكره عندما يعالج بالبروتونات » 0148 أول ¢ ويكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ‎ls‏ ؛ ويكون محلول مائى له ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين 0148 الأول ‎pKa‏ الثانى . وفى نماذج أخرى ؛ يكون ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ التى تكون متوسطة تقريباً بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى .
[0059] وفى بعض النماذج ¢ يكون العامل العلاجى السالف ذكره عندما يعالج بالبروتونات ؛ ‎Ka‏ م أول ويكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ثانى 13 ‎(Rag‏ الطور المستحلب بمحلول مائى له ‎pH‏ يساوى وحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . وعلى سبيل المثال ¢ وفى نماذج معينة ؛ يكون للطور المسقي ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . وفى نماذج أخرى ؛ يكون العامل العلاجى السالف ذكره عندما يعالج بالبروتونات ¢ ‎pKa‏ أول ؛ ويبكون 0 للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ثانى ؛ ويكون محلول مائى الأول له ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . وفى نماذج معينة ؛ يكون ‎PH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ التى تكون متوسطة بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى . ]0060[ وفى ‎dag‏ أخر 3 قدم جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا للإستخدام كدواء فى شخصض . ]0061[ وفى وجه أخر ؛ فقد قدم جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا للإستخدام فى إنتاج تأثير 5 مضاد للتكاثر الخلوى فى شخص . ]0062[ وفى ‎dag‏ أخر ؛ قدم جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا للإستخدام فى شخص كعامل مضاد للغزو فى أحتواء ‎Ss‏ علاج مرض ورم صلب . ]0063[ وفى وجه أخر ؛ قدم إستخدام جسيم نانوى علاجى كما وصف هنا فى منع أو علاج سرطان فى شخص 0 [0064] وفى ‎dag‏ أخر ؛ فقد قدم جسيم نانوى علاجى كما وصف هنا للإستخدام فى منع أو علاج سرطان فى شخصض . ]0065[ وفى وجه أخر ؛ فقد قدم إستخدام جسيم نانوى علاجى كما وصف هنا فى تصنيع دواء لمنع او علاج سرطان فى شخص .
— 3 2 — ]0066[ و فى وجه أخر ؛ فقد قدم إستخدام جسيم نانوي علاجى كما و صف هنا لإنتاج تاثير مضاد للتكاثر الخلوي فى شخص . ]0067[ وفى وجه أخر ؛ فقد قدم إستخدام جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا فى تصنيع دواء للإستخدام فى انتاج تاثير مضاد للتكاثر الخلوى فى شخص ‎٠.‏ ‏5 [0068] وفى وجه أخر ؛ فقد قدم إستخدام جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا فى تصنيع دواء للإستخدام فى شخص كعامل مضاد للغزو فى إحتواء و/أو علاج مرض ورم صلب . ]0069[ قدمت طريقة لإنتاج تأثير مضاد للتكاثر الخلوى فى شخص فى ‎dala‏ لمثل ذلك العلاج والتى تشمل إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا . ]0070[ 85 وجه أخر ؛ فقد قدمت طريقة لإنتاج شخص كعامل مضاد للغزو فى إحتواء و/أو 0 علاج مرض ورم صلب لمعالجة ورم صلب فى شخص فى حاجة لمثل ذلك العلاج والتى تشمل إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا . ]0071[ وفى ‎al dag‏ » فقد قدم جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا للإستخد ام فى منع أو ]0072[ وفى وجه أخر » فقد قدم إستخدام جسيم نانوى علاجى كما وصف هنا فى تصنيع دواء للإستخدام فى منع أو علاج مرض ورم صلب فى شخص ‎٠.‏ ‏]0073[ وفى ‎dag‏ أخر » 228 قدمت طريقة لمنع أو علاج مرض ورم صلب فى شخصض فى حاجة لمثل ذلك العلاج والتى تشمل إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من جسيم نانوي علاجى كما شرح مختصر للرسومات 0 [0074] الشكل 1 :- لوحة مسار لعملية إستحلاب لتشكيل الجسيم النانوى الموضح .
[0075] الشكلين 2 أ و 2 ب :- يوضحا رسومات مسار لعملية الإستحلاب الموضحة .
— 2 4 —
]0076[ الشكل 3 يبين خصائص الإطلاق فى خارج الجسم للجسيمات النانوية للصياغات الثلاثة
الموصوفة هنا ‎Lad‏ يلى والمعرفة بالصياغات أ و ب ؛ وات ؛ على الترتيب والتى يشمل كل منها
1-(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-
‎dimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ وتشير قضبان الخطاً الى
‏5 الإنحراف العيارى . درجة حرارة حمام الماء = 37 م .
‏01 الشكل 4 يبين الحركيات الدوائية للجسيمات النانوية للصياغات الثلاثة الموصوفة هنا فيما
‏يلى والمعرفة بالصياغات أ و ب ؛ وات ؛ على الترتيب والتى يشمل كل منها -4-44)-1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-
‎yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea‏ فى فئران وسترهان :- )1( توضح الحركيات الدوائية 0 للجسيم النانوى بالنسبة للعامل العلاجى الحر بينما (ب) توضح نفس البيانات مع إلغاء العامل
‏العلاجى الحر .
‏]0078[ الشكل 5 يوضح معدلات الإطلاق فى خارج الجسم للصياغة أ للعقار منها -4[{-4(-1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-
‏08م (ا-3.5-11820-2, 1-الا وتشير قضبان الخطأً الى الإنحراف العيارى . درجة حرارة حمام الماء = 37 م .
‏[0079]الشكل 6 يوضح معدلات الإطلاق فى خارج الجسم للصياغةت للعقار منها -4-4]4)-1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-
‎PH 4.5 ‏بإستخدام تسقية منظمة بحمض سيتريك‎ yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
‏[0080] الشكل 7 يوضح دراسة جدولة رقعة مغايرة ‎MDAMB361‏ فى ‎il‏ جرذ 5010/09 وقد أعطيت جرهة من جسيمات ‎ial‏ بالصياغة ب أو - 4[{— 4( -1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-
‎API) yI-1,3,5~triazin-2-yl)phenyl]urea‏ عارية) مرة واحدة كل 8 أيام فى مقابل مرة
‏واحدة كل 4 أيام .
— 5 2 — ]0081[ توضح الأشكال 8 أ و 8 ب و 8 ت دراسة جدولة رقعة مغايرة ‎MDAMB361‏ فى ‎Jul‏ جرذ 5610/59 وقد أعطيت جرعة من الجسيمات النانوية للصياغة أ أو ب أوات أو ‎API‏ ‏مرة واحدة كل 8 أيام فى مقابل مرة واحدة كل 4 ‎abl‏ ؛ و دراسات تنغيم 056 فى داخل الجسم مع جسيمات نانوية بالصياغة أ أو ب أوات ؛ أو -20100(01081010-1الا0101261)-4-4)]4)-1 ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2- 5‏
. ‏عامل علاجى‎ = TA. ‏عارية)‎ API) yl)phenyl]urea
]0082[ الشكل 9 يوضح دراسة تثبيط نمو ورم نموذج1/266-4// مع أناث فئران ن0/01ا0 معالجة بجسيمات نانوية بالصياغة ب أوات أو أى ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—‏ ‎1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏
‎API) yl)phenyllurea 0‏ عارية) . 18 = عامل علاجى .
‏[0083] الشكل 10 يوضح تحليل مستويات الجلوكوز والإنسولين فى الفئران أو الجرذان بعد المعالجة بالجسيمات النانوية للصياغة ب أو ات أو ‎1-(4—{[4~(dimethylamino)piperidin-‏ ‎1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏
‎. (le API) yl)phenyljurea
‏5 الوصف التفصيلي: التعريفات :4
‏]0084[ يقصد بالتعريفات المذكورة في هذا الطلب توضيح الاصطلاحات المستخدمة في خلال هذا الطلب. ]0085[ ويعنى الاصطلاح ‎La"‏ " كامل ‎١‏ لطلب .
‏20 ]0086[ وما لم ينص على غير ذلك؛ فإن جميع الاصطلاحات الفنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المعانى كما يشيع فهمها لدى الشخص ذو المهارة العادية في الفن الذي ينتمى اليه الاختراع. وعلى الرغم من أن طرق ومواد مماثلة أو مكافئة لتلك الموصوفة هنا يمكن ان تستخدم في تطبيق أو اختبار الاختراع؛ الا أن الطرق والمواد المناسبة قد تم وصفها أدناه. وتعتبر المواد والطرق
— 2 6 — والأمثلة توضيحية فقط» ولا يقصد بها أن تكون حاصرة. وقد أدرجت جميع النشرات والبراءات والوثائق الأخرى المذكورة هنا بالإشارة اليها في مجملها. ]0087[ يمكن أن يأخذ كل نموذج للاختراع الموصوف هنا على حده أو في تركيبة مع أي واحد أو أكثر من النماذج الأخرى للاختراع.
[0088] وفى خلال هذا الطلب فإن كلمة الإقراد سيفهم على أنها تنطبق على إدراج واحد أو أكثر من الأرقام المحورة بعلامات الإفراد أو التنكير. ]0089[ وفى خلال هذا الوصف ¢ سيكون من المفهوم أن كلمة " يشمل " أو تحويراتها سوف تنطبق على إدراج رقم منصوص عليه أو مجموعة من الأرقام ولكنه لا يستبعد أي رقم أخر أو مجموعة من الأرقام . ]0090[ وفى خلال الطلب » عندما توصف تركيبات بأن لهاء أو تشمل؛ أو ‎aids‏ على مكونات معينة؛ فإنه يفهم أن التركيبات يمكن أن تتكون بصفة جوهرية أيضاً من فصل أو تتكون من المكونات المذكورة. وبالمثل؛ فعندما توصف الطرق أو العمليات الموصوفة على أن لهاء أو تشتمل على أو تشمل خطوات عملية معينة؛ فإن العمليات يمكن أيضاً أن تتكون بصفة جوهرية؛ أو تتكون من خطوات التجهيز المذكورة. وعلاوة على ذلك» فيجب أن يكون مفهوماً أن ترتيب الخطوات أو 5 ترتيب إجراء أعمال معينة هو تقديرى طالما أن التركيبات والطرق الموصوفة هنا تظل قابلة للتشغيل. وعلاوة على ذلك يمكن إجراء أثنين أو أكثر من الخطوات أو الأعمال في نفس الوقت. ]0091[ ويجب أن يفهم الاصطلاح " أو ' كما هو مستخدم هنا على أنه يعنى ' و/أو ' ما لم ينص بوضوح على غير ذلك. ]0092[ وبشير الاصطلاح " الكوكسى ‎alkoxy‏ " إلى مجموعة الكيل ‎alkyl‏ ومن المفضل 0 مجموعة الكيل منخفض؛ لها ذرة أكسيجين متصلة بها. وتشمل مجموعات الألكوكسي التمثيلية؛ ميتوكسى ‎methoxy‏ إيثوكسى ‎propoxy Sg ethoxy‏ ثلا - بيوتوكسى ‎tert-butoxy‏ ‏وما ‎ald‏ .
]0093[ وعلاوة على ذلك يقصد بالاصطلاح " الكيل ‎"alkyl‏ (أو ' الكيل منخفض " كما هو مستخدم هنا أن يشمل كل من " الكيلات غير مستبدلة ‎unsubstituted alkyls‏ " و " الكيلات مستبدلة ‎substituted alkyls‏ والتي تشير الأخيرة منها إلى أشطار الكيل لها بدائل تحل محل الهيدروجين على واحدة أو أكثر من ذرات كربون السلسلة الأساسية الهيدروكربونية. ويمكن أن تشمل مثل تلك البدائل - ما لم ينص على غير ذلك - على سبيل المثال؛ هالوجين؛ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ كريوتثيل ‎carbonyl‏ (مثل كريوكسيل ‎carboxyl‏ الكوكسى كريونيل ‎calkoxycarbonyl‏ فورميل ‎formyl‏ أو اسيل ‎(acyl‏ تيوكريونيل ‎thiocarbonyl‏ (ثيو استر ‎(thioester‏ تيو خلات 11108061816 أو ثيوفورمات ‎¢(thioformate‏ الكوكسى ‎«alkoxyl‏ ‏فوسفوريل ‎(phosphoryl‏ فوسفات ‎phosphate‏ فوسفونات ‎(phosphonate‏ فوسفينات ‎phosphinate 0‏ أمينو ‎camino‏ أميدو ‎amido‏ أميدين ‎@midine‏ إيمين ‎dmine‏ سيانو 0 نيترو ‎«nitro‏ أزيدو 50 سلتفهيدريل ‎esulfhydryl‏ الكيل تيو ‎alkylthio‏ كبربتات 6386 سلفونات ‎sulfonate‏ سلفامويل ‎csulfamoyl‏ سلفوناميدو ‎sulfonamido‏ سلفونيل ‎sulfonyl‏ هتيروسيكليل ‎cheterocyclyl‏ ارالكيل ‎aralkyl‏ أو شطر غير عطرى. وسيكون مفهوماً للمهرة في هذا الفن أن الأشطار المستبدلة على السلسلة الهيدروكربونية يمكن أن تستبدل 5 هى نفسها إذا ما كان ذلك مناسباً. وعلى سبيل المثال فإن بدائل الألكيل المستبدل يمكن أن تشمل صور مستبدلة وغير مستبدلة من مجموعات أمينو 801100؛ ‎azido sail‏ ؛ إيمينو ‎(Mino‏ أميدو 5060 فوسفوريل ‎phosphoryl‏ (بما في ذلك الفوسفات ‎phosphonate‏ والفوسفينات ‎((phosphinate‏ سلفونيل ‎sulfonyl‏ (بما في ذلك كبريتات ‎sulfate‏ وسلفوناميدو ‎csulfonamido‏ وستفامويل ‎csulfamoyl‏ وسلفونات ‎(sulfonate‏ ومجموعات سيليل ‎silyl‏ ‏0 وكذلك الإيثيرات ‎cethers‏ والألكيل ثيولات ‎calkylthiols‏ والكريونيلات ‎carbonyls‏ (بما في ذلك الكيتونات ‎cketones‏ والألدهيدات ‎caldehydes‏ والكريوكسيلات ‎carboxylates‏ والأسترات
65 ) و 073- و ‎LCN‏ أشبه. ]0094[ ويقصد بالاصطلاح " /ا-*0 ‎Laie"‏ يستخدم بمصاحبة شطر كيكميائى مثل أثيل؛ أسيلوكسي؛ ‎«Josh‏ الكنيل ‎alkenyl‏ الكينيل ‎calkynyl‏ أو الكوكسى أن يشمل مجموعات تحتوى 5 على من س إلى ص ذرات كريون في السلسلة. وعلى سبيل المثال يشير الاصطلاح " الكيل
— 8 2 — ‎Cx-y‏ ! إلى مجموعات هيدروكريونية مشبعه مستبدلة أو غير مستبدلة 3 ‎La‏ فى ذلك مجموعات الكيل مستقيم السلسلة؛ أو الكيل متفرع السلسلة؛ والتي تحتوى على من سين إلى صاد ذرات كربون فى السلسلة؛ بما فى ذلك مجموعات هالو الكيل مثل ثالث فلورو مثيل و ‎«2,2,2-trifluoroethyl‏ ‏الخ. وبشير الكيل ‎CO‏ إلى ذرة هيدروجين عندما تكون المجموعة في الوضع الطرفى» ورابطة إذا ما كاتنت داخلية. ]0095[ وبشير الاصطلاح " أميد ‎WS"‏ هو مستخدم هنا إلى المجموعة :- ‎R30‏ 0 ‎ON‏ ‎R30‏ ‏حيث كل ‎R30‏ مستقلة تمثل هيدروجين أو مجموعة هيدروكرييل؛ أو أثنين ‎R30‏ تأخذا معاً مع ذرة النيتروجين لا والتي تتصل بهما متكاملة هتيروسيكل له من 4 إلى 12 ذرات في التركيب الحلقي. ]0096[ وكما هو مستخدم هنا يشمل ‎J‏ لاصطلاح " أريل ‎aryl‏ ! مجموعات عطرية حلقية أحادية مستبدلة أو غير مستبدلة والتي فيها تكون كل ذرة من الحلقة؛ كربون. والأفضل تكون الحلقة حلقة لها 5- إلى 7 - أعضاء؛ والأكثر تفضيلاً حلقة لها 6 أعضاء. وبشمل أيضاً الاصطلاح " اريل " أنظمة حلقية متعدد الحلقية لها أثنين أو أكثر من الحلقات الحلقية والتى فيها تشترك أثنين أو أكتر من ذرات الكريون أو الذرات الغير متجانسة بحلقتين مشتركتين متصاحبتين» حيث تكون واحدة 5 على الأقل من الحلقات عطرية؛ ‎Mie‏ يمكن أن تكون الحلقات الحلقية الأخرى؛ سيكلوالكيلات ‎ccycloalkyls‏ سيكلوالكتيلات ‎cycloalkenyls‏ سيكلوالكينيلات ‎«cycloalkynyls‏ اريلات 5 ؛ هتيرواريلات ‎«heteroaryls‏ و/أو هتيروسيكليلات ‎.heterocyclyls‏ ‏]0097[ وتشير الاصطلاحات " اريل الكيل ‎"arylalkyl‏ أو ‎aralkyl Josh)‏ كما هو مستخدم هناء يشير إلى مجموعة الكيل مستبدلة بمجموعة اريل . 0 [0098] ويكون الاصطلاح " أزيدو 0 " معروف فنياً و يشير إلى المجموعة ‎—N=N+=N-‏ ‏]0099[ وتشير ‎J‏ لاصطلاح " كريبوكسي ‎J'carboxy‏ كما هو مستخدم هناء يشير إلى مجموعة ممثل بالصيغة :- ‎—CO2H‏
]0100[ ويعنى الاصطلاحات " هالو ‎halo‏ " و " هالوجين ‎halogen‏ كما هو مستخدم هالوجين و تشمل كلورو ‎cchloro‏ فلورو ‎(fluoro‏ برومو ‎«bromo‏ و يودو 1000.
[0101] وكما هو مستخدم هنا يشير الاصطلاح " هيدروكرييل ‎hydrocarbyl‏ " إلى مجموعة والتي ترتبط من خلال ذرة الكريون والتي لا يكون لها بديل ‎=O‏ أو 5-, و مثالياً لها على الأقل رابطة كربون - هيدروجين و سلسلة كربون رئيسية أولية؛ ولكن يمكن أن تشمل إختيارياً ذرات غير متجانسة. وهكذاء تعتبر المجموعات مثل مثيل؛ إيثتوكسى اثيل؛ 2- بيريديل 2-الا07/10؛ و ثالث فلورو مثيل ‎ddrifluoromethyl‏ هيدروكربيل ‎hydrocarbyl‏ لغرض هذا الطلب؛ ولكن لا تكون البدائل مثل استيل ‎ally)‏ لها بديل ‎=O‏ على الكريون المرتبط) و إيثوكسى ‎ethoxy‏ (والذي يكون مرتبط من خلال أكسيجين؛ وليس كربون). وتشمل مجموعات الهيدروكرييل ‎cHydrocarbyl‏ دون 0 الحصر؛ اريل الا81» كريوسيكل ‎carbocycle‏ هتيروسيكليك ‎cheterocyclyl‏ الكيل ‎«alkyl‏ ‏الكنيل ‎calkenyl‏ الكينيل ‎calkynyl‏ و تركيبات منها.
[0102] وكما هو مستخدم هناء يشير الاصطلاح " هيدروكسي ‎"hydroxy‏ إلى مجموعة 1ا0-. ]0103[ وبشير الاصطلاح " مستبدلة " إلى أشطار لها بدائل تحل محل ذرة هيدروجين على واحدة أو أكثر من ذرات كربون السلسلة الرئيسية. وسيكون مفهوماً أن " إستبدال " أو ' مستبدل ب ‎Jai"‏ ‏5 الإنطباع بأن ‎Jie‏ ذلك الإستبدال يكون وفقاً للتكافئ المتاح للذرة المستبدلة؛ والبديل؛ وأن الإستبدال يؤدى إلى مركب ثابت؛ والذي لا يجرى ‎Sie‏ تلقائياً تحولاً مثلاً بإعادة الترتيب أو التحليق؛ أو الإزالة؛ الخ. وكما هو مستخدم هنا فإن الاصطلاح ' مستبدل " يستخدم ليشمل جميع البدائل المحتملة للمركبات العضوية. وفى نطاق واسع؛ تشمل البدائل المسموح بها البدائل الغير حلقية والحلقية؛ المتفرعة والغير متفرعة؛ والكربوحلقية وغير متجانسة الحلقية؛ والعطرية وغير العطرية من 0 المركبات العضوية. ويمكن أن تكون البدائل المسموح بها واحدة أو أكثر مماثلة أو مختلفة للمركبات العضوية المناسبة. ولأغراض هذا الطلب؛ يمكن أن يكون للذرات الغير متجانسة مثل النيتروجين بدائل هيدروجين و/أو بدائل مسموح بها من مركبات عضوية موصوفة هنا والتي تفى بتكافئات الذرات الغير متجانسة.
]0104[ ويمكن أن تشمل البدائل أي البدائل الموصوفة ‎lia‏ وعلى سبيل المثال؛ دون الحصرء هالوجين ©8109 هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ كريونيل ‎carbonyl‏ (مثل كريوكسيل ‎«carboxyl‏ ‏الكوكسى كريونيل ‎alkoxycarbonyl‏ فورميل ‎formyl‏ أو اسيل ‎(acyl‏ ثيو كريونيل ‎Js) thiocarbonyl‏ تيو استر ‎«thioester‏ تيو خلات ‎thioacetate‏ أو يو فورمات ‎(thioformate 5‏ الكوكسى ‎calkoxyl‏ فوسفوريل ‎calkoxyl‏ فوسفات ‎phosphate‏ فوسفونات ‎«phosphate‏ فوسفينات ‎phosphinate‏ أمينو ‎camino‏ أميدو ‎amido‏ أميدين ‎«amido‏ ‎dmine (pal‏ سيانو ‎ccyano‏ نيترو ‎nitro‏ أزيدو 50 ستفهيدريل ‎esulfhydryl‏ الكيل ثيو ‎alkylthio‏ كبريتات ‎«sulfate‏ سلفونات ‎sulfonate‏ سلفامويل ‎esulfamoyl‏ سلفوناميدو ‎sulfonamido‏ سلفونيل ‎sulfonyl‏ هتيروسيكليل ‎cheterocyclyl‏ ارالكيل ‎aralkyl‏ أو شطر 0 غير عطرى. وسيكون مفهوماً للمهرة في هذا الفن أن البدائل يمكن أن تستبدل هى نفسها إذا ما كان ذلك مناسباً. وما لم ينص تحديداً على أنه ' غير مستبدل " فإن الإشارة إلى الأشطار الكيميائية هنا تفهم على أنها تشمل الأشكال المغايرة المستبدلة. وعلى سبيل المثال؛ فإن الإشارة إلى مجموعة أو شطر " أريل" تشمل إفتراضاً كل من الأشكال المغايرة المستبدلة وغير مستبدلة. ]0105[ ويعنى ' إختيارياً ' أن الظروف الموصوفة تباعاً يمكن ألا تحدث؛ بحيث أن الطلب يشمل الحالات التي ‎gd‏ تحدث؛ والحالات التي لا تحدث فيها. وعلى سبيل المثال فإن عبارة " مستبدل إختيارياً " تعنى أن بديل غير هيدروجينى يمكن أن يكون موجود أو ألا يكون موجود غلى ذرة معينة؛ وهكذا فإن الطلب يشمل تركيبات يوجد فيها بديل غير هيدروجين وتركيبات لا يوجد فيها بديل غير هيدروجين. ]0106[ وتستخدم إصطلاحات " سليم ' و ' طبيعى ‎Yay!‏ من بعضها البعض هنا بالإشارة إلى 0 شخص أو خلية أو نسيج معين والذي يكون خالى من (على الأقل إلى حد الإستكشاف) حالة مرضية. ]0107[ وما لم ينص على عكس ذلك؛ فإن إصطلاح " عامل علاجي قاعدى " و ' عامل ‎he‏ ‏' يشير إلى العامل العلاجي -200100(01061700-1الا091009811)-4-114)-1 ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎Yl)phenyllurea 5‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه. وله التركيب الموضح فيما يلى :-
— 1 3 — 0 ا ‎N‏ ير* يم ‎NN 710 Neg OL‏ مض 9 ‎H‏ ‏ولقد وصف في البراءة الأمريكية رقم 8.039.469 والتي أدرجت محتوياتها هنا بالإشارة اليها. واللوغارتم المحسوب لمعامل كسر الأكتانول : محلول ملح ‎(ClogP)‏ = 1.24 ( معامل الكسر المحسوب). ال ‎dogD‏ ثابت التوزيع؛ عند ‎PH‏ = 6.5 0.212؛ بينما ‎logD‏ عند ‎PH‏ = 1.08. وكما قد أشير اليه بعالية؛ فهو قاعدة. وهو عامل علاجي يحتوى على نيتروجين قابل للمعالجة البروتونية. وكما هو مستخدم هنا فإن " عامل علاجي يحتوى على نيتروجين قابل للمعالجة البروتونية " أي عامل فعال صيدلياً يحتوى على الأقل على مجموعة وظيفية تحتوى على النيتروجين والتي تكون قابلة لأن تعالج بالبروتونات. وبمعنى أخرء فإن العامل العلاجي له ذرة نيتروجين عليه والتي لها زوج وحيد من الإليكترونات التي يمكن أن تقبل بروتون بصفة مبدئية. 0 وبشير ‎PKa‏ إلى ثابت تحلل الحمض على مقياس لوغارتمى للصورة المعالجة بالبروتون المناظرة من العامل العلاجي. وبمعنى أخر فإذا ما كان البروتون ‎(HH)‏ موجوداً عند ذرات النيتروجين التي يشير اليها السهم فإن العامل العلاجي سيكون له اذ ‎PKa‏ المشار اليه أسفل منه. دق عد ‎Wyeth re pat 7‏ ‎(NN Sid‏ 0 5 ‎i‏ ‎ALD 5.05‏ ]0108[ وقد تم توضيح معلومات ال ‎PKa‏ لمعظم النيتروجين القاعدى (أسفل) و الأقل قاعدية 5 والذي لا يزال نيتروجين قابل للمعالجة بالبروتون (أعلى) أعلاه. و ‎ACD‏ هو الرقم المحسوب باستخدام تقنيات قياسية معروفة في الفن مثل ما وصفه ‎Liao CZ, Nicklaus MC‏ مقارنة 9
برامج تتوقع قيم (016)8 لمواد صيدلية. -49)12(:2801 ‎J. Chem. Inform. Model.‏ 9 ,2812. ويجب أن يكون مفهوماً أن ال ‎PKa‏ للعامل العلاجي يشير إلى صورته المعالجة بالبروتون.
[0109] يبدى العامل العلاجي للاختراع الحالي واحد أو أكثر من ‎Shall‏ الكيرالية وبشمل الاختراع الحالي كل مقابل منفصل من مثل تلك المركبات وكذلك مخاليط من المقابلات. وعندما توجد مراكز كيرالية متعددة؛ يشمل الاختراع كل تركيبة وكذلك مخاليط منها. وتقصد جميع الصور الكيرالية؛ والصنوية والراسيمية للتركيب؛ ما لم ينص تحديداً على صورة كيميائية تجسيمية أو ايزوميرية معينة. ومن المعروف في الفن كيفية تحضير صور فعالة بصرياً مثلاً بالتحليل للصور الراسيمية أو بالتخليق من مواد بدء فعالة بصرياً. 0 ([0110] وبشير الاصطلاح " بصفة جوهرية " عندما يستخدم بالإشارة إلى مركب ‎Jie‏ حمض كاره للماء ”» إلى مركب يكون موجود بمقدار على الأقل 1 96 وزناً أو يشير إلى حمض كاره للماء ب 1096 فوق 2. والحمض الكاره للماء ب ©1069 فوق 2 له ميل أكبر للإنقسام في الطور العضوي. ]0111[ وبشير الاصطلاح " حمض كاره للماء إلى حمض منتحى دهنياً والذي له ‎log of‏ - 7 5 أو أكبر أي -6 حي ح-ق -3 -ك جل و 3201 3 4 5< 6< تت 8 109 12611 3 14« ¢15 16.
[0112] ويمكن أيضاً أن تحتوى الجسيمات النانوية الموصوفة هنا على أملاح مقبولة صيدلياً من العامل العلاجي. وتشمل " الأملاح المقبولة صيدليا - دون الحصر - أملاح ‎ALE‏ للذوبان في الماء؛ وغير ‎GLA TALE‏ في ‎col all‏ مثل خلات؛ الومنيوم» -4,4) ‎amsonate‏ ‎benzathine (N,N'- «diaminostilbene-2,2-disulfonate) 0‏ ‎cbenzenesulfonate «dibenzylethylenediamine)‏ بنزوات ‎cbenzoate‏ بيكربونات ‎bicarbonate‏ بيسميث ‎bismuth‏ بيكبربتات ‎bisulfate‏ بيطرطرات ‎«bitartrate‏ بورات ‎borate‏ برميد ‎bromide‏ بيوتيرات ‎cbutyrate‏ كالسيوم؛ أديتات كالسيوم ‎«calcium edetate‏ كمسيلات (كمفورسلفونات) ‎ccamsylate (camphorsulfonate)‏ كريونات ‎«carbonate‏
كلوريد ‎chloride‏ كولين ‎«choline‏ سيترات ‎(citrate‏ كلافولارات ‎cclavulariate‏ ثاني إيثانول
أمين 686 مثاني هيد روكلوريد ‎«dihydrochloride‏ ثاني فوسفات ‎«diphosphate‏ ‏أديتات 1686 اديسيلات (كمفورسلفونات) ‎cedisylate (camphorsulfonate)‏ اسيلات (إيثان سلفونات) (610806501100816) . 657/1816؛ إثيلين ثاني أمين ‎«ethylenediamine‏
فورمات ‎fumarate‏ جليوسبتات (جليكوهبتونات) ‎(glucoheptonate)‏ 91106601816؛ جليكونات 91060816» جليكرونات ‎cglucuronate‏ جلوتامات ‎(glutamate‏ هكسافلورو فوسفات ‎chexafluorophosphate‏ هكسيل سوركينات ‎chexylresorcinate‏ هيدرابامين (لال "ل - ‎SL‏ (ديهيدروبيتيل) إثلين 5 ‎SL‏ أمين) ‎hydrabamine(N,N'=‏ ‎bis(dehydroabietyl)ethylenediamine)‏ هيدرويروميد ‎chydrobromide‏ هيدر وكلوريد
‎chydrochloride 0‏ هيدروكسي نفثوات ‎<hydroxynaphthoate‏ 1- هيدروكسي-2- نفثوات -1 ‎chydroxy-2-naphthoate‏ 3- هيدروكسي -2- نفثوات ‎«3-hydroxy-2-naphthoate‏ ‏يوديد ‎dodide‏ ايزوثيونوات (2- هيدروكسي إيثان سلفونات) 2( ‎isothionate‏ ‎chydroxyethanesulfonate)‏ لاكتات ‎(lactate‏ لاكتوييونات 186105100816 لورات 386 ؛ كبريتات لوريل ‎cag lauryl sulfate‏ ماغنسيوم» مالات ‎«malate‏ ماليات
‎(maleate 5‏ منديلات 0180061816 مجليومين (1- ديوكسي-1-(مثيل أمينو)-0- جليسيتول) ‎«meglumine (1-deoxy-1-(methylamino)-D-glucitol)‏ مسيلات ©1816ل/ا0165؛ بروميد
‏مثيل ‎amethyl bromide‏ نيترات مثيل ‎cmethylnitrate‏ كبريتات مثيل ‎«methylsulfate‏ ‏ميكات ‎imucate‏ نبسيلات ‎cnapsylate‏ نترات ‎(nitrate‏ ملح ‎=N‏ مثيل جلوكامين ‎N=,‏
‎«methylglucamine ammonium salt‏ أوليات ‎(oleate‏ أكسالات ‎oxalate‏ بالميتات ‎palmitate 20‏ باموات )4 47— مثيلين ثنائى -3- هيدروكسي -2- نفثوات -'4,4) ‎pamoate‏ ‏2-080108-/0100لا-60615-3ال/ا0©17؛ أو أمبونات ‎(embonate‏ بانتوثينات ‎(pantothenate‏ فوسفات ‎(picrate «ily <u (phosphate‏ متعدد جالاكتورونات
‎cpolygalacturonate‏ بوتاسيوم؛ ‎(propionate cil isug yn‏ بارا- طولوين سلفونات -م ‎toluenesulfonate‏ ساليسيلات ‎salicylate‏ صوديوم» ستيرات ‎stearate‏ سيبستات
‎subacetate 5‏ سكسينات ‎succinate‏ كبريتات ‎sulfate‏ سلفوسيليكيلات ‎«sulfosaliculate‏ ‏سرامات ‎suramate‏ تانات ‎tannate‏ طرطرات 1800818 توكولات (8- كلورو -3؛ 7- ثاني
هيدرو -1؛ 3- ثاني مثيل -111- بيورين -2» 6- ديون) ‎teoclate (8—chloro—3,7-‏ ‎«dihydro—-1,3—-dimethyl-1H-purine-2,6-dione)‏ 16 & ثيوديد 1611100106 تروميثامين (2- أمينو-2-(هيدروكسى مثيل) ‎l=‏ 3- بروبانديول) ‎tromethamine(2-‏ ‎camino—2—-(hydroxymethyl)—1,3-propanediol)‏ فاليرات ‎«valerate‏ أملاح الزنك ‎zinc‏ ‎salts 5‏ ]0113[ وعندما يستخدم هنا فيما بعد؛ وما لم يشار إلى عكس ذلك؛ فإن % تكون % ونناً.
[0114] قد وصفت هنا جسيمات نانوية بوليميرية والتي تشمل العامل العلاجي القاعدى وصنع مثل تلك الجسيمات النانوية العلاجية.
[0115] وفى بعض النماذج؛ فإن إدراج (أي إغراق) حمض كاره للماء بصفة جوهرية (مثل حمض 0 دهنى و/أو حمض مراري) في الجسيم النانوي الموضح و/أو إحتوائه في عملية تحضير الجسيم النانوي يمكن أن يؤدى إلى جسيمات نانوية والتي تشمل تحميل عقار محسن. وعلاوة على ذلك؛ وفى نماذج معينة فإن الجسيمات النانوية التي تشمل و/أو تحضر في وجود الحمض الكاره للماء يمكن أن تبدى خواص إطلاق متحكم فيه محسنة. وعلى سبيل ‎(JE‏ يمكن للجسيمات النانوية الموضحة أن تطلق بصورة أبطئ العامل العلاجي مقارنة بالأجسام النانوية المحضرة في غياب الحمض الكاره للماء. ]0116[ 0505 الرغبة في الإلتزام بأى نظرية؛ فإنه يعتقد أن صياغات الجسيمات النانوية الموضحة التي تشمل حمض كاه للماء (مثل حمض دهنى و/أو حمض مراري) لها خواص صياغة محسنة بصورة واضحة ‎Ji)‏ تحميل العقار و/أو معدل الإطلاق) من خلال تشكيل زوج أيونى كارهه للماء ‎(HIP) hydrophobic ion—pair‏ بين العامل العلاجي على الزوج الوحيد من 0 الإليكترونات على واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين على العامل العلاجي المشار اليه أعلاه - ‎Sie‏ - على الشطر الأمينى و حمض. وكما هو مستخدم هنا فإن ‎HIP‏ هى زوج من الأيونات متعاكسة الشحنة الممسوكة معاً بواسطة تجاذب كولومبى. وأيضاً ودون الرغبة في الإلتزام بأى نظرية؛ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يستخدم ‎HIP‏ لزيادة كرهه للماء للعامل العلاجي المحتوى على مجموعات قابلة للتآين (مثل الأمينات). وعندما يكون العامل العلاجي كره زائد للماء فإنه
يكون مفيداً للصياغات الجسيمية النانوية؛ حيث أنها يؤدى إلى تشكيل ‎HIP‏ والذي يمكن أن يعطى قابلية للذويان أعلى للعامل العلاجي في المذيبات العضوية. ويمكن أن يؤدى تشكيل ‎HIP‏ كما وصف هناء إلى جسيمات نانوية لها على سبيل المثال تحميل عقاري زائد. ويمكن أن يحدث إطلاق أبطئ للعامل العلاجي من الجسيمات النانوية على سبيل المثال في بعض النماذج؛ نتيجة للإنخفاض في قابلية العامل العلاجي في الذوبان في محلول مائي. وعلاوة على ذلك لإغن تعقيد العامل العلاجي مع أيونات معاكسة كارهه للماء ضخمة يمكن أيضاً أن يبطئ إنتشار العامل العلاجي في مادة الأساس البوليميرية. ومن المميز أن يحدث تشكيل ‎HIP‏ بدون الحاجة لتصاحب تساهمى للمجموعة الكارهه للماء مع العامل العلاجي. ]0117[ وبدون الرغبة في الارتباط بأى نظرية؛ فإنه يعتقد أن شدة ‎HIP‏ تؤثر على تحميل العقار 0 ومعدل إطلاق الجسيمات النانوية المقدمة. وعلى سبيل المثال فإن شدة ‎HIP‏ يمكن أن تزداد بزيادة مدى الفارق بين 01648 الصورة المعالجة بالبروتون من العامل العلادجي و ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء؛ كما سيناقش بمزيد من التفصيل فيما بعد. وأيضاً ويدون الرغبة في الإلتزام ‎ob‏ نظرية؛ فإنه يعتقد أن ظروف تشكيل زوج أيونى يوقع تأثيراً على تحميل العقار ومعدل إطلاق الجسيمات النانوية المستخدم. 5 [0118] وتشمل الجسيمات النانوية الموصوفة هنا واحد أو اثنين أو ‎ADE‏ أو أكثر من البوليميرات المتوافقة حيوياً و/أو القابلة للتفكك حيوياً. وعلى سبيل ‎JUD‏ يمكن أن يشمل الجسيم المستخدم حوالي 35 إلى حوالي 1699.75 وزناً. في بعض النماذج ؛ و ‎sa‏ 50 إلى حوالي 99.75 96 ‎bij‏ في بعض النماذج ؛ و حوالي 50 إلى حوالي 99.5 96 ونزناً؛ في بعض النماذج ؛ و حوالي 0 إلى حوالي 99 96 وزناًء في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 99.5 96 ونناً؛ في بعض 0 النماذج ؛ حوالي 50 إلى حوالي 9699 ونناًء في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 98 96 ‎(lj‏ في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 97 96 ونناًء في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 1696 وزناًء في نماذج إضافية ؛ حوالي 50 إلى حوالي 95 96 ونناً؛ في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 94 96 ‎lj‏ في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 93 96 ‎Lys‏ في نماذج ‎gal‏ ؛ حوالي 50 إلى حوالي 92 96 وزناًء في نماذج أخرى ؛ حوالي 50 إلى حوالي 91 5 % وزناً؛ في بعض النماذج ؛ حوالي 50 إلى حوالي 90 96 وزناً؛ في بعض النماذج ؛ حوالي 50
إلى حوالي 85 96 ‎Lys‏ في بعض النماذج ؛ حوالي 60 إلى حوالي 85 96 ‎Lj‏ في بعض النماذج ؛ حوالي 65 إلى ‎Moa‏ 85 96 وزناً؛ في بعض النماذج ؛ حوالي 50 إلى حوالي 9680 وزناً من واحد أو أكثر من البوليمرات المشتركة الكتلية التي تشمل بوليمير قابل للتحلل حيوياً ومتعدد (إثيلين جليكول) ‎«(PEG)‏ و صفر إلى حوالي 9650 وزناً من هوموبوليمير قابل للتحلل ‎lps 5‏
[0119] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يشمل الجسيم النانوي المستخدم 35 إلى 9699.75 وزناً في بعض النماذج ؛ 50 إلى 99.75 96 وزناً؛ في بعض النماذج ؛ 50 إلى 99.5 96 وزناً؛ في بعض النماذج ؛ و 50 إلى 99 96 وزناًء؛ في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 98 96 ‎Ly‏ في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 97 % ونزناً؛ في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 9696 ‎Lys‏ في نماذج إضافية ؛ 50 0 إلى 95 96 ونزناً؛ في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 94 96 ‎Lys‏ في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 93 96 وزناًء في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 92 96 وزناًء في نماذج أخرى ؛ 50 إلى 91 % وزناًء في بعض النماذج ؛ 50 إلى 90 % وزناً؛ في بعض النماذج ؛ 50 إلى 85 96 وزناً؛ في بعض النماذج ؛ 0 إلى 85 % وزناً؛ في بعض النماذج ؛ 65 إلى 85 96 وزناً؛ في بعض النماذج ؛ 50 إلى 80 6 وزناً؛ من واحد أو أكثر من البوليمرات المشتركة الكتلية التي تشمل بوليمير قابل للتحلل حيوياً ومتعدد (إثيلين جليكول) ‎(PEG) poly(ethylene glycol)‏ و صفر إلى 9650 وزناً من هومويوليمير ‎homopolymer‏ قابل للتحلل حيوباً.
[0120] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تشمل الجسيمات النانوية الموضحة حوالي 0.2 إلى حوالي 9635 وزناًء حوالي 0.2 إلى حوالي %25 ‎Lys‏ حوالي 0.2 إلى حوالي 9620 ‎Uys‏ ‏حوالي 0.2 إلى حوالي 9610 ‎«Lys‏ حوالي 0.2 إلى حوالي 965 ‎Uys‏ حوالي 0.5 إلى حوالي 0 965 ونناً؛. حوالي 0.75 إلى حوالي 965 ونناً» حوالي 1 إلى حوالي 965 ‎(bis‏ حوالي 2 إلى حوالي 965 ‎Lips‏ حوالي3 إلى حوالي 965 ‎Lips‏ حوالي 1 إلى حوالي 9620 ونناً» حوالي 2 إلى حوالي 9620 وزناًء حوالي 3 إلى حوالي 9620 ‎Lijy‏ حوالي 4 إلى حوالي 9620 وزناًء حوالي 5 إلى حوالي 9620 ونزناً؛ حوالي 1 إلى حوالي 9615 ‎elgg‏ حوالي 2 إلى حوالي 9615 ‎cli‏ حوالي 3 إلى حوالي 9615 ‎elgg‏ حوالي 4 إلى حوالي 9615 ونناً» حوالي 5 إلى حوالي ‎bj 9615 5‏ حوالي 1 إلى حوالي 9610 وزناًء حوالي 2 إلى حوالي 9610 ‎by‏ حوالي 3 إلى
حوالي 9610 وزناً» حوالي 4 إلى حوالي 9610 ‎(Lys‏ حوالي 5 إلى حوالي 9610 ‎Lys‏ حوالي 0 إلى حوالي 9630 ‎(Lips‏ أو حوالي 15 إلى حوالي 1625 ونناً؛ من العامل العلاجي. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تشمل الجسيمات النانوية الموضحة حوالي 0.2؛ حوالي 0.3 حوالي ‎sa 0.4‏ 0.5 حوالي 0.6 حوالي 0.7؛ حوالي 0.8 حوالي 0.9 حوالي ‎ol‏ حوالي 2؛ حوالي 3 حوالي 4؛ حوالي 5 حوالي 6» حوالي 7» حوالي 8؛ حوالي 9 حوالي 10 حوالي 1 حوالي 12 حوالي 13 ‎ga (14 isa‏ 15؛ حوالي 16» حوالي 17( حوالي 18( حوالي ¢19 حوالي 20؛ ‎ga‏ 21( حوالي 22 حوالي 23 حوالي 24 حوالي 25( حوالي 26 حوالي 27( حوالي 28( حوالي 29؛ حوالي 9630 وزناً من العامل العلاجي.
[0121] وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تشمل الجسيمات الموضحة 0.2 إلى 9635 ‎Lj‏ 0.2 إلى ‎yy 625 0‏ 0.2 إلى 9620 ‎by‏ 0.2 إلى 1610 ‎Ly;‏ 0.2 إلى 965 ‎by‏ 0.5 إلى 965 ‎Ly‏ 0.75 إلى 965 وزناًء 1 إلى 965 ‎yy‏ 2 إلى 965 ‎Lye‏ 3 إلى 965 ‎Lys‏ 1 إلى ‎bys %20‏ 2 إلى 9620 ‎bys‏ 3 إلى 9620 ‎bys‏ 4 إلى 9620 ‎Uys‏ 5 إلى 1620 ‎Lys‏ 1 ‎Lys 9615 A‏ 2 إلى 9615 ‎Ly‏ 3 إلى 1615 ‎Ly‏ 4 إلى 9615 ‎Ly‏ 5 إلى 9615 ‎(Ly‏ 1 إلى 1610 ‎Lys‏ 2 إلى 610 ‎Lys‏ 3 إلى 9610 ‎Lys‏ 4 إلى 1610 ‎ly‏ 5 إلى ‎Lys 610 5‏ 10 إلى 9630 ونزناً؛ أو 15 إلى 1625 ونناً؛ من العامل العلاجي. وفى بعض النماذج تشمل الجسيمات الموضحة 0.2» 0.3< 0.4« 0.5 0.6< 0.7 0.8 0.9 1 2 3 4« 5< 6« 7 8« 9 قل 21ل 13« 14 15« قل 1817 19 20 21 22 23 4 25 26 27( 28« 29 %30 وزناً من العامل العلاجي. ]0122[ وفى نماذج معينة؛ تشمل الجسيمات الموضحة حمض ‎lS‏ للماء (مثل حمض دهنى 0 و/أو حمض مراري) وتحضر بالعملية التي تشمل حمض كاره للماء. ويمكن أن يكون لمثل تلك الجسيمات النانوية تحميل عقار أعلى من الجسيمات النانوية المحضرة بواسطة عملية بدون حمض كاره للماء. وعلى سبيل المثال فإن تحميل العقار (بالوزن ‎(Sie‏ للجسيمات النانوية الموضحة المحضرة بعملية تشمل الحمض الكاره للماء يمكن أن يكون من حوالي مرتين إلى حوالي 10 مرات أعلى؛ أو أكثر؛ من الجسيمات النانوية الموضحة المحضرة بواسطة عملية بدون الحمض الكاره 5 للماء. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون تحميل العقار (بالوزن) للجسيمات النانوية الموضحة
المحضرة بواسطة عملية أولى تشمل حمض كاره للماء على الأقل حوالي مرتين أعلى؛ أو على الأقل حوالي 3 مرات أعلى»؛ على الأقل حوالي 4 مرات ‎tel‏ على الأقل حوالي 5 مرات أعلى؛ على الأقل حوالي 10 مرات ‎cel‏ من الجسيمات النانوية الموضحة المحضرة بواسطة عملية ثانية حيث تكون العملية الثانية مطابقة للعملية الأولى فيما عدا أن العملية الثانية لا تشمل الحمض الكاره للماء .
[0123] وفى نماذج معينة يمكن أن يكون حمل العقار (بالوزن ‎(Sie‏ للجسيمات النانوية الموضحة المحضرة بعملية تشمل الحمض الكاره للماء بين مرتين إلى عشر مرات ‎eel‏ أو ‎ASH‏ ‏عن الجسيمات النانوية الموضحة المحضرة بواسطة عملية بدون الحمض الكاره للماء. وفى بعض النماذج معينة يمكن أن يكون حمل العقار (بالوزن مثلاً) للجسيمات النانوية الموضحة المحضرة 0 بعملية تشمل الحمض الكاره للماء بين مرتين أعلى على الأقل؛ ثلاث مرات أعلى على الأقل؛ ‎dan‏ مرات أعلى على الأقل» خمسة مرات ‎ef‏ على الأقل» عشرة مرات أعلى على ‎ON‏ عن الجسيمات النانوية الموضحة المحضرة بواسطة عملية ‎(Al‏ حيث تكون العملية الثانية مطابقة للعملية الأولى ‎Lad‏ عدا أن العملية الثانية لا تشمل الحمض الكاره للماء. ]0124[ يمكن استخدام أي حمض مناسب كاره للماء. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون 5 الحمض الكاره ‎celal‏ حمض كربوكسيليكى (مثل حمض أحادي كريوكسيليك؛ حمض ‎SU‏ ‏كربوكسيليك؛ حمض ثالث كربوكسيليك أو ما أشبه)؛ حمض سلفينيك؛ حمض سلفنيك»؛ أو حمض سلفونيك. وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يشمل الحمض الكاره للماء المستخدم خليط من اثنين أو أكثر من الأحماض. وعلى سبيل المثال» وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يشمل الحمض الكاره للماء خليط من اثنين من الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية؛ وفى بعض النماذج؛ خليط من ثلاثة 0 أحماض كارهه للماء بصفة جوهرية. وفى بعض النماذج؛ خليط من أريعة أحماض كارهه للماء بصفة جوهرية. وفى بعض النماذج؛ خليط من خمسة أحماض كارهه للماء بصفة جوهرية. وفى بعض النماذج؛ يشمل خليط الأحماض كارهه للماء بصفة جوهرية حمض أوليك وحمض كوليك. وفى نماذج أخرى؛ يكون خليط الحمضين الكارهيين للماء هو حمض أولييك؛ وحمض كوليك.
[0125] وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يستخدم ملح لحمض كاه للماء في الصياغة.
]0126[ على سبيل ‎(Ja)‏ يمكن أن يكون الحمض الكريوكيسليكى الموضح حمض كريوكسيليك أليفاتي ‎Jia)‏ حمض كربوكسيليكى له سلسلة هيدروكريونية حلقية أو غير حلقية متفرعة أو غير متفرعة). ويمكن للأحماض الكريوكسيليكية الموضحة في تلك النماذج أن تستبدل بواحدة أو أكثر من المجموعات الوظيفية بما في ذلك ودون الحصر الهالوجين ‎Br «Cl (Fl)‏ و ‎oI‏ وسلفونيك؛ ونيترو» وأكسو. وفى نماذج معينة يمكن أن يكون الحمض الكريوكسيليكى الموضح غير مستبدل. ]0127[ ويمكن أن تشمل الأحماض الكربوكسيليكية التمثيلية حمض دهنى مستبدل أو غير مستبدل (مثل حمض دهنى 06-050). وفى بعض الحالات يمكن أن يكون الحمض الدهني؛ حمض دهنى ‎.C10-C20‏ وفى بعض الحالات يمكن أن يكون الحمض الدهني؛ حمض دهنى ‎.C15-C20‏ 8 بعض الحالات يمكن أن يكون الحمض الدهني مشبع.وفى تجسيدات أخرى يمكن أن يكون الحمض الدهني غير مشبع. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يكون الحمض الدهني حمض دهنى أحادي عدم التشبع أو حمض دهنى متعدد عدم التشبع. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون رابطة مزدوجة من مجموعة الحمض الدهني الغير مشبع بالشكل ‎(Cis‏ بعض النماذج» يمكن أن تكون رابطة مزدوجة من مجموعة الحمض الدهني الغير مشبع في بالشكل ‎trans‏ وتشمل الأحماض الدهنية الغير مشبعة؛ دون الحصرء؛ الأحماض الدهنية؛ أوميجا -3 5 أوميجا -6؛ أو أوميجا -9. ]0128[ وتشمل الأمثلة الغير حاصرة للأحماض الدهنية المشبعة؛ حمض ‎lig lS‏ حمض أنانثيك» حمض كابربليك» حمض بلارجونيك» حمض كابريك؛ حمض إنديكانويك» حمض لوريك؛ حمض ثالث ديسيليك» حمض ميرستيك؛ حمض بنتاديسيليك» حمض بالميتيك» حمض مارجريك؛ حمض ستيريك؛ حمض نوناديسيليك» حمض أراشيديك» حمض هينيكوسيليك؛ حمض بهنيك؛ 0 حمض ثالث كوسيليك؛ حمض ليجنوسريك؛ حمض بنتاكوسيليك؛ حمض سيروتوك؛ حمض هبتاكوسيليك» حمض مونتانيك؛ حمض نوناكوسيليك؛ حمض مليسيك؛ حمض هينا ثالث كونتيليك؛ حمض لاسيرويك؛ حمض بسيلليك؛ حمض جيديك؛ حمض سيرويلاستيك؛ حمض هكساثالث كونتيليك أو تركيبات منها. ]0129[ وتشمل الأمثلة الغير حاصرة للأحماض الدهنية الغير مشبعة؛» حمض هكسا ديكاتريانويك؛ 5 حمض الفا- لينولنيك» حمض ستاريدونيك» حمض إيكوساتيرينويك» حمض إيكوساتيترينويك؛
حمض إيكوسابينتانويك» حمض هينإيكوسابنتانويك» حمض دوكوسابنتانويك؛ حمض دوكوساهكسانوبك» حمض رابع كوسابنتانويك» حمض رابع كوساهكسانويك؛ حمض لينوليك؛ حمض جاما- لينولنيك؛ حمض إيكوسادينويك» حمض ثاني هومو- جاما- ‎(alg‏ حمض أراكيدونيك» حمض دوكوسادينوبك» حمض أدرينيك» حمض دوكوسابنتانويك»؛ حمض رابع كوساتترانويك» حمض رابع كوسابنتنويك» حمض أوليك» )6.78 = ‎(pKa = ~4-5; logP‏ حمض إيكوسينويك؛ حمض ميد ؛ حمض إريوسيك؛ حمض نيرفونيك؛ حمض رومنيك؛ حمض »©- كالنديك» حمض 8 - كالنديك» حمض جاكاريك» حمض »- الوسترلايك» حمض م]- الوسترلايك» حمض كتالبيك» ‎(Sign (aes‏ حمض ريوملينيك»؛ حمض 0- باريناريك» حمض ‎B‏ ‎dll -‏ حمض بوسوبنتانويك» حمض بينولينيك» حمض بودوكاربيك؛ حمض بالميتوليك؛ 0 حمض فاكسينيك؛ حمض جادوليك؛ حمض ارسيك؛ أو تركيبات منها.
[0130] وتشمل أمثلة غير حاصرة أخرى للأحماض الكارهه للماء أحماض عطرية مثل حمض 1- هيدروكسى - 2- نفثويك ‎(dl)‏ حمض زينافويك) )2.97 = © ‎(PKa = ~2-3; log‏ حمض نفثالين -1؛ 5- ثاني سلفونيك )1.3 = ‎(pKa = -2: logP‏ حمض تفثالين -2- سلفونيك )2.1 = 1090 :1.6- = .8حام)؛ حمض بامويك )6.17 = ‎(pKa = 2.4; logP‏ حمض 5 سيناميك؛ حمض فنيل خليك؛ حمض )3( كمفور -10- سلفونيك؛ حمض دوديسيل بنزين سلفونيك )6.6 = ‎(pKa = -1.8: logP‏ أو تركيبات منها. وتشمل أمثلة غير حاصرة أخرى للأحماض الكارهه للماء حمض دوديسيل سلفوربك )4.5 = ‎«(pKa = -0.09: logP‏ حمض ثاني اكتيل سلفوسكسينيك (أى حمض دوكوسات) )5.2 = 1090 :0.8- = ‎(pKa‏ حمض ثاني أولويل فوسفاتيديك )2~ = ‎(pKa‏ أو فيتامين 03 - كبريتات (1.5- = 48ام). 0 [0131] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء حمض مراري. وتشمل الأمثلة الغير حاصرة للأحماض المرارية حمض كينودوكسيكولين» حمض يرسودوكسي كولين» حمض دوكسي كولين )3.79 = ‎(pKa = 4.65: logP‏ حمض ‎lS‏ حمض بيتا- مركوليك؛ حمض كوليك )2.48 = ‎pKa = ~4.5; logP‏ حمض تاروكوليك؛ كبريتات كوليستيريل ‎(PKa‏ ‏(1.4- = حمض ‎(AIS‏ وحمض مراري مصحوب بحمض أمينى» أو تركيبات منها. ويمكن 5 أن يكون الحمض المراري المصحوب بحمض أمينى مصاحباً لأى حمض أمينى مناسب. وفى
بعض النماذج؛ يكون الحمض المراري المصحوب بحمض ‎al‏ حمض مراري مصحوب بجليسين» أو حمض مراري مصحوب بتورين.
[0132] وفى حالات معينة؛ يمكن للحمض الكاره للماء أن يكون متعدد اليكتروليت. وعلى سبيل المثال» يمكن أن يكون متعدد الإليكتروليت حمض متعدد سلفونيك ‎Jie)‏ متعدد (حمض ستيرين سلفونيك) أو كبريتات دكستران» أو حمض متعدد كربوكسيليكى؛ أو (مثل حمض متعدد أكريليك أو حمض متعدد ‎(ab Shae‏
[0133] وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء المستخدم وزن جزبئي أقل من حوالي 1000 08؛ وفى بعض النماذج أقل من حوالي 500 08؛ وفى بعض النماذج أقل من حوالي 400 08؛ وفى بعض النماذج أقل من حوالي 300 08؛ وفى بعض النماذج أقل من 0 حوالي 250 ‎Da‏ وفى بعض النماذج أقل من حوالي 200 08؛ وفى بعض النماذج أقل من حوالي 150 ‎Da‏ وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء المستخدم وزن جزبئي بين حوالي 100 ‎Da‏ وحوالي 1000 ‎Da‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 200 ‎Da‏ وحوالي ‎«Da 0‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 200 ‎Da‏ وحوالي 600 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 100 ‎Da‏ وحوالي 300 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 200 ‎Da‏ وحوالي 400 ‎«Da‏ ‏5 وفى بعض النماذج بين حوالي 300 ‎Da‏ وحوالي 500 ‎Da‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 300 ‎Da‏ وحوالي 1000 ‎«Da‏ وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون للحمض المقدم وزن جزيئي أكبر من حوالي 200 ‎kDa‏ . وفى بعض النماذج؛ أكبر من حوالي 300 ‎kDa‏ وفى بعض النماذج؛ أكبر من حوالي 400 ‎kDa‏ وفى بعض النماذج؛ أكبر من ‎kDa 500 sa‏ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يبطئ معدل إطلاق العامل العلاجي من الجسيم النانوي بزيادة الوزن الجزيئي للحمض 0 الكاره للماء المستخدم. ]0134[ وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء المستخدم وزن جزيئي أقل من 0 098 وفى بعض النماذج أقل من 500 08؛ وفى بعض النماذج أقل من 400 ‎Da‏ وفى بعض النماذج أقل من 300 08؛ وفى بعض النماذج أقل من 250 ‎Da‏ وفى بعض النماذج أقل من 200 08؛ وفى بعض النماذج أقل من 150 ‎Da‏ وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يكون 5 للحمض الكاره للماء المستخدم وزن ‎Ads‏ بين حوالي 100 08 و 1000 008 وفى بعض
النماذج بين حوالي 200 ‎Da‏ و 800 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين 200 108 و 600 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين 100 ‎Da‏ و 300 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين 200 108 و 400 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين 300 ‎Da‏ و 500 ‎«Da‏ وفى بعض النماذج بين 300 ‎Da‏ و1000 ‎«Da‏ وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون للحمض المقدم وزن جزيئي أكبر من 200 ‎kDa‏ . وفى بعض النماذج؛ أكبر من 300 ‎kDa‏ وفى بعض النماذج؛ أكبر من 400 ‎kDa‏ وفى بعض النماذج؛ أكبر من 500 ‎kDa‏ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يبطئ معدل إطلاق العامل العلاجي من
الجسيم النانوي بزيادة الوزن الجزيئي للحمض الكاره للماء المستخدم. ]0135[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يختار الحمض الكاره للماء - جزئياً على الأقل - على أساس قوة الحمض. وعلى سبيل المثال يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء ثابت تحلل حمض في 0 الماء ‎(pKa)‏ حوالي -5 إلى حوالي 7؛ وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 5. وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 4؛ وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 3.5؛ وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 3؛ وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 2؛ وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 1؛ وفى بعض النماذج حوالي -3 إلى حوالي 0.5؛ وفى بعض النماذج حوالي -1.0 إلى حوالي 5.0؛ وفى بعض النماذج حوالي -0.5 إلى حوالي 0.5؛ وفى 5 بعض النماذج ‎doa‏ 1 إلى حوالي 7؛ وفى بعض النماذج ‎doa‏ 2 إلى حوالي 7؛ وفى بعض النماذج حوالي 2.0 إلى حوالي 5.0؛ وفى بعض النماذج حوالي 3 إلى حوالي 7 وفى بعض النماذج حوالي 4 إلى حوالي 6؛ وفى بعض النماذج حوالي 4 إلى حوالي 5.5؛ وفى بعض النماذج حوالي 4 إلى حوالي 5؛ وفى بعض النماذج حوالي 4.5 إلى حوالي 5؛ محددة عند 25 م. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الحمض له ‎pKa‏ أقل من حوالي 7؛ أقل من حوالي 5؛ وأقل 0 من حوالي 3.5؛ وأقل من حوالي 3 وأقل من حوالي 2؛ وأقل من حوالي 1؛ أو أقل من حوالي
225 ‏محددة عند‎ ¢ ja shall ‏وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء ثابت تحلل حمض في‎ [0136] ‏إلى 7؛ وفى بعض النماذج 3-7 إلى 5. وفى بعض النماذج 3-7 إلى 4؛ وفى بعض‎ 5- (pKa) ‏النماذج -3 إلى 3.5؛ وفى بعض النماذج -3 إلى 3؛ وفى بعض النماذج -3 إلى 2؛ وفى بعض‎ ‏النماذج -3 إلى 1؛ وفى بعض النماذج -3 إلى 0.5؛ وفى بعض النماذج -1.0 إلى 5.0؛ وفى‎ 5
بعض النماذج -0.5 إلى 0.5؛ وفى بعض النماذج 1 إلى 7؛ وفى بعض النماذج 2 إلى 7؛ وفى بعض النماذج 2.0 إلى 5.0؛ وفى بعض النماذج 3 إلى 7 وفى بعض النماذج 4 إلى 6؛ وفى بعض التماذج 4 إلى 5.5؛ وفى بعض التماذج 4 إلى 5؛ وفى بعض النماذج 4.5 إلى 5؛ محددة عند 25 م. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الحمض له ‎pKa‏ أقل من 7 أقل من 5؛ وأقل من 3.5 وأقل من 3 وأقل من 2 وأقل من 1 أو أقل من صفرء محددة عند 25 م. ]0137[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يختار الحمض الكاره للماء - جزئياً على الأقل - على أساس الفارق بين 0168 الحمض الكاره للماء و ‎pKa‏ العامل العلاجي المعالج بالبروتون. وعلى سبيل المثال» ‎dg‏ بعض الحالات؛ يمكن أن يكون الفارق بين ‎PKa‏ الحمض الكاره للماء و ‎pKa‏ ‏العامل العلاجي البروتونى بين حوالي 1 وحدة 0148 و حوالي 15 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض 0 النماذج بين حوالي 1 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 1 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 5 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 1 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 3 ‎sang‏ ‏8 وفى بعض النماذج بين حوالي 1 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 2 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 2 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 15 وحدة ‎(Ag (PKa‏ بعض النماذج بين حوالي 2 وحدة ‎PKa‏ ‎sag‏ 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين ‎sa‏ 2 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 5 وحدة ‎(PKa‏ ‏5 وفى بعض النماذج بين حوالي 2 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 3 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 3 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 15 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 3 وحدة ‎PKa‏ ‎sag‏ 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 3 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 5 وحدة ‎(PKa‏ ‏وفى بعض النماذج بين حوالي 4 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 15 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 4 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 4 وحدة ‎PKa‏ ‏0 وحوالي 6 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 5 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 15 وحدة 01/48 وفى بعض النماذج بين حوالي 5 وحدة ‎sag PKa‏ 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 5 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 7 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 7 وحدة ‎PKa‏ ‏وحوالي 15 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 7 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 9 وحدة 01/48 وفى بعض النماذج بين حوالي 9 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 15 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 5 حوالي 9 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 11 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 11 وحدة ‎PKa‏
وحوالي 13 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 13 وحدة ‎PKa‏ وحوالي 15 وحدة ‎(PKa‏ ‏محددة عند 225 ]0138[ وفى نماذج معينة؛ يكون الفارق بين ‎PKa‏ الحمض الكاره للماء و ‎PKa‏ العامل العلاجي البروتونى بين 1 وحدة ‎PKa‏ و 15 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين 1 وحدة ‎PKa‏ و 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 1 وحدة ‎PKa‏ و 5 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 1 وحدة ‎PKa‏ و 3 وحدة 48ا؛ وفى بعض النماذج بين 1 وحدة 148 و 2 ‎PKa sang‏ وفى بعض النماذج بين 2 وحدة ‎PKa‏ و 5 1 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎an‏ التماذج بين 2 وحدة ‎PKa‏ و وحدة قاط وفى ‎an‏ النماذج بين 2 وحدة ‎PKa‏ و 5 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين 2 وحدة ‎PKa‏ و 3 وحدة 48ا؛ وفى بعض النماذج بين 3 وحدة ‎PKa‏ و 15 وحدة ‎PKa‏ وفى 0 بعض النماذج بين 3 وحدة ‎PKa‏ و 10 وحدة 48ا؛ وفى بعض النماذج بين 3 وحدة ‎sPKa‏ 5 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 4 وحدة ‎PKa‏ و 15 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 4 وحدة ‎PKa‏ و 10 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 4 ‎PKa sang‏ و 6 ‎PKa sang‏ وفى بعض النماذج بين 5 وحدة ‎PKa‏ و 5 1 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎an‏ التماذج بين 5 وحدة ‎PKa‏ و 10 وحدة قاط وفى ‎an‏ النماذج بين 5 وحدة ‎PKa‏ و 7 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين 5 7 وحدة 48ا و 15 وحدة 48ا؛ وفى بعض النماذج بين 7 وحدة ‎PKa‏ و 9 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين 9 وحدة ‎PKa‏ و 15 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎an‏ النماذج بين 9 وحدة ‎PKa‏ و1 1 وحدة 48ا؛ وفى بعض النماذج بين 11 وحدة ‎PKa‏ و13 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين ‎PKa Bang 13‏ و 15 وحدة 8 ؛ محددة عند 225 ]0139[ وفى بعض الحالات؛ يكون ‎PKa‏ الحمض الكاره للماء و ‎PKa‏ العامل العلاجي 0 البروتونى على الأقل حوالي 1 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين حوالي 2 وحدة ‎PKa‏ وفى يعض النماذج بين حوالي 3 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎a‏ النماذج بين حوالي 4 وحدة ‎PKa‏ وفى يعض النماذج بين حوالي 5 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎a‏ النماذج بين حوالي 6 وحدة ‎PKa‏ وفى يعض النماذج بين حوالي 7 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎a‏ النماذج بين حوالي 8 وحدة ‎PKa‏ وفى ‎an‏ النماذج بين حوالى 9 وحدة اط وفى ‎a‏ النماذج بين حوالى 0 1 وحدة قاط وفى بعض النماذج بين حوالي 15 وحدة ‎PKa‏ محددة عند 25 م.
]0140[ وفى بعض النماذج؛ يكون الفارق بين 0148 الحمض الكاره للماء و ‎PKa‏ العامل العلاجي البروتونى بين 1 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 2 وحدة ‎(PKa‏ وفى بعض النماذج بين 3 وحدة 048 وفى بعض النماذج بين 4 وحدة 48ا0؛ وفى بعض النماذج بين 5 وحدة 48ا0؛ وفى بعض النماذج بين 6 وحدة ‎(PKA‏ وفى بعض النماذج بين 7 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين 8 وحدة 48ا0؛ وفى بعض النماذج بين 9 وحدة ‎PKa‏ وفى بعض النماذج بين 10 وحدة 0148؛ وفى بعض النماذج بين 15 وحدة ‎PKa‏ محددة عند 25 م. ]0141[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء 090 بين حوالي 2 وحوالي 5 وفى بعض النماذج بين حوالي 5 و حوالي 15؛ وفى بعض النماذج بين حوالي 5 و حوالي 0 وفى بعض النماذج بين حوالي 2 و حوالي 8؛ وفى بعض النماذج بين حوالي 4 و حوالي 8 0 وفى بعض النماذج بين حوالي 2 و حوالي 7؛ أو في بعض النماذج بين حوالي 4 و حوالي 7. وفى بعض الحالات يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء 1000 أكبر من حوالي 2؛ أكبر من حوالي 4؛ أكبر من حوالي 5؛ أكبر من حوالي 6. ]0142[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء . 1090 بين 2 و 15؛ وفى بعض ‎gill‏ بين 5 و 15؛ وفى بعض النماذج بين 5 و 10؛ وفى بعض النماذج بين 2 و 8؛ 5 وفى بعض النماذج بين 4 و 8؛ وفى بعض النماذج بين 2 و 7 أو في بعض النماذج بين 4 و 7. وفى بعض الحالات يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء ©1006 أكبر من 2 أكبر من 4؛ أكبر من 5؛ أكبر من 6.
[0143] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء المستخدم درجة حرارة أنتقال طور والتي تكون مفيدة على سبيل المثال لتحسين خصائص الجسيمات النانوية العلاجية. وعلى 0 سبيل المثال يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء نقطة أنصهار أقل من حوالي 350 م؛ وفى بعض الحالات أقل من حوالي 200 ‎a‏ وفى بعض الحالات أقل من حوالي 100 م» وفى بعض الحالات أقل من حوالي 50 م؛ وفى نماذج معينة؛ يكون للحمض الكاره للماء نقطة أنصهار بين حوالي 5 م و حوالي 25 م. وفى بعض الحالات بين حوالي 15 م و حوالي 50 م؛ وفى بعض الحالات بين حوالي 30 م و حوالي 100 0 وفى بعض الحالات بين حوالي 75 م و حوالي 5 150 م؛ وفى بعض الحالات بين حوالي 125 م و حوالي 200 م؛ وفى بعض الحالات بين
حوالي 150 م و حوالي 250 م؛ وفى بعض الحالات بين حوالي 200 م و حوالي 300 م؛ وفى بعض الحالات بين حوالي 250 م و حوالي 350 م؛ وفى بعض الحالات؛ يكون للحمض الكاره للماء نقطة أنصهار أقل من حوالي 15 م؛ وفى بعض الحالات؛ أقل من حوالي 10 م؛ أوفى بعض الحالات؛ أقل من حوالي صفر م. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء نقطة أنصهار بين -30 م و صفرم أو في بعض الحالات بين حوالي -20 م و حوالي -10 م. ]0144[ وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء نقطة أنصهار أقل من 350 م؛ وفى بعض الحالات أقل من 300 ‎a‏ وفى بعض الحالات أقل من 100 م؛ وفى بعض الحالات أقل من 50 م؛ وفى نماذج معينة؛ يكون للحمض الكاره للماء نقطة أنصهار بين 5م و 25 م. وفى بعض الحالات بين 15 م و 50 م؛ وفى بعض الحالات بين 30 م و 100 م وفى بعض 0 الحالات بين 75م و 150 م؛ وفى بعض الحالات بين 125 م و 200 م؛ وفى بعض الحالات بين 150 م و 250 ‎a‏ وفى بعض الحالات بين 200 م و 300 م؛ وفى بعض الحالات بين 0م و 350 م؛ وفى بعض الحالات؛ يكون للحمض الكاره للماء نقطة أنصهار أقل من 15 م؛ وفى بعض الحالات؛ أقل من 10 م؛ أوفى بعض الحالات؛ أقل من صفر م. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء نقطة أنصهار بين -30 م و صفرم أو في بعض الحالات
5 بين -20 مو -10م. ]0145[ وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يختار الحمض الكاره للماء للاستخدام في الطرق والجسيمات النانوية الموضحة هنا - جزئياً على الأقل - على أساس قابلية العامل العلاجي للذوبان في مذيب يشمل الحمض. وعلى سبيل المثال؛ وفى بعض النماذج؛ وبناءاً على المذيب؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي المذوب في مذيب يشمل الحمض» قابلية للذوبان بين حوالي 15 0 مجم / مل إلى حوالي 200 مجم / ‎ede‏ بين حوالي 20 مجم / مل إلى حوالي 200 مجم / مل؛ بين حوالي 25 مجم / مل إلى حوالي 200 مجم / ‎ede‏ بين حوالي 50 مجم / مل إلى حوالي 0 مجم / ‎ce‏ بين حوالي 75 مجم / مل إلى حوالي 200 مجم / ‎de‏ بين حوالي 100 مجم / مل إلى حوالي 200 مجم / ‎cde‏ بين حوالي 125 مجم / مل إلى حوالي 175 مجم / ‎ede‏ بين حوالي 15 مجم / مل إلى حوالي 50 مجم / مل؛ بين حوالي 25 مجم / مل إلى حوالي 75 مجم 5 / مل. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي المذوب في مذيب يحتوى على
الحمض الكاره للماء قابلية للذويان أكبر من حوالي 10 مجم / ‎eda‏ أكبر من حوالي 50 مجم / مل؛ أو أكبر من 100 مجم / مل. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي المذوب في مذيب يحتوى على الحمض الكاره للماء (مثل محلول أول مكون من العامل العلاجي؛ والمذيب؛ والحمض الكاره للماء ) قابلية للذويان على الأقل أكبر مرتين» وفى بعض النماذج حوالي أكبر 5 مرات؛ وفى بعض النماذج حوالي أكبر 10 مرات؛ وفى بعض النماذج حوالي أكبر 20 مرات؛ وفى بعض النماذج حوالي أكبر 2 إلى 20 مرات؛ أو في بعض النماذج حوالي أكبر 10 إلى 20 مرات؛ منها عندما يذوب العامل العلاجي في مذيب لا يحتوى على الحمض الكاره للماء (محلول ثاني مكون من العامل العلاجي والمذيب). ]0146[ وفى بعض النماذج؛ وبناءاً على المذيب؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي المذوب في مذيب مشتمل على الحمض» قابلية للذويان بين 15 مجم / مل إلى 200 مجم / مل؛ بين 20 مجم / مل إلى 200 مجم / مل؛ بين 25 مجم / مل إلى 200 مجم / مل؛ بين 50 مجم / مل إلى 200 مجم / مل؛ بين 75 مجم / مل إلى 200 مجم / ‎cde‏ بين 100 مجم / مل إلى 200 مجم / مل؛ بين 125 مجم / مل إلى 175 مجم / مل؛ بين 15 مجم / مل إلى 50 مجم / مل؛ بين 25 مجم / مل إلى 75 مجم / مل. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي 5 المذوب في مذيب ‎(ging‏ على الحمض الكاره للماء؛ قابلية للذويان أكبر من 10 مجم / مل؛ أكبر من 50 مجم / ‎cde‏ أو أكبر من 100 مجم / مل. ‎(Ag‏ بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي المذوب في مذيب يحتوى على الحمض الكاره للماء؛ ‎LE‏ للذويان أكبر من 10 مجم / مل؛ أكبر من 50 مجم / مل؛ أكبر من 100 مجم / مل. وفى بعض النماذج؛ يذاب العامل العلاجي في مذيب يحتوى على حمض كاره للماء (مثل محلول أول مكون من ‎Jalal‏ العلاجي؛ 0 والمذيب؛ والحمض الكاره للماء ) قابلية للذويان على الأقل أكبر مرتين ؛ وفى بعض النماذج» على الأقل أكبر 5 مرات؛ ‎Ag‏ بعض النماذج؛ على الأقل أكبر 10 ‎(lie‏ وفى بعض النماذج؛ على الأقل أكبر 20 مرات؛ وفى بعض النماذج؛ على الأقل أكبر 2 إلى 20 مرات أو في بعض النماذج؛ على الأقل أكبر 10 إلى 20 مرات؛ منها عندما يذوب العامل العلاجي في مذيب لا يحتوى على الحمض الكاره للماء (محلول ثاني مكون من العامل العلاجي والمذيب).
]0147[ وفى بعض ‎og Sell‏ يمكن أن يتراوح تركيز الحمض الكاره للماء في محلول العقار (أى محلول العامل العلاجي) من ‎sa‏ 961 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 962 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 963 وزناً إلى حوالي 30 6 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 964 وزناً إلى حوالي 30 96 ‎(Uys‏ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 965 وزناً إلى حوالي 30 96 ‎lig‏ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 966 وزناً إلى حوالي 0 % وزناًء وفى بعض النماذج» من حوالي 968 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 9610 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 9612 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 9614 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناًء ‎Ay‏ بعض النماذج» من حوالي 9616 وزناً إلى حوالي 30 96 وزناًء وفى بعض النماذج؛ من 0 حوالي 961 وزناً إلى حوالي 965 ‎bjs‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 963 وزناً إلى حوالي 9 96 ‎eli‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 966 وزناً إلى حوالي 1612 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 969 وزناً إلى حوالي 9615 ونناً» وفى بعض ‎lal‏ من حوالي 1612 وزناً إلى حوالي ‎L335 %18‏ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 9615 وزناً إلى حوالي 1621 وزناً. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون تركيز الحمض الكاره للماء في محلول العقار حوالي 1 96 وزناً أو أكبر؛ 5 وفى بعض النماذج؛ حوالي 2 96 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 3 96 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 5 96 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج؛ ‎sa‏ 1610 وزناً أو أكبر؛
وفى بعض النماذج؛ حوالي 1615 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 9620 وزناً أو أكبر. ]0148[ وفى بعض الحالات؛ يتراوح تركيز الحمض الكاره للماء في محلول العقار (أى محلول العامل العلاجي) من 961 وزناً إلى 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛ من 9162 وزناً إلى 30 96 0 وزثاً؛ وفى بعض النماذج» من 963 ‎Uys‏ إلى 30 96 ‎(Lys‏ وفى بعض النماذج؛ من 964 وزناً إلى ‎bjs % 30‏ وفى بعض النماذج» من 965 وزناً إلى 30 96 ‎Lj‏ وفى بعض النماذج؛ من 966 وزناً إلى 30 96 ‎Ag (Lys‏ بعض النماذج؛ من 968 وزناً إلى 30 96 ‎Lys‏ وفى بعض النماذج؛ من 9610 ‎Lys‏ إلى 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛» من 1612 وزناً إلى 30 96 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛ من 91614 ‎yy‏ إلى 30 96 ‎Lys‏ وفى بعض النماذج» من 9616 ‎Uys‏ إلى 30 96 5 وزثاًء؛ ‎dg‏ بعض النماذج؛ من ‎Bl‏ وزناً إلى 965 ‎bys‏ وفى بعض النماذج» من %3 ‎Uys‏ إلى 9
6 وزناً؛ء وفى بعض النماذج؛ من 966 وزناً إلى 9612 ‎(bys‏ وفى بعض النماذج؛ من 969 وزناً إلى 1615 وزناً؛ وفى بعض النماذج؛» من 9612 وزناً إلى 9618 ‎(Lj‏ وفى بعض النماذج؛ من ونناً إلى 9621 ونزناً. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون تركيز الحمض الكاره للماء في محلول العقار 1 96 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج؛ 2 96 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج؛ 5 3 155% أو ‎ST‏ وفى بعض النماذج؛ 5 96 وزناً أو أكبر؛ وفى بعض النماذج» 9610 وزناً أو ‎os‏ وفى بعض النماذج» 9615 وزناً أو ‎ST‏ وفى بعض النماذج؛ 9620 وزناً أو أكبر.
[0149] وفى نماذج معينة يمكن أن تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء إلى العامل العلاجي (على سبيل المثال ابتداءاً أثناء صياغة الجسيمات النانوية و/أو في الجسيمات النانوية) من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 6 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 0 5 :1 وفى بعض النماذج» من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 4 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 3 : ‎el‏ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 2 : 1 وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 1 : 1.5؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 1 : ‎gel‏ بعض النماذج؛ من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 0.5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 6 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 5 0.5 : 1 إلى حوالي 5 : ‎(may gel‏ النماذج» من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 4 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 3 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 2 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 1.5 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 1 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 0.75 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 0.75 : 1 إلى حوالي 2 : 1؛ وفى بعض 0 النماذج؛ من حوالي 0.75 : 1 إلى حوالي 1.5 : ‎(Agel‏ بعض النماذج» من حوالي 0.75 : 1 إلى حوالي 1.25 : 1؛ وفى بعض ‎ila)‏ من حوالي 0.9 : 1 إلى حوالي 1.1 : 1 وفى بعض النماذج؛ من حوالي 0.95 : 1 إلى حوالي 1 : 1؛ وفى بعض النماذج» ‎Joa‏ 6 : 1؛ ‎A‏ بعض النماذج؛ من حوالي 1 : 1 إلى حوالي 5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 1 : 1 ‎A‏ حوالي 4 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 1 : 1 إلى حوالي 3 : 1؛ وفى بعض 5 النماذج» من حوالي 1 : 1 إلى حوالي 2 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 1 : 1 إلى حوالي
: 1 وفى بعض النماذج؛ من حوالي 1.5 : 1 إلى حوالي 6 : 1؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 1.5 : 1 إلى حوالي 5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 1.5 : 1 إلى حوالي 4 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 1.5 : 1 إلى حوالي 3 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 2 : 1 إلى حوالي 6 : ‎el‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 2 : 1 إلى حوالي 4 : 1؛ وفى بعض 5 النماذج» من حوالي 3 : 1 إلى حوالي 6 : 1» وفى بعض النماذج» من حوالي 3 : 1 إلى حوالي
‎Bg] : 5‏ بعض النماذج؛ من حوالي 4 : 1 إلى حوالي 6 : 1. ]0150[ وفى نماذج معينة يمكن أن تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء إلى العامل العلاجي (على سبيل المثال ابتداءاً أثناء صياغة الجسيمات النانوية و/أو في الجسيمات النانوية) من 0.25 : 1 إلى 6 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.25 : 1 إلى 5 : ‎Agel‏ بعض النماذج؛ 0 .من 0.25 : 1 إلى 4 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.25 : 1 إلى 3 : ‎Agel‏ بعض النماذج؛ من 0.25 : 1 إلى 2 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.25 : 1 إلى 1 : 1.5؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.25 : 1 إلى 1 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.25 : 1 إلى 0.5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 6 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 4 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 3 : 1؛ وفى 5 بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 2 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 1.5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 1 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.5 : 1 إلى 0.75 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.75 : 1 إلى 2 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.75 : 1 إلى 1.5 : 1 وفى بعض النماذج؛ من 0.75 : 1 إلى 1.25 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.9 : 1 إلى 1 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 0.95 : 1 إلى 1 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ 6 : 1 وفى 0 بعض النماذج؛ من 1 : 1 إلى 5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 1 : 1 إلى 4 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 1 : 1 إلى 3 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 1 : 1 إلى 2 : ‎(Agel‏ بعض النماذج؛ من 1 : 1 إلى 1.5 : ‎(Agel‏ بعض النماذج» من 1.5 : 1 إلى 6 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 1.5 : 1 إلى 5 : ‎Agel‏ بعض النماذج؛ من 1.5 : 1 إلى 4 : ‎Agel‏ بعض النماذج؛ من 1.5 : 1 إلى 3 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 2 : 1 إلى 6 : 1 وفى بعض النماذج؛ من
2 1 إلى 4 : 1؛ وفى بعض التماذج؛ من 3 : 1 إلى 6 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 3 : 1 إلى 5 : 1؛ وفى بعض النماذج؛ من 4 : 1 إلى 6 : 1. ‎3g [0151]‏ بعض الحالات؛ يمكن أن تكون النسبة المولارية الابتدائية للحمض الكاره للماء إلى العامل العلاجي (أى اثناء صياغة الجسيمات النانوية) مختلفة عن النسبة المولارية للحمض الكاره للماء إلى العامل العلاجي في الجسيمات النانوية (بعد إزالة الحمض الكاره للماء الغير مدرج بالكبسولات والعامل العلاجي). وفى حالات أخرى؛ يمكن أن تكون النسبة المولارية الابتدائية للحمض الكاره للماء إلى العامل العلاجي (أى اثناء صياغة الجسيمات النانوية) مماثلة بصفة أساسية للنسبة المولارية للحمض الكاره للماء إلى العامل العلاجي في الجسيمات النانوية (بعد إزالة الحمض الكاره للماء الغير مدرج بالكبسولات والعامل العلاجي). 0 [0152] وفى أحد النماذج؛ وعندما تحتوى الجسيمات النانوية على الحمض الكاره للماء؛ فإن الجبيمات النانوي ‎Jay‏ العامل العلاجي؛ ويمكن أن يشكل -4-4]4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yi-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ ملحاً مع الحمض الكاره للماء. وبمعنى أخر فإن الحمض الكاره للماء المصاحب للعامل العلاجي يكون هو الملح المقبول صيدلياً. وهكذا وفى أحد 5 النماذج؛ يتعلق الاختراع الحالي بجسيم نانوي علاجي يشمل عامل ‎ade‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه ويوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ أو بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منهاء حيث يكون العامل العلادجي هو -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎.yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea 0‏ ]0153[ وفى بعض الحالات؛ يمكن ان يحضر محلول محتوى على العامل العلاجي منفصلاً عن محلول محتوى على البوليمير؛ ويمكن عندئذ للمحلولين أن يدمجا قبل صياغة الجسيم النانوي. وعلى سبيل المثال وفى بعض النماذج؛ يحتوى محلول أول على العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء ويحتوى المحلول الثاني على بوليمير وإختيارياً الحمض الكاره للماء. ويمكن أن تكون 5 الصياغات التي لا يحتوى فيها المحلول الثاني على الحمض الكاره للماء مميزة - مثلاً - لتخفيض
كمية الحمض الكاره للماء المستخدمة في العملية أو؛ في بعض الحالات؛ لتخفيض زمن التلامس بين الحمض الكاره للماء و البوليمير مثلاً الذي يمكن أن يتحلل في وجود الحمض الكاره للماء. وفى حالات ‎egal‏ يمكن لمحلول أوحد أن يحضر محتوياً على العامل العلاجي والبوليمير و الحمض الكاره للماء.
[0154] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يشكل الزوج الآيونى الكارهه للماء قبل صياغة الجسيمات النانوية. وعلى سبيل المثال» يمكن أن يحضر محلول محتوى على الزوج الأيونى الكارهه للماء قبل صياغة الجسيمات النانوية المستخدمة (مثلاً بتحضير محلول يحتوى على كميات مناسبة من العامل العلاجي والحمض الكاره للماء). وفى نماذج أخرى؛ يمكن أن يشكل الزوج الأيونى الكارهه للماء أثناء صياغة الجسيمات النانوية. وعلى سبيل المثال» يمكن أن يدمج محلول أول محتوى 0 على العامل العلاجي ومحلول ثاني محتوى على الحمض الكاره للماء أثناء خطوة تجهيز لتحضير الجسيمات النانوية ‎ie)‏ قبل تشكيل المستحلب و/أو اثناء تشكيل المستحلب). وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يتشكل الزوج الآيونى الكارهه للماء قبل إدراج العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء في كبسولة في الجسيم النانوي المستخدم. وفى نماذج أخرى؛ يمكن أن يشكل الزوج الآيونى الكارهه للماء في الجسيم النانوي مثلاً بعد إدراج العامل العلاجي. 5 [0155] وفى نماذج ‎dima‏ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء قابلية للذويان أقل من حوالي 2 جم لكل 100 مل ماء أو أقل» وفى بعض النماذج حوالي 1 جم لكل 100 مل ماء أو ‎odd‏ وفى بعض النماذج حوالي 100 جم لكل 100 مل ماء أو أقل؛ وفى بعض النماذج حوالي 10 جم لكل 0 مل ماء أو أقل؛ وفى بعض النماذج من حوالي 1 جم لكل 100 مل ماء أو أقل؛ محددة عند 5م. وفى نماذج ‎cal‏ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء قابلية للذويان تتراوح من حوالي 1 جم لكل 100 مل ماء إلى حوالي 2 جم لكل 100 مل من الماء ؛ وفى بعض النماذج من حوالي 1 جم لكل 100 مل ماء إلى حوالي 1 جم لكل 100 مل من الماء؛ وفى بعض النماذج من حوالي 1 جم لكل 100 مل ماء إلى حوالي 500 جم لكل 100 مل من الماء ؛ وفى بعض النماذج من حوالي 1 جم لكل 100 مل ماء إلى حوالي 100 جم لكل 100 مل من الماء؛ محددة عند 25 م. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء غير قابل للذويان بصفة 5 أساسية في الماء عند 25 م.
[0156] وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء قابلية للذويان أقل من 2 جم لكل 0 مل ماء أو أقل» وفى بعض النماذج 1 جم لكل 100 مل ماء أو أقل؛ وفى بعض النماذج 0 جم لكل 100 مل ماء أو أقل؛ وفى بعض النماذج 10 جم لكل 100 مل ماء أو أقل؛ وفى بعض النماذج من 1 جم لكل 100 مل ماء أو أقل» محددة عند 25 م. وفى نماذج ‎Al‏ يمكن أن يكون للحمض الكاره للماء قابلية للذويان تتراوح من 1 جم لكل 100 مل ماء إلى 2 جم لكل 0 مل من الماء ؛ وفى بعض النماذج من 1 جم لكل 100 مل ماء إلى 1 جم لكل 100 مل من الماء؛ وفى بعض النماذج من 1 جم لكل 100 مل ماء إلى 500 جم لكل 100 مل من الماء ؛ وفى بعض النماذج من 1 جم لكل 100 مل ماء إلى 100 جم لكل 100 مل من الماء؛ محددة عند 25 م. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الحمض الكاره للماء غير قابل للذويان بصفة 0 أساسية في الماء عند 25 م.
]0157[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون الجسيمات النانوية الموضحة خالية بصفة أساسية من الحمض الكاره للماء أثناء تحضير الجسيمات النانوية. وفى نماذج أخرى يمكن أن تشمل الجسيمات النانوية الموضحة الحمض الكاره للماء. ‎eg‏ سبيل المثال وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يتراوح محتوى الحمض في الجسيمات النانوية الموضحة من ‎sa‏ 960.05 ونناً إلى حوالي
5 %35 ونزناً؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 960.05 ‎Lis‏ إلى حوالي 9630 ونزناً؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 960.05 وزناً إلى حوالي 9620 ‎(bjs‏ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 960.5 وزناً إلى حوالي 9620 ‎(Lj‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 960.5 وزناً إلى حوالي 9630 ‎bjs‏ ‏وفى بعض النماذج» من حوالي 961 وزناً إلى حوالي 9630 وزناًء وفى بعض النماذج؛ من حوالي ‎Ls 2‏ إلى حوالي 9630 ‎Lis‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 963 وزناً إلى حوالي 9630
0 وزناًء وفى بعض النماذج؛ من حوالي 965 وزناً إلى حوالي 9630 وزناً؛ء وفى بعض النماذج؛ من حوالي 967 وزناً إلى حوالي 9630 ‎Lips‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 9610 وزناً إلى حوالي 0 ونناًء وفى بعض النماذج» من حوالي 91615 وزناً إلى حوالي 9625 وزناً؛ء وفى بعض النماذج» من حوالي 9615 وزناً إلى حوالي 9630 ونناًء وفى بعض النماذج؛ من حوالي 9620 وزناً إلى حوالي 9630 ونزناًء وفى بعض النماذج» من حوالي 960.05 وزناً إلى ‎sa‏ 960.5
‎(Ly 5‏ وفى بعض النماذج»؛ من حوالي 960.05 وزناً إلى حوالي 965 ‎(Uys‏ وفى بعض النماذج؛
من حوالي 961 وزناً إلى حوالي 965 وزناًء وفى بعض ‎pial‏ من حوالي 963 وزناً إلى حوالي 0 وزناًء؛ وفى بعض النماذج» من حوالي 961 وزناً إلى حوالي 9610 ‎(Li‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 965 وزناً إلى حوالي 9610 ونزناً؛ء وفى بعض النماذج؛ من حوالي 965 وزناً إلى حوالي 9615 ‎(lis‏ وفى بعض النماذج» من حوالي 9610 وزناً إلى حوالي 9620 ‎Lis‏ ‏5 [0158] وفى بعض النماذج يمكن أن يتراوح محتوى الحمض في الجسيمات النانوية الموضحة من 960.05 وزناً إلى 9635 ‎(Lys‏ وفى بعض النماذج» من 9160.05 ‎Uys‏ إلى %30 ‎(Uys‏ وفى بعض ‎iz dail)‏ من 160.05 وزناً إلى 1620 ‎(Lj‏ وفى بعض النماذج؛ من 960.5 وزناً إلى ‎(Lys %20‏ وفى بعض النماذج؛ من 960.5 وزناً إلى 1630 وزناً؛ء وفى بعض النماذج؛ من ‎Ls 1‏ إلى 9630 ونزناً؛ء وفى بعض النماذج» من %2 وزناً إلى 9630 وزناً؛ء وفى بعض 0 النماذج» من 963 وزناً إلى 9630 وزثاً»ء وفى بعض النماذج» من 965 وزناً إلى 9630 ونناًء وفى بعض النماذج؛ من 967 وزناً إلى 9630 ونناً؛ء وفى بعض النماذج؛ من 9610 وزناً إلى 9630 ‎cli‏ وفى بعض النماذج؛ من 9615 ‎Uys‏ إلى 9625 ‎Lj‏ وفى بعض النماذج؛ من 9615 وزناً إلى 9630 ‎bys‏ وفى بعض النماذج؛» من 9620 وزناً إلى 9630 ‎(Lys‏ وفى بعض النماذج؛ من ونناً إلى 960.5 ‎(Lys‏ وفى بعض النماذج؛ من 960.05 وزناً إإلى 965 ‎Lis‏ وفى 5 بعض النماذج؛ من 961 وزناً إلى 965 ‎(Lys‏ وفى بعض النماذج؛ من 963 وزناً إلى 9610 ‎Uys‏ ‏وفى بعض النماذج؛ من 961 وزناً إلى 9610 وزناًء وفى بعض النماذج؛ من 965 وزناً إلى 9610 ‎(Ly‏ وفى بعض النماذج» من 965 وزناً إلى 9615 ‎(Lj‏ وفى بعض النماذج؛ من 9610 وزناً إلى 9620 ‎Uy‏ ‏[0159] وفى بعض النماذج؛ تطلق الجسيمات النانوية الموضحة فورياً بصفة جوهرية (من حوالي 0 1 دقيقة إلى حوالي 30 دقيقة»؛ حوالي 1 دقيقة إلى 25 دقيقة؛ ‎Moa‏ 5 دقيقة إلى حوالي 30 ‎dads‏ حوالي 5 دقيقة إلى ‎Joa‏ 1 ساعة؛ ‎Joa‏ 1 ساعة؛ أو حوالي 24 ساعة). وفى حالات أخرى يكون معدل الإطلاق أبطئ : حوالي 962 أو أقل ؛ حوالي 965 أو أقل ؛ حوالي 9610 أو أقل ؛ حوالي 9615 أو أقل ؛ حوالي 9620 أو أقل ؛ حوالي 9625 أو أقل ؛ حوالي 9630 أو أقل ؛ حوالي 9640 أو أقل ؛ من العامل العلاجي؛ ‎lig‏ على سبيل المثال عندما توضع في محلول 5 منظم بالفوسفات مثل محلول منظم يشمل محلول منظم بالفوسفات أحادي القاعدية وثنائى القاعدية
(مثل 0.138 اا كلوريد صوديوم» 0.0027 ‎M‏ كلوريد بوتاسيوم حوالي 0.02 اا فوسفات صوديوم أو بوتاسيوم أحادي القاعدية وحوالي 0.01 ‎M‏ محلول منظم بالفوسفات ثنائى القاعدية صوديوم أو بوتاسيوم مذوب في 1 لتر ‎cola‏ مثل ماء ‎((RODI‏ عند درجة حرارة الغرفة (مثل
5م و/أو عند 37 م). وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على
العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية حوالي
1 إلى حوالي 9650؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 9625؛ وفى بعض النماذج» حوالي 0.01 إلى حوالي 9615؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 9610؛
‎Ag‏ بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى ‎Joa‏ 9640؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 5 إلى حوالي 9640؛
‏0 وفى بعض النماذج؛ حوالي 10 إلى حوالي 9640 من العامل العلاجي وزناً على مدى حوالي 1 ساعة. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛
‏العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) ‎Sie‏ عند 25 م و/أو عند 37 م» بمعدل يناظر بصفة جوهرية حوالي 10 إلى حوالي 0 وفى بعض النماذج؛ ‎Joa‏ 10 إلى حوالي 9645؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 10 إلى
‏5 حوالي 9635؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 10 إلى حوالي 9625 العامل العلاجي؛ على مدى 4 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛
‏العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا
‏أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية حوالي 0.01 إلى حوالي 0. وفى بعض التماذج؛ حوالي 0.01 إلى ‎Joa‏ 9625؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01
‏0 إلى حوالي 9615؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 9610؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 965؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 963؛ العامل العلاجي؛ وزناً على مدى 4 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م بمعدل يناظر بصفة
‏5 جوهرية حوالي 0.01 إلى حوالي 9660؛ وفى بعض النماذج» حوالي 0.01 إلى حوالي 9625؛ ‎Ay‏ بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 9610؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى
حوالي 9615؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 9610؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 965؛ وفى بعض النماذج؛ حوالي 0.01 إلى حوالي 963 من العامل العلاجي ‎Ug‏ على مدى 10 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية حوالي 1 إلى حوالي 9670؛ وفى بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 9650؛ وفى بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 9625؛ وفى بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 9625؛ وفى بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 9615؛ وفى بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 9610؛ وفى بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 965؛ و في بعض النماذج حوالي 0.01 إلى حوالي 0 %3 من العامل العلاجي وزناً على مدى 20 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 ‎cp‏ بمعدل يناظر بصفة جوهرية حوالي 1 إلى حوالي 9680؛ و في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 0 و في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 9630؛ و في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى 5 حوالي 9625؛ و في بعض النماذج؛ ‎Joa‏ 1 إلى حوالي 9615؛ و في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 9610؛ و في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 965 من العامل العلاجي المنطلق ‎by‏ على مدى 40 ساعات. ‎dg‏ نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية حوالي 0 10 إلى حوالي 96100؛ و في بعض النماذج؛ حوالي 10 إلى حوالي 9680؛ و في بعض النماذج» حوالي 10 إلى حوالي 9650؛ و في بعض النماذج؛ حوالي 10 إلى حوالي 9660؛ في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 9650؛ في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 9640؛ في بعض النماذج؛ حوالي 1 إلى حوالي 9630؛ في بعض ‎zal)‏ حوالي 1 إلى حوالي 9620؛ من العامل العلاجي المنطلق وزناً على مدى 100 ساعات.
]0160[ وفى بعض النماذج؛ تطلق الجسيمات النانوية الموضحة فورياً بصفة جوهرية (من حوالي
1 دقيقة إلى حوالي 30 دقيقة؛ 1 دقيقة إلى 25 دقيقة؛ 5 دقيقة إلى 30 دقيقة؛ 5 دقيقة إلى 1
ساعة؛ 1 ساعة؛ أو 24 ساعة). وفى حالات أخرى يكون معدل الإطلاق أبطئ : 962 أو أقل ؛
أو أقل ؛ 9610 أو أقل ؛ 9615 أو أقل ؛ 9620 أو أقل ؛ 9625 أو ‎Jal‏ ؛ 9630 أو أقل ؛
5 1640 أو أقل ؛ من العامل العلاجي؛ ‎Lis‏ على سبيل المثال عندما توضع في محلول منظم بالفوسفات مثل محلول منظم يشمل محلول منظم بالفوسفات أحادي القاعدية وثنائى القاعدية (مثل
8 الا كلوريد صوديوم» 0.0027 ‎M‏ كلوريد بوتاسيوم ‎M 0.02 iss‏ فوسفات صوديوم أو بوتاسيوم أحادي القاعدية وحوالي 0.01 ‎M‏ محلول منظم بالفوسفات ثنائى القاعدية صوديوم أو بوتاسيوم مذوب في 1 لتر ‎Jha cole‏ ماء الاسموزية العكسية/ منزوع الأيونات | ‎reverese‏
‎osmosis/deionizedc 0‏ ا00»)؛ عند درجة حرارة الغرفة (مثل 25 م و/أو عند 37 م). وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي
‏عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) ‎Sie‏ عند
‏5م و/أو عند 37 م؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية 0.01 إلى 9650؛ وفى بعض النماذج؛
‏1 إلى 9625؛ وفى بعض النماذج» 0.01 إلى 9615؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى
‏5 9610؛ وفى بعض النماذج؛ 1 إلى 9640؛ وفى بعض النماذج؛ 5 إلى %40 وفى بعض النماذج» 10 إلى 9640 من العامل العلاجي وزناً على مدى 1 ساعة. وفى بعض النماذج؛ يمكن
‏أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول ‎ile‏ (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) ‎Sie‏ عند 25 م و/أو عند
‏7 +؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية 10 إلى 9670؛ وفى بعض النماذج؛ 10 إلى 9645؛ وفى
‏0 بعض النماذج؛ 10 إلى 9635؛ وفى بعض النماذج؛ 10 إلى 9625؛ العامل العلاجي؛ على مدى 4 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛
‏العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات ‎die‏ ما وصف هنا
‏أعلاه) ‎Sie‏ عند 25 م و/أو عند 37 ‎a‏ بمعدل يناظر بصفة جوهرية 0.01 إلى 9650؛ وفى
‏بعض النماذج؛ 0.01 إلى 9625؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى 9615؛ وفى بعض النماذج؛
‏5 0.01 إلى 9610؛ وفى بعض النماذج» 0.01 إلى 965؛ وفى بعض النماذج» 0.01 إلى 963؛ العامل العلاجي؛ وزناً على مدى 4 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية
المشتملة على العامل العلاجيء العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م بمعدل يناظر بصفة جوهرية 0.01 إلى 9660؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى 9625؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى 9610؛ وفى بعض النماذج» 0.01 إلى 9615؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى 9010؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى 965؛ وفى بعض النماذج؛ 0.01 إلى 963 من العامل العلاجي وزناً على مدى 10 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات ‎Jie‏ ما وصف هنا أعلاه) ‎Sie‏ عند 25 م و/أو عند 37 ‎cp‏ بمعدل يناظر بصفة جوهرية 0.01 إلى 9670؛ وفى بعض النماذج 0.01 إلى 9650؛ وفى بعض النماذج 0.01 إلى 9625؛ وفى 0 بعض النماذج 0.01 إلى 9625؛ وفى بعض النماذج 0.01 إلى 9615؛ وفى بعض النماذج 1 إلى 9610؛ وفى بعض النماذج 0.01 إلى 965؛ و في بعض النماذج 0.01 إلى 963 من العامل العلاجي ‎Uy‏ على مدى 20 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي ‎Lovie‏ توضع في محلول مائي (مثل محلول منظم بالفوسفات مثل ما وصف هنا أعلاه) مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م بمعدل يناظر بصفة 5 جوهرية 1 إلى 9680؛ و في بعض النماذج؛ 1 إلى 9650؛ و في بعض النماذج؛ 1 إلى 9630؛ و في بعض النماذج؛ 1 إلى 9625؛ و في بعض النماذج؛ 1 إلى 9615؛ و في بعض النماذج؛ 1 إلى 9610؛ و في بعض النماذج؛ 1 إلى 965 من العامل العلاجي المنطلق وزناً على مدى 40 ساعات. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تطلق الجسيمات النانوية المشتملة على العامل العلاجي؛ العامل العلاجي عندما توضع في محلول مائي (مثل محلول ‎plate‏ بالفوسفات مثل ما وصف هنا ‎(Sef 0‏ مثلاً عند 25 م و/أو عند 37 م؛ بمعدل يناظر بصفة جوهرية 10 إلى 96100؛ و في بعض النماذج؛ 10 إلى 9680؛ و في بعض النماذج؛ 10 إلى 9650؛ و في بعض النماذج؛ 10 إلى 9660؛ في بعض النماذج؛ 1 إلى 9650؛ في بعض النماذج؛ 1 إلى 9640؛ في بعض النماذج» 1 إلى 9630؛ في بعض النماذج؛ 1 إلى 9620؛ من العامل العلاجي المنطلق وزناً على
مدى 100 ساعات.
]0161[ وفى بعض النماذج؛ يمكن للجسيمات النانوية الموضحة أن تحتجز بصفة جوهرية العامل العلاجي مثلاً لمدة على الأقل حوالي 1 دقيقة؛ أو على الأقل حوالي 1 ساعة أو أكثر؛ عندما توضع في محلول منظم للفوسفقات عند 37 0 ]0162[ وفى بعض النماذج؛ يمكن للجسيمات النانوية الموضحة أن تحتجز بصفة جوهرية العامل العلاجي مثلاً ‎saad‏ على الأقل 1 دقيقة؛ أو على الأقل 1 ساعة أو أكثر؛ ‎Lovie‏ توضع في محلول منظم للفوسفات عند 37 0
[0163] وفى أحد النماذج؛ يمكن الجسيمات النانوية الموضحة أن تشمل ربيطة موجهه ‎(Jie‏ ‎day)‏ منخفضة الوزن الجزئيى. وفى نماذج معينة؛ تصاحب ‎ddan ll‏ المنخفضة الوزن الجزيئي بوليمير؛ و يشمل الجسيم النانوي نسبة معينة من البوليمير المصاحب للربيطة (مثل ‎PLA‏ - ‎PEG 0‏ - ربيطة) إلى بوليمير غير موظف (مثل ‎PLA-PEG‏ أو ‎.(PLGA-PEG‏ وسكن للجسيم النانوي ان تكون له نسبة مؤثرة من هذين البوليميرين بحيث تكون كمية مؤثرة من الربيطة مصحوية بالجسيم النانوي لمعالجة مرض أو علة؛ ‎Jie‏ السرطان. وعلى سبيل ‎(JE‏ يمكن أن تزيد كثافة الربيطة الزائدة من الارتباط بالهدف (الارتباط الخلوي/ وامتصاص الهدف)؛ مما يجعل الجسيم النانوي ' متخصص في الهدف ". وبدلاً من ذلك؛ يمكن ان يتحكم تركيز معين من 5 اببوليمير الغير موظف (مثل بوليمر مشترك 0168-0856 غير موظف) في الجسيم النانوي في الالتهاب و/أو المناعية (أى القدرة على استنفار إستجابة مناعية)؛ ويتيح للجسيم النانوي أن يكون له عمر ناصف للدوران بالدم والذي يكون كافى لعلاج المرض أو العلة. وعلى سبيل المثال» وفى النموذج؛ يمكن أن تتراوح النسبة المولارية للبوليمير الغير موظف إلى البوليمير المصاحب للربيطة من حوالي 0.01 إلى حوالي 0.1 وفى نموذج أخر من حوالي 0.01 إلى حوالي 0.1 و في 0 نموذج أخرء من حوالي 0.01 إلى حوالي 0.05« مثلاً حوالي 0.025. وعلاوة على ذلك يمكن أن يخفض البوليمير الغير موظف - في بعض النماذج - معدل التصفية من الجهاز ‎Sl‏ عن طريق جهاز الشبكة البطانية ‎.(RES) reticuloendothelial system‏ وهكذاء يمكن أن يزود البوليمير الغير موظف؛ الجسيم النانوي بخصائص يمكن أن تسمح للجسيم أن ينتقل خلال الدم عند الإعطاء. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يوازن البوليمير الغير موظف تركيز عالى من
الربيطات؛ والذي يمكن بدلاً من ذلك أن يسرع من التصفية بواسطة الشخص مما يؤدى إلى توصيل أقل من الخلايا المستهدفة. ]0164[ وفى نموذج أخرء تتراوح النسبة المولارية للبوليمير الغير موظف إلى البوليمير المصحوب بالرييطة من 0.01 إلى 0.1 و في نموذج أخر من 0.01 إلى 0.05؛ ‎ie‏ 0.025.
[0165] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تشمل الجسيمات النانوية الموضحة هنا بوليميرات موظفة مصاحبة لربيطة والتي تشكل مدى من حوالي 0.1 إلى حوالي 30 ‎Jie‏ حوالي 0.1 إلى حوالي 0. مثل حوالي 0.1 إلى حوالي 9610 مول من تركيبة البوليمير الكلية للجسيم التانوي (أى البوليمير الموظف + الغير موظف). وقد وضح هنا أيضاً؛ وفى نموذج أخر؛ جسيمات نانوية تشمل بوليمير مصاحب ‎Sig)‏ تساهمياً مع (من خلال رابط (مثل رابط الكيلين)) أو رابطة) مع 0 واحدة أو أكثر من الربيطات منخفضة الوزن الجزيئى» حيث تتراوح النسبة المئوية الوزنية للربيطة منخفضة الوزن الجزيئي بالنسبة للبوليمير الكلى من حوالي 0.001 إلى حوالي 5؛ مثلاً من حوالي 1 إلى حوالي 2؛ مثل من و حوالي 0.001 إلى حوالي 1. ]0166[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تشمل الجسيمات النانوية الموضحة هنا بوليميرات موظفة مصاحبة لربيطة ‎Allg‏ تشكل مدى من حوالي 0.1 = 50؛ مثل 0.1 - 30 مثل 0.1 - 20 5 مثل 0.1 -10 مول من تركيبة البوليمير الكلية للجسيم النانوي (أى البوليمير الموظف + الغير موظف). وقد وضح هنا أيضاً؛ وفى نموذج أخر؛ جسيمات نانوية تشمل بوليمير مصاحب مع واحدة أو أكثر من الرريطات منخفضة الوزن الجزيئى» حيث تتراوح النسبة المئوية الوزنية للرريطة منخفضة الوزن الجزيئي بالنسبة للبوليمير الكلى من حوالي 0.001 إلى 5؛ مثل من 0.001 إلى 2؛ مثل من و 0.001 إلى 1. 0 [0167] وعموماً؛ يشير " جسيم نانوي " إلى أي جسيم له قطر أقل من 1000 ن م مثل حوالي م إلى حوالي 200 ن م. ويمكن أن تشمل الجسيمات النانوية العلاجية الموضحة؛ جسيمات نانوية لها قطر يتراوح من حوالي 60 ن م إلى حوالي 120 ن م؛ أو من حوالي 70 ن م إلى حوالي 120 ن م؛ أو من حوالي 80 ن م إلى حوالي 120 ن م؛ أو من حوالي 90 ن م إلى حوالي 120 ن م؛ أو من حوالي 100 ن م إلى حوالي 120 ن م؛ أو من حوالي 60 ن م إلى
حوالي 130 ن م» أو من حوالي 70 ن م إلى حوالي 130 ن م» أو من حوالي 80 ن م إلى حوالي 130 ن م» أو من حوالي 90 ن م إلى حوالي 130 ن ‎ia‏ أو من حوالي 100 ن م إلى حوالي 130 ن م» أو من حوالي 110 ن م إلى حوالي 130 ن م» أو من حوالي 60 ن م إلى حوالي 140 ن م» أو من حوالي 70 ن م إلى حوالي 140 ن ‎ep‏ أو من حوالي 80 ن م إلى حوالي 140 ن م أو من حوالي 90 ن م إلى حوالي 140 ن ‎ia‏ أو من حوالي 100 ن م إلى حوالي 140 ن م» أو من حوالي 110 ن م إلى حوالي 140 ن م» أو من حوالي 60 ن م إلى حوالي 150 ن م» أو من حوالي 70 ن م إلى حوالي 150 ن م» أو من حوالي 80 ن م إلى حوالي 150 ن م» أو من حوالي 90 ن م إلى حوالي 150 ن م» أو من حوالي 80 ن م إلى حوالي 150 ن م» أو من حوالي 90 ن م إلى حوالي 150 ن ‎ia‏ أو من حوالي 100 ن م إلى 0 حوالي 150 ن م؛ أو من حوالي 110 ن م إلى حوالي 150 ن م؛ أو من حوالي 120 ن م إلى حوالي 150 ن م. ]0168[ ويمكن أن تشمل الجسيمات النانوية العلاجية الموضحة؛ جسيمات نانوية لها قطر يتراوح من 60 ن م إلى 120 ن م؛ أو من 0 ن م إلى 120 ن م؛ أو من 0 ن م إلى 120 ن م؛ أو من 90 ن م إلى 120 ن م؛ أو من 100 ن م إلى 120 ن م؛ أو من 60 ن م إلى 130 نم؛ 5 أو من 70 ن م إلى 130 ن م؛ أو من 80 ن م إلى 130 ن ‎ea‏ أو من 90ن م إلى 130 نم؛ أو من 100 ن م إلى 130 ن م أو من 110 ن م إلى 130 ن م؛ أو من 60 ن م إلى 140 ن م» أو من 70 ن م إلى 140 ن م؛ أو من 80 ن م إلى 140 ن م؛ أو من 90 ن م إلى 140 ن م» أو من 100 ن م إلى 140 ن ‎ca‏ أو من 110 ن م إلى 140 ن م؛ أو من 60 ن م إلى 150 ن م» أو من 70 ن م إلى 150 ن م؛ أو من 80 ن م إلى 150 ن م؛ أو من 90 ن م إلى 150 نم أو من 80 ن م إلى 150 ن م؛ أو من 90 ن م إلى 150 ن م؛ أو من 100 ن م إلى 0ن م؛ أو من 110 م إلى 150 ن ‎a‏ أو من 120 ن م إلى 150 ن م. بوليميرات :- ]0169[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تشمل الجسيمات النانوية مادة أساس من بوليميرات والعامل العلاجي. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يصاحب العامل العلاجي و/أو الشطر الموجه (أى 5 الربيطة المنخفضة الوزن الجزيئى) مع جزءٍ على الأقل من مادة الأساس البوليميرية. وعلى سبيل
— 2 6 — ‎(Jal)‏ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يصاحب الشطر الموجه (مثل الربيطة) تساهمياً مع سطح مادة أساس بوليميرية. ‎Ag‏ بعض النماذج؛ يعالج التصاحب التساهمى بواسطة عامل رابط. ويمكن أن يصاحب العامل ‎ad)‏ مع سطح 3 و/أو يوضع في كبسولة بد ‎JA)‏ 3 و/أو يحاط = و/أو يشتت خلال مادة الأساس البوليميرية.
[0170] وهناك مجموعة واسعة من البوليميرات والطرق لتشكيل جسيمات منها معروفة في فن توصيل العقار. وفى بعض النماذج يوجه الوصف نحو جسيمات نانوية مع اثنين على الأقل من الجزيئات الضخمة؛ حيث يشمل الجزيئ الضخم الأول بوليمير ‎Jol‏ مرتبط بربيطة منخفضة الوزن الجزيئي ‎Jie)‏ شطر موجهه)؛ و الجزيئ الضخم الثاني مشتملاً على بوليمير ثاني و الذي لا يريط بشطر موجهه. و يمكن للجسيم النانوي أن يشمل إختيارياً واحد أو أكثر من البوليميرات الإضافية 0 الغير موظفة. ]0171[ ويمكن أن يستخدم أي بوليمير مناسب في الجسيمات النانوية الموضحة. ‎Sarg‏ ‏للبوليميرات أن تكون بوليميرات طبيعية أو غير طبيعية (تخليقية). ويمكن أن تكون البوليميرات هومو بوليميرات أو كوه بوليميرات تشمل أثمنين أو أكثر من المونوميرات. ومن حيث السياق؛ يمكن للبوليمرات مشتركة أن تكون عشوائية؛ كتلية؛ أو تشمل تركيبة من السياقات العشوائية والكتلية. 5 ومثلياً ما تكون البوليميرات بوليميرات عضوية. ]0172[ ويستخدم الاصطلاح " بوليمير " هنا ليعطى معناه الإعتيادى كما هو مستخدم في الفن؛ أي تركيب ‎je‏ يشمل واحد أو أكثر من الوحدات التكرارية (مونوميرات)؛ متصلة بروابط تساهمية. ‎(Sang‏ أن تكون جميع الوحدات التكرارية متطابقة أو في بعض الحالات؛ يمكن أن يكون هناك أكثر من نوع واحد من الوحدات التكرارية موجودة في داخل البوليمير. وفى بعض الحالات؛ 0 يمككن للبوليمير أن يشتق حيوياً؛ أي بوليمير حيوى. وتشمل الأمثلة الغير حاصرة الببتيدات ‎of peptides‏ البروتونات. ‎dg‏ بعض الحالات يمكن أن توجد ‎Load‏ أشطار إضافية فى البوليمير» مثل الأشطار الحيوية مثل تلك الموصوفة فيما يلى. وإذا ما وجد أكثر من نوع واحد من الوحدات التكرارية في البوليمير؛ فعندئذ يقال عن البوليمير أنه بوليمير مشترك. ويجدب أن يكون مفهوماً أنه في أي نموذج يستخدم بوليمير؛ يمكن أن يكون البوليمير المستخدم بوليمر مشترك في بعض 5 الحالات. ويمكن أن ترتب الوحدات التكرارية المشكلة للبوليمير المشترك بأى أسلوب. وعلى سبيل
المثال يمكن أن ترتب الوحدات التكرارية بنمط عشوائى أو بترتيب تبادلى أو في صورة بوليمر مشترك كتلي؛ أي تشمل واحدة أو أكثر من المناطق التي تشتمل كل منها على وحدة تكرارية أولى (مثل كتلة أولى)؛ وواحدة أو أكثر من المناطق التي تشمل كل منها وحدة تكرارية ثانية (مثل كتلة ثانية)؛ الخ. ‎(Sarg‏ أن يكون للبوليمرات مشتركة الكتلي عضوين (بلوليمير مشترك ثنائى الكتلية) أو ثلاثة (بوليمر مشترك ثلاثى الكتلية)؛ أو أكثر من أعضاء من كتل منفصلة.
[0173] ويمكن للجسيمات الموضحة أن تشمل بوليمر مشترك والتي في بعض النماذج تصف اثنين أو أكثر من البوليميرات (مثل تلك الموصوفة هنا) والتي قد تصاحبت مع بعضها البعض؛ ‎sale‏ برابطة تساهمية لأثنين أو أكثر من البوليميرات معاً وهكذاء يمكن أن يشمل البوليمر مشترك؛ بوليمير أول وبوليمير ثاني والتي تكون صحبت معاً لتشكيل بوليمير كتلي حيث يمكن أن يكون 0 البوليمير الأول كتلة أولى من البوليمر المشترك الكتلي. ويمكن أن يكون البوليمير الثاني كتلة ثانية من البوليمر المشترك الكتلي. وبالطبع؛ سيفهم ذوى المهارة العادية في الفن أن بوليمر مشترك كتلي يمكن» في بعض الحالات أن يحتوى على كتل متعددة من ‎pagal)‏ وأن لا يكون " البوليمر مشترك الكتلي " - كما هو مستخدم هنا - محصور في البوليمرات المشتركة الكتلية فقط التي لها كتلة أولى مفردة وكتلة ثانية مفردة. فعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يشمل البوليمر مشترك كتلة أولى 5 تشمل بوليمير ‎(Jol‏ كتلة ثانية تشمل بوليمير ثاني؛ وكتلة ثالثة نشمل بوليمير ثالث أو البوليمير الأول؛ الخ. وفى بعض الحالات»؛ يمكن أن تحتوى البوليمرات المشتركة الكتلية على أي عدد من الكتل الأولى للبوليمير الأول والكتل الثانية من البوليمير الثاني (وفى بعض الحالات؛ الكتل الثالثة؛ الكتل الرابعة) وبالإضافة إلى ذلك يجب أن يلاحظ أن البوليمرات المشتركة الكتلية يمكن أن تشمل في بعض الحالات؛ بوليمرات مشتركة كتلية أخرى. وعلى سبيل المثال يمكن أن يصاحب بوليمر 0 مشترك من كتلقي أول مع بوليمير أخر (والذي يمكن أن يكون هوموبوليمير؛ ثاني بوليمير؛ بوليمر مشترك كتلي أخرء الخ) لتشكيل بوليمر مشترك كتلي جديد يحتوى على أنواع متنوعة من الكتل؛ و/أو مع أشطار أخرى (مثل أشطار غير بوليميرية). ]0174[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون البوليمير (مثل البوليمر مشترك؛ مثل البوليمر المشترك الكتلي) منتحى للطوريين أي أن له ‎gia‏ كارهه للماء وجزء محب للماء؛ أو ‎gia‏ محب 5 لماء ‎clas‏ وجزءٍ كارهه للماء نسبياً. ويمكن للبوليمير المنتتحى للماء عموماً أن يكون ذلك الذي
يجتذب الماء ويمكن أن يكون البوليمير الكارهه للماء هو ذلك الذي يطرد الماء عموماً. ويمكن للبوليمير المنتحى للماء أو الكارهه للماء أن يعرف - على سبيل المثال - بتحضير عينة من البوليمير ويقيس زاوية تلامسه مع الماء ( ‎(Le‏ سيكون للبوليمير ذوى التلامس أقل من 60 ؛ بينما سيكون للبوليمير الكارهه للماء زاوية تلامس أكبر من حوالي 60 م) وفى بعض الحالات؛ فإن الإنتحاء للماء لأثنين أو أكثر من البوليميرات يمكن أن يقاس بالنسبة لبعضهما البعض أي أن البوليمير الأول يمكن أن يكون أكثر إنتحاءاً للماء من البوليمير الثاني. وعلى سبيل المثال يمكن للبوليمير الأول أن تكون له زاوية تلامس أصغر من البوليمير الثاني. ]0175[ وفى أحد مجموعات النماذج؛ يشمل البوليمير ‎Jie)‏ بوليمر مشترك؛ ‎Jie‏ بوليمر مشترك كتلي) المستخدم هنا البوليمير متوافق حيوياً أي أنه البوليمير الذي لا يحفز مثالياً إستجابة عكسية عندما يولج أو يحقن في داخل شخص حى مثلاً بدون إلتهاب واضح و/أو لفظ حاد للبوليمير بواسطة الجهاز المناعى» مثلاً عن طريق إستجابة الخلية التائية. وبالتالى» فإن الجسيمات العلاجية المستخدمة هنا يمكن أن تكون غير مناعية. وبشير إصطلاح غير مناعية كما هو مستخدم هنا إلى عامل نمو داخلى في حالته الأصلية والذي عادة ما لا يظهر؛ أو يظهر مستوى ضئيل فقط من؛ الأجسام المضادة السارية في الدم؛ أو الخلايا التائية؛ أو الخلايا المناعية التفاعلية؛ والذي لا 5 يظهر إعتيادياً في الشخص إستجابة مناعية ضده نفسه. ]0176[ ومثالياً ما تشير التوافقية الحيوية إلى اللفظ الحاد ‎salad‏ بواسطة جزءِ على الأقل من الجهاز المناعى»؛ أي أن المادة الغير متوافقة حيوياً المغروسة في الشخص تحفز إستجابة مناعية في الشخص والتي يمكن أن تكون شديدة بالقدر الكافى لكى يصبح لفظ المادة بواسطة الجهاز المناعى غير ممكن التحكم فيه بالقدر الكافى» وغالباً ما يكون إلى الدرجة التي بها يتوجب إزالة 0 المادة من الشخص. وأحد الإختبارات البسيطة لتحديد التوافقية الحيوية يمكن أن تكون بتعريض بوليمير لخلايا في خارج الجسم ؛ وتكون البوليميرات المتوافقة حيوياً هو البوليميرات التي لم تؤدى مثالياً إلى موت خلوي واضح عند التركيزات المتوسطة ‎Nie‏ عند تركيزات 50 ميكروجرام / 10 6. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يسبب بوليمير متوافق حيوياً أقل من حوالي 9620 موت خلوي عندما يعرض لخلايا مثل الأرومات الليفية أو الخلايا الظهارية؛ حتى إذا ما أبتلع بالخلايا البلعمية أو 5 أستهلك بدلاً من ذلك بمثل تلك الخلايا. وتشمل الأمثلة الغير حاصرة للبوليميرات المتوافقة حيوياً
التي يمكن أن تكون مفيدة في نماذج مختلفة متعدد ثاني أكسانون ‎(PDO)‏ متعدد هيدروكسي الكانوات؛ متعدد هيدروكسي بيوتيرات؛ متعدد (جليسرول سبكتات)؛ متعدد جليكوليد (أى حمض متعدد (جليكوليك)(/06) ؛ متعدد لاكتيد (أى حمض متعدد (لاكتيل) (ها)؛ حمض متعدد (لاكتيك)-مع- حمض متعدد (جليكوليك) (6/5ا0)؛ متعدد كابرولاكتون؛ أو بوليمرات مشتركة أو مشتقات تشتمل عليها و/أو بوليميرات أخرى. ]0177[ وفى نماذج معينة؛ يمكن للبوليميرات المتوافقة حيوياً المستخدمة أن تكون قابلة للتتحلل حيوياً أي أن يكون البوليمير قابل للتفكك كيميائياً و/أو حيوياً» في داخل بيئة فسيولوجية؛ كما في داخل الجسم مثلاً. وكما هو مستخدم هناء فإن البوليميرات " القابلة للتفكك حيوياً ' هى تلك التي عندما تدرج في خلايا فإنها تتكسر بواسطة الآلية الخلوية (قابلة للتفكك حيوياً) و/أو بواسطة عملية 0 كيميائية؛ ‎Jie‏ التحليل المائي (قابلة للتفكك كيميائياً إلى مكونات ‎Ally‏ يمكن للخلايا إما أن تعيد استخدامها أو أن تتخلص منها بدون تأثير سام كبير على الخلايا. وفى أحد النماذج» فإن البوليمير القابل للتفكك حيوباً و منتجات تحلله الثانوية يمكن أن تكون متوافقة ‎Dias‏ ‏]0178[ ويمكن للجسيمات الموضحة هنا أن تحتوى على أو ألا تحتويى على ‎JPEG‏ وبالإضافة إلى ذلك يمكن أن توجه نماذج معينة نحو بوليمرات مشتركة تحتوى على متعددات (إستر - اثير) 5 مثل بوليميرات لها وحدات تكرارية متصلة بواسطة روابط أستر (مثل روابط ‎R100-C(0)=0-‏ ‎(R1‏ وروابط أثير (مثل روابط ‎die) R1I-O-R1‏ 100 و 41 تكون أشطار هيدروكربيل مستقلةى والتي يمكن أن تكون إختيارياً مستبدلة ‎Ally‏ يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة). وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يصاحب البوليمير القابل للتفكك حيوياً (مثل البوليمير قابل للتفكك بالماء؛ المحتوى على مجموعات حمض كريوكسيليكية؛ مع وحدات تكرارية متعدد (إثيلين جليكول) لتشكيل 0 (تعدد (إستر - اثير). ويمكن أيضاً الإشارة إلى البوليمير (مثل بوليمر مشترك مثل البوليمر المشترك الكتلي) المحتوى على وحدات تكرارية متعدد (إثيلين جليكول) ‎Load‏ ببوليمير مضاف مضاف إليه متعدد إثيلين غليكول ‎.(PEGylated)‏ ‏]0179[ وعلى سبيل ‎«Jal‏ يمكن أن يكون البوليمير المستخدم هو ذلك الذي يتحلل مائياً تلقائياً عند التعرض للماء (فى داخل الشخص ‎(ie‏ أو يمكن للبوليمير أن يتفكك عند التعرض ‎Shall‏ ‏5 (عند درجات حرارة حوالي 37م). ويمكن أن يحدث تفكك البوليمير بمعدلات متفاوتة بناءاً على
البوليمير أو البوليمر مشترك المستخدم. وعلى سبيل المثال يمكن أن يكون العمر الناصف لل البوليمير (وهو الوقت الذي عنده يمكن أن يتفكك 9650 من البوليمير إلى مونوميرات و/أو أشطار غير بوليميرية أخرى) في مدى أيام؛ أو أسابيع أو أشهر أو أعوام بناءاً على البوليمير. ويمكن للبوليميرات أن تتفكك حيوباً مثلاً بواسطة الفعالية الإنزيمية أو الآلية الخلوية؛ وفى بعض الحالات وعلى سبيل المثال من خلال التعرض لليسوزين ‎a)‏ مثلاً ‎pH‏ منخفض نسبياً). وفى بعض الحالات؛ يمكن للبوليميرات أن تكسر إلى مونوميرات و/أو أشطار غير بوليميرية أخرى والتي يمكن للخلايا إما أن تعيد استخدامها أو أن تتخلص منها بدون تأثير سام كبير على الخلايا (وعلى سبيل المثال يمكن أن يتحلل متعدد لاكتيد مائياً لتشكيل حمض لاكتيك؛ ويمكن لمتعدد الجليكوليد أن
يتحلل مائياً لتشكيل حمض جليكوليك الخ).
0 (0180] وفى بعض النماذج؛ يمكن للبوليميرات أن تكون متعدد استرات بما في ذلك بوليمرات مشتركة تشمل وحدات حمض لاكتيك وحمض جليكوليك؛ مثل متعدد (حمض لاكتيك -كو-- حمض جليكوليك) و متعدد (لاكتيد -مع-جليكوليد)؛ والتي يشار اليها إجمالاً هنا ب " ‎(PLGA‏ ‏وهومو بوليميرات تشتمل على وحدات حمض جليكوليك؛ يشار اليها هنا ب ‎"PGA"‏ ووحدات حمض لاكتيك؛ مثل حمض متعدد- ‎-١1‏ لاكتيك» حمض متعدد - (ا- ‎GLY‏ حمض متعدد -
‎LD 5‏ - لاكتيك؛ متعدد - ا- لاكتيد؛ متعدد - 0- لاكتيد؛ و متعدد - ‎LD‏ - لاكتيد؛ والتي يشار اليها هنا إجمالاً ب ‎PLA"‏ " وفى بعض النماذج؛ تشمل أمثلة المتعدد استرات -على سبيل المثال- متعدد هيدروكسي أحماض ؛ بوليميرات ‎PEGylated‏ و بوليمرات مشتركة من لاكتيد وجليكوليد (مثل ‎(PEGylated PLGA (PEGylated PGA (PEGylated PLA‏ ومشتقاتها). وفى بعض النماذج» تشمل متعدد ‎chin)‏ على سبيل المثال؛ متعدد أندريدات» متعدد (أورثوا
‏0 أستر)؛ متعدد (أورثوا استر) ‎(PEGylated‏ متعدد (كابرولاكتون)» متعدد (كابرولاكتون) ‎(PEGylated‏ متعدد ليثين؛ متعدد ليسين ‎(PEGylated‏ متعدد (إثيلين إيمين)؛ متعدد (إثيلين إيمين) 056/18180؛ متعدد (1- لاكتيد -كو-- ا- ليثين)؛ متعدد (سيرين أستر)؛ متعدد 4- هيدروكسي - ‎mL‏ برولين استر)؛ متعدد [الفا- (4- أمينو بيوتيل) -.1- حمض جليكوليك ‎of‏ ومشتقاتها.
]0181[ وفى بعض النماذج؛ يمكن للبوليمير أن يكون ‎PLEA‏ ويمكن أن تكون بوليمر مشترك متوافق حيوياً وقابل للتحلل حيوياً من حوض لاكتيك وحمض جليكوليك» وصور متفاوتة ‎PLGA je‏ يمكن تميزها بنسبة حمض اللاكتيك : حمض الجليكوليك. ويمكن أن يكون حمض اللاكتيك؛ حمض اللاكتيك- ‎(Lk‏ حمض اللاكتيك - ‎(D‏ أو ‎DAS (aaa‏ أو ا. ومكن ضبط معدل تفكك ‎PLGA‏ بتبديل نسبة حمض اللاكتيك - حمض الجليكوليك. وفى بعض النماذج يمكن تميز ‎PLGA‏ بالنسبة المولارية لحمض اللاكتيك : حمض الجليكوليك بحوالي 85 : 15 أو حوالي 75 : 25؛ وحوالي 60 : 40؛ وحوالي 50 : 50 وحوالي 40 : 60؛ وحوالي 25 : 75 أو حوالي 5 : 85. وفى بعض النماذج يمكن أن تختار النسبة المولارية لمونوميرات حمض اللاكتيك إلى حمض الجليكوليك في البوليمير من الجسيم (مثل البوليمر المشترك الكتلي ‎PLGA‏ أو البوليمر 0 المشترك الكتلي ‎((PLGA-PEG‏ لضبط المتغيرات المختلفة ‎Jie‏ أمتصاص الماء؛ إطلاق العامل العلاجي؛ و/أو حركيات تفكك البوليمير. ]0182[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون البوليميرات واحدة أو أكثر من بوليميرات أكريليكية. ‎Ay‏ نماذج معينة؛ تشمل البوليميرات الأكربليكية - على سبيل المثال - بوليمرات مشتركة حمض أكريليك وحمض ‎cll SEs‏ بوليمرات مشتركة من مثيل ميثاكريليك» إيثوكسى اثيل ميثاكريلات؛ 5 سيانو اثيل ميثاكريلات؛ بوليمرات مشتركة من أمينو الكيل ميثاكريلات؛ متعدد (حمض أكريليك)؛ متعدد (حمض ميثاكريليك)؛ بوليمرات مشتركة حمض ميثاكريليك الكيل أميد؛ متعدد (مثيل ميشاكريلات)» متعدد (حمض ميثاكريليك) متعدد أكريلاميد؛ بوليمرات مشتركة أمينو الكيل ميثاكريلات؛ بوليمرات مشتركة جليسيديل ميثاكريلات؛ متعدد سيانو أكريلات؛ وتركيبات تشمل واحد أو أكثر من البوليميرات السالفة. ويمكن أن يشمل البوليمير الأكريليكى؛ بوليمرات مشتركة كاملة 0 البلمرة من إسترات حمض أكريليكى وميثاكريليكى بمحتوى منخفض من مجموعات أمونيوم رياعية. ]0183[ وفى بعض النماذج؛ يمكن للبوليميرات أن تكون بوليميرات كاتيونية. وعموماً؛ فإن البوليميرات الكاتيونية تكون قادرة على تكثيف و/أو حماية أشرطة سالبة الشحنة من أحماض نووية (مثل ‎(RNA (DNA‏ أو مشتقاتها). ويمكن أن تستخدم بوليميرات تحتوى على أمين ‎Jie‏ ‏دندريميرات متعدد (ليسين)؛ متعدد إثيلين إيمين ‎«(PEI‏ ومتعدد (أميدو أمين)؛ في بعض النماذج؛ 5 في الجسيم الموضح.
[0184] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون البوليميرات متعدد استرات قابلة للتفكك تحمل سلاسل جانبية كاتيونية. وتشمل أمثلة تلك المتعدد استرات؛ متعدد (ا- لاكتيد -مع-ا- ليسين)؛ متعدد (أستر سيرين)؛ متعدد (أستر 4- هيدروكسى -ا- برولين). ]0185[ ومن المفهوم أن ‎PEG‏ يمكن أن تحدد الطرف و تشمل مجموعة طرفية؛ مثلاً عندما لا تكون ‎PEG‏ مصاحبة لربيطة. ‎Jog‏ سبيل المثال» يمكن أن ينتهى ‎PEG‏ بمجموعة هيدروكسيل أو ميثوكسى أو مجموعة الكوكسيل أخرى» أو مجموعة مثيل أو الكيل ‎cal‏ أو مجموعة اريل» أو مجموعة كريوكسيليكية؛ أو مجموعة امين؛ أو أميد؛ أو استيل؛ أو مجموعة جوانيدينو» أو أميدازول. وتشمل مجموعات طرفية مستخدمة ‎(GAT‏ أشطار أزيد؛ ‎(Sl‏ ماليميد؛ ‎cual‏ هيدرازيد؛ هيدروكسى أمين؛ الكوكسى أمين؛ أو ثيول. 0 ]0186[ وسيعرف ذوى المهارة العادية في الفن طرق وأساليب فنية لمعالجة البوليمير ب ‎PEG‏ مثلاً باستخدام ‎EDC‏ (هيدروكلوريد 1- اثيل-3-(3-ثاني مثيل أمينو بروبيل) كربو ثاني إيميد) و ‎—N) NHS‏ هيدروكسى سكسينيميد) لتفاعل البوليمير مع مجموعة متعدد إثيلين غليكول ‎PEG‏ ‏تنتهى في ‎coal‏ بأسلوب بلمرة فتح الحلقة ‎(ROMP)‏ أو ما أشبه.
[0187] وفى أحد النماذج يمكن تعديل الوزن الجزيئي (أو نسبة الأوزان الجزيئية مثلاً للكتل 5 المختلفة للبوليمر مشترك) للبوليميرات من أجل علاج مؤثر كما وصف هنا. وعلى سبيل المثال» يمكن للوز الجزيئي للبوليمير أن يؤثر على معدل تفكك الجسيم (مثلاً عندما يمكن ضبط الوزن الجزيئي للبوليمير القابل للتفكك حيوياً) و القابلية للذويان» وأمتصاص الماء؛ و حركيات إطلاق العقار. وعلى سبيل المثال؛ يمكن ضبط الوزن الجزيئي للبوليمير (مثلاً عندما يمكن ضبط الوزن الجزيئي للبوليمير القابل للتفكك حيوياً) بحيث يتحلل الجسيم حيوياً في الشخص اذلى يجرى علاجه 0 في خلال فترة زمنية معقولة (تتراوح بين ساعات قليلة ‎(auld 2-1 A)‏ 4-3 أسابيع» 6-5 أسابيع» 8-7 أسابيع؛ الخ).
[0188] ويمكن للجسيم الموضح أن يشمل على سبيل المثال بوليمر مشترك ثنائى الكتلية من ‎PEG‏ و ‎PL(G)A‏ حيث ‎eal‏ وعلى سبيل المثال» يمكن أن يكون للجزءه ‎PEG‏ رقم وزن جزيئي متوسط حوالي 20.000-1.000؛ مثلاء حوالي 20.000-2.000؛ ‎Jie‏ حوالي 2 إلى حوالي
0 ويمكن أن يكون لجز | ‎PLG)A‏ رقم وزن ‎Sia‏ متوسط حوالي 5.000 إلى 20.000 أو حوالي 100.000-5.000؛ مثل حوالي 70.000-20.000؛ مثل حوالي 50.000-15.000. ]0189[ وعلى سبيل المثال فقد وضح هنا جسيم نانوي علاجي تمثيلى والذي يشمل من حوالي إلى حوالي 9699 وزناً بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ أو بوليمر مشترك متعدد (لاكتيك)-كو -- حمض متعدد (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ أو من حوالي 50 إلى حوالي 9699.75 ونناً؛ حوالي 20 إلى حوالي %80 ونناً؛ حوالي 40 إلى حوالي 9680 وزناً؛ حوالي 30 إلى حوالي 9650 ‎Lys‏ حوالي 70 إلى حوالي 9690 ونناً؛ حوالي 0 إلى حوالي 9699.75 ونزناًء حوالي 80 إلى حوالي 9699.75 ونناً؛ حوالي 70 إلى حوالي ‎Lj; %80 0‏ أو حوالي 85 إلى حوالي 1695 ونناً؛ بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول أو بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك)- متعدد (إثيلين) جليكول. وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي حوالي 9650 وزناًء حوالي 9655 ونزناً» حوالي 0 ونناًء؛ حوالي 9665 ونناً» حوالي 9670 ‎bjs‏ حوالي 9675 وزناً» ‎sa‏ 1680 ونناً» حوالي 5 ونناً؛ حوالي 9690 ‎(Ly‏ أو حوالي 1695 وزناً؛ من بوليمر مشترك حمض متعدد 5 (لاكتيك)- متعدد (إثيلين) جليكول أو بوليمر مشترك متعدد (لاكتيك)-كو-- متعدد (جليكوليك) وتشمل أمثلة البوليمرات مشتركة بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك)- متعدد (إثيلين) جليكول رقم متوسط وزن جزيئي يتراوح بين حوالي 15 إلى حوالي 20 ‎kDa‏ أو من حوالي 10 إلى حوالي ‎kDa 5‏ من حمض متعدد (لاكتيك)؛ و متوسط رقم وزن جزيئي من حوالي 4 0008 إلى حوالي ‎kDa 6‏ من حوالي 4 ‎kDa‏ إلى حوالي 10 ‎kDa‏ من حوالي 6 ‎kDa‏ إلى حوالي 10 ‎kDa‏ ‏20 من حوالي 2 ‎kDa‏ إلى حوالي 10 ‎kDa‏ من متعدد (إثيلين) جليكول.
[0190] وفى مثال أخر؛ وضح هنا جسيم نانوي علاجي تمثيلى والذي يشمل من 10 إلى 1699 وزناً بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك)- متعدد (إثيلين) جليكول أو بوليمر مشترك متعدد (لاكتيك)-كو-- متعدد (جليكوليك)؛ أو من 50 إلى 9699.75 وزناً من 20 إلى 9680 ‎«Ly‏ من 0 إلى 9680 وزناً؛ من 30 إلى 1650 ‎Liss‏ من 70 إلى 1690 ‎bjs‏ من 70 إلى 9699.75 ‎bys 5‏ من 80 إلى 1699.75 ونناً؛ من 70 إلى 9680 ونناً؛ من 85 إلى 1695 وزناً من بوليمر
مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول أو بوليمر مشترك متعدد ‎(SY)‏ -كو- - متعدد (جليكوليك). ‎By‏ بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي 9650 ونزناً؛ 9660 ‎Lys 9670 Lis 9665 Lig‏ 9675 ونناً» 9680 ونناً» 9685 ونناً؛ 9690 ‎Liye‏ أو 9695 وزناً من بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول أو بوليمر مشترك متعدد (لاكتيك) -كو-- متعدد (جليكوليك). ويمكن أن تشمل بوليمرات مشتركة بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول التمثيلى متوسط رقم وزن جزيئ يتراوح بين 15 إلى 20 ‎kDa‏ أو من 10 إلى 25 ‎kDa‏ من حمض متعدد (لاكتيك)» ومتوسط رقم وزن جزيئي من 4 ‎kDa‏ إلى 6 ‎kDa 4 kDa‏ إلى 10 ‎kDa‏ من 6 ‎kDa‏ إلى 10 ‎kDa‏ أو من 2 ‎kDa‏ إلى
‎kDa 0‏ متعدد (إثيلين) جليكول.
‏0 [0191] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للبوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول جز حمض متعدد (لاكتيك) بمتوسط رقم وزن جزيئي من حوالي 0.6 إلى حوالي 5 وفى بعض النماذج من حوالي 0.7 إلى حوالي 0.9؛ وفى بعض النماذج من حوالي 0.6 إلى حوالي 0.8؛ وفى بعض النماذج من حوالي 0.7 إلى حوالي 0.8؛ وفى بعض النماذج من حوالي 0.75 إلى حوالي 0.85؛ وفى بعض النماذج من حوالي 0.8 إلى حوالي 0.9؛ وفى بعض
‏5 النماذج من حوالي 0.85 إلى حوالي 0.95. ويجب أن يكون مفهوماً أنه يمكن حساب ‎sia‏ ‏متوسط رقم الوزن الجزيئي لحمض متعدد (لاكتيك) بقسمة متوسط رقم الوزن الجزيئي لمكون المتعدد حمض متعدد (لاكتيك) من البوليمير على مجموعة رقم الوزن الجزيئي المتوسط لمكون حمض متعدد (لاكتيك) و متوسط رقم الوزن الجزيئي لمكون متعدد (إثيلين) جليكول.
‏[0192] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك)- متعدد
‏0 (ثيلين) جليكول له جزء متوسط رقم الوزن الجزيئي لحمض متعدد (لاكتيك) من 0.6 إلى 0.95؛ وفى بعض النماذج من 0.7 إلى 0.9؛ وفى بعض النماذج من 0.6 إلى 0.8؛ وفى بعض النماذج من 0.7 إلى 0.8؛ وفى بعض النماذج من 0.75 إلى 0.85؛ وفى بعض النماذج من 8 إلى 0.9؛ وفى بعض النماذج من 0.85 إلى 0.95.
‏]0193[ وفى نمااج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي -4-04)-1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4- 5
‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وبنسبة وزنية حوالي 1 : 7. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وبنسبة وزنية حوالي 1 : 4. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وبنسبة وزنية حوالي 1 : 14. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلدجي -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎PLA-PEG ,yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylurea 0‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وينسبة وزنية حوالي 1 : 3. ]0194[ وفى نمااج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي -4-04)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وبنسبة 5 وزنية 1 : 7. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وبنسبة وزنية 1 : 4. وفى نماذج معينة؛ ‎dof‏ الجسيم النانوي العلادجي -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎PLA-PEG ,yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylurea 0‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وينسبة وزنية 1 : 14. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي -44)-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) وبنسبة وزنية 1 : 3.
و7 ]0195[ ويمكن ان تشمل الجسيمات النانوية الموضحة حوالي 1 إلى حوالي 9650 وزناً حمض متعدد (لاكتيك) أو حمض متعدد (لاكتيك) -مع-حمض متعدد (جليكوليك) (والذي لا يشمل ‎«(PEG‏ أو يمكن أن يشمل إختيارياً من حوالي 1 إلى حوالي 50 96 وزناً؛ من حوالي 10 إلى حوالي 50 96 ‎Lj‏ أو من حوالي 30 إلى حوالي 50 96 وزناً حمض متعدد (لاكتيك) أو حمض متعدد (لاكتيك) -مع-حمض متعدد (جليكوليك). وعلى سبيل المثال يمكن أن يكون لحمض متعدد (لاكتيك) أو حمض متعدد (لاكتيك)- كوه- حمض متعدد (جليكوليك) متوسط رقم وزن جزيئي يتراوح من حوالي 5 إلى حوالي 15 ‎kDa‏ أو من حوالي 5 إلى حوالي 12 ‎kDa‏ ويمكن أن يكون لذ ‎PLA‏ تمثيلى متوسط رقم وزن جزيئي يتراوح من حوالي 5 إلى حوالي 10 ‎kDa‏ ويمكن أن يكون ل ‎PLGA‏ تمثيلى متوسط رقم وزن جزيئي يتراوح من حوالي 10 إلى حوالي 12 ‎kDa‏ ‏0 ]0196[ ويمكن ان تشمل الجسيمات النانوية الموضحة 1 إلى 9650 وزناً حمض متعدد (لاكتيك) أو حمض متعدد (لاكتيك) -مع-حمض متعدد (جليكوليك) (والذي لا يشمل ‎(PEG‏ أو يمكن أن يشمل إختيارياً من 1 إلى 50 96 وزناً؛ء من 10 إلى 50 96 ونناً؛ أو من 30 إلى 50 96 وزناً حمض متعدد (لاكتيك) أو حمض متعدد (لاكتيك) -مع-حمض متعدد (جليكوليك). وعلى سبيل ‎JU‏ يمكن أن يكون لحمض متعدد (لاكتيك) أو حمض متعدد (لاكتيك)- كوه- حمض متعدد 5 (جليكوليك) متوسط رقم وزن جزيئي يتراوح من 5 إلى 15 ‎kDa‏ أو من 5 إلى 12 ‎kDa‏ ويمكن أن يكون ل ‎PLA‏ تمثيلى متوسط رقم وزن جزيئي يتراوح من 5 إلى 10 ‎kDa‏ وبمكن أن يكون ل ‎PLGA‏ تمثيلى متوسط رقم وزن جزيئي يتراوح من 10 إلى 12 ‎kDa‏ ‏]0197[ ويمكن أن يحتوى الجسيم النانوي؛ في بعض النماذج؛ من حوالي 10 إلى حوالي 9630 ‎(Ly‏ من حوالي 10 إلى حوالي 9625 ونناً؛ من حوالي 10 إلى حوالي 9620 ‎hs‏ من حوالي 0 10 إلى حوالي 9615 وزناًء من حوالي 15 إلى حوالي 9620 ‎Lj‏ من حوالي 15 إلى حوالي 5 ونناًء؛ من حوالي 20 إلى حوالي 9625 ‎Bis‏ من حوالي 20 إلى حوالي 9630 ‎Bis‏ أو من حوالي 25 إلى حوالي 9630 وزناً؛ ويمكن أن يوجد متعدد (إثيلين) جليكول» في صورة بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ بوليمر مشترك متعدد (لاكتيك)- مع- حمض متعدد (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ أو هوموبوليمير متعدد (إثيلين) جليكول. وفى
— 7 3 — نماذج معينة؛ يمكن أن تصاحب بوليميرات الجسيمات النانوية مع لبيد. ويمكن أن يكون البوليمير - على سبيل المثال هو ‎PEG‏ بنتهى طرفه بلبيد. ]0198[ ويمكن أن يحتوى الجسيم النانوي؛ في بعض النماذج؛ من 10 إلى 9630 ونناً؛ من 10 إلى 9625 وزناً؛ من 10 إلى 9620 ‎bys‏ من 10 إلى 1615 وزثاًء من 15 إلى 9620 ‎(Ug‏ من إلى 625 وزناً؛ من 20 إلى 1625 ونناً؛» من 20 إلى 9630 ‎(Lis‏ أو من 25 إلى 9630 وزناً؛ ويمكن أن يوجد متعدد (إثيلين) جليكول؛ في صورة بوليمر مشترك حمض متعدد (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ بوليمر مشترك متعدد (لاكتيك)-كو-- حمض متعدد (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ أو هوموبوليمير متعدد (إثيلين) جليكول.
[0199] وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي بوليمير ‎PLA-PEG‏ و تكون النسبة 0 المولارية من ‎PLA-PEG‏ حوالي 5 : 1. وفى نماذج أخرى؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي بوليمير ‎PLA-PEG‏ وتكون النسبة المولارية من ‎PLA-PEG‏ حوالى 5 : 1. أشطار مستهدفه (موجهه نحو هدف) :- ]0200[ قدمت هناء في بعض النماذج؛ جسيمات نانوية يمكن أن تشمل شطر موجهه إختيارى؛ أي شطر قادر على الارتباط ب أو التصاحب بدلاً من ذلك مع غرض حيوى؛ مثل مكون غشائى؛ 5 1 مستقبل سطح خلية؛ أو مستضد أو ما أشبه . ويمكن لشطر الموجهه الموجود على سطح الجسيم أن يتيح للجسيم أن يصبح محدد الموقع عند موقع مستهدف معين مثل ورم؛ أو موضع مرض؛ أو نسيج؛ أو عضو أو نوع من الخلايا 3 الخ . ويذلك يمكن عندئذ للجسيم النانوي أن يكون متخصصض فى هدف ما ". ‎Lidice‏ يمكن للعقار أو حمل أخر - فى يعض الحالات - أن يطلق عئندئذ من الجسيم ويطرد ليتفاعل موضعياً مع الموضع المستهدف المعين. 0 [0201] وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي الموضح شطر موجه والذي يكون ربيطة منخفضة الوزن الجزيئى. وبقصد بالاصطلاح " يربط " كما هو مستخدم هنا أن يشير إلى التفاعل بين زوج مناظر من الجزيئات أو أجزائها التي تبدى ميلاً متبادلاً أو قدرة ارتباط مثالياً نتيجة للارتباط أو التفاعل الخاص أو الغير خاص»؛ ‎La‏ فى ذلك ودون الحصرء التفاعلات الكيميائية الحيوية؛ الفسيولوجية؛ و/أو الكيميائية. ويعرف " الارتباط الحيوي " بنوع من التفاعل الذي يحدث
بين زوج من الجزيئات التي تشمل بروتونات؛ أحماض نووية؛ جليكوبروتونات؛ كربوهيدرات؛ هرمونات؛ أو ما أشبه. وبشير الاصطلاح " شربك الارتباط " إلى جزيئي ‎aa‏ أن يجرى ارتباط مع جزيئ معين. وبشير " ارتباط متخصص ' إلى جزيئات مثل متعدد نيكلوتيدات والتي تكون قادرة على الارتباط ب أو التعرف على شربك ارتباط (أو عدد محدد من شركاء الارتباط) بدرجة أعلى بصفة جوهرية من الأغراض الحيوية المماثلة الأخرى. وفى أحد النماذج؛ يكون الشطر الموجهه ميل (مقاساً عن طريق ثابت التحلل) أقل من حوالي 1 ميكرومولار» أو على الأقل حوالي 10 ميكرومولار» أو على الأقل حوالي 100 ميكرومولار. ]0202[ وفى بعض النماذج؛ يكون الشطر الموجهه ميل (مقاساً عن طريق ثابت التحلل) أقل من حوالي 1 ميكرومولار» أو على الأقل حوالي 10 ميكرومولار» أو على الأقل حوالي 100 0 ميكرومولار. ]0203[ وعلى سبيل المثال» يمكن أن يسبب ‎gia‏ موجه للجسيمات أن تصبح محددة الموقع بالورم (مثل ورم صلب) أو موضع المرضء أو نسيج؛ أو عضوء أو نوع من الخلايا الخ. في داخل جسم شخص؛ بناء على الشطر الموجه المستخدم. وعلى سبيل ‎(JU‏ يمكن أن تصبح الربيطة متنخفضة الوزن الجزيئي محددة الموقع بورم صلب؛ مثل أورام ‎(gail‏ أو البروستات أو خلايا 5 سرطانية. ‎(Say‏ للشخص أن يكون من البشر أو حيوان غير بشرى. وتشمل أمثلة الأشخاص - دون الحصر - الحيوان مثل ‎(dll (lS‏ حصان ‎les‏ أرنب»؛ بقرة؛ خنزير» خروف»؛ عنزة؛ جرذء فأرء خنزير ‎(lie‏ همستير؛ حيوانات أولية عاليات؛ أنسان أو ما أشبه. ]0204[ ويمكن أن تشمل الأشطار الموجه المستخدمة جزيئات صغيرة. وفى بعض النماذج؛ يشير الاصطلاح " جزيئات صغيرة " إلى مركبات عضوية؛ سواء كانت حادثة في الطبيعة أو مخلقة ‎Lelia 0‏ (مثلاً عن طريق التخليق الكيميائى) والتي لها وزن جزيئي منخفض نسبياً والتي لا تكون ‎cling‏ متعدد ببتيدات؛ أو أحماض نووية. ومثالياً ما يكون للجزيئات الصغيرة روابط كربون - كربون عديدة. وفى نماذج معينة؛ تكون الجزيئات الصغيرة حوالي 2000 جم / مول أو أقل حجماً. وفى بعض النماذج؛ تكون الجزيئات الصغيرة حوالي 1500 جم / مول أو أقل» أو حوالي 1000 جم / مول أو أقل. وفى بعض النماذج؛ تكون الجزيئات الصغيرة حوالي 800 جم / مول أو أقل؛
— 5 7 — حوالي 500 جم / مول أو أقل؛ مثلا من حوالي 100 جم / مول إلى حوالي 600 جم / مول أو من حوالي 200 جم / مول إلى حوالي 500 جم / مول. ]0205[ وفى نماذج معينة؛ تكون الجزيئات الصغيرة 2000 مجم / مول أو أقل في الحجم. وفى بعض ‎oz all‏ تكون الجزيئات الصغيرة 1500 جم / مول أو أقلء أو 1000 جم / مول أو أقل . وفى بعض النماذج؛ تكون الجزيئات الصغيرة 800 جم / مول أو أقل» 500 جم / مول أو أقل؛ مثلا من 100 جم / مول إلى 600 جم / مول أو من 200 جم / مول إلى 500 جم / مول.
[0206] وفى ‎a‏ النماذج تكون الرريطة منخفضة الوزن الجزبئي بالصيغة ‎IH lll‏ أو ‎IV‏ :- ‎GOH COH‏ بل سم شيل سيلا و0 ‎oy‏ راصي ‎COLH i CoH‏ 1 الال ١او0‏ م0 ‎III 1‏ 11 1 ومقابلاتها أو أيزوميراتها التجسيمية أو روتاميراتها أو طاطوميراتهاء أو صنواتها ؛ 0 حيث ‎SSN gM‏ منهما ‎Alfie‏ صفرء 1؛ 2 أو 3 ؛ م تكون صفر أو 1 ؛ ‎R1‏ 2+ 4 و ‎RS‏ كل منهماء ‎Ada a‏ مختار من المجموعة المكونة من الكيل مستبدل أو غير مستبدل (مثل الكيل 10 - ‎C1‏ الكيل 6- ‎C1‏ أو الكيل 4- ‎(C1‏ اريل مستبدل أو غير مستبدل (مثل فنيل أو بيريدينيل)؛ و أي تركيبة منها ؛ و 43 تكون ‎H‏ أو الكيل 01-6 (مثل ‎.(CH3‏ ‏15 ]0207[ وللمركبات بالصيغة اء اا |اا و ‎R4 (R2 41 dV‏ أو ‎RS‏ تشمل نقاط اتصال الجسيم النانوي مثل نقاط اتصال بوليمير والذي يشكل ‎gia‏ من الجسيمات النانوية الموضة مثل ‎PEG‏ ‏ويمكن أن تشكل نقطة اتصال بواسطة رابطة تساهمية؛ حمض ايونيك؛ رابطة هيدروجين» رابطة مشكلة بواسطة الإمتزاز ‎La‏ في ذلك الإمتزاز الكيميائى و الإمتزاز الطبيعي؛ رابطة مشكلة من روابط ‎«van der Waals‏ أو قوة تشتت»؛ على سبيل المثال؛ إذا ما كان ‎(R2 (Rl‏ 4 أر ‎R5‏ ‏0 كما حدد مجموعة أنيلين أو الكيل 61-6 - ‎(NH2‏ أي هيدروجين (مثل هيدروجين أمينو) يمكن أن تزال بحيث أن تريط الربيطة منخفضة الوزن الجزيئي تساهمياً بمادة الأساس البوليميرية (مثل 6 -كتلي من مادة الأساس البوليميرية) للجسيم النانوي. وكما هو مستخدم هنا " رابطة تساهمية
-7 6 ٠ ‏يشير إلى رابطة بين ذرتين مشكلة بالمشاركة في زوج‎ RS ‏و‎ R4 (R2 ‏1حا»‎ «IV ‏أو‎ ١١١ ‏ا ال‎ (RL AV ‏واحد على الأقل من الإليكترونات. وفى نماذج معينة تكون كل من الصيغ ا اا ||| أو‎ 3 ‏أو فنيل‎ C 1 -6 ‏أو فنيل أو أي تركيبة من الكيل‎ C 1 -6 ‏مستقلة في الكيل‎ RS ‏و‎ R4 «R2 ‏وحيث يمكن أن تقاطع‎ «CO2H ‏أو‎ «NH2 (SH (OH ‏والتى تستبدل مستقلة مرة واحدة أو أكثر ب‎ ‏عه ر كع ؛‎ (R2 (RI ‏5؛ أو 0. وفى نموذج أخر تكون كل من‎ (NH) ‏مجموعة الألكيل ب‎ 5
CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2-SH, (CH2)2C(H)(NH2)CO2H, «alii
CH2C(H)(NH2)CO2H, CH(NH2)CH2CO2H, (CH2)2C(H)(SH)CO2H, CH2- ‏وحيث تكون كل‎ (Jud (Ph ‏أو -0112(2)-0؛ حيث يكون‎ N(H)-Ph, O-CH2-Ph ‏وفى هذه الصيغ؛ تعمل‎ .SH ‏أو‎ CO2H «(NH?2 «OH | ‏مستبدلة مستقلة مرة واحدة أو أكثر‎ Ph ‏أو‎ “N(H)-PEG ‏كنقطة اتصال تساهمى للجسيم النانوي (مثل‎ SH ‏أو‎ OH ‏؛‎ NH2 ‏مجموعات‎ 0 .(-S-PEG ‏أو‎ -O-PEG 4: ‏وتشمل أمثلة الرريطات‎ [0208]
HO CO,H HN CO,H 1 ‏و‎ 1 Jo
HO,C L_CO,H HO,C L—CO,H
HE NH HN NH
CO,H
SH CO,H CO,H 0 0
YE Lor he mel 4.0
HO,C L_Cco,H HO ‏ا‎ HO,C L_CO,H
Hy NH NH, OH ‏بين‎ HN NH 8 © COH
O ‏1و0‎ ‏ل ب‎ | - OANA cop
HO,C ‏و‎ CO,H | P 15 ‏1و0 11و00‎
O CO,H 0 َ NH, O ¢
R H 1 2
N__P
Df ~ PA 0 2 H H 0 ‏تلب‎ N “١ Cc 0, H H 0 ‏ربب‎ N Cc 0, H = O NH, 0 H
— 7 7 — ‎HO Wo CO,H‏ 2 4 ‎H N‏ او0 لمي ‎_P CO,H‏ ‎o‏ (6 2 ! 026 ‎OH OH n‏ برو ول ‎HO,C‏ ‎HH HH‏ 21و00 ‎COH‏ ٍ ‎NH‏ ‎NH‏ ب ‎CO.H CO,H‏ ‎I 0 1‏ 0 و00 ول 06 9و0 ] ول ‎HOLC‏ ‎HH HH HH HH‏ ومقابلاتها أو أيزوميراتها التجسيمية ‎of‏ روتاميراتها أو طاطوميراتها؛ أو صنواتها أو راسيماتهاء حيث تشير مجموعات ‎OH (NH2‏ أو ‎SH‏ تعمل كنقطة اتصال تساهمية إلى الجسيم النانوي (مثل - ‎(N(H)-PEG‏ 0-086 -. أو ‎(-S-PEG‏ أو ب الى نقطة اتصال الجسيم النانوي؛ حيث ‎N‏ ‏تكون 1م 32 3 ‎Sd‏ أو 6» حيث ‎R‏ تكون مستقلة مختارة من المجموعة المكونة من 12لا ‎«CO2H (OH (SH‏ الكيل 01-6 والذي يستبدل ب ‎«CO2H (OH (SH (NH2‏ و ‎Jud‏ والذي يمكن أن يستبدل ب ‎«CO2H (OH (SH (NH2‏ وحيث ‎R‏ تعمل كنقطة اتصال تساهمية بالجسيم 0 النانوي (مثل ‎—S-PEG ~N(H)-PEG‏ 0-0856 -. أو 602-086). ويمكن أن تستبدل أيضاً علاوة على ذلك ب ‎«CO2H (OH (SH (NH2‏ الكيل 61-6 والذي يستبدل ب ‎(NH2‏ ‎(OH (SH‏ 4ا002؛ أو فنيل والذي يستبدل ب ‎(OH (SH (NH2‏ 1ا/002؛ حيث يمكن ‎Lad‏ ‏لتلك المجموعات الوظيفية أن تعمل كنقطة للاتصال التساهمى بالجسيم النانوي. ]0209[ وفى بعض النماذج؛ تشمل الأشطار الموجه صغيرة الجزيء التي يمكن أن تستخدم 5 الاستهداف خلايا مصاحبة للأورام الصلبة مثل أورام سرطان الثدي؛ ‎Jie‏ مثبطات ببتيداز ‎PSMA‏ ‎٠‏ مثل 0/8/ا2-0؛ 6015232؛ ‎VA-033‏ فنيل الكيل فوسفوناميدات و/أو مناظراتها و مشتقاتها. وفى بعض النماذج؛ تشمل الأشطار الموجه صغيرة الجزيئ التي يمكن أن تستخدم لاستهداف خلايا مصاحبة لأورام سرطان البروستاتاء ثيول» ومشتقات أندول ثيول؛ ‎Jie‏ مشتقات-2 ‎MPPA‏ و حمض 3-(2- مركابتو اثيل) -111- أندول-2- كريوكسيليك. وفى بعض النماذج؛ 0 تشمل الأشطار الموجه صغيرة الجزيئ التي يمكن أن تستخدم لاستهداف خلايا مصاحبة لأورام
سرطان ‎(bling yl‏ مشتقات هيدروكسامات. وفى بعض النماذج؛ تشمل الأشطار الموجه صغيرة الجزيئ التي يمكن أن تستخدم لاستهداف خلايا مصاحبة لأورام سرطان ‎(Bling ll‏ مثبطات ترتكز على -080/8 و - يورياء مثل 43 ‎ZJ 11 ZJ‏ 6 17 ل2 38 ل2 و/أو مناظراتها و مشتقاتها؛ وعوامل مستهدفة لمستقبل إندروجين ‎((ARTAS)‏ متعدد أمينات؛ مثل كوتريسين؛ سيبريمين؛ و سيرميدين» ومثبطات إنزيم كريوكسيلاز ‎١|‏ جلوتامات (ا١6005)؛‏ والمعروفة ايضاً ببتيداز ‎.NAALADase si NAAG‏ ]0210[ وفى نموذج أخر؛ يمكن للشطر الموجه أن يكون ربيطة تستهدف ‎EGFR (Her2‏ أو مستقبل فولات؛ أو مستقبلات تول. وفى نموذج اخرء يمكن للشطر المستهدف أن يكون جزيئ ربط فولات؛ أو حمض فوليك؛ أو جزيئ ربط ‎EGFR‏ 0 [0211] وعلى سبيل المثال يمكن أن تشمل الأشطار الموجه المستخدمة؛ حمض نووي؛ متعدد ‎casi‏ جليكوبروتين» كربوهيدرات؛ أو لبيد. وعلى سبيل ‎(JU)‏ يمكن أن يكون الشطر الموجه هو شطر موجه حمض نووي (مثل أبتامير ‎Jie‏ أبتامير 810) والذي يرتبط بدلالة خاصة بنوع خلوي. وعموماً؛ فإن الأبتامير هو أوليجونيكلوتيد (مثل ‎RNA (DNA‏ أو مناظر أو مشتق منها) والذي يرتبط بهدف معين مثل متعدد ببتيد. ‎(By‏ بعض النماذج؛ يمكن أن يكون الشطر الموجه ربيطة 5 حادثة في الطبيعة أو ربيطة تخليقية لمستقبل سطح خلية ‎ie‏ عامل ‎«pai‏ هرمون؛ البروتين الدهني منخفض الكثافة ‎(LDL Low-density lipoprotein‏ ترانسفيرين ‎ctransferrin‏ الخ. ‎(Sarg‏ أن يكون الشطر الموجه هو جسم مضاد وهو الاصطلاح الذي يقصد به شدفات الجسم المضاد. ويمكن التعرف على أجزاء مميزة للأجسام المضادة مثل الأشطار الموجهة وحيدة السلسلة التي يمكن أن تعرف ‎Wie‏ باستخدام إجراءات ‎Jie‏ عرض العاثية. 0 [0212] ويمكن للأشطار الموجه الموضحة هنا - في بعض النماذج - أن تريط مصاحبة للبوليمير أو البوليمر مشترك الموضح (مثل ‎(Sarg (PLA-PEG‏ لمثل ذلك البوليمير المصاحب أن يشكل ‎ein‏ من الجسيم النانوي الموضح.
[0213] وفى نماذج معينة؛ يكون الجسيم النانوي العلاجي ربيطة موجه موجودة إضافية؛ وتكون ‎(PLA-PEG-GL au)‏ حيث يكون ل ‎GL‏ التركيب الآتى :-
— 7 9 —
NH
CO,H 0 1
HO,C ‏بروج ا حل‎
HH HH
]0214[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يشمل الجزيئ النانوي العلاجي تصاحب بوليمير - عقار. وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يصاحب العقار بالبوليمير أو البوليمر مشترك الموضح (مثل حمام ‎(PEG‏ ويمكن أن يشكل مثل ذلك التصاحب البوليمير - العقار - جزءٍ من الجسيم النانوي ‏5 الموضح. وعلى سبيل المثال يمكن أن يشمل الجسيم النانوي الموضح إختيارياً من حوالي 0.2 إلى ‏حوالي %30 ‎Lys‏ من ‎PLA-PEG‏ أو 0168-0856 حيث توظف 556 مع العقار (مثل ‎PEG - PLA‏ - العقار). ‏[0215] وفى مثال أخر؛ يمكن أن يشمل الجسيم النانوي الموضح إختيارياً من حوالي 0.2 إلى ‏حوالي %30 ‎Lys‏ من ‎PLA-PEG‏ أو 0168-0856 حيث توظف 556 مع العقار (مثل ‎-PEG - PLA 0‏ العقار). ‏]0216[ ويمكن أن يشكل التصاحب البوليميرى الموضح (مثل تصاحب بوليمير - ربيطة) ‏باستخدام أي تكنيك مصاحب مناسب. وعلى سبيل المثال يمكن لمركبين مثل شطر موجه أو عقار ‏ويوليمير متوافق حيوياً (مثل بوليمير متوافق حيوياً و متعدد (إثيلين جليكول)) أن يصاحباً ‎Lae‏ ‏باستخدام اساليب مثل كيمياء ‎(I-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl) EDC-NHS‏ ‎carbodiimide hydrochloride 5‏ و ‎n—hydroxysuccinimide)‏ أو تفاعل يشمل ماليميد أو ‏حمض كريوكسيليكى والذي يمكن أن يصاحب بأحد أطراف ‎Js‏ أو أمين أو متعدد اثير موظف ‏بصورة مماثلة. ويمكن لتصاحب الشطر الموجه والعقار والبوليمير أن يشكل تصاحب بوليمير - ‏شطر موجه أو يجرى تصاحب بوليمير - عقار في مذيب عضوي مثل - دون الحصر - ثاني ‏كلورو ميثان ‎«dichloromethane‏ اسيتونيتريل ‎cacetonitrile‏ كلورفورم ‎«chloroform‏ ثاني 0 مثيل فورماميد ‎«dimethylformamide‏ رابع هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ اسيتون ‏6 أو ما اشبه. وبمكن أن تحدد شروط التفاعل المعين من قبل ذوي المهارة العادية فى ‏الفن باستخدام مالا يتعدى التجارب التقليدية.
[0217] وفى مجموعات أخرى من النماذج؛ يمكن إجراء تفاعل المصاحب بتفاعل البوليمير الذي يشمل مجموعة وظيفية حمض كريوكسيليكى ‎carboxylic acid‏ (مثل مركب متعدد (استر - اثير)) مع بوليمير أو شطر أخر (مثل شطر موجه أو عقار علاجي) له وظيفية أمين عليه. وعلى سبيل المثال» يمكن أن يتفاعل الشطر الموجه؛ مثل الرريطة منخفضة الوزن ‎(niall‏ أو العامل العلاجي مع أمين لتشكيل شطر محتوى على - أمين؛ والذي يمكن عندئذ أن يصاحب مع حمض كربوكسيليكى من البوليمير. ويمكن أن يحدث مثل ذلك التفاعل في ‎Jolin‏ ذو خطوة واحدة (أى أن تجرى المصاحبة بدون استخدام مركبات وسيطة مثل لاا- هيدروكسي سكس ينيميد ‎N=‏ ‎hydroxysuccinimide‏ أو ماليميد ‎.maleimide‏ وفى بعض الحالات يمكن للعامل العلاجي أن يفاعل مع رابط محتوى على أمين لتشكيل عقار يحتوى على أمين؛ والذي يمكن عندئذ أن يصاحب 0 مع الحمض الكربوكسيليكى من البوليمير كما وصف أعلاه. و يمكن إجراء تفاعل المصاحب بين الشطر المحتوى على الأمين والبوليمير المنتهى بالحمض الكريوكسيليكى (مثل مركب متعدد (استر - اثير))»؛ في أحد مجموعات النماذج؛ بإضافة الشطر المحتوى على الأمين؛ مذوباً في مذيب عضوي مثل - دون الحصر - ثاني كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ اسيتونيتريل» كلورفورم؛ رابع هيدروفوران» اسيتون؛ فورماميد؛ ثاني مثيل فورماميد؛ بيريدينات؛ ديوكسان؛ أو ثاني مثيل 5 سلفوكسيد؛ إلى محلول يحتوى على البوليمير المنتهى بالحمض الكربوكسيليكى. ويمكن إحتواء البوليمير المنتهى بالحمض الكربوكسيليكى في داخل مذيب عضوي ‎Jie‏ - دون الحصر - ثاني كلورو ميثان؛ اسيتونيتريل» كلورفورم؛ ثاني مثيل فورماميد؛ رابع هيدروفوران؛ أو اسيتون. ‎(Sang‏ أن يحدث تفاعل بين الشطر المحتوى على الأمين والبوليمير المنتهى بالحمض الكربوكسيليكى تلقائياً في بعض الحالات. ويمكن غسيل مواد التفاعل الغير متصاحبة بعد تلك التفاعلات؛ ويمكن ان يرسب البوليمير في المذيبات مثل اثيل اثير؛ هكسان؛ ميثانول؛ أو إيثانول. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يتشكل المتصاحب بين الشطر المحتوى على كحول والمجموعة الوظيفية الحمضية الكريوكسيليكة من البوليمير؛ والذي يمكن أن يتحقق كما وصف أعلاه لمتصاحبات الأمينات والأحماض الكربوكسيليكية. تحضير الجسيمات النانوية :=
]0218[ يوجه وجه أخر لهذا الوصف إلى أنظمة و طرق لصنع الجسيمات النانوية الموضحة. و في بعض النماذج؛ و باستخدام أثنين أو أكثر من البوليميرات المختلفة ‎Jie)‏ البوليمرات مشتركة؛ مثل البوليمرات المشتركة الكتلية) بنسب مختلفة. يمكن التحكم في إنتاج الجسيمات من البوليميرات (مثل البوليمرات مشتركة؛ مثل البوليمرات المشتركة الكتلية)» وخصائص الجسيمات. وعلى سبيل المثال يمكن أن يشمل أحد البوليميرات (مثل البوليمرات مشتركة؛ مثل البوليمرات المشتركة الكتلية) ربيطة منخفضة الوزن الجزيئى؛ بينما يمكن أن يختار بوليمير ‎HAT‏ (مثل البوليمرات مشتركة؛ ‎Jie‏ ‏البوليمرات المشتركة الكتلية) لتوافقة الحيوى و/أو قدرته على توليد مناعه منحكم فيه للجسيم الناتج. ]0219[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تستخدم عملية تحضير الجسيم النانوي (مثل عملية ترسيب نانوية أو عملية إستحلاب نانوية كما ستوضح ‎Lad‏ بعد)؛ حمض كاره للماء»؛ والذي يمكن أن يوافق 0 خصائص متميزة للجسيمات النانوية المحضرة باستخدام العملية. وكما قد وضح أعلاه - في بعض الحالات - يمكن للحمض الكاره للماء أن يحسن من الجسيمات الموضحة. وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن تحسن خصائص الإطلاق المتحكم فيه من الجسيمات النانوية باستخدام الحمض الكاره للماء. وفى بعض الحالات يمكن أن يدرج الحمض الكاره للماء - على سبيل ‎JE)‏ في محلول عضوي أو محلول مائي يستخدم في العملية. وفى أحد النماذج؛ يدمج العامل العلاجي مع محلول 5 عضوي والحمض الكاره للماء وإختيارياً واحد أو أكثر من البوليمرات. وقد نوقش تركيز الحمض الكاره للماء في المحلول المستخدم لإذابة العامل العلاجي؛ ويمكن أن يتراوح -على سبيل المثال-
من حوالي 961 ‎bys‏ وحوالي 30 96 وزناً أو من 961 وزناً و 30 96 ‎B35‏ الخ. ]0220[ وفى أحد مجموعات النماذج؛ تتشكل الجسيمات بتقديم محلول يشمل واحد أو أكثر من البوليميرات وتوصيل المحلول مع غير مذيب للبوليمير لإنتاج الجسيم. ويمكن للمحلول أن يكون 0 متجانس أو غير متجانس مع غير مذيب للبوليمير. وعلى سبيل المثال فإن سائل قابل للإمتزاج بالماء مثل أسيتونيتريل يمكن أن يحتوى على البوليميرات؛ وتتشكل الجسيمات عندما يلامس الإسيتونيتريل الماء؛ وغير المذيب للبوليمير مثلاً بصب الإسيتونيتريل في الماء بمعدل متحكم فيه. ويمكن عندئذ أن يترسب البوليمير المحتوى في داخل المحلول؛ عند التلامس مع غير مذيب ‎«pall‏ لتشكيل الجسيمات مثل الجسيمات المنانوية. ويمكن أن يكون السائلان المذكوران " غير 5 قابلين للإمتزاج ' مع بعضهما البعض عندما لا يكون أحداهما قابل للذويان الأخر ‎Grima‏ على
الأقل 10 96 وزناً عند درجة حرارة وضغط الغرفة. ‎(Lillia‏ ما يكون المحلول العضوي (مثل؛ ثاني كلورو ميثان» اسيتونيتريل» كلورفورم» رابع هيدروفوران؛ اسيتون؛ فورماميد؛ ‎(SU‏ مثيل فورماميد؛ بيريدينات؛ ديوكسان؛ ثاني مثيل سلفوكسيد؛ الخ) والمحلول المائي (مثل الماء؛ أو ماء يحتوى على الأملاح مذابة تحتوى على ‎coll‏ أو أجناس أخرى؛ خلايا أو أوساط حيوية؛ إيثانول؛ الخ) غير قابلة للإمتزاج بالنسبة لبعضها البعض. وعلى سبيل المثال يمكن أن يصب المحلول الأول في المحلول الثاني بمعدل وسرعة مناسبة). وفى بعض الحالات يمكن للجسيمات مثل الجسيمات النانوية أن تتشكل بينما يلامس المحلول الأول السائل الثاني الغير قابل للإمتزاج مثل ترسيب البوليمير عند التلامس مما يسبب للبوليمير أن يشكل الجسيمات النانوية بينما يصب المحلول الأول في المحلول الثاني؛ وفى بعض الحالات وعلى سبيل المثال عندما يتحكم بحرص في معدل 0 الإدراج ويحافظ عليه بمعدل منخفض نسبياً؛ فإن الجسيمات النانوية يمكن أن تتشكل. و يمكن ضبط التحكم في تشكيل الجسيم بسهولة بواسطة الشخص ذو المهارة العادية في الفن باستخدام تجارب تقليدية. ]0221[ ويمكن التحكم بدرجة عالية في خواص ‎Jie‏ الوظيفية السطحية؛ شحنة السطح؛ الحجم؛ وقدرة زيتا (5)؛ وكراهية الماء» والقدرة على التحكم في توليد المناعة؛ وما أشبه باستخدام العملية 5 الموضحة. وعلى سبيل المثال؛ يمكن تخليق مجموعة كبيرة من الجسيمات ومسحها ‎pall‏ على الجسيمات التي لها نسبة معينة من البوليميرات التي تسمح للجسيمات أن يكون لها كثافة خاصة من الأشطار (مثل ربيطات منخفضة الوزن الجزيئى) توجد على سطح الجسيم. وهذا يتيح للجسيمات أن يكون لها واحدة أو أكثر من الخصائص المعينة لتحضيرها ‎Jie‏ الحجم المعين؛ و كثافة السطح المعينة للأشطارء بدون مجهود لاداعى له. وبالتالى فقد وجهت نماذج معينة إلى 0 أساليب مسح باستخدام مثل تلك المكتبات؛ وكذلك أي جسيمات معرفة باستخدام مثل تلك المكتبات» وبالإضافة إلى ذلك يمكن للتعريف أن يتم ‎(ob‏ طريقة مناسبة. وعلى سبيل المثال يمكن أن يكون التعريف مباشر أو غير مباشر أو يتم كمياً أو نوعياً.
[0222] وفى بعض النماج؛ توظف الجسيمات النانوية المشكلة بالفعل؛ بشطر موجه باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة لإنتاج مصاحبات بوليميرية موظفة - ربيطة. وعلى سبيل المثال؛ 5 يخلط بوليمر مشترك أول ‎(PLGA-PEG)‏ متعدد (لاكتيد- مع- جليكوليد) و متعدد (اثيلين
جليكول)) مع العامل العلاجي المحتوى على نيتروجين قابل للمعالجة بالبروتون لتشكيل الجسيمات. وعندئذ تجمع الجسيمات مع الربيطة منخفضة الوزن الجزيئي لتشكيل الجسيمات النانوية التي يمكن أن تستخدم لعلاج السرطان. ويمكن للجسيمات أن تصاحبها كميات متفاوتة من الربيطات منخفضة الوزن الجزيئي من أجل التحكم في كثافة سطح ربيطة الجسيم النانوي ومن ثم تبديل خصائص الجسيمات النانوية. وعلاوة على ذلك؛ ‎eg‏ سبيل المثال؛ للتحكم في تغيرات مثل الوزن الجزيئى؛ والوزن الجزيئي ل ‎PEG‏ وشحنة سطح الجسيم النانوي؛ يمكن الحصول على جسيمات متحكم ‎Led‏
بدقة شديدة. ]0223[ وفى نموذج أخر؛ تقدم عملية إستحلاب نانوي؛ مثل العملية الممثلة في الأشكال 1 2 أ؛ و 2 ب. ‎(og‏ سبيل المثال فإن العامل العلاجي؛ والحمض الكاره للماء؛ وبوليمير أول (مثل كو- 0 بوليمير ثنائي الكتلية مثل ‎PLA-PEG‏ أو 0168-0856 والتي يمكن أن يريط أي منها إختيارياً بربيطة) و بوليمير ثاني إختيارى (مثل ‎PL(G)A-PEG‏ أو ‎(PLA‏ أن تدمج مع محلول عضوي لتشكيل طور عضوي أول. ويمكن أن يشمل مثل ذلك الطور الأول حوالي 1 إلى حوالي 0 وزناً مواد صلبة؛ حوالي 5 إلى حوالي 9650 وزناً مواد صلبة؛ ‎sa‏ 5 إلى حوالي 9640 ‎Lig‏ مواد صلبة؛ حوالي 1 إلى حوالي 9615 وزناً مواد صلبة؛ أو حوالي 10 إلى حوالي 9630 5 وزناً مواد صلبة. ‎(Sass‏ أن يدمج الطور العضوي الأول مع محلول مائي أول لتشكيل طور ثاني. ويمكن أن يشمل المحلول العضوي - على سبيل المثال - طولوين» كيتون مثيل اثيل؛ أسيتونيتريل؛ رابع هيدروفوران» خلات ‎(J)‏ كحول ايزوبروبيل» خلات ايزويروبيل؛ ثاني مثيل فورماميد؛ كلوريد مثيلين» ثاني كلورو ‎(line‏ كلورفورم؛ اسيتون» كحول بنزيل» 80 ‎«Span 80 «TweenTM‏ أو ما أشبه؛ وتركيبات منها. ويمكن أن يتراوح الطور الثاني من حوالي 0.1 و 50 96 ‎(lis‏ أو من حوالي 1 و 50 96 ونزناًء أو من حوالي 5 و 40 96 وزناً أو من حوالي 1 و 1615 وزناً مواد صلبة. ويمكن للمحلول المائي أو يكون ماء؛ في تركيبة مع واحد أو أكثر من كولات صوديوم؛ خلات ‎(Ji)‏ خلات متعدد فينيل» وكحول بنزيل. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يختار 011 الطور ‎Sal‏ بناءاً على ‎pKa‏ العامل العلاجي المزود بالبروتون و/أو ‎pKa‏ الحمض الكاره للما بصفة جوهرية. وعلى سبيل المثال وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي عندما يكون مزود 5 بالبروتون ‎«dsl PKa‏ ويمكن أن يكون الحمض الكاره للماء ‎pKa‏ ثاني؛ ويمكن أن يكون الطور
— 8 4 — المائي ‎pH‏ مساوى ل ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول و ‎pKa‏ الثاني. وفى نموذج محدد؛ يساوى ‎PH‏ الطور المائى» وحدة ‎pKa‏ التى تكون متوسط بين ‎pKa‏ الأول و ‎pKa‏ الثانى. ]0224[ وفى نموذج أخرء يمكن أن يشمل الطور الأول 1 إلى 1650 وزناً مواد صلبة؛ 5 إلى 0 وزناً مواد صلبة؛ 5 إلى 9640 ‎Uys‏ مواد صلبة؛ 1 إلى 9615 وزناً مواد صلبة؛ أو 10 إلى %30 وزناً مواد صلبة. ويمكن أن يتراوح الطور الثاني من 0.1 و 50 96 وزناً؛ أو من 1 و 50 ‎Uys %‏ أو من 5 و 40 96 وزثاً أو من 1 9 5 1 % ‎Lys‏ مواد صلبة . وفى نموذج محددء يساوي ‎pH‏ الطور المائي؛ وحدة ‎pKa‏ التي تكون متوسط بين 0148 الأول و ‎pKa‏ الثاني. ‏]0225[ وعلى سبيل ‎(J‏ يمكن أن يستخدم الطور الزبتى أو العضوي مذيب والذي يكون قابل للإمتزاج جزئياً فقط مع الغير مذيب (ماء). ولذلك؛ فعندما يخلط بنسبة منخفضة بالقدر الكافى 0 و/أو عند استخدام ماء مشبع مسبقاً بالمذيبات العضوية؛ يظل الطور الزيتى سائلاً. ويمكن أن يستحلب الطور الزيتى في محلول مائي ويقص - كقطيرات سائلة - إلى جسيمات نانوية باستخدام - مثلاً - أنظمة تشتيت عالية الطاقة؛ ‎Jie‏ الخلطات المجانسة أو المعالجات بالموجات الصوتية. ويمكن أن يكون الجزء المائي من المستحلب؛ والمعروف علاوة على ذلك بالطور المائي © محلول نشط على السطح مكون من كولات صوديوم و مسبق التشبع بخلات ايل و كحول بنزيل . وفى 5 بعض الحالات؛ يمكن أن يشمل الطور العضوي (مثل الطور العضوي الأول) العامل العلاجي القاعدى. وبالإضافة إلى ذلك؛ وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يشمل المحلول المائي (مثل المحلول المائي الأول) الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية. وفى نماذج أخرى؛ يمكن أن يذاب كل من ‏العامل العلاجى القاعدى والحمض الكاره للماء بصفة جوهرية فى الطور العضوي.
[0226] ويمكن إجراء إستحلاب الطور الثاني لتشكيل طور مستحلب؛ ‎Mie‏ في واحدة أو أثنين 0 من خطوات الإستحلاب. وعلى سبيل المثال يمكن للمستحلب الأولى أن يحضر ثم يستحلب لتشكيل مستحلب دقيق. ويمكن للمستحلب الأولى أن يتشكل مثلاً باستخدام خلط ‎dares‏ وخلاط مجانس ‎chill Je‏ ومعالج بالموجات فوق صوتى مسبار؛ أو قضيب تقليب؛ أو مجانس مثبت دوار. ويمكن أن يشكل المستحلب الأولى في صورة مستحلب دقيق من خلال استخدام معالج صوتى مسبار من خلال خلاط مجانس ‎Me‏ الضغط مثلاً باستخدام 1؛ 2؛ 3 أو أكثر من خلال 5 عمليات الإمرار من خلال الخلاط المجانس. وعلى سبيل المثال فعندما يستخدم خلاط مجانس
عالى الضغط يمكن أن يكون الضغط المستخدم حوالي 30 إلى حوالي 60 رطل لكل بوصة مربعة؛ حوالي 40 إلى حوالي 50 رطل لكل بوصة ‎days‏ حوالي 1000 إلى حوالي 8000 رطل لكل بوصة مريعة؛ حوالي 2000 إلى حوالي 4000 رطل لكل بوصة مريعة؛ حوالي 4000 إلى حوالي 8000 رطل لكل بوصة مريعة؛ أو حوالي 4000 إلى حوالي 5000 رطل لكل بوصة مريعة؛ مثل حوالي 2000» ¢2500 4000 أو 5000 رطل لكل بوصة مربعة. ]0227[ وفى مثال ‎«al‏ وعندما يستخدم خلاط مجانس عالى الضغط يمكن أن يكون الضغط المستخدم 30 إلى 60 رطل لكل بوصة ‎danse‏ 40 إلى 50 رطل لكل بوصة مريعة؛ 1000 إلى 0 رطل لكل بوصة ‎capo‏ 2000 إلى 4000 رطل لكل بوصة مريعة؛ 4000 إلى 8000 رطل لكل بوصة مريعة؛ أو 4000 إلى 5000 رطل لكل بوصة مريعة؛ مثل 2000« 2500؛ 0 4000 أو 5000 رطل لكل بوصة مريعة. . ]0228[ وفى بعض الحالات يمكن إختيار ظروف الإستحلاب الدقيق؛ ‎Ally‏ يمكن أن تميز بنسبة السطح إلى الحجم العالية جداً للقطرات في المستحلب؛ لرفع قابلية العامل العلاجي والحمض الكاره للماء للذويان وتشكيل ‎HIP‏ المنشودة. وفى نماذج معينة؛ وتحت ظروف الإستحلاب الدقيق؛ يمكن أن يحدث توازن المكونات المذابة بسرعة جداً أي أسرع من تصلب الجسيمات النانوية. وهكذاء فإن
5 إختيار ‎HIP‏ بناءاً ‎Sia‏ على فارق ‎pKa‏ والصورة المعالجة بالبروتون من العامل العلاجي والحمض الكاره للماء؛ أو إضافة متغيرات أخرى ‎pH Jie‏ المستحلب الدقيق و ‎pH‏ محلول التسقية يمكن أن يكون له تأثير كبير على خصائص تحميل وإطلاق العقار للجسيمات النانوية بتحديد - على سبيل المثال - ‎SHIP Js‏ الجسيمات النانوية في مقابل إنتشار العامل العلاجي و/أو الحمض الكاره للماء خارجاً من الجسيم النانوي.
0 ([0229] وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يدمج العامل العلاجي والحمض الكاره للماء في الطور الثاني قبل إستحلاب الطور الثاني؛ وفى بعض الحالات؛ يمكن أن يشكل العامل العلاجي والحمض الكاره للماء بصفة جوهرية زوج أيونى كارهه للماء قبل إستحلاب الطور الثاني. وفى نماذج أخرى؛ يمكن أن يشكل العامل العلاجي والحمض الكاره للماء بصفة جوهرية زوج أيونى كارهه للماء أثناء إستحلاب الطور الثاني. وعلى سبيل المثال؛ يمكن للعامل العلاجي و الحمض
5 الكاره للماء بصفة جوهرية أن يدمجا في ‎hall‏ الثاني بصفة جوهرية في نفس الوقت مع إستحلاب
الطور الثاني؛ فمثلاً يمكن أن يذوب العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية في محاليل منفصلة (مثل محلولين غير قابلين للإمتزاج بصفة جوهرية)؛ والتي تجمع بعد ذلك اثناء الإستحلاب. وفى مثال أخرء يمكن أن يذوب العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية في محاليل قابلة للإمتزاج منفصلة والتي عندئذ تغذى في الطور الثاني أثناء الإستحلاب.
[0230] ويمكن أن يحتاج إما إلى تبخير أو تخفيف المذيب لإتمام إستخلاص المذيب وتصليب الجسيمات. ومن أجل تحكم أفضل في حركيات الإستخلاص وعمليات أرفع درجة؛ يمكن أن يستخدم تخفيف مذيب عن طريق تسقية مائية. وعلى سبيل ‎(JU)‏ يمكن أن يخفف المستحلب في ماء بارد إلى تركيز كافي لإزالة كل المذيب العضوي لتشكيل طور مسقي. وفى بعض النماذج؛ يمكن للتسقية أن تجرى على الأقل جزئياً عند درجة حرارة حوالي 5 م أو أقل. وعلى سبيل المثال 0 يمكن أن يكون الماء المستخدم في التسقية عند درجة حرارة أقل من درجة حرارة الغرفة. (مثلاً حوالي صفر إلى حوالي 10م؛ أو حوالي صفر إلى حوالي 5 م). وفى نماذج معينة يمكن أن تختار التسقية ‎PH Lely‏ الذي يكون مفيد للطور المستحلب؛ مثلاً بتحسين خواص الجسيمات النانوية؛ ‎Jie‏ معدل الإطلاق لتحسين متغيرات الجسيم النووي مثلاً أو بالإختيار المناسب للمحلول. وفى بعض النماذج يمكن أن يختار ‎pH‏ التسقية على أساس العامل العلاجي القاعدى المعالج 5 بالبروتون و/أو ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء. وعلى سبيل المثال وفى نماذج معينة؛ يمكن أن يكون للعامل العلاجي القاعدى عندما يعالج بالبروتون 0168 أول؛ و 0168 ثاني ويمكن أن يكون الحمض الكاره للماء ‎pKa‏ ثاني؛ ويمكن أن يسقي طور الإستحلاب بمحلول مائي له ‎PH‏ يساوى وحدة ال ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول و ‎pKa‏ الثاني. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يكون للطور المسقي الناتج أيضاً ‎PH‏ مساوى لوحدة يساوى وحدة ال ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول و ‎pKa‏ الثاني. 0 وفى نموذج محدد يمكن أن يكون ‎PH‏ يساوى وحدة ال ‎pKa‏ التي تكون متوسطة تقريباً بين ‎pKa‏ ‏الأول و ‎pKa‏ الثاني. ]0231[ وفى نماذج معينة؛ يجرى تشكيل ‎HIP‏ أثناء أو بعد الإستحلاب؛ مثلاً كنتيجة لظروف التوازن في المستحلب الدقيق. ودون الرغبة بالإلتزام بأى نظرية فإنه يعتقد أن الديونات المقابلة القابلة للذويان في المادة العضوية (أى الحمض الكاره للماء) يمكن أن تسهل إنتشار العامل 5 العلاجي في جسيم نانوي لمستحلب كنتيجة لتشكيل ‎HIP‏ ودون الرغبة في الإلتزام بأى نظرية؛
يمكن أن تظل ‎HIP‏ في الجسيم النانوي قبل تصلب الجسيم النانوي حيث أن قابلية الذويان ل ‎HIP‏ ‏في الجسيم النانوي أعلى من قابلية ‎HIP‏ للذويان في الطور المائي من المستحلب و/أو في التسقية. وعلى سبيل المثال؛ وبإختيار ‎pH‏ للتسقية يكون بين ‎pKa‏ العامل العلاجي القاعدى و ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء؛ فإنه يمكن ضبط تشكيل العامل العلاجي المتآين و الحمض الكاره للماء. وعلى أية حال فإن إختيار ‎pH‏ الذي يكون عالى جداً يمكن أن يتجه إلى أنتشار الحمض الكاره للماء خارج الجسيم النانوي؛ بينما قد يميل إختيار ‎PH‏ الذي يكون منخفض جداً ‎OF‏ يسبب للعامل العلاجي أن ينتشر خارج الجسيم النانوي. ]0232[ وفى بعض النماذج؛ يمكن ل ‎pH‏ المحلول المائي المستخدم في عملية صياغة الجسيم النانوي ‎Lay)‏ في ذلك ودون الحصر؛ الطور المائي؛ الطور المستحلب؛ التسقية؛ والطور المسقي) 0 أن يختار مستقلاً ويمكن أن يتراوح من حوالي 1 إلى حوالي 3؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 2 إلى حوالي 4؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 3 إلى حوالي 5؛ وفى بعض النماذج»؛ من حوالي 4 إلى حوالي 6؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 5 إلى حوالي 7؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 6 إلى حوالي 8؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 7 إلى حوالي 9؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 8 إلى حوالي 10. وفى نماذج معينة؛ يمكن ل ‎pH‏ المحلول المائي المستخدم في عملية صياغة 5 الجسيم النانوي أن يتراوح من حوالي 3 إلى حوالي 4؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 4 إلى حوالي 5؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 5 إلى حوالي 6؛ وفى بعض النماذج؛ من حوالي 6 إلى حوالي 7 ‎(Ag‏ بعض النماذج؛ من حوالي 7 إلى حوالي 8 وفى بعض النماذج؛ من حوالي 8 إلى حوالي 9.
[0233] وفى بعض النماذج؛ يمكن ل ‎pH‏ المحلول المائي المستخدم في عملية صياغة الجسيم 0 الننانوي (بما في ذلك ودون الحصر؛ الطور المائي؛ الطور المستحلب؛ التسقية؛ والطور المسقي) أن يختار مستقلاً ويمكن أن يتراوح من 1 إلى 3؛ وفى بعض النماذج؛ من 2 إلى 4؛ وفى بعض النماذج؛ من 3 إلى 5؛ وفى بعض النماذج؛ من 4 إلى 6؛ وفى بعض النماذج؛ من 5 إلى 7؛ ‎Ag‏ بعض النماذج؛ من 6 إلى 8؛ وفى بعض النماذج؛ من 7 إلى 9؛ وفى بعض النماذج؛ من 8 إلى 10. وفى نماذج معينة؛ يمكن ل ‎pH‏ المحلول المائي المستخدم في عملية صياغة الجسيم ‎geld) 5‏ أن يتراوح من 3 إلى 4؛ وفى بعض النماذج؛ من 4 إلى 5؛ وفى بعض النماذج؛ من 5
‎(A‏ 6؛ وفى بعض النماذج؛ من 6 إلى 7؛ ‎(By‏ بعض النماذج؛ من 7 إلى 8؛ وفى بعض النماذج؛ من 8 إلى 9. ]0234[ وفى بعض النماذج؛ لا يوضع كل العامل العلاجي في كبسولة في الجسيمات عند هذه المرحلة؛ ويضاف العامل المذوب للعقار إلى الطور المسقي لتشكيل طور مذوب. والعامل المذوب للعقار يمكن على سبيل المثال أن يكون متعدد سوريات 80 )80 ‎ (TweenTM‏ 11/660114 20 متعدد ‎dad‏ بيرروليدون؛ سيكلودكيستران؛ دوديسيل كبريتات صوديوم؛ كولات صوديوم؛ ثاني اثيل نيترو سامين؛ خلات صوديوم؛ يورياء جليسرين؛ بروبيلين جليكول؛ جليكوفيرول؛ متعدد (اثيلين) جليكول؛ ثنائى (متعدد أكسي اثيلين جليكول) دوديسيل اثير؛ بنزوات صوديوم؛ ساليسيلات صوديوم؛ متعدد أكسي اثيلين (100) ستيريل اثير؛ أو تركيبات منها. وعلى سبيل المثال يمكن أن يضاف 80 ‎TweenTM‏ إلى المعلق الجسيم النانوي المسقي لتذويب العقار ‎pall‏ ومنع تشكيل بلورات العقار. وفى بعض النماذج؛ تكون نسبة مذوب العقار إلى العامل العلاجي المحتوى على النيتروجين القابل للمعالجة بالبروتون حوالي 200 : 1 إلى حوالي 10 : 1 أو في بعض الحالات حوالي 100 : 1 إلى حوالي 10 : 1. ]0235[ وفى بعض النماذج؛ تكون نسبة مذوب العقار إلى العامل العلاجي المحتوى على 5 النيتروجين القابل للمعالجة بالبروتون 200 : 1 إلى 10 : 1 أو في بعض الحالات 100 : 1 إلى 0 : 1. ‎(Sag [0236]‏ للطور المذوب أن يرشح لاستخلاص الجسيمات النانوية. على سبيل المثال» يمكن أن تستخدم أغشية الترشيح الفائق لتركيز معلق الجسيمات النانوية و وإزالة بصفة جوهرية للمذيب العضوي؛ والعقار الحر (أي العامل العلاجي الغير موجود في الكبسولات)؛ والعامل المذوب للعقار 0 ومساعدات التجهيز الأخرى (خافضات التوتر السطحى) ويمكن إجراء الترشيح التمثيلي باستخدام نظام ترشيح بالتدفق المماسي. وعلى سبيل المثال باستخدام غشاء بحجم مسام مناسب لإحتجاز الجسيمات النانوية بينما يسمح للمذابات؛ و الأمزجة؛ والمذيب العضوي أن يمرء ويمكن أن تفصل الجسيمات النانوية إنتقائياً. وممكن أن تستخدم أغشية تمثيلية بفوارق وزن جزيئي تتراوح بين حوالي 0 إلى حوالي 500 (- من حوالي 5 إلى حوالي 25 ن م). ويمكن أن تستخدم أغشية تمثيلية 5 بنفوارق وزن جزبئي تتراوح بين 300 و 500 (- من حوالي 5 إلى حوالي 25 ن م).
-9ع8- ]0237[ ويمكن إجراء الترشيح الميزى باستخدام أسلوب الحجم الثابت؛ مما يعنى أن الرشاح الميزى (الماء المنزوع الآيونية البارد؛ مثل حوالي صفر إلى حوالي 5 م؛ أو صفر إلى حوالي 10 م) يمكن أن يضاف إلى معلق التغذية بنفس المعدل الذي به يزال الرشاح من المعلق. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يشمل الترشيح» ترشيح أول باستخدام درجة حرارة أولى حوالي صفر إلى حوالي 5 م؛ أو صفر إلى حوالي 10 م) ودرجة حرارة ثانية من حوالي 20 إلى حوالي 30 م أو 15 إلى حوالي 5م. وفى بعض النماذج يمكن أن يشمل الترشيح تجهيز حوالي 1 إلى حوالي 30؛ في بعض الحالات حوالي 1 إلى حوالي 15؛ أو في بعض الحالات 1 إلى حوالي 6 أحجام ميزية. وعلى سبيل ‎JE)‏ يمكن أن يشمل الترشيح تجهيز حوالي 1 إلى حوالي 30 حجم ميزى؛ أو في بعض الحالات حوالي 1 إلى حوالي 6 حجم ميزى؛ عند حوالي صفر إلى حوالي 5 م؛ وتجهيز حجم 0 ميزى واحد على الأقل (مثل حوالي 1 إلى حوالي 15؛ حوالي 1 إلى حوالي 3؛ أو حوالي 1 إلى حوالي 2 حجم ميزى) عند حوالي 20 إلى حوالي 30 م. وفى بعض النماذج يشمل الترشيح تجهيز أحجام ميزية عند درجات حرارة محددة مختلفة. ]0238[ وفى بعض ‎lal)‏ يمكن أن يشمل الترشيح ترشيح أول باستخدام درجة حرارة أولى من صفر إلى 5 م» أو صفر إلى 10 م» و درجة حرارة ثانية من 20 إلى 30 م؛ أو 15 إلى 35 م. 5 وفى بعض النماذج يمكن أن يشمل الترشيح تجهيز 1 إلى 30؛ أو في بعض الحالات 1 إلى 15؛ أو في بعض الحالات 1 إلى 6؛ وعلى سبيل المثال؛ يمكن أن يشمل الترشيح تجهيز 1 إلى 30؛ أو في بعض الحالات 1 إلى 6؛ عند صفر إلى 5 م؛ وتجهيز على الأقل حجم ميزى واحد (مثل 1 إلى 15 1 إلى 3؛ أو 1 إلى 2 حجم ميزى) عند 20 إلى 30 م. ‎sas [0239]‏ التنقية وتركيز ‎Glee‏ الجسيمات النانوية؛ يمكن للجسيمات أن تمرر من خلال واحد أو أتثين أو أكثر من المرشحات المعقمة و/أو العميقة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مرشح مسبق للعمق - 0.2 ميكرون. وعلى سبيل ‎JU‏ يمكن أن تتضمن خطورة الترشيح المعقمة؛ ترشيح الجسيمات النانوية العلاجية باستخدام قطار ترشيح بمعدل متحكم فيه. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يشمل قطار الترشيح مرشح عمق؛ ومرشح معقم. ]0240[ وفى نموذج أخر لتحضير الجسيمات النانوية» يشكل طور عضوي مكون من خليط من 5 العامل العلاجي وبوليمير (هوموبوليمير؛ وبوليمر مشترك؛ ويوليمر مشترك مع ربيطة) ويخلط
الطور العضوي مع طور مائي بنسبة حوالي 1 : 5 (طور زيتى : طور مائي) حيث يركب الطور ‎SLI‏ من عامل خافض للتوتر السطحى وبعض المذيب المذوب. وبشكل المستحلب الأولى بإدماج الطورين تحت الخلط البسيط أو من خلال استخدام خلاط مجانس مثبت دوار. وعندئذ يشكل المستحل الأول في صورة مستحلب دقيق من خلال استخدام خلاط مجانس عالى الضغط. وعندئذ يسقي المستحلب الدقيق بإضافة ماء منزوع الآيونية تحت الخلط. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون نسبة التسقية :- المستحلب حوالي 2 : 1 إلى حوالي 40 : 1؛ أو في بعض ‎cz ila‏ حولى 5 : 1 إلى حوالي 15 : 1. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون نسبة التسقية :- المستحلب حوالي 8.5 : 1. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تكون نسبة التسقية :- المستحلب 2 : 1 إلى 40 : 1؛ أو في بعض النماذج؛ 5 : 1 إلى حوالي 15 : 1. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن 0 تكون نسبة التسقية :- المستحلب 8.5 : 1. ثم يضاف محلول ‎TweenTM 80) TweenTM‏ على سبيل المثال) إلى التسقية لتحقيق مجموع 2 96 ‎TweenTM‏ تقريباً. وهذا يعمل لتذويب العامل العلاجي الغير موضوع في كبسولات الحر. وعندئذ تعزل الجسيمات النانوية من خلال إما
الطرد المركزي أو الترشيح الفائق / الترشيح الميزي. ]0241[ وسيكون محل التقدير أن كميات البوليمير؛ العامل العلاجي؛ والحمض الكاره للماء التي 5 تستخدم في تحضير الصياغة يمكن أن تختلف عن الصياغة النهائية. وعلى سبيل ‎JE‏ فإن بعض من العامل العلاجي يمكن ألا يصبح مندرجاً بالكامل في جسيم نانوي ويمكن لمثل ذلك العامل العلاجي الحر مثلاً أن يرشح. وعلى سبيل المثال وفى أحد النماذج؛ يمكن أن يستخدم المحلول العضوي الأول المحتوى على حوالي 1611 ‎yg‏ تحميل نظري من العامل العلاجي في المحلول العضوي الأول المحتوى على حوالي 969 من الحمض الكاره للماء الأول (مثل الحمض 0 الدهني)؛ والمحلول العضوي الثاني محتوياً على حوالي 1689 وزناً من بوليمير (مثل البوليمير الذي يمكن أن يشمل حوالي %2.5 مول من شطر موجه مصاحب لبوليمير وحوالي 9697.5 مول ‎(PLA-PEG‏ و محلول مائي يحتوى على حوالي 960.12 من حمض كاره للماء ثاني (مثل حمض مراري)؛ في تحضير الصياغة التي تؤدى إلى - مثلاً - جسيم نانوي نهائي يشمل حوالي ‎Us 2‏ من العامل العلاجي؛ وحوالي 97.5 96 وزناً بوليمير (حيث يمكن أن يشمل البوليمير 5 حوالي 1.25 96 مول من شطر موجه مصاحب لبوليمير وحوالي 9698.75 مول ‎((PLA-PEG‏
وحوالي 960.5 حمض كاره للماء كلى. ويمكن أن تقدم مثل تلك العمليات جسيمات نانوية نهائية مناسبة للإعطاء لشخص والتي تشمل حوالي 1 إلى حوالي 9620 وزناً عامل علاجي؛ ‎die‏ حوالي 1 حوالي 2؛ حوالي 3؛ حوالي 4 حوالي 5؛ ‎sa‏ 8؛ حوالي 10 أو حوالي 9615 من عامل علاجي.
[0242] وفى نموذج آخر؛ يمكن أن يستخدم المحلول العضوي الأول المحتوى على حوالي 9611 ‎Lig‏ تحميل نظري من العامل العلاجي في المحلول العضوي الأول ‎(ginal‏ على حوالي 969 من الحمض الكاره للماء الأول (مثل الحمض الدهني)؛ والمحلول العضوي الثاني محتوياً على 9689 وزناً من بوليمير (مثل البوليمير الذي يمكن أن يشمل 962.5 مول من شطر موجه مصاحب لبوليمير و9697.5 مول ‎(PLA-PEG‏ ومحلول مائي يحتوى على 960.12 من حمض كاه للماء 0 ثاني (مثل حمض مراري)؛ في تحضير الصياغة التي تؤدى إلى - مثلاً- جسيم نانوي نهائي يشمل %2 وزناً من العامل العلاجي؛ و 97.5 96 وزناً بوليمير (حيث يمكن أن يشمل البوليمير 5 © مول من شطر موجه مصاحب لبوليمير و 9698.75 مول ‎(PLA-PEG‏ 160.5 حمض كاره للماء كلى. ويمكن أن تقدم مثل تلك العمليات جسيمات نانوية نهائية مناسبة للإعطاء لشخص والتي تشمل 1 إلى 1620 وزناً عامل علاجي؛ ‎١1 Jie‏ 2 3؛ 4 5 8 10 أو 9615 5 من عامل علاجي.
[0243] ويشمل الجسيم ‎(gil‏ العلاجي؛ العامل العلاجي -4-1]4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎YI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ و حمض بامويك بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى حمض بامويك حوالي 0.1 : ‎el‏ حوالي 0.5 : ‎el‏ حوالي 1 : 1» حوالي 1 : ‎el‏ حوالي 1.1 0 :1, حوالي 1.2 : 1؛ حوالي 1.3 : 1» حوالي 1.4 : 1 حوالي 1.5 : ‎el‏ حوالي 1.6 : 1؛ حوالي 1.7 : 1 حوالي 1.8 : 1» حوالي 1.9 : 1 حوالي 2 : 1» حوالي 2.5 : 1؛ حوالي 3 ‎cl:‏ حوالي 3.5 : 1 حوالي 4 : ‎sal : 4.5 Monel‏ 5 : 1» حوالي 5.5 : 1؛ حوالي 6: ), حوالي 6.5 : 1؛ حوالي 7 : 1 حوالي 7.5 : 1 حوالي 8 : 1؛ حوالي 8.5 : 1؛ حوالي 9 : 1؛ حوالي 9.5 : 1؛ أو ‎Joa‏ 10 : 1. وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي ‎PLA-PEG | 5‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى ‎PLA-PEG‏
حوالي 0.5 : 1»؛ حوالي 0.5 : 1؛ حوالي 1 : 1؛ حوالي 1 : 2؛ حوالي 1 : 3؛ حوالي 1 : 4؛ ‎Asa‏ 1 : 5؛ حوالي 1 : 6؛ حوالي 1 : 7 حوالي 1 : 8؛ حوالي 9:1 حوالي 10:1 حوالي 1 : 15 أو ‎Joa‏ 1 : 20. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العامل العلاجي -1 ‎(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎«dimorpholin—-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea 5‏ حمض بامويك بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى حمض بامويك من حوالي 1.8 : 1( ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى ‎PLA-PEG‏ حوالي 3 : 1؛ و ‎PLA-PEG‏ بنسبة وزنية ‎PLA-PEG‏ إلى ‎PLA-PEG-GL‏ حوالي 44 : 1. وفى نماذج ‎cial‏ يشمل الجسيم النانوي العلاجي بالإضافة إلى ذلك عامل مذوب؛ وفى مثل تلك النماذج؛ يكون العامل المذوب؛ متعدد 0 أكسي أثيلين (100) أستريل أثير. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي؛ العامل العلدجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏ ‎(4,6—dimorpholin—-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylJurea‏ وحمض بامويك بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى حمض البامويك قدرها 0.1 : 1 0.5 : 1.11 :1.261 ‎el:‏ ‏3 :1م 1.4 :1 1.5 :1.61 :1.71 :1م 1.8 :1 1.9 :261 :2.561 :1 15 13ء3.5 :4.01 :4.51 :1:561م1:6.6.1:5.5ء 1:65 1:7« 7.5: 1 : 1 8.5 : 1 9 : 1, 9.5 : 1 أو 10 : 1. وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي العلادجي ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى حماط 26 حوالي 0.5: 61 01:1 02:1 07:106:105:104:103:1 08:1 1: 9 ؛ )1 : 15 أو 1 : 20. وفى بعض النماذج؛ يشمل العامل العلاجي -4])-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin-4- 0‏ ‎YI-1,3,5-triazin—-2-yl)phenyl]urea‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏ ‏0608م (الا-1,3,5-11820-2 -الا-0-4ا4,6-000101000) حوالي 0.5 : 1 1 : 1 1 :13 :06:15:14 107:1 :10:19:18 15:1 أو 1: 20. وفى نماذج معينة؛ يشمل العامل العلاجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1~‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏
‎cyl)phenyljurea‏ حمض بامويك بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى حمض البامويك قدرها
‎PLA-PEG «1 : 1.8‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى حمام
‎PLA-PEG-GL ‏إلى‎ PLA-PEG ‏بنسبة وزنية من‎ PLA-PEG-GL 4.3 : 1 PEG
‏قدرها 44 : 1. وفى نماذج أخرى؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي بالإضافة إلى ذلك عامل
‏5 مذوب؛ وفى مثل تلك ‎ez lal‏ يكون العامل المذوب؛ متعدد أكسي أثيلين (100) ستريل أثير.
‏]0244[ وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي؛ العامل العلاجي -4])-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏
‎YI-1,3,5-triazin-2~yl)phenyl]urea‏ وحمض بامويك بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى
‏حمض بامويك حوالي 0.1 : 1 حوالي 0.5 : 1؛ حوالي 1 : ‎el‏ حوالي 1.1 ‎el:‏ حوالي 1.2
‏0 :1, حوالي 1.3 : ‎el‏ حوالي 1.4 : 1» حوالي 1.5 : 1 حوالي 1.6 : ‎ol‏ حوالي 1.7 : 1؛ حوالي 1.8 ‎el:‏ حوالي 1.9 ‎el: 2 gael:‏ حوالي 2.5 : 1» حوالي 3 ‎cl:‏ حوالي 3.5 ‎gal:‏ 4 : 1 حوالي 4.5 : 1؛ حوالي 5 : ‎gael‏ 5.5 : 1؛ حوالي 6 : 1؛ حوالي
‏5 : 1» حوالي 7 : 1 حوالي 7.5 : 1؛ حوالي 8 : 1؛ حوالي 8.5 : 1 حوالي 9 : 1؛ حوالي 9.5 : 1؛ أو حوالي 10 : 1. وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم ‎PLA-PEG (sili)‏
‏5 (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى ‎PLA-PEG‏ حوالي 0.5 : 1؛ حوالي 1 : 1 حوالي 1 : 2؛ حوالي 1 : 3؛ حوالي 1 : 5؛ حوالي 1 : 6؛ حوالي 1 : 7 حوالي 1 : 8؛ حوالي 1 : 9»؛ حوالي 1 : 10 حوالي 1 ‎ell:‏ حوالي 1 : 12؛ حوالي 1 :
‏3 حوالي 1 : 14 حوالي 1 : 15؛ حوالي 1 : 20؛ ‎Moa‏ 1 : 25؛ حوالي 1 : 30. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النتانوي؛ العامل العلإاجي -4-4]4)-1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin-4- 0‏ 08 (اا-1,3,5-118200-2- الا حمض أوليك بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى حمض اوليك حوالي 6 : 1 ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى 018-086 حوالي 1 : 7 و ‎PLA-PEG-GL‏ بنسبة وزنية ‎PLA-PEG‏ إلى ‎PLA-PEG-GL‏ حوالي 46 : 1. وفى بعض النماذج؛ يشمل علاوة على ذلك؛ الجسيم النانوي؛
‏5 حمض كوليك. وفى نموذج أخر؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي إضافياً عامل مذوب. وفى مثل
تلك النماذج» يكون العامل المذوب؛ متعدد سوريات 80. وفى نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العلادجي؛ العامل العلاجي -20100(01061010-1الا09109811)-4-114)-1 ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- ‏و حمض أوليك بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى حمض أوليك 0.1 : 1؛‎ Yl)phenylurea 1 : 1.661: 1.5 ‏:1ء‎ 1.41: 1.3.+1:1.261:1.11:1 1:1 61 :ل0.5‎ 5 :5 61: 4.5 1: 4+1: 3.51: 3+1: ‏:1ء.1:261:1.9ءم2.5‎ 1.81: 7 ‏أو‎ 1 : 9.5 1 : 9 1: 8.5 1: 8+1: 7.5 1:7 1: 6.5 1: 6+1: 1 )5 : 16 ‏(بنسبة مولارية‎ PLA-PEG ‏وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي‎ .1 10 :1 2:10:11: 1:1: 0.5 1 : 0.5 ‏بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى 6ع0-ما0‎ ‏30:1.وفى‎ §¢15:1¢10:19:1:8:1T:16:15:14:13 0 1-)4-)4]4- ‏نماذج معينة؛ يشمل الجسيم النانوي العامل العلاجي‎ (dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4- ‏حمض أوليك بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى‎ cyl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea ‏(بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي‎ PLA-PEG 1 : 6 ‏حمض أوليك من‎
PLA-PEG-GL ‏إلى‎ PLA-PEG ‏بنسبة وزنية‎ PLA-PEG ‏و‎ 1:7 PLA-PEG ‏إلى‎ 56 ‏وفى بعض النماذج؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي علاوة على ذلك حمض كوليك.‎ .1 : 6 ‏تلك‎ Jie ‏وفى نماذج أخرى؛ يشمل الجسيم النانوي العلاجي بالإضافة إلى ذلك عامل مذوب؛ وفى‎ النماذج؛ يكون العامل المذوب؛ متعدد سوريات 80. ]0245[ وفى بعض النماذج؛ يكون الجسيم النانوي العلاجي؛ جسيم نانوي محضر بإستحلاب طور 0 عضي أول يشمل بوليمير أول بوليمير أول؛ عامل علاجي سالف الذكر؛ و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية بحيث يشكل طور مستحلب ؛ و تسقية الطور المستحلب؛ ومن ثم تشكيل طور مسقيء و ترشيح الطور المسقي بإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية؛ حيث يكون العامل العلدجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏ ‎(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ أو ملح مقبول ‎Wasa‏ منه.
]0246[ وفى نماذج أخرى يكون الجسيم النانوي العلاجي؛ جسيم نانوي محضر بإدماج طور عضوي أول مع محلول مائي أول لتشكيل طور ثاني ؛ إستحلاب الطور الثاني لتشكيل طور مستحلب؛ حيث يشمل الطور المستحلب بوليمير أول» والعامل العلاجي؛ و حمض كاه للماء بصفة جوهرية ؛ تسقية الطور المستحلب»؛ بحيث يشكل طور مسقي؛ وترشيح الطور المسقي ا لإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية ؛ حيث يكون العامل العلادجي هو -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎«yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea‏ يشمل الطور العضدي الأول العامل العلاجي وحمض باموبك بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى حمض بامويك حوالي 11 : 1 و ‎PLA-PEG‏ ‏(بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى 018-086 من حوالي 1 : 3 في 0 مذيب عضوي يشمل كحول بنزيل و خلات اثيل بنسبة وزنية للكحول بنزيل و خلات اثيل حوالي 5 و يشمل المحلول المائي الأول أثير ستريل متعدد أكسي إثيلين (100) مذاباً في كحول بنزيل بنسبة وزنية 0.005 : 1 و إدماج الطور العضوي الأول والطور المائي الأول بنسبة وزنية حوالي 1 : 5 لتشكيل الطور الثاني وإستحلاب الطور الثاني المشكل من ذلك تسقية الطور المستحلب ب 0.1 ج حمض سيتربك في محلول مائي عند ‎pH‏ 4.5 و تركيز المنتج المنشود. 5 [0247] ويمكن أن يشمل العامل العلاجي صور بديلة مثل صور ملح مقبول ‎Jie Wana‏ صور أملاح مقبولة صيدلياً» وصور قاعدة ‎im‏ وأيزوميرات؛ وعقاقير أولية منها. ]0248[ وعندما يستخدم " كمية مؤثرة ‎Lad"‏ يتعلق بمركب هذا الاختراع فإنها تكون كمية مؤثرة لتثبيط 00710 أو 01316 في شخص. ]0249[ وببدى العامل العلاجي للاختراع الحالي فعالية تثبيطية ل كيناز 513؛ ومن ثم يمكن أن 0 يستخدم الجسيم النانوي العلاجي المحضر من العامل العلاجي لتثبيط نمو خلوي غير طبيعى والذي فيه يلعب ‎MTOR‏ دوراً. وهكذاء يكون الجزيئي النانوي العلاجي للاختراع الحالي مؤثراً في علاج علل تصاحبها عمليات نمو خلوية غير طبيعية ل ‎MTOR‏ مثل ارتجاع الضيق؛ التصلب التعصدي؛ علل العظام؛ الالتهاب المفصليء العلة الشبكية ‎odo Saal)‏ صدفية؛ تضخم البروستاتا الحميد؛ التصلب التعصدي؛ الالتهاب؛ توالد الأوعية الدموية الجديدة؛ العلل المناعية؛ التهاب 5 البنكرياس» مرض ‎(AU‏ السرطان؛ الخ. وبالتحديد فإن مركبات الاختراع الحالي تبدى تأثيرات
تثبيطية ممتازة ‎LIA sail‏ السرطان وهى مؤثرة في علاج السرطانات؛ ومن المفضل جميع أنواع السرطانات الصلبة والأورام اللمفاوية الخبيثة وبخاصة أبيضاض الدم؛ سرطان الجلد؛ سرطان المثانة ‎dal gall‏ سرطان الثدي؛ سرطان الرحم؛ سرطان المبيض؛ سرطان البروستاتاء سرطان ‎A)‏ ‏سرطان القولون؛ سرطان البنكرياس؛ سرطان الكلى؛ سرطان المعدة؛ وورم المخ؛ وكرسينوما الخلية الكلوية المتقدمة؛ وابيضاض دم الأرومات الليفية الحاد؛ والورم الميلانيني الخبيث؛ وسركوما النسيج
الرخو أو العظام» الخ. ]0250[ ويبدى العامل العلاجي للاختراع الحالي فعالية تثبيطية لكيناز 513؛ ومن ثم فإن فعالية تثبيطية ل كيناز ‎PI3‏ ومن ثم يمكن أن يستخدم الجسيم النانوي العلاجي المحضر من العامل العلاجي لتثبيط نمو خلوي غير طبيعى والذي فيه يلعب كيناز 013 دوراً. وهكذاء يكون الجزيئي
0 النانوي العلاجي للاختراع ‎Mall‏ مؤثراً في علاج ‎dle‏ تصاحبها عمليات نمو خلوية غير طبيعية لكيناز ‎PI3‏ مثل أرتجاع الضيق؛ التصلب التعصدي؛ علل العظام؛ الالتهاب المفصلي؛ العلة الشبكية السكرية؛ صدفية؛ تضخم البروستاتا الحميد؛ التصلب التعصدي؛ الالتهاب؛ توالد الأوعية الدموية الجديدة؛ العلل المناعية؛ إلتهاب البنكرياس؛ مرض الكلى؛ السرطان؛ الخ. وبالتحديد فإن مركبات الاختراع الحالي تبدى تأثيرات تثبيطية ممتازة لنمو خلايا السرطان وهى مؤثرة في علاج
5 السرطانات؛ ومن المفضل جميع أنواع السرطانات الصلبة والأورام اللمفاوية الخبيثة وبخاصة أبيضاض الدم؛ سرطان الجلد؛ سرطان المثانة البولية؛ سرطان الثدي؛ سرطان الرحم؛ سرطان المبيض»؛ سرطان ‎(Bling yall‏ سرطان الرئة؛ سرطان القولون» سرطان البنكرياس» سرطان الكلى؛ سرطان المعدة»؛ وورم ‎call‏ وكرسينوما الخلية الكلوية المتقدمة؛ وأبيضاض دم الأرومات الليفية الحاد؛ والورم الميلانيني الخبيث؛ وسركوما النسيج الرخو أو العظام؛ الخ.
0 [0251] والعامل العلاجي مفيد في علاج السرطان مصاحب لنقص ‎PTEN‏ ويعتبر الفوسفاتاز و المناظر المجانس للتنسين الملغى على الكروموسوم ‎(PTEN)‏ 10 فوسفاتاز لبيد وبروتين ويعمل كفوسفاتاز بروتين بتعطيل معالجة المواد التحتية البروتينية بالفوسفوريل على ركازات السيرين؛ الثريونين والتيروسين. ويعمل ‎Ladd PTEN‏ كفوسفاتاز سفاتاز لبيد وبروتين ويعمل كفوسفاتاز بروتين بتعطيل معالجة 3 4؛ 5- ثالث فوسفات (0103) بالفوسفوريل» و كمكون تأشير رئيسى ل
5 3- كيناز (013- كيناز). ويعتبر ‎PTEN‏ عامل خامد للورم معروف والذي يدخل في عمليات
خلوية تشمل التوسط في مسار تأشير كيناز ‏ 1/8 و صيانة الجسيم ‎(GO‏ ويدخل في مسارات إصلاح ‎DNA‏ من خلال التوسط في تعبير جين 48051. وتلعب خامدات الأورام أدواراً في الحفاظ على ثبات المجين؛ ويعرف فقدان وظيفة تلك الخامدات للأورام بأنه يؤدى إلى عدم ثبات مجينى. ويمثل عدم الإستقرار الجينى سياق حتمى لفقدان خامدات الورم. وبالقطع؛ فإن الحدوث المتكرر لطفرة 01811 وعدم الإستقرار الوراثي يوجد في مدى واسع من السرطانات التي يعوزها ‎[PTEN‏ وبالمثل فإنه من المعروف أن خطوط خلايا ورم مختلفة ينقصها ‎.PTEN‏ وقد وضح أن خطوط خلايا جذعية جنينية ‎PTEN‏ تبدى عيوب في نقطة تفتيش إصلاح ‎DNA‏ إستجابة للإشعاع المأين» مما يؤدى إلى تراكم كروموسومات غير مصلحة مع فروجات وتقطعات في شريط ‎DNA‏ المزدوج. وقد أظهرت دراسة آلية أخرى أن عيوب نقطة تفتيش 62 الملاحظة قد 0 تنتج من ‎dhe‏ وظيفي لبروتينات نقطة التفتيش» ‎«CHK‏ نتيجة للإفتقار إلى ‎-PTEN‏ ويرفع نقص ‎PTEN‏ مباشرة فعالية كيناز ‎AKT‏ والذي ‎fang‏ معالجة 011161 بالفوسفوريل. ويجرى 1 المعالج بالفوسفوريل إنتشاراً واسعاً؛ والذي يمنع دخوله في النواة. ويعطل تفتيت 611161 في الهيول الخلوي وظيفته الطبيعية في تثبيط نقطة فحص إصلاح ‎(DNA‏ وبالإضافة إلى ذلك فإن
DNA ‏يؤدى إلى تراكم إنقطاعات الشربط المزدوج ل‎ PTEN ‏في الخلايا ناقصة‎ CHK] sled) 5 وشير فحص تحديد موضع 014/41 في مجموعة كبيرة من كرسينومات الثدي البشري الأولية إلى زيادة مستوى الهيول من 01161 في الخلايا الورمية مع تعبير منخفض ل ‎PTEN‏ ومعالجة ‎AKT‏ بالفوسفوريل مرتفعة. وعلاوة على ذلك؛ فقد لوحظت تكراراً إختلال الصيغة الصيوغية في ‏كرسينومات الثدي البشرى مع إنخفاض تعبير ‎PTEN‏ الورم داخل الظهارى الداخلى للبروستاتا ‏من فئران -/+.0190.500. وتشير تلك الملاحظات في خارج الجسم و داخله إلى أن نقص ‎PTEN | 0‏ يدخل في تثبيط عمليه التأشير مولدة للورم بالتسبب في إختلال وظيفة بروتينات نقطة ‏تفتيش هامة. وقد أعتبر الهيول الخلوي كالموضع الأولى ل ‎MAP‏ لإبداء وظيفته الخامدة للورم؛ وقد ‏أعتبرت قدرة ‎PTEN‏ على تعطيل مسار كيناز - 013 من خلال فعالية فوسفتازه على أنها الآلية ‏الرئيسية التي بها يخمد ‎PTEN‏ التوالد السرطانى. ويوجد ‎PTEN‏ في العصبونات والأورام الدبقية ‏وخلايا الغدة الدرقية والبنكرياس والجلد غالباً في القطاع النووي. ‎nding‏ دليل متنامى إلى أن الأورام ‏5 الخبيثة يمكن أن تكون مصحوبة بتحويل لموقع ‎PTEN‏ من النواه إلى الهيول الخلوي. وقد عرف ‏إخماد ‎PTEN‏ إما بالطفرات أو الإلغاءات أو فرط المسيلة للمحضض؛ في مجموعة واسعة من
— 9 8 —
الأورام. ويقدم الاختراع الحالي عامل علاجي وطريقة لعلاج سرطان مصاحب لنقص ‎PTEN‏
مثل كرسينوما البطانة الرحمية؛ ورم الأرومات الدبقية (ورم الأرومات الدبقية متعدد الأشكال / ورم
الخلايا النجمية الهدمى) 6 سرطان البروستاتا 6 سرطان الكلى 6 كرسيتوما الخلية الصغيرة للرئة؛ ورم
الأغشية المخية؛ سرطان الرأس والرقبة؛ سرطان الغدة الدرقية؛ سرطان المثانة البولية» سرطان
القولون والمستقيم؛ سرطان الثدي ‘ الورم الميلانينى.
صياغات صيدلية -—
]0252[ يمكن أن تدمج الجسيمات النانوية الموضحة هنا مع مواد حاملة مقبولة صيدلياً لتشكل
تركيبة صيدلية وفقاً لوجه أخر. وكما سيكون محل التقدير للشخص الماهر فى هذا الفن؛ فإنه
يمكن أن تختار المواد الحاملة على أساس طريق الإعطاء كما سيوصف ‎Lad‏ بعد؛ وموقع النسيج المستهدف؛ و العقار الذي يجرى توصيله؛ والمنهج الزمنى لتوصيل العقارء الخ.
]0253[ ويمكن أن تعطى التركيبات الصيدلية لمريض أو شخص بأى وسيلة معروفة في الفن ‎Las‏
في ذلك الطرق الفموية وعن غير طريق القناة الهيضمية . وكما هو مستخدم هنا فإن ‎f‏ لإصلاح "
‎ange‏ " شخص " تستخدم بدلاً من بعضها البعض هنا وتشير إلى البشر وكذلك غير البشر بما
‏فى ذلك - على سبيل المثال الحيوانات الثدية؛ الطيور؛ الزواحف؛ البرمائيات والأسماك ‎of‏ وعلى 5 سبيل المثال يمكن أن يكون غير البشر ثدييات (مثل قوارض» فأرء جرذ؛ أرنب؛ ‎Olen‏ كلب؛
‏قطة؛ قردة علياء أو خنزير). ‎(Ag‏ نماذج معينة تكون الطرق عن غير القناة الهضمية مرغوب فيها
‏حيث أنها تتجنب التلامس مع الإنزيمات الهاضمة التي توجد في القناة الهضمية. ووفقاً لتلك
‏النماذج يمكن أن تعطى التركيبات المخترعة بالحقن ‎Jie)‏ الحقن في الوريد؛ تحتن الجلد؛ أو في
‏العضل؛ أو فى البريتون) فى المستقيم مهبلياً سطحياً ‎Sie‏ بالمساحيق » بالدهاناتء بالقطرات أو 0 بالاستتشاق.
‏[0254] وفى نموذ ج معين؛ تعطى الجسيمات النانوية لشخص في حاجة اليها ‎Lalas‏ أي
‏بالإشباع أو الحقن في الوريد.
‏]0255[ ويمكن أن تصاغ مستحضرات الحقن - على سبيل المثال - المعلقات المائية أو الزيتية
‏القابلة للحقن المعقمة؛ وفقاً للفن المعروف باستخدام عوامل ناشرة أو مبللة مناسبة وعوامل معلقة.
ويمكن أيضاً للمستحضر القابل للحقن المعقم أن يكون محلول أو معلق أو مستحلب قابل للحقن معقم في عامل مخفف أو مذيب مقبول عن غير طريق القناة الهضمية غير سام مثل محلول 1؛ 3- بيوتان ديول. ومن بين المواد الناقلة المقبولة والمذيبات التي يمكن أن تستخدم؛ الماء؛ محلول ربنجر؛ ‎(U.S.P.‏ ومحلول كلوربد الصوديوم متعادل الشدة الأيونية. وبالإضافة إلى ذلك؛ تستخدم بسهولة الزيوت المثبتة المعقمة كمذيب أو وسط تعليق. ولهذا الغرض يمكن أن يستخدم أي زيت مثبت مخلوط بما في ذلك الأحادي أو الثاني جليسريدات التخليقية. وبالإضافة إلى ذلك تستخدم أحماض دهنية مثل حمض أوليك في تحضير المواد القابلة للحقن. وفى أحد النماذج يعلق المتصاحب المخترع في مائع حامل يشمل 961 (و/ح) كربوكسي ‎Jie‏ سيليلوز صوديوم و 960.1 (ح/ح) 80 110/66011. ويمكن أن تعقم الصياغات القابلة للحقن مثلاً بالترشيح من خلال مرشح 0 حاجز للبكترياء أو بإدراج عوامل معقمة في صورة تركيبات صلبة معقمة والتي يمكن أن تذوب أو تشتت في ماء معقم أو وسط قابل للحقن معقم أخر قبل الاستخدام.
[0256] تشمل صور الجرعة الصلبة للإعطاء الفموي كبسولات؛ ‎ably‏ و حبوب؛ ومساحيق؛ وحبيبات. وفى مثل صور الجرعة الصلبة تلك يخلط المتصاحب موضوعاً في كبسولات أو بغير كبسولات مع سواغ أو مادة حاملة مقبولة صيدلياً واحدة على الأقل مثل ستيرات صوديوم الو 5 فوسفات ‎SU‏ كالسيوم؛ (أ) مواد ملئ أو ممددات ‎Jie‏ نشاء لاكتوز؛ سكروز؛ مانيتول»؛ وحمض ساليسيك» (ب) عوامل رابطة مثل كربوكسي مثيل سيليلوز ‎«carboxymethylcellulose‏ ‏الجينات» جيلاتين» متعدد فينيل بيرروليديتون ‎cpolyvinylpyrrolidinone‏ سكروز» وأكساسياء (ت) مرطبات مثل جليسرول» (ث) عوامل مفككة مثل أجار - أجار كربونات كالسيوم؛ نشا بطاطس أو تبيوكة ‎tapioca‏ ؛ حمض الجينيك؛ سيليكات ‎dive‏ و كريونات صوديوم (ج) عوامل 0 مؤخرة للمحلول مثل البارافيين» (ح) مسرعات الإمتصاص مثل مركبات أمونيوم رباعى» (خ) عوامل مبللة ‎Jie‏ كحول ستيل» وأحادي ستيرات جليسرول» (د) عوامل ماصة مثل كاولين» وتراب بنتونيك» و (ذ) مواد زلاقة مثل ‎(dll‏ ستيرات كالسيوم؛ ستيرات ماغنسيوم؛ متعدد أثيلين جليكولات صلبة؛ كبريتيك لوريل صوديوم ومخاليط منها. وفى حالة الكبسولات؛ يمكن أيضاً أن تشمل الكبسولات والحبوب وصورة الجرعة؛ عوامل منظمة.
]0257[ وسيكون محل التقدير أن الجرعات الدقيقة من الجسيم النانوي المحتوى على العامل العلاجي تختار بواسطة الأطباء في ضوءٍ المريض الذي يجرى ‎candle‏ وعموماً ما تضبط الجرعة والإعطاء لتعطى كمية مؤثرة من الجسيم النانوي العامل العلاجي للمريض الذي يجرى علاجه. وكما هو مستخدم هناء فإن " كمية مؤثرة " جسيم نانوي يحتوى على عامل علاجي يحتوى على نيتروجين قابل للمعالجة بالبروتون؛ تشير إلى الكمية الضرورية لإظهار الإستجابة الحيوية المنشودة. وكما سيكون محل تقدير للمهرة العاديين في هذا ‎all‏ فإن الكمية المؤثرة للجسيم النانوي يحتوى على العامل العلاجي تتفاوت بناءاً على عوامل مثل النقطة النهائية الحيوية المنشودة؛ والعقار المراد توصيله؛ والنسيج المستهدف»؛ وطريق الإعطاء؛ الخ. وعلى سبيل المثال فإن الكمية المؤثرة من جسيم نانوي يحتوى على العامل العلاجي هى الكمية التي تؤدى إلى تخفيض في حجم 0 الورم بالقدر المنشود على مدى الفترة الزمنية المنشودة. وتشمل عوامل إضافية تأخذ في ‎Oley)‏ ‏شدة حالة المرض؛ وعمر ووزن وجسم المريض الذي يجرى علاجه ؛ والتغذية والزمن وتكرار الإعطاء ؛ وتركيبات العقاقيرية ؛ وحساسيات رد الفعل» والتحمل / الإستجابة للعلاج.
[0258] ويمكن أن تصاغ الجسيمات النانوية في صورة وحدة جرعة لسهولة إعطاء وتوحيد الجرعة. وبشير الاصطلاح " صورة وحدة جرعة ‎WS"‏ هو مستخدم هنا إلى وحدات منفصلة طبيعياً 5 من جسيم نانوي مناسبة للمريض الذي يراد علاجه. وسيكون مفهوماً على أية حال أن الجرعة اليومية الكلية من التركيبات سوف تحدد بواسطة الطبيب المباشر في ضوء الحكم الطبي السليم. وبالنسبة لأى جسيم نانوي؛ يمكن تقدير الجرعة المؤثرة ‎Ladle‏ مبدئياً إما في أبحاثات مزرعة خلوية أو في نماذج حيوانية؛ وعادة فئران أو أرانب أو كلاب أو خنازير. وستخدم أيضاً النموذج الحيوانى لتحقيق مدى التركيز المنشود و طريق الإعطاء. ‎Sarg‏ لمثل تلك المعلومات عندئذ أن تستخدم 0 تلتحديد الجرعات والطرق المفيدة للإعطاء في البشر. ويمكن تحديد الفعالية العلاجية والسمومية للجسيمات النانوية بإجراءات صيدلية قياسية في مزارع خلوية أو حيوانات تجارب مثل ‎EDS0‏ ‏(وهى الجرعة التي تكون مؤثرة ‎Ladle‏ في 9650 من مجموع الأشخاص) و 050 (هي الجرعة المميتة ل 9650 من الأشخاص). وتكون نسبة جرعة التأثيرات السامة إلى التأثيرات العلاجية هي المعامل العلاجي؛ ويمكن التعبير عنه كنسبة ‎.LDS0/EDS0‏ ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلية 5 التي تظهر معاملات علاجية كبيرة أن تكون مفيدة في بعض النماذج. ويمكن أن تستخدم البيانات
المتحصل عليها من أبحاشات المزارع الخلوية والدراسات الحيوانية في صياغة مدى الجرعة للاستخدام البشرى. ]0259[ وفى بعض النماذج؛ تشمل التركيبات الموضحة هنا حوالي 10 جزءِ في المليون من بلاديوم أو ‎JH‏ حوالي 8 جزءِ في المليون بلاديوم أو أقل؛ أو حوالي 6 ‎ga‏ في المليون بلاديوم أو أقل. ‎Jeg‏ سبيل المثال فقد قدمت هنا تركيبة تشمل جسيمات نانوية لها مصاحب ‎Salen‏ حيث يكون للتركيبة أقل من حوالي 10 جزءٍ في المليون من البلاديوم أو أقل. ]0260[ وفى أحد النماذج؛ يمكن أن تشمل التركيبات الموضحة هنا 10 جزءٍ في المليون من بلاديوم أو أقل من حوالي 8 جزء في المليون من أو حوالي 6 جزءِ في المليون بلاديوم أو أقل؛ وعلى سبيل المثال فقد قدمت هنا تركيبة تشمل جسيمات نانوية لها مصاحب بوليميرى حيث يكون 0 للتركيبة أقل من 10 جزءٍ في المليون من البلاديوم أو أقل.
[0261] وفى بعض النماذج؛ تستخدم تركيبة مناسبة للتجميد؛ تشمل الجسيمات النانوية الموضحة هنا و محلول مناسب للتجميد مثل سكر مثل أحادي أو ثنائى أو متعدد سكاريد؛ ‎Jie‏ سكروز و/أو تريهالوز» و/أو ملح و/أو يضاف محلول سيكلودكسترين إلى معلق الجسيمات النانوية. ويمكن أن يعمل السكر (مثل السكروز أو التريهالوز) كواقى تجميد لمنع الجسيمات من التكتل عند التجميد. 5 وعلى سبيل ‎(JU‏ فقد قدمت هنا صياغة جسيمات نانوية تشمل مجموعة من الجسيمات النانوية الموضحة؛ وسكروز؛ و هاليد أيونى؛ و ماء ؛ وحيث يكون الجسيمات النانوية / السكروز / الماء / الهاليد الآيونى حوالي %10-0.1/%95-20/%40-10/%40-3 (و/و/و/و) أو حوالي 5- 9610-1/9690-80/9615-0(و/و/و/و). وعلى سبيل المثال يمكن أن يشمل مثل ذلك المحلول جسيمات نانوية كما وصفت هناء وحوالي 965 إلى حوالي 9620 وزناً سكروز وهاليد 0 أيونى مثل كلوريد صوديوم بتركيز من حوالي 100-10 مل مول. وفى مثال أخرء فقد قدمت هنا صياغة جسيمات نانوية تشمل مجموعة من الجسيمات النانوية الموضحة؛ تريهالوز سيكلو دكسترين؛ و ماء ؛ وحيث يكون الجسيمات النانوية / تريهالوز / الماء / سيكلودكسترين حوالي 3- %25-1/%95-20/%25-1/%40 (وو/و/و) أو حولي 80/9625-1/9610-5- 7015-0 (و 5 4/5(
[0262] وفى مثال ‎«af‏ فقد قدمت هنا صياغة جسيمات نانوية تشمل مجموعة من الجسيمات النانوية الموضحة؛ وسكروز» وهاليد أيونى؛ و ماء ؛ وحيث يكون الجسيمات النانوية / السكروز / الماء / الهاليد الآيونى %10-0.1/%95-20/%40-10/%40-3 (و/و/ و /و) أو 5- 10-1/9690-80/9615-0 96(و/و/و/و). وعلى سبيل المثال يمكن أن يشمل ‎Jie‏ ذلك المحلول جسيمات نانوية كما وصفت هناء 965 إلى 9620 وزناً سكروز وهاليد أيونى مثل كلوريد صوديوم بتركيز من 100-10 مل مول. وفى مثال ‎Al‏ فقد قدمت هنا صياغة جسيمات نانوية تشمل مجموعة من الجسيمات النانوية الموضحة؛ تريهالوز سيكلو دكسترين و ماء ؛ وحيث يكون الجسيمات النانوية / السكر تريهالوز / الماء / سيكلودكسترين 1/9695-20/9625-1/9640-3- 5 (وإو اود ) أو 15-10/%90-80/%25-1/%10-5 9% /3 5/5( 0 [0263] وعلى سبيل المثال يمكن أن يشمل المحلول المستخدم جسيمات ‎gl‏ كما وضحت هناء حوالي 961 إلى حوالي 9625 وزناً ثاني سكاريد مثل تريهالوز أو سكروز (حوالي 965 إلى حوالي 5 تريهالوز أو سكروز؛ مثلاً حوالي 9610 تريهالوز أو سكروز» أو ‎Moa‏ 9615 تريهالوز أو سكروز؛ ‎die‏ حوالي 965 سكروز) وزناً و سيكلودكسترين مثل بيتا- سيكلودكسترين؛ بتركيز حوالي 1 وزناً إلى حوالي 9625 وزناً (مثلاً حوالي 965 إلى حوالي 9620؛ ‎Sie‏ 9610 أو 9620 وزناًء 5 أو حوالي 9615 إلى حوالي 1620 وزناً سيكلودكسترين). ويمكن أن تشمل الصياغات المستخدمة مجموعة من الجسيمات النانوية (مثل جسيمات نانوية لها ‎PLA-PEG‏ وعامل فعال)» وحوالي 2 6 إلى حوالي 9615 وزناً (أو حوالي 964 إلى حوالي 6 96 وزناً مثل حوالي 965 وزناً) ‎Goa‏ ‏وحوالي 965 وزناً إلى حوالي 9620 (مثل حوالي 967 وزناً إلى حوالي 9612 وزناً مثلاً حوالي 0 ونناً) من سيكلودكسترين ‎B-cyclodextrin‏ « مثل ‎.(HPbCD‏ ‏0 [0264] وعلى سبيل المثال يمكن أن يشمل المحلول المستخدم جسيمات نانوية كما وضحت هناء 1 إلى 9625 وزناً ثاني سكاريد مثل تريهالوز ‎trehalose‏ أو سكروز (965 إلى 9625 تريهالوز أو سكروز؛ ‎Sie‏ 1610 تريهالوز أو سكروز» أو 1615 تريهالوز أو سكروز» ‎Sie‏ 965 سكروز) وزناً و سيكلودكسترين ‎die‏ بيتا- سيكلودكسترين» بتركيز 961 وزناً إلى 9625 وزناً (مثلاً 965 إلى 0 مثلاً 9610 أو 9620 ‎(Lys‏ أو 9615 إلى 9620 ‎Uys‏ سيكلودكسترين). ويمكن أن تشمل 5 الصياغات المستخدمة مجموعة من الجسيمات النانوية (مثل جسيمات نانوية لها ‎PLA-PEG‏
وعامل ‎(lad‏ 2 96 إلى 9615 ‎Lis‏ (أو 964 إلى 6 96 وزناً ‎(Lis 965 Jie‏ سكروز و 965 وزناً إلى 9620 (مثل 967 وزناً إلى 9612 وزناً مثلاً 9610 وزناً) من سيكلودكسترين» مثل ‎(HPBCD‏ ‏]02635[ ويتعلق الوصف الحالي ‎Liga‏ بتركيبات صيدلية مجفدة والتي - عندما يعاد تركيبها - يكون لها كمية ضئيلة من التكتلات الضخمة ومثل تلك التكتلات الضخمة يمكن أن يكون لها حجم حوالي 0.5 ميكرون أو أكبر؛ حوالي 1 ميكرون أو أكبر؛ حوالي 10 ميكرون أو أكبر؛ ويمكن أن يكون غير مرغوب فيها في المحلول المعاد تركيبه. ‎(Sang‏ أن يقاس حجم التكتلات باستخدام مجموعة من التقنييات بما في ذلك تلك المشار اليها في دستور الصيدلة الأمريكى .5.لا ‎Pharmacopeia (“USP”)‏ عند <788>؛ والذي أدرج هنا بالإشارة اليه. وتشمل الإختبارات الموضحة في >788< 50ل إختبار إحصاء الجسيمات الحاجبة للضوء؛ وإختبار إحصاء 0 الجسيمات مجهرياً؛ وتشتت الليزرء و الإستشعار البصري للجسيم المفرد. وفى أحد النماذج؛ يقاس حجم الجسيم في عينة معطاه باستخدام تشتت الليزر و/أو الإستشعار البصري لجسيم أوحد. ]0266[ ويضع >788< ‎USP‏ بواسطة أختبار إحصاء الجسيمات الحاجبة للضوء الخطوط الإرشادية لأخذ عينات أحجام الجسيم في معلق. وبالنسبة للمحاليل التي لها أقل من أو ما يساوى 0 ملء فإن المستحضر يتوافق مع الإختبار إذا ما كان العدد المتوسط للجسيمات الموجودة لا 5 يتعدى 6 ألاف بكل وعاء وهو ما يعنى أن تكون < 10 ميكرون و 600 لكل وعاء وهو ما يعنى أن تكون < 25 ميكرون. ]0267[ وكما وضح في >788< ‎USP‏ يقرر إختبار إحصاء الجسيمات مجهرياً الخطوط الإرشادية لتحديد كميات الجسيمات باستخدام مجهر مزدوج مضبوط عند تكبير 100 + 10 ‎ax‏ ‏مقياس ميكرونى عينى. و المقياس الميكرونى العينى شبيكة عينية دائرية القطر والتي تتكون من 0 دائرة مقسمة إلى أرياع بدوائر مرجعية سوداء تحدد 10 ميكرون و 25 ميكرون عندما تشاهد عند تكبير 100 ”. ويوضع مقياس خطى تحت الشبيكة. ويقدر عدد الجسيمات نسبة إلى 10 ميكرون و 25 ميكرون بصرياً. و للمحاليل التي لها أقل من أو ما يساوى 100 ملء يتوافق المستحضر مع الإختبار إذا ما كان العدد المتوسط للجسيمات لا يتخطى كل وعاء؛ وهو ما يكون < 10 ميكرون و 300 لكل وعاء والذي يكون < 25 ميكرون.
]0268[ وفى بعض النماذج؛ تشمل عينة 10 مل مائية من التركيبة الموضحة عند ‎sale]‏ التركيب أقل من 600 جسيم لكل 100 ‎ce‏ ولها حجم أكبر من أو يساوي 10 ميكرون» و/أو أقل من 60 جسيم لكل مل لها حجم أكبر من أو يساوي 25 ميكرون. ‎Sa [0269]‏ أن يستخدم تشتت الضوء الديناميكي ‎(DLS) Dynamic light scattering‏ لقياس حجم الجسيم؛ ولكنه يعتمد على حركة ‎Brownian‏ ومن ثم فإن هذا الأسلوب الفني يمكن ألا يستكشنف بعض الجسيمات الأضخم. ويعتمد تشتت الليزر على الاختلافات بين معامل الانكسار بين الجسيمات وأوساط التعليق. وهذا الأسلوب الفني قادر على استكشاف الجسيمات في مدى من دون الميكرون إلى المليمتر. ويمكن تحديد الكميات الأصغر ‎Los‏ مثلاً (حوالي 9065-1 ‎(Lg‏ في المعلقات الجسيمات النانوية. ويستخدم الاستشعار البصرى للجسيم الواحد ‎Single‏ ‎(SPOS) particle optical sensing 0‏ حجب الضوء للمعلقات المخففة بإحصاء الجسيمات الفردية التي لها حوالي 0.5 ميكرون. وبمعرفة تركيز الجسيمات في العينة المقاسة؛ يمكن حساب النسبة المئوية الوزنية للتكتلات؛ أو تركيز التكتلات (جسيمات / ‎(Je‏ ‏]0270[ ويمكن أن يحدث تشكيل التكتلات أثناء التجفيد نتيجة لتجفيف سطح الجسيمات. ويمكن تجنب هذا الجفاف باستخدام واقيات تجفيد ‎Jie lyoprotectants‏ ثاني سكاريدات في المعلق قبل 5 التجفيد. وتشمل الثاني سكاريدات المناسبة سكروز ‎sucrose‏ لاكتوز ‎dactulose‏ مالتوز ‎«maltose‏ تريهالوز ‎«trehalose‏ أو كللويوز ‎cellobiose‏ و/أو مخاليطها. وتشمل الثاني سكاريدات المستخدمة كوجيبيوس 0[101056»)؛ نيجروز 01061056 ايزومالتوز 5000811056 3« 8خ- تريهالوزء ‎ca‏ - تريهالوز ‎cx, P-trehalose‏ سوفوروز ‎sophorose‏ لاميناريبوز ‎dlaminaribiose‏ جتتيويوز ‎cgentiobiose‏ ترانوز ‎turanose‏ مالتولوز 018111056 بالاتينوز ‎cpalatinose 0‏ جنتيوبيولوز ‎cgentiobiulose‏ مانويوز 118007051856 مليبيوز ‎«melibiose‏ ‎crutinose gum‏ ربتينيولوز ‎ crutinulose‏ زيلويوز 707/1051058. وتظهر إعادة التركيب توزيع ‎aaa‏ 015 مكافئ عندما يقارن بمعلق البدء. وعلى أية حال؛ يمكن لتشتت الليزر أن يستكشف جسيمات بحجم > 10 ميكرون في بعض المحاليل المعادة التركيب. وعلاوة على ذلك فإن 85 يمكن أن يستكشف جسيمات بحجم > 10 ميكرون عند تركيز فوق الخطوك الإرشادية ل ‎FDA 5‏ (10 4 -10 5 جسيم / مل لجسيمات > 10 ميكرون)
]0271[ وفى بعض النماذج؛ يمكن أن يستخدم واحد أو أكثر من الأملاح الهاليدية الآيونية كواقي تجفيد إضافي إلى السكر مثل السكروز» ‎alle‏ أو مخاليطها. ويمكن أن تشمل السكريات ثاني سكاريدات»؛ أحادي سكاريدات؛ ثالث سكاريدات»؛ و/أو متعدد سكاريدات» ‎oars‏ أن تشمل سواغات أخرى مثل الجليسرول و/ أو خافضات التوتر السطحى. وإختيارياً» يمكن للسيكلودكسترين أن يدرج كعامل واقي من التجفيد إضافي. ويمكن للسيكلودكسترين أن يضاف في محل ملح الهاليد الأيونى. وبدلاً من ذلك يمكن أن يضاف للسيكلودكسترين بالإضافة إلى ملح الهاليد الأيونى. ]0272[ ويمكن أن تشمل الأملاح الهاليدية الآيونية المناسبة كلوريد صوديوم؛ كلوريد كالسيوم؛ كلوريد زنك؛ أو مخاليطها. وتشمل الأملاح الهاليدية الأيونية المناسبة الإضافية كلوريد بوتاسيوم؛ كلوريد ماغنسيوم؛ كلوريد أمونيوم؛ بروميد صوديوم؛ بروميد كالسيوم؛ بروميد زنك؛ بروميد 0 بوتاسيوم؛ بروميد ماغنسيوم» بروميد أمونيوم؛ يوديد صوديوم؛ يوديد كالسيوم؛ يوديد زنك؛ يوديد بوتاسيوم؛ يوديد ماغنسيوم؛ أو يوديد أمونيوم و/أو مخاليطها. وفى أحد النماذج يمكن أن يستخدم حوالي 1 إلى حوالي 1615 وزناً سكروز مع ملح الهاليد الآيونى. وفى أحد النماذج يمكن أن يستخدم 1 إلى 9615 وزناً سكروز مع ملح الهاليد الآيونى. وفى أحد النماذج يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة حوالي 10 إلى حوالي 100 مل مول كلوريد صوديوم. وفى أحد النماذج 5 يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة 10 إلى 100 مل مول كلوريد صوديوم. وفى نموذج أخرء يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة حوالي 100 إلى حوالي 500 مل مول من ملح كلوريد أيونى ثنائى التكافؤء مثل كلوريد كالسيوم أو كلوريد زنك. يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة 100 إلى 500 مل مول من ملح كلوريد أيونى ثنائى التكافؤ. مثل كلوريد كالسيوم أو كلوريد زنك. وفى نموذج أخرء يمكن أن يشمل المعلق المراد تجفيده علاوة على ذلك ‎Sle‏ ‏0 سيكلودكسترين حوالي 1 إلى حوالي 9625 وزناً من السيكلودكسترين. وفى نموذج ‎OAT‏ يمكن أن يشمل المعلق المراد تجفيده علاوة على ذلك فمثلاً. سيكلودكسترين 1 إلى 1625 وزناً من السيكلودكسترين. ]0273[ يمكن أن يشمل السيكلودكسترين المناسب » - سيكلودكسترين ‎a—cyclodextrin‏ أو ‎—B‏ ‏سيكلودكسترين 610067010/ا1-6؛ ‎—y‏ سيكلودكسترين 1-7007 أو مخاليطها. وفى أحد 5 النماذج يمكن أن يستخدم حوالي 1 إلى حوالي 25 96 وزناً تريهالوز (مثل حوالي 9610 إلى حوالي
مثل 5 إلى حوالي 9620 وزناً مع السيكلودكسترين. وفى أحد النماذج؛ يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة حوالي 1 إلى حوالي 9625 وزناً بيتا- سيكلودكسترين. ويمكن أن تشمل تركيبة تمثيلية جسيمات تشمل هيدروكسي بروييل - ]- سيكلودكسترين - 8 - الام0100/010/ر ‎((HPDCD) cyclodextrin‏ هيدروكسي أثيل - ‎—B‏ سيكلودكسترين» هيدروكسي مثيل - 8- 5 سيكلودكسترين؛ هيدروكسي مثيل اثيل - 3|]- سيكلودكسترين؛ ثاني اثيل - (|- سيكلودكسترين؛ ‎DG‏ - 0- الكيل - [|- سيكلودكسترين» جلوكوسيل- ([|- سيكلودكسترين؛ و مالتوسيل- [- سيكلودكسترين. وفى أحد النماذج؛ يمكن أن تستخدم حوالي 1 إلى ‎Moa‏ 9625 وزناً تريهالوز (مثل ‎sa‏ 9610 إلى حوالي 9615 مثلاً 5 إلى حوالي 9620 ونناً) مع سيكلودكسترين. وفى أحد النماذج؛ يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة 1 إلى 25 15% تريهالوز (مثل 10 إلى ‎Jie «%15 0‏ 5 إلى 9620 ونناً). ‎(Sarg‏ أن تشمل التركيبة التمثيلية جسيمات نانوية تشمل حمام ‎PEG‏ وعامل فعال و/ ‎ade‏ 964 إلى 966 ‎Jie)‏ 965 وزنأ) سكروز؛ و 8 إلى 12 96 وزناً ‎(Lys % 10 Ji)‏ 105660 . يمكن أن تستخدم 1 إلى 9625 وزناً تريهالوز ‎Jie)‏ 9610 إلى 5 مثلاً 5 إلى 9620 وزناً) مع سيكلودكسترين. وفى أحد النماذج؛ يمكن أن تشمل التركيبة الصيدلية المجفدة 1 إلى 25 16وزناً ]- سيكلودكسترين. ويمكن أن تشمل التركيبة التمثيلية 5 جسيمات نانوية تشمل ‎PLA-PEG‏ وعامل فعال و/ علاجي 964 إلى 966 (مثل 965 وزنأ) سكروز؛ و 8 إلى 12 96 ‎Lys‏ (مثل 10 % ‎HPbCD (Li);‏ .
[0274] وفى أحد الأوجه؛ تقدم تركيبة صيدلية مجفدة تشمل الجسيمات النانوية الموضحة؛ حيث أنه عند إعادة تركيب التركيبة الصيدلية المجفدة عند تركيز الجسيمات النانوية حوالي 50 مجم / مل» في أقل من أو حوالي 100 مل من وسط ‎Fle‏ تشمل التركيبة ‎alae‏ التركيب المناسبة 0 للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية أقل من 6 ألاف؛ مثل أقل من 3 ألاف جسيم دقيق أكبر من أو يساوي 10 ميكرون» و/أو أقل من 600؛ مثل أقل من 300؛ جسيم دقيق أكبر من أو يساوى 25 ميكرون.
[0275] ويمكن تحديد عدد الجسيمات الدقيقة بطرق معروفة للشخص ذو المهارة العادية في الفن مثل ما وصف في <788> ‎(USP‏ بإختبار إحصاء الجسيم الحاجب للضوء؛ ‎Jie‏ ما وصف في
‎USP <7T88>‏ ؛ وبواسطة إختبار إحصاء الجسيمات مجهرياً؛ وتشتت الليزر والإستشعار البصري لجسيم أوحد . ]0276[ وفى أحد الأوجه قدمت تركيبة صيدلية مناسبة للاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية عند إعادة التركيب تشمل مجموعة من الجسيمات العلاجية والتي يشمل كل منها بوليمر مشترك له قسم بوليمير كارهه للماء وقسم بوليمير منتحى للماء ؛ وعامل فعال؛ وسكر ؛ وسيكلودكسترين .
‎Jey [0277]‏ سبيل ‎(JE‏ يمكن أن يكون البوليمر مشترك هو حمض متعدد (لاكتيك) - كتلي - متعدد (اثيلين) جليكول. وعند إعادة التركيب؛ يمكن أن تشمل 100 مل عينة مائية أقل من 0 جيم له حجم أكبر من أو يساوى 10 ميكرون ؛ وأقل من 600 جسيم له حجم أكبر من أو يساوى 25 ميكرون.
‏0 [0278] ويمكن أن تشمل خطوة إضافة الثاني سكاريد و ملح الهاليد الأيونى» إضافة حوالي 5 إلى حوالي 9615 ‎bys‏ سكروز أو حوالي 5 إلى حوالي 9620وزناً تريهالوز (مثل حوالي 10 إلى حوالي %20 وزثاً تريهالوز) ¢ وحوالي 10 إلى حوالي 500 مل مول ملح هاليد أيونى . ويمكن أن يختار الهاليد الأيونى من كلوريد صوديوم» كلوريد كالسيوم؛ و كلوريد زنك أو مخاليطها. وفى نموذج؛ يضاف أيضاً حوالي 1 إلى حوالي 9625 وزناً سيكلودكسترين.
‏5 [0279] ويمكن أن تشمل خطوة إضافة الثاني سكاريد و ملح الهاليد الأيونى» إضافة 5 إلى 9615 ‎by‏ سكروز أو 5 إلى 9620 وزناً تريهالوز (مثل حوالي 10 إلى ‎Moa‏ 9620 وزناً تريهالوز)؛ و 0 إلى 500 مل مول ملح هاليد أيونى. وفى أحد النماذج يضاف حوالي 1 إلى 25 96 ونزناً. ]0280[ وفى نموذج أخرء يمكن لخطوة إضافة الثاني سكاريد والسيكلودكسترين أن تشمل إضافة حوالي 5 إلى حوالي 9615 وزناً سكروز أو حوالي 5 إلى حوالي 1620 ‎elles‏ (مثل حوالي
‏0 10 إلى حوالي 9620 ‎yg‏ تريهالوز)» وحوالي 1 إلى 9625 وزناً سيكلودكسترين. وفى أحد النماذج يضاف حوالي 10 إلى حوالي 9615 وزناً سيكلودكسترين. ويمكن أن يختار السيكلودكسترين من ‎—at‏ سيكلودكسترين؛ و ]- سيكلودكسترين؛ و ‎=f‏ سيكلودكسترين؛ أو مخاليطها.
]0281[ وفى نموذج أخرء يمكن لخطوة إضافة الثاني سكاريد والسيكلودكسترين أن تشمل إضافة إلى 1615 وزناً سكروز أو 5 إلى 9620 تريهالوزء ‎Jie)‏ 10 إلى 9620 وزناً تريهالوز)؛ و 1 إلى 25 96 وزناً سيكلودكسترين. وفى أحد النماذج يضاف 10 إلى 15 % ‎Uys‏ سيكلودكسترين. ]0282[ وفى وجه أخرء تقدم طريقة لمنع تراكم جوهرى للجسيمات في تركيبة جسيمات نانوية 5 صيدلية و تشمل إضافة سكر وملح إلى الصياغة المجفدة لمنع تكتل الجسيمات النانوية عند إعادة التركيب. وفى أحد ‎oz dail)‏ يضاف سيكلودكسترين إلى الصيالغة المجفدة. وفى ‎dag‏ أخر؛ تقدم طريقة لمنع تراكم جوهرى للجسيمات في تركيبة جسيمات نانوية صيدليةو تشمل إضافة سكر و سيكلودكسترين إلى الصياغة المجفدة لمنع تكتل الجسيمات النانوية عند إعادة التركيب.
[0283] ويمكن أن يكون لتركيبة مجفدة مستخدمة تركيز جسيم علاجي أكبر من حوالي 40 مجم 0 / مل. ويمكن أن يكون للصياغة المناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية أقل من حوالي 0 جسيم لها حجم أكبر من 10 ميكرون في جرعة 10 مل. ويمكن أن يشمل التجفيد تجميد التركيبة عند درجة حرارة أكبر من حوالي -40 م» أو مثلاً أقل من حوالي -30 م مشكلة تركيبة مجمدة ؛ وتجفيف التركيبة المجمدة لتشكيل التركيبة المجفدة. ‎(Kary‏ لخطوة التجفيف أن تحدث عند حوالي 50 مل طور عند درجة ‎sha‏ حوالي -25 إلى حوالي -34 م أو حوالي -30 إلى حوالي 5 1 -34 م
[0284] ويمكن أن يكون لتركيبة مجفدة مستخدمة تركيز جسيم علاجي أكبر من 40 مجم / مل. ويمكن أن يكون للصياغة المناسبة للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية أقل من 600 جسيم لها حجم أكبر من 10 ميكرون في جرعة 10 مل. ويمكن أن يشمل التجفيد تجميد التركيبة عند درجة حرارة أكبر من -40 م أو مثلاً أقل من -30 م؛ مشكلة تركيبة مجمدة ؛ وتجفيف التركيبة 0 المجمدة لتشكيل التركيبة المجفدة. ‎(Sarg‏ لخطوة التجفيف أن تحدث عند 50 مل طور عند درجة حرارة -25 إلى -34 م أو -30 إلى -34 م. طرق علاج -— ]0285[ في بعض النماذج؛ يمكن ان تستخدم الجسيمات النانوية الموجهه لغرض العلاج. وكما هو مستخدم هنا فإن إصطلاح " يعالج " أو ' علاج " يعنى إلغاء؛ أو مداواة أو شفاء؛ أو تأخير
بداية؛ أو تثبيط تقدم؛ أو تخفيض فعالية؛ و/أو تخفيض نسبة حدوث واحد أو أكثر من أعراض و سمات مرض؛ ‎cle‏ و/أو حالة. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تستخدم الجسيمات النانوية الموجه لعلاج أمراض صلبة مثل السرطان و/أو خلايا السرطان. وفى نماذج معينة؛ يمكن أن تستخدم الجسيمات النانوية أو التركيبات الصيدلية المشتملة على الجسيمات النانوية لعلاج أي سرطان حيث يعبر فيه عن مستضد غشائى خاص بالبروستاتا ‎prostate—specific membrane‏ ‎(PSMA) antigen‏ على سطح ‎IA‏ السرطان أو في الأوعية الدموية الجديدة للورم في شخص في حاجة اليهاء بما في ذلك الأوعية الدموية الجديدة للأورام الصلبة للبروستات أو غير البروستاتا. وتشمل أمثلة دواعى الاستخدام المتعلقة ب ‎PSMA‏ - دون الحصر - سرطان البروستاتاء سرطان
الثدي ¢ سرطان الخلية الغير صغيرة للرئة؛ سرطان القولون والمستقيم؛ وورم الأرومات الدبقية.
0 [0286] في بعض النماذج؛ يمكن أن تستخدم الجسيمات النانوية الموجهه أو التركيبات الصيدلية المشتملة على الجسيمات النانوية لتحضير دواء لإلغاء؛ أو مداواة أو شفاء؛ أو تأخير بداية؛ أو تثبيط ‎cards‏ أو تخفيض فعالية؛ و/أو تخفيض نسبة حدوث واحد أو أكثر من أعراض و سمات ‎(aye‏ علة؛ و/أو حالة. وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تستخدم الجسيمات النانوية الموجهه أو التركيبات الصيدلية المشتملة على الجسيمات النانوية لتحضير دواء لعلاج أي سرطان حيث يعبر
فيه عن مستضد غشائى خاص بالبروستاتا ‎(PSMA)‏ على سطح ‎DA‏ السرطان أو في الأوعية الدموية الجديدة للورم في شخص في حاجة اليهاء بما في ذلك الأوعية الدموية الجديدة للأورام الصلبة للبروستات أو غير البروستاتا.
]0287[ وبشمل الاصطلاح " سرطان " السرطانات قبل الخبيثة وكذلك السرطانات الخبيثة. ‎Jadu‏ ‏السرطان - دون الحصر - سرطان الدم (مثل أبيضاض الدم النقوى المزمن؛ أبيضاض الدم
0 الخلايا الأحادي النقوى المزمن؛ أبيضاض الدم الأرومات اللمفاوية الحاد ‎rage‏ كروموسوم فلادلفياء ليفوما الخلية المهبلية؛ سرطان البروستاتا؛ سرطان المعدة؛ سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان الجلد مثل الورم الميلانينى أو كرسينومات الخلية القاعدية» سرطان الرئة (مثل سرطان الخلية الغير صضغية للرئة)؛ سرطان الثدي؛ وسرطانات الرأس ‎dilly‏ وسرطان القصبة الهوائية؛ وسرطان البنكرياس؛ سرطان المثانة ‎dlp)‏ سرطان المخ أو الجهاز العصبى المركزى؛ سرطان
5 الجهاز العصبى الطرفي؛ سرطان المريئ؛ سرطان التجويف الفمى أو الحلق؛ سرطان الكبد (مثل
كرسينوما الخلايا الكبدية)»؛ سرطان الكلى (مثل كرسينوما الخلية الكلوية)» سرطان الخصية؛ سرطان القناة المرارية؛ سرطان الأمعاء الدقيقة أو الزائدة الدودية؛ ورم الأنسجة البينية في القناة الهضمية؛ سرطان الغدد اللعابية» سرطان الغدة الدرقية؛ سرطان الغدة الكظرية؛ السركوما العظمية؛ السركوما الغضروفية؛ سرطان الأنسجة الدموية؛ سرطان الرأس أو الرقبة؛ وما اشبه. ويمكن أن تكون " خلايا السرطان ' في صورة ورم (أى ورم صلب)؛ وتوجد فقط في شخص (مثل خلايا ابيضاض الدم) أو أن تكون خطوط خلايا مشتقة من سرطان. ]0288[ ويمكن أن يصاحب السرطان مجموعة من الأعراض الجسدية. وتعتمد أعراض لسرطان عموماً لى نوع ومكان الورم. وعلى سبيل ‎JU‏ يمكن ان يسبب سرطان الرئة لسعال» قصر النفس» وألم الصدرء بينما غالباً ما يسبب سرطان القولون اسهال؛ إمساك؛ و دم في البراز. وعلى 0 أية ‎Ja‏ وعلى سبيل المثال فإن الأعراض الآتية غالباً ما تصاحب عموماً الكثير من السرطانات :- الحمى؛ ارتعاشات؛ عرق ليلى» كحة؛ صعوبة تنفس؛ فقدان وزن»؛ فقدان شهيه؛ عزوف عن الطعام؛ ‎lie‏ قئ؛ إسهال؛ فقر دم؛ يرقان» تضخم كبدى»؛ سعال مدمم؛ إرهاق؛ كسل؛ إختلال الوظيفة التعرفية؛ ‎(LES)‏ اختلالات هرمونية؛ ترقق في الكريات المتعادلة النواة؛ ‎cad)‏ قرح غير ‎odie‏ عقد لمفاوية متضخمة؛ ‎dle‏ عصبية طرفية؛ و إختلال وظيفي جنسي. 5 ([0289] وفى أحد الأوجه؛ يقدم الاختراع طريقة لعلاج سرطان ‎Jie)‏ ابيضاض الدم). وفى بعض النماذج؛ يشمل علاج السرطان إعطاء كمية مؤثرة علاجياً من الجسيمات الموجه المخترعة لشخص في حاجة ‎dled‏ بالكميات وبالتوقيت الذي يكون ضرورى لتحقيق النتيجة المنشودة. ‎(Ay‏ نماذج معينة؛ تكون " الكمية المؤثرة ‎"Ladle‏ من الجسيم الموجه المخترع هى الكمية المؤثرة لعلاج؛ لإلغاء؛ أو مداواة أو شفاء؛ أو تأخير بداية؛ أو تثبيط تقدم؛ أو تخفيض شدة؛ و/أو تخفيض نسبة 0 حدوث واحد أو أكثر من أعراض و سمات السرطان.
[0290] في أحد الأوجه؛ يقدم الاختراع طريقة لإعطاء التركيبات المخترعة لشخص يعانى من السرطان (مثل أبيضاض الدم). وفى بعض النماذج؛ يمكن أن تعطى الجسيمات لشخص بكميات وفى التوقيت الذي يكون ضرورى لتحقيق النتيجة المنشودة (أى علاج السرطان) وفى نماذج معينة تكون " الكمية المؤثرة علاجياً ' من الجسيم الموجه المخترع هى الكمية المؤثرة لعلاج؛ دواء
لإلغاء؛ أو مداواة أو شفاء؛ أو تأخير بداية؛ أو تثبيط تقدم؛ أو تخفيض فعالية؛ و/أو تخفيض نسبة حدوث واحد أو أكثر من أعراض و سمات السرطان. ]0291[ وتتضمن المناهج العلاجية المخترعة إعطاء كمية مؤثرة علاجياً من جسيم موجه مخترع لشخص سليم ‎dl)‏ شخص لا يظهر أي ‎abel‏ سرطان و/أو والذي لم يشخص بالسرطان). وعلى سبيل المثال يمكن ‎of‏ يمنع " الأشخاص الأصحاء بالجسيم الموجه المبتكر قبل حدوث السرطان و/أزو بداية أعراض السرطان ؛ أو الأشخاص اللذين في خطورة (مثل المرضي اللذين لديهم تاريخ أسرى لسرطان؛ والمرضي الحاملون لواحدة أو أكثر من الطفرات الوراثية المصاحبة لحدوث السرطان؛ والمرضي اللذين لديهم تعدد اشكال وراثية مصاحب لحدوث السرطان؛ والمرضي المصابون بعدوى فيروس مصاحب لحدوث سرطان ؛ والمرضي اللذين لديهم عادات و/أو انماط 0 حياة مصاحبة لحدوث السرطان ؛ الخ) يمكن أن يعالجوا بصفة جوهرية في ذات الوقت ‎Nie)‏ في خلال 48 ساعة؛ في خلال 24 ساعة؛ أو في خلال 12 ساعة) من بدا أعراض السرطان. وبالطبع فإن الأشخاص المعروفين بأن لديهم سرطان يمكن أن يتلقوا العلاج المخترع في أي وقت. ]0292[ وفى نماذج أخرى؛ يمكن أن تستخدم الجسيمات النانوية الموضحة لتثبيط نمو خلايا السرطان مثل خلايا سرطان ابيضاض الدم من الأصل النقوى. وكما هو مستخدم هناء/ فإن 5 الاصطلاح " يثبط نمو خلايا السرطان " أو '" يثبط نمو خلايا السرطان " يشير اتلى أي أبطاء لمعدل تكاثر الخلايا السرطانية و/أو هجرتها أو إيقاف تكاثر و/أو هجرة الخلايا السرطانية؛ أو قتل الخلايا السرطانية؛ بحيث يخفض معدل نمو خلايا السرطان في تركيبة مع معدل ملحوظ أو متوقع لخلايا سرطان مرجعية غير معالجة. ويشير ايضا الاصطلاح " يثبط النمو " إلى تخفيض في حجم أو إختفاء الخلايا السرطانية أو ‎aye‏ وكذلك لتخفيض في قدرته الإنبثاثية. ومن المفضل أن 0 يخفض هذا التثبيط على المستوى الخلوي من الحجم و يؤخر نمو؛ ويخفض عنفوان؛ أو يمنع او يثبط انبثاث السرطان في مريض. ويمكن للمهرة في هذا الفن أن يحددوا بسهولة - بأى مجموعة من المؤشرات المناسبة - ما إذا كان نمو الخلية السرطانية قد ‎Jag‏ ‏[0293] ويمكن إثبات تثبيط نمو خلايا سرطان - على سبيل المثال - بتوقف خلايا السرطان في طور معين من الدورة الخلوية ‎Jie‏ التوقف عند طور ‎G2/M‏ من دورة الخلية. ويمكن أيضاً إثبات 5 تثيط نمو الخلايا السرطانية بالقياس المباشر أو الغير مباشر لخلايا سرطان أو حجم الورم. وفى
مرضي الشرطان البشرء تجرى مثل تلك القياسات عموماً باستخدام طرق تصوير معروفة مثل التصوير بالرنين المغناطيسيى؛ و التصوير للشكل السطحى المحورى الحاسوبى» والأشعة السينية. ويمكن أيضاً تحديد نمو الخلايا السرطانية بطريقة غير مباشرة؛ بتحديد مثلاً مستويات المستضد الجنينى السرطانى السارى في الدم؛ أو المستضد الخاص بالبروستاتا؛ أو المستضدات الخاصة بسرطانات أخرى ‎ly‏ تتعلق بنمو الخلايا السلارطانية. ويتعلق أيضاً تثبيط نمو السرطان عموماً بالبقاء المطول و/أو الصحة والرفاهية الزائدة للشخص. ]0294[ وقد قدمت هنا ايضاً طرق لإعطاء مريض الجسيم النانوي الموضح هنا مشتمل على عامل فعال؛ حيث أنه عند إعطاء مريض مثل تلك الجسيمات النانوية فإنها تخفض بصفة جوهرية من حجم توزيع و/أو تخفض بصفة جوهرية من ‎CMAX‏ الحرة مقارنة بإعطاء العامل ‎sang‏ (أى 0 ليس كالجسيم النانوي الموضح). ]0295[ وفى بعض النماذج؛ يعطى الجسيم النانوي العلاجي مع مركب مختار من المجموعة المكونة من مثبط تويوايزوميراز ‎ol‏ متبط | 1/2 ‎(MEK‏ مثبط 15090 بروكريازين 06 داكاريازين ‎«dacarbazine‏ جيمسيتابين ‎(gemcitabine‏ كبسبيتابين ‎«capecitabine‏ ميثوتريكسات 011611016816 تاكسول ‎taxol‏ تاكسوتير ‎faxotere‏ ‏5 مركابتوبيورين 016108010011106 ثيوجوانين ‎thioguanine‏ هيدروكس يوريا ‎hydroxyurea‏ ‏سيتارابين ‎cytarabine‏ سيكلوفوسفاميد ‎cyclophosphamide‏ إيفوسفاميد 1051307106ل نيتروز يوريات ‎cnitrosoureas‏ سيزيلاتين ‎ccisplatin‏ كريويلاتين ‎carboplatin‏ ميتوميسين 9007© . داكريازين ‎«dacarbazine‏ بروكريازين ‎«procarbizine‏ أيتودوسيد ‎«etoposide‏ ‏تينويوسيد 1601005106 كامبائسينات ‎ccampathecins‏ بلميسين ‎bleomycin‏ دوكسوروييسين ‎«doxorubicin 20‏ إيدارربيسين 1081001610 ‎ddarubicin cn wg pf‏ داكتينوميسين ‎dactinomycin‏ بلايسيميسين ‎plicamyein‏ ميتوكساكسيل ‎amitoxantrone‏ ل-أسبارجيناز ‎(L-asparaginase‏ دوكسوروبيسين ‎(rung pul «doxorubicin‏ 601131101010 5 - فلو روأوراسيل ا[5-1100101786»؛ دوسيتاكسيل ‎«docetaxel‏ باكليتاكسيل ‎(paclitaxel‏ ليكوفورين ‎leucovorin‏ ‏ليفاميسول ‎devamisole‏ إيرينوتكان ‎drinotecan‏ استراميستين ‎estramustine‏ إيتويوسيد ‎etoposide 5‏ مسطردات نيتروجين ‎(BCNU (nitrogen mustards‏ كارميستين ‎«carmustine‏
لوموستين ‎domustine‏ فينبلاستين ‎vinblastine‏ فينكريستين 711011516 فينورلبين ‎vinorelbine‏ أكساليبلاتين ‎oxaliplatin‏ إيماتينيب مسيلات ‎«imatinib mesylate‏ بيفاسيزيوماب ‎cbevacizumab‏ هكسامثيل ميلامين ‎chexamethylmelamine‏ تويوتيكان ‎topotecan‏ مثبطات كيناز تيروسين ‎tyrosine kinase inhibitors‏ تيرفوستينات ‎tyrphostins 5‏ هربيميسين ‎cherbimycin / A‏ جينيستين ‎«erbstatin Oil f «genistein‏ هيدروكسيزين ‎hydroxyzine‏ ؛ خلات جلاتيرامير ‎(glatiramer acetate‏ أنترفيرون بيتا- ‎la‏ ‏0613-8 1007 أنترفيرون بيتا- ‎beta—1b 1b‏ 7 )؛ تتاليزوماب ‎natalizumab‏ و لافندوستين ‎lavendustin A‏ ؛ و مادة حاملة مقبولة صيدلياً.
[0296] وفى ‎al dag‏ » فقد قدم جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا للاستخدام كدواء في 0 شخص. ]0297[ وفى ‎day‏ أخرء؛ فقد قدم جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا للاستخدام في انتاج تاثير مضاد للتكاثر الخلوي في شخص.
[0298] وفى ‎dag‏ أخرء فقد قدم جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا للاستخدام في شخص كعامل مضاد للغزو في إحتواء و/أو علاج مرض ورم صلب. ]0299[ وفى وجه أخر » 208 قدم استخدام جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا في منع أو علاج سرطان في شخصض . ]0300[ وفى وجه ‎AT‏ فقد قدم جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا للاستخدام في منع أو علاج سرطان في شخص. [0301] وفى وجه أخر » فقد قدم استخدام جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا في تصنيع دواء لمنع او علاج سرطان في شخصض . 0 [0302] وفى وجه ‎al‏ فقد قدم استخدام جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا لإنتاج تاثير مضاد للتكاثر الخلوي في شخص.
[0303] وفى ‎dag‏ أخرء فقد قدم استخدام جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا في تصنيع دواء للاستخدام في انتاج تاثير مضاد للتكاثر الخلوي في شخص.
[0304] وفى وجه أخرء فقد قدم استخدام جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا في تصنيع دواء للاستخدام في شخص كعامل مضاد للغزو في إحتواء و/أو علاج مرض ورم صلب. ]0305[ قدمت طريقة لإنتاج تأثير مضاد للتكاثر الخلويي في شخص في ‎dala‏ لمثل ذلك العلاج واتلتى تشمل إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا .
[0306] وفى وجه أخر ؛ فقد قدمت طريقة لإنتاج شخص كعامل مضاد للغزو في إحتواء و/أو علاج مرض ورم صلب لمعالجة ورم صلب في شخصض في حاجة لمثل ذلك العلاج والتي تشمل إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من جسيم نانوي علاجى كما وصف هنا . ]0307[ وفى ‎dag‏ أخر » فقد قدمت جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا للاستخدام في منع أو علاج مرض ورم صلب في شخص. 0 [0308] وفى ‎jal aay‏ فقد قدم استخدام جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا في تصنيع دواء للاستخد ام في منع أو علاج مرض ورم صلب في شخصض . ]0309[ وفى وجه ‎AT‏ فقد قدمت طريقة لمنع أو علاج مرض ورم صلب في شخص في حاجة لمثل ذلك العلاج والتي تشمل إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من جسيم نانوي علاجي كما وصف هنا . 5 ]0310[ أدرجت هنا البراءة الأمريكية رقم 8.206.747؛ الصادرة في 26 يونيو 2012 والمسماه ' جسيمات نانوية بوليميرية محملة بعقار وطرق لصنعها واستخدامها " بالإشارة اليها في مجملها. النماذج :- ]0311[ فيما يلى بعض نماذج هذا الاختراء :— ‎d‏ 2 1- جسيم نانوي علاجي يشمل :- 0 حوالي 0.05 إلى حوالي 9630 وزناً من حمض ‎lS‏ للماء بصفة جوهرية ؛ حوالي 0.2 إلى حوالي %25 وزناً العامل العلاجي ؛ حيث يكون ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ؛ و
حوالي 50 إلى حوالي 1699.75 وزناً من بوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول 6و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منهاء حيث يشمل الجسيم النانوي حوالي 10 إلى 9630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول» حيث يكون العامل العلاجي هو -1 ‎(4—{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6- 5‏ ‎«dimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ أو ملح مقبولة صيدلياً منه. 2- ويكون الجسيم النانوي العلاجي للنموذج 1؛ حيث تكون كمية العامل العلاجي حوالي 0.2 إلى حوالي 20 96 ‎is‏ ‏3- يشمل الجسيم النانوي العلاجي للنموذج 1 أو 2 تشمل :- ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6— 0‏ ‎dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ ¢ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية حولي 1 : 7 -4)-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎.PLA-PEG : yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylJurea‏ 4- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 1 أو 2 تشمل :- ‎1-(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ ¢ و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 :5( بنسبة وزنية حوالي 1 : 14 -4[{-4(-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎.PLA-PEG : yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylurea 0‏ 5- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 1 أو 2 تشمل :-
1-(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-
¢ dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 :5( بنسبة وزنية حولي 1 : 5 -4[{-4(-1
(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-
.PLA-PEG : yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea 5
6- الجسيم النانوي العلاجي تشمل :-
‎iss‏ 0.2 إلى حوالي 25 96 وزناً من العامل العلاجي ؛
‎aan‏ كاره للماء بصفة جوهرية؛ حيث تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية
‏إلى العامل العلاجي من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 2 : 1؛ و حيث يكون ‎pKa‏ الصورة 0 البروتونية من العامل العلاجي على الأقل ‎sa‏ 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره
‏للمام ؛ و
‏وحوالي 50 إلى حوالي 9699.75 وزناً من بوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد
‏حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول 6و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض
‏(لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منهاء حيث يشمل الجسيم النانوي حوالي 10 إلى 9630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول؛ حيث يكون العامل العلاجي هو -1
‎(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-
‎«dimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ أو ملح مقبولة صيدلياً منه.
‏7- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 66 حيث تكون كمية العامل العلاجي حوالي 0.2 إلى
‏حوالى 20 % وزناً. 8- الجسيم النانوي العلاجي يشمل :4
‏حمض كاره للماء بصفة جوهرية ¢
عامل علاجي ؛ حيث يكون 0168 الصورة البروتونية من العامل العلاجي على الأقل حوالي 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء ؛ و بوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منهاء حيث يكون العامل العلاجي هو -4-414)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎cyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ أو ملح مقبولة صيدلياً منه. 9- الجسيم النانوي العلاجي يشمل :4 عامل علاجي ¢ 0 حمض كاره للماء بصفة جوهرية؛ حيث تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية إلى العامل العلاجي من حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 2 : 1؛ و حيث يكون ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجي على الأقل حوالي 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكاره للمام ؛ و بوليمير مختار من بوليمر مشترك ‎SUS‏ الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ 5 و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-<مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منهاء حيث يكون العامل العلاجي هو -4-14)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenylurea‏ أو ملح مقبولة صيدلياً منه. 0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 6 أو 9 حيث تكون النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية إلى العامل العلاجي حوالي 0.5 : 1 إلى حوالي 1.5 : 1. 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 6 أو 9 حيث تكون النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية إلى العامل العلاجي حوالي 0.25 : 1 إلى حوالي 1 : 1.
2- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 6 أو 9< حيث تكون النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية إلى العامل العلاجي حوالي 0.75 : 1 إلى حوالي 1.25 : 1. 3- - الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنماذج 12-1؛ حيث يكون 0168 الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 2.0 وحدة ‎ST pKa‏ من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء . 14- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنماذج 12-1؛ حيث يكون ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل حوالى 4.0 وحدة ‎ST pKa‏ من ‎pKa‏ الحمض الكاره للماء . 5- الجسيم النانوي العلاجي يشمل :4 زوج - أيونى كارهه للماء يشمل ‎aan‏ كاره للماء والعامل العلاجى ‎atl‏ ذكره ¢ حيث يكون الفارق بين 0148 الصورة البروتونية من العامل العلاجي السالف الذكر والحمض الكاره للماء 1.0 وحدة ؛ و حوالي 50 إلى حوالي 1699.75 وزناً من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ حيث يكون للبوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد إثيلين جليكول رقم وزن جزيئ متوسط حوالي 15 008)) إلى حوالي 20 ‎kDa‏ متعدد (حمض لاكتيك)» رقم وزن جزيئ متوسط ‎(kDa 4 Jigs‏ حوالي 6 ‎kDa‏ من متعدد (إثيلين) جليكول؛ 5 حيث يكون العامل العلاجي هو ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎cyl)phenyljurea‏ أو ملح مقبولة صيدلياً منه. 6- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذ ‎ol 5 d‏ حيث يكون الفارق بين ‎Ka‏ م الصورة البروتونية من العامل العلاجى السالف ذكره والحمض الكاره للماء على الأقل حوالى 2.0 وحدة ‎pKa‏ ‏20 7- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذج 5 ‎ol‏ حيث يكون الفارق بين ‎pKa‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى السالف ذكره والحمض الكاره للماء على الأقل حوالى 0. وحدة ‎PKa‏
8- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 5-1؛ 8 أو 17-13( يشمل حوالي إلى حوالي 9620 وزناً من الحمض الكاره للماء . 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 18-1؛ حيث يكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية © ‎log‏ حوالي 2 إلى حوالي 7. 5 20- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 18-1؛ حيث يكون للحمض الكاره للماء ‎diay‏ جوهرية ا ‎log‏ حوالي 4 إلى حوالي 8 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 20-1؛ حيث يكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية 048 في الماء حوالي -1.0 إلى حوالي 5.0. 2- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 20-1؛ حيث يكون للحمض الكاره للماء 0 بصفة جوهرية 0148 في الماء حوالي 2.0 إلى حوالي 5.0. 3- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 22-1؛ حيث يشكل الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية والعامل العلاجى ‎atu‏ الذكر زوج أيونى كارهه للماء فى الجسيم النانوي العلاجي. 4- الجسيم النانوي العلاجي ‎Wy‏ لأى واحد من النماذج 23-1؛ حيث يكون الحمض الكاره للماء 5 حمض دهنى. 5- الجسيم النانوي العلادجي ‎Las,‏ للنموذ ‎z‏ 24( حيث يكون الحمض الكاره للماء حمض مشبع ‎Ly‏ فى ذلك ودون الحصرء؛ حمض ‎(lig lS‏ حمض ‎(lL‏ حمض كابريليك» حمض بلارجونيك؛ حمض كابريك ¢ حمض إنديكانويك حمض لوريبك حمض ثالث ديسيليك حمض ميرستيك 3 حمض بنتاديسيليك حمض بالميتيك حمض مارجريك حمض ستيريك حمض نوناديسيليك 3 حمض أراشيديك » حمض هينيكوسيليك » حمض بخهنيك حمض ثالث كوسيليك » حمض ليجنوسريك؛ حمض بنتاكوسيليك؛ حمض ‎(gig pu‏ حمض هبتاكوسيليك» حمض مونتانيك؛ حمض نوناكوسيليك حمض مليسيك حمض هينا ثالث كونتيليك حمض لاسيروبك حمض ‎dilly‏ حمض جيديك؛ حمض سيرويلاستيك» حمض هكساثالث كونتيليك أو تركيبات منها.
6- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 24؛ حيث يكون الحمض الدهني حمض دهنى أوميجا - 3 بما فى ذلك ودون الحصر حمض هكسا ديكاتريانويك؛ حمض الفا- لينولنيك»؛ حمض هينإيكوسابنتانويك» حمض دوكوسابنتانويك» حمض دوكوساهكسانويك» حمض رابع كوسابنتانويك» حمض رابع كوساهكسانوبك أو تركيبات منها.
27- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 24؛ حيث يكون الحمض الدهني حمض دهنى أوميجا — 6 مختار من المجموعة المكونة من :- حمض لينوليك حمض جاما - لينولنيك حمض إيكوسادينويك؛ حمض ثاني هومو- جاما- لينولنيك. حمض أراشيدونيك» حمض دوكوسادينويك؛ حمض أدرينيك» حمض دوكوسابنتاتويك» حمض رابع كوساتترانويك» حمض رابع كوسابنتنوبك أو تركيبات منها.
0 28- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 24؛ حيث يكون الحمض الدهني حمض دهنى أوميجا — 9 مختار من المجموعة المكونة من ب ‎aan‏ أوليك 3 ‎aan‏ إيكوسينويك 3 ‎aan‏ ميد ¢ حمض إريوسيك» حمض نيرفونيك؛ أو تركيبات منها.
9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 28؛ حيث يكون الحمض الدهني هو حمض أوليك. 30- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذج 29 حيث تكون النسبة الوزنية ل -4-4]4)- 1
‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4- 5‏ 608 (ا/ا-1,3,5-118200-2-الا إلى حمض أولييك حوالي 6 : 1.
‏31- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذ ‎d‏ 24 حيث يكون الحمض الد هني هو حمض د هنى متعدد عدم التشبع مختار من المجموعة المكونة من :- حمض رومنيك حمض 0- كالنديك 13 حمض 3 - كالنديك» حمض جاكاريك» حمض ©- الوسترلايك» حمض م - ‎diag‏ حمض
‏0 كتالبيك؛ حمض بيونيكيك؛ حمض ريومليتيك» حمض 0- باريتاريك»؛ حمض ‏ = باريناريك؛ حمض بوسوبنتانويك؛ حمض بينولينيك» حمض بودوكاربيك أو تركيبات منها.
‏2- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 24-1؛ حيث يكون الحمض الكاره للماء حمض مراري.
3 3- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذ ‎d‏ 2 3 ¢ حيث يختار الحمض المراري من المجموعة المكونة من حمض كينوديوكسى كوليك؛ وحمض يورثوا ديوكسي كوليك؛ حمض دوكسي كوليك؛ حمض هيكوليك؛ حمض بيتا- موريكوليك؛ حمض كوليك؛ حمض ليثوكوليك؛ حمض أمينو - حمض مراري ‎cabins‏ أو تركيبات منها. 34- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 33( حيث يكون الحمض المراري حمض كوليك. 5- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 33؛ ‎Cun‏ يكون الحمض المصاحب للحمض الأمينى هو حمض مراري مصاحب - جليسين وحمض مراري - تاورين. 6- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 23-1؛ حيث يختار الحمض الكاره للماء من المجموعة المكونة من حمض ديوكتيل سلفوسكينيك ¢ حمض 1- هيدروكسي -2- نفثويك؛ حمض دودب ‎bw‏ 1 سلفو يك؛ ‎aan‏ نفثالين - 1 5- ثاني سلفونيك؛ ‎aan‏ نفتالين -2- سلفونيك؛ حمض بامويك» حمض إنديكانويك أو تركيبات منها. 37- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذ ‎d‏ 36 حيث يكون الحمض الكاره للماء هو حمض بامويك. 38- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذج 37 حيث تكون النسبة الوزنية ل -4-4]4)- 1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4- 5‏ ‎yI-1,3,5-triazin—-2-yl)phenyl]urea‏ إلى حمض بامويك ‎Mes‏ 1.8 : 1. 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 38-1 يشمل حوالي 1 إلى حوالي 0 وزناً من العامل العلاجى. 0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 38-1؛ يشمل حوالي 2 إلى حوالي 0 1620وزناً من العامل العلاجي. 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 38-1؛ يشمل حوالي 4 إلى حوالي 0 وزناً من العامل العلاجى.
2- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 38-1 يشمل حوالي 5 إلى حوالي 0 وزناً من العامل العلاجى. 3- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 38-1؛ يكون للحمض الكاره للماء وزن جزيئي بين حوالي 200 08 و حوالي 800 08.
44- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1؛ يحتفظ الجسيم النانوي العلاجي بصفة جوهرية بالعامل العلاجي على الأقل دقيقة عند وضعه في محلول منظم بالفوسفات عند 237 5- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1( حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي بصفة جوهرية فورباً أقل من حوالي 1630 للعامل العلاجي عند وضعه في محلول منظم
0 بالفوسفات عند 37 م.
6- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1( حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 10 إلى حوالي 9645 من العامل العلاجي على مدى حوالي 1 ساعة عند وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 37 م.
7- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1؛ حيث يطلق الجسيم النانوي
5 العلاجي حوالي 0.01 إلى حوالي 9615 من العامل العلاجي على مدى حوالي 4 ساعة عند وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 7 3 ‎a‏
8- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1؛ حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 0.01 إلى حوالي 9615 من العامل العلاجي على مدى حوالي 10 ساعة عند وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 7 3 ‎a‏
0 49- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1؛ حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 0.01 إلى حوالي 9625 من العامل العلاجي على مدى حوالي 20 ساعة عند وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 7 3 ‎a‏
0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1؛ حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 1 إلى حوالي 9640 من العامل العلاجي على مدى حوالي 40 ساعة عند وضعه في محلول منظم للفوسفات عند 37 م. 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 43-1؛ حيث يكون للجسيم النانوي يكون مماثل بصفة جوهرية للجسيم النانوي العلاجي ‎Lad‏ عدا أنه لا يحتوى على حمض دهنى أو ‎aan‏ مراري . 52- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من النماذ ‎d‏ 1 - 1 5 ¢ حيث يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (اثيلين) جليكول نه حمض متعدد (لاكتيك) كسر رقم ‎U9‏ جزيئ 0 متوسط حوالي 0.6 إلى حوالي 0.95. 3- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 51-1؛ حيث يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول نه حمض متعدد (لاكتيك) كسر رقم ‎U9‏ > متوسط حوالي 0.6 إلى حوالي 0.8. 4- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 51-1؛ حيث يكون للبوليمر مشترك 1 متعدد حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول نه حمض متعدد (لاكتيك) كسر رقم ‎A)‏ > متوسط حوالي 0.75 إلى حوالي 0.85. 55- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من النماذ ‎d‏ 1 - 1 5 ¢ حيث يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول نه حمض متعدد (لاكتيك) كسر رقم وزب جزيئ متوسط حوالي 0.7 إلى حوالي 0.9. 0 56- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 55-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوي العلاجي حوالي 10 إلى حوالي 25 96 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول. 7- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 55-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوي العلاجي حوالي 10 إلى حوالي 9620 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول.
8- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 55-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوي العلاجي حوالي 15 إلى حوالي 9625 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول. 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 55-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوي العلاجي حوالي 20 إلى حوالي 9630 وزناً متعدد (إثيلين) جليكول.
60- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 59-1؛ حيث يكون للبوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول رقم وزن جزيئ متوسط حوالي 15 ‎kDa‏ ‏حوالي 20 ‎kDa‏ متعدد (حمض لاكتيك)؛ رقم وزن جزيئ متوسط حوالي 4 ‎kDa‏ حوالي 6 ‎ge kDa‏ متعدد (إثيلين) جليكول.
1- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من النماذج 60-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوي 0 العلاجي علاوة على ذلك حوالي 0.2 إلى حوالي 30 في المائي ‎By‏ بوليمر مشترك متعدد حمض
(لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول مضاف إليه مجموعة وظيفية مع ربيطة استهداف.
62- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من النماذج 60-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوي
العلاجي علاوة على ذلك حوالي 0.2 إلى حوالي 30 في المائي وزناً بوليمر مشترك متعدد حمض 5 (لاكتيك) -مع-متعدد حمض (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول مضاف إليه مجموعة وظيفية
مع ‎day)‏ استهداف.
3- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنماذج 61 أو 62« حيث ترتبط تساهمياً ربيطة الاستهداف
بمتعدد (إثيلين) جليكول.
4- الجسيم النانوي العلاجي ‎Wy‏ لأى واحد من النماذج 63-1؛ حيث يكون الحمض الكاره للماء هو متعدد اليكتروليت .
5 - الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذ ‎d‏ 64« حيث يختار متعدد اليكتروليت من المجموعة
المكونة من متعدد (حمض ستيرين سلفونيك)؛ حمض متعدد أكربليك حمض متعدد ميثاكريليك.
6- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 65-1؛ حيث يكون الحمض الكاره للماء خليط من أثنين أو أكثر من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 7- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 66؛ يشمل خليط من أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 68- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 67؛ حيث يكون أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية؛ حمض أوليك و حمض كوليك. 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 66؛ يشمل خليط من ثلاثة من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 66؛ يشمل خليط من ‎dan)‏ من الأحماض الكارهه 0 للماء بصفة جوهرية. 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 66؛ يشمل خليط من خمسة من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. ‎pany - 2‏ الجسيم النانوي العلاجى بواسطة عملية تشمل الخطوات — إستحلاب الطور العضوي الأول المشتمل على بوليمير أول؛ عامل علاجي؛ و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية؛ بحيث يشكل طور مستحلب ؛ تسفية الطور المستحلب 3 ومن ثم تشكيل طور مسقي ¢ و ترشيح الطور المسقي لإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية؛ حيث يكون العامل العلاجي هو ‎1-(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎dimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه. 73- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً للنموذ ‎d‏ 2 حيث يكون الحمض الكاره للماء هو حمض دهنى.
4- الجسيم النانوي العلادجي ‎La,‏ للنموذ ‎d‏ 3 حيث يكون الحمض الد هني هو حمض د هنى
مشبع مختار من المجموعة المكونة من :- حمض كابرويك حمض أنانثيك حمض كابريليك ‘
3 ‏بلارجونيك حمض كابريك حمض إنديكانويك حمض لوريك حمض ثالث ديسيليك‎ aan
حمض ميرستيك» ‎(libanica‏ حمض بالميتيك» حمض مارجريك؛ حمض ستيريك» حمض
نوناديسيليك» حمض أراشيديك ‎٠»‏ حمض هينيكوسيليك؛ حمض بهنيك» حمض ثالث كوسيليك؛
حمض ليجتوسربك حمض بنتاكوسيليك حمض سيروتوك حمض هبتاكوسيليك حمض
مونتانيك» حمض نوناكوسيليك» حمض مليسيك؛ حمض هينا ثالث كونتيليك» حمض لاسيرويك؛
حمض بسيلليك» حمض جيديك؛ حمض سيرويلاستيك؛ حمض هكسا ثالث كونتيليك أو تركيبات منها.
0 75- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 73؛ حيث يكون الحمض الدهني حمض دهنى أوميجا - 3 مختار من المجموعة المكونة من :- حمض هكسا ديكاتريانويك» حمض الفا- لينولنيك؛ حمض هينإيكوسابنتانويك ؛» حمض دوكوسابنتانويك ؛» حمض ‎li gil Sali Sg‏ ؛» حمض رايع كوسابنتانويك» حمض رابع كوساهكسانويك أو تركيبات منها.
6- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 73؛ حيث يكون الحمض الدهني حمض دهنى أوميجا
5 - 6 مختار من المجموعة المكونة من :- حمض ليئوليك؛ حمض جاما- لينولنيك» حمض إيكوسادينويك؛ حمض ثاني هومو- جاما- لينولنيك» حمض أراشيدونيك» حمض دوكوسادينويك؛ حمض أدرينيك» حمض دوكوسابنتانويك» حمض رابع كوساتترانويك» حمض رابع كوسابنتنوبك أو تركيبات منها.
7- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 73؛ حيث يكون الحمض الدهني حمض دهنى أوميجا
0 - 9 مختار من المجموعة المكونة من حمض أوليك؛ حمض إيكوسينويك؛ حمض ميد؛ حمض إريوسيك» حمض تنيرفونيك؛ أو تركيبات منها.
8- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج ‎(TT‏ حيث يكون الحمض الدهني هو حمض أوليك. 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 73؛ حيث يكون الحمض الدهني مختار من الحمض د هنى متعدد غير مشبع من المجموعة المكونة من :- حمض ريومنيك حمض 0- كالنديك
حمض 3 - كالنديك» حمض جاكاريك» حمض ©- الوسترلايك» حمض م - ‎diag‏ حمض ‎calls‏ حمض بيونيكيك» حمض ريوملينيك» حمض 0- باريناريك» حمض ‎B‏ - باريناريك؛ حمض بوسوبنتانويك؛ حمض بينولينيك» حمض بودوكاربيك أو تركيبات منها. 0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 72 حيث يكون الحمض الكاره للماء حمض مراري. 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 80؛ حيث يكون الحمض المراري مختار من المجموعة المكونة من حمض كينوديوكسى كوليك؛ وحمض يورثوا ديوكسي كوليك؛ حمض دوكسي كوليك؛ حمض هيكوليك؛ حمض بيتا- موريكوليك؛ حمض كوليك؛ حمض ليثوكوليك؛ حمض أمينو - حمض مراري مصاحب؛ أو تركيبات منها. 0 82- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 81؛ حيث يكون الحمض المراري هو حمض كوليك. 3- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 81؛ حيث يكون الحمض المصاحب للحمض الأمينى هو حمض مراري مصاحب - جليسين وحمض مراري - تاورين. 4- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 72( حيث يختار الحمض الكاره للماء 5 1 من المجموعة المكونة من ‎aan‏ ديوكتيل سلفوسكينيك 3 حمض 1 - هيدروكسي-2- نفثويك ‘ ‎aan‏ دوديسيل سلفوريك 3 ‎aan‏ نفثالين - 1 3 5- ثانى ‎aan 3 Sli gal‏ نفثالين -2 سلفونيك حمض بامويك؛ حمض إنديكانويك أو تركيبات منها. 5- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 84؛ حيث يكون الحمض الكاره للماء هو حمض باموبك. 0 86- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 85-72؛ حيث يكون الحمض الكاره للماء له وزن جزيئي بين حوالي 200 ‎Da‏ و حوالي 800 ‎.Da‏
7- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 86-72؛ حيث يحتفظ الجسيم النانوي
العلاجي بصفة جوهرية بالعامل العلاجي على الأقل دقيقة عند وضعه فى محلول منظم بالفوسفات
عند 37 0
8- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 86-72؛ حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي بصفة جوهرية فورياً أقل من حوالي 1630 للعامل العلاجي عند وضعه في محلول منظم
بالفوسفات عند 37 م.
89- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من التماذج 86-72 ؛» حيث يطلق الجسيم النانوي
العلاجي حوالي 10 إلى حوالي 9645 من العامل العلاجي على مدى حوالي 1 ساعة عند وضعه
في محلول منظم للبحث فوسفات عند 37 م.
0 90- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 86-72؛ حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 0.01 إلى حوالي 1615 من العامل العلاجي على مدى حوالي 4 ساعة عند وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 7 3 ‎a‏
1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 86-72؛ حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 0.01 إلى حوالي 9615 من العامل العلاجي على مدى حوالي 10 ساعة عند
5 وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 37 م.
92- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من التماذج 86-72 ؛» حيث يطلق الجسيم النانوي العلاجي حوالي 0.01 إلى حوالي 9625 من العامل العلاجي على مدى حوالي 20 ساعة عند وضعه في محلول منظم للبحث فوسفات عند 7 3 ‎a‏
93- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من التماذج 86-72 ؛» حيث يطلق الجسيم النانوي
العلاجي حوالي 1 إلى حوالي 9640 من العامل العلاجي على مدى حوالي 40 ساعة عند وضعه في محلول منظم للفوسفات عند 37 م.
4- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 86-72؛ حيث يكون للجسيم النانوي
يكون مماثل بصفة جوهرية للجسيم النانوي العلاجي ‎Lad‏ عدا أنه لا يحتوى على حمض دهنى أو حمض مراري. 5- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 94-72,؛ حيث يكون البوليمير الأول هو بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول.
96- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 94-72,؛ حيث يكون البوليمير الأول هو بوليمر مشترك متعدد حمض (لاكتيك) -مع-متعدد حمض (جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول.
97- الجسيم النانوي العلادجي وفقاً لأى واحد من النماذج 94-2 حيث يكون الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية هو خليط من اثنين أو أكثر من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 0 98- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 97؛ يشمل خليط من أثنين من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 97؛ يشمل خليط من ثلاثة من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 97؛ يشمل خليط من أريعة من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 1- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنموذج 97؛ يشمل خليط من خمسة من الأحماض الكارهه للماء بصفة جوهرية. 2- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى من النماذج 1؛ 95-5 أو 101-97( حيث يكون البوليمير هو ‎PLA-PEG‏ وتكون النسبة الجزيجرامية ل ‎PLA-PEG‏ حوالى 5 : 1. 103— يحضر الجسيم النانوي العلاجي بعملية تشمل الخطوات :— إدماج طور عضوي أول مع محلول مائي أول لتشكيل طور ثاني ؛
إستحلاب الطور الثاني لتشكيل طور مستحلب؛ حيث يشمل الطور المستحلب بوليمير أول؛ والعامل العلاجي؛ و حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ تسقية ‎shall‏ المستحلب؛ بحيث يشكل طور مسقي؛ و ترشيح الطور المسقي لإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية ؛ حيث يكون العامل العلاجي هو ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6- 5‏ ‎cdimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea‏ يشمل الطور العضوي الأول العامل العلاجي وحمض باموبك بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى حمض بامويك حوالي 11 : 1 و ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 : 5) بنسبة وزنية للعامل العلاجي إلى 018-086 من حوالي 1 : 3 في مذيب عضوي يشمل كحول بنزيل و خلات اثيل بنسبة وزنية للكحول بنزيل و 0 خلات ‎Joa dil‏ 1.25 و يشمل المحلول المائي الأول أثير ستريل متعدد أكسي إثيلين )100( مذاباً في كحول بنزيل بنسبة وزنية 0.005 : 1 و إدماج الطور العضوي الأول والطور المائي الأول بنسبة وزنية حوالي 1 : 5 لتشكيل الطور الثاني وإستحلاب الطور الثاني المشكل من ذلك تسقية الطور المستحلب ب 0.1 ج حمض سيتريك في محول مائي عند ‎pH‏ 4.5 و تركيز المنتج المنشود . ‎sx all -104 5‏ النانوي العلاجبي -200100(01061700-1الإ091009811)-4-114)-1 ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎yl)phenyllurea‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه. 5- الجسيم النانوي العلاجي للعامل العلاجي أو ملح مقبول صيدلياً منه و بوليمير مختار من مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد (إثيلين) جليكول؛ أو 0 بوليمر مشترك ثنائي الكتلية متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك)- متعدد (إثيلين) جليكول وتركيبات منهاء حيث يكون العامل ‎Dall‏ هو -4-14)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎YI-1,3,5-triazin-2-yl)phenylurea‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه.
106- الجسيم النانوي العلدجي وفقاً لأى من النماذج 71-1» 104« أو 105 ؛» حيث تكون ‎ddan li‏ المستهدفه موجودة ‎Lilia)‏ وتكون الرريطة هى ‎PLA-PEG-GL‏ حيث ‎GL‏ لها التركيب التالى : - يريم ‎CO,H‏ ‏2.0 ‏0211© ا ‎HO,C‏ ‏د ا ‎HN‏ ‏5 107- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى من النماذج 71-1 أو 104 -106,؛ يشمل علاوة على ذلك عامل مذوب. 8- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنماذج 107( حيث يكون العامل المذوب هو متعدد سوربات 80. 9- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً للنماذج 107( حيث يكون العامل المذوب هو أثير ستريل 0 1 متعدد أكسي إثيلين )00 1 ( . 0- الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى من النماذج 109-1( حيث يكون العامل العلاجي هو ‎1-(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎.dimorpholin-4-yl-1,3,5~triazin-2-yl)phenyljurea‏ ‏1- تركيبة صيدلية تشمل الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى من النماذج 5110-1 سواغ مقبول صيدلياً. 2 - تركيبة صيدلية وفقاً للنموذج 111 تشمل مجموعة من الجسيمات النانوية العلاجية. 3- تركيبة صيدلية وفقاً للنموذج 111 أو 112( تشمل علاوة على ذلك سكاريد. 4- تركيبة صيدلية وفقاً لأى واحد من النماذج 111 - 113 تشمل علاوة على ذلك سيكلودكستيرين.
5- تركيبة صيدلية وفقاً للنماذج 113 أو 114؛ حيث يكون السكاريد سكاريد ثنائى مختار من
المجموعة المكونة من سكروز أو تريهالوز أو خليط منهما.
6- طريقة لعلاج سرطان في شخصض في حاجة اليهاء تشمل الطريقة إعطاء الشخص كمية
مؤثرة علاجياً من الجسيم النانوي العلاجي وفقاً لأى واحد من النماذج 110-1 أو تركيبة صيدلية
وفقاً لأى واحد من النماذج 115-111.
7- طريقة النموذج 116( حيث يكون السرطان هو أبيضاض الدم من أصل نقوى مزمن.
8 1 1 = طريقة النموذ ‎z‏ 6 1 1 3 حيث يكون السرطان هو ورم ‎f‏ لانسجة ‎dan‏ لقنا الهضمية .
9- طريقة النموذج 116( حيث يكون السرطان مختار من المجموعة المكونة من أبيخضاض
دم ‎LDA‏ أحادية النواة نقوية مزمن» متلازمة فرط الخلايا حمضية النواة». كرسينوما الخلية الكلوية؛ ‎alan 1 0‏ الدم ‎f‏ لأرومات اللمفاوية الحاد موجب كروموسوم فلادلفيا سرطان صغيرة تللرثئة
بنكرياس سرطان ‎ill‏ ؛ ورم ‎clin‏ ليفوما الخلية المغزلية؛ ورم الانسجة البينية للقناة الهضمية؛
أو سرطان الرأس والرقبة.
20 1- طريقة النموذج 119« حيث يكون السرطان هو سرطان ثدي .
1- عملية لتحضير جسيم نانوي علاجي؛ تشمل الخطوات :- إدماج طور عضوي أول مع محلول ‎le‏ أول لتشكيل طور ثاني 3
واستحلاب الطور الثانى لتشكيل طور مستحلب» حيث يشمل الطور المستحلب بوليمير أول
والعامل العلاجى ¢ و حمض كاره للماء بصفة جوهرية ¢
تسقية الطور المستحلب؛ بحيث يشكل طور مسقي ؛ و
ترشيح الطور المسقي لإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية؛ حيث يكون العامل العلاجي هو ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6— 0‏
‎dimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ أو ملح مقبول صيدلياً منه.
2- العملية وفقاً للنموذج 121؛ تشمل علاوة على ذلك إدماج العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية في الطور الثاني قبل إستحلاب الطور الثاني. 3- العملية وفقاً للنموذج 122؛ يشكل العامل العلاجي السالف و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية؛ زوج أيونى كارهه للماء قبل إستحلاب الطور الثاني. 124- العملية وفقاً للنموذج 122؛ يشكل العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية
زوج أيونى كارهه للماء أثناء إستحلاب الطور الثاني. 5- العملية وفقاً للنموذج 121؛ تشمل العملية علاوة على ذلك إدماج العامل العلاجي و الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية في الطور الثاني في نفس الوقت بصفة جوهرية مع إستحلاب
0 126- العملية وفقاً للنموذج 125( حيث يشمل الطور العضدوي الأول؛ العامل العلاجي و المحلول المائى الأول الحمض الكاره للماء بصفة جوهرية. 7- عملية وفقاً لأى من النماذج 126-121( حيث يكون العامل العلاجي؛ عندما يعالج بالبروتونات « ‎Ka‏ م أول 13 ويبكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ثانى وسقي الطور المستحلب بمحلول مائى له ‎pH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثانى.
5 128- العملية وفقاً للنموذج 127؛ ‎Cum‏ يكون للطور المسقي ‎PH‏ يساوى لوحدة 0148 بين ‎pKa‏ ‏الأأول ‎pKa‏ الثانى. 9- عملية وفقاً لأى من النماذج 128-121 حيث يكون العامل العلاجي؛ عندما يعالج بالبروتونات» ‎(Jl pKa‏ ويكون للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية ‎pKa‏ ثاني؛ ويكون محلول مائي له ‎pH‏ يساوى لوحدة ‎pKa‏ بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثاني.
0 130- عملية وفقاً لأى من النماذج 129-127« حيث يكون ‎PH‏ يساوى لوحدة 0148 التي تكون متوسطة تقريباً بين ‎pKa‏ الأول ‎pKa‏ الثاني.
1- عملية وفقاً لأى من النماذج 130-121( حيث يكون العامل العلاجي هو -4-4]4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎.yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylJurea‏ ‏الأمثلة ‏5 [0312] و سيوصف الاختراع الآن عموماً ليكون أسهل للفهم بالإشارة إلى الأمثلة الآتية والتي أدرجت فقط لأغراض التوضيح للخطوات والنماذج المعينة؛ ولا يقصد أن تحضر الاختراع بأية حال. مثال 1 :- تحضير الصياغة أ مع العامل العلاجي :- تحضير مخزون طور عضوي : أذيب كحول بنزيل )5 .8932 مجم) في 67.5 مجم ماء ‎RODI‏ ‏10 (منزوع ‎nig J‏ بالأسموزية العكسية) بالخلط. وأضيف العامل العلدجي -4-4]4) -1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎¢yl=1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ )150 مجم) إلى المحلول؛ ثم شطف حتى أذيب العقار. وأضيف ‎PLA-PEG-GL‏ )19.2 مجم) و ‎PLA-PEG‏ بنسبة 16 مول/5 مول )8 .830 مجم) اليه و رجع حتى أذيب . 1 تحضير مخزون طور ‎le‏ : أذيب كلولات صوديوم (2.75 جم) في ماء ‎(p> 955 . 5) RODI‏ على لوح قلاب. أضيف كحول بنزيل (40 جم) إلى محلول كولات صوديوم / ماء وقلب الخليط على لوح قلاب حتى أذيب. تشكيل المستحلب :- كانت النسبة الوزنية للطور المائى إلى الطور العضوي 5 : 1. وصب الطور العضوي الذي وزب 10 جم؛ في 50 جم من الطور ‎All‏ الذي برد في حمام ماء ثلج؛ و ومزج الخليط باستخدام خلاط يدوى لمدة 5 1 ثانية 0 وغذى المستخلب الغليظ من خلال خلاط عالى الضغط مع ضبط الضغط عند 5 8 04 1 رطل لكل بوصة مريعة أو على مقياس للمرور مرة واحدة لتشكيل مستحلب نانوي (مستحلب دقيق).
تشكيل الجسيمات النانوية :- صب المستحلب النانوي في 600 جم من ماء مبرد ‎ROD‏ (أقل من 2 م) مع التقليب على لوح تقليب لتشكيل الطور المسقى. (وكانت النسبة الوزنية للمسقى إلى المستحلب 10 : 1) وأضيف إلى الطور المسقي 64.3 جرامات من محلول متعدد سوريات 80 (350 جرامات مذاباً في 650 جم ماء ‎(ROD‏ مع الخلط. تركيز الجسيمات النانوية من خلال ترشيح تدفق مماسي (175) : ركز الطور المسقي باستخدام ‎TFF‏ مع 300 #»اخرطوش ‎Pall‏ (غشائين) لتشكيل مركز جسيمات نانوية حوالي 200 مل. ورشح بالميز الجسيم النانوي مركز الجسيمات النانوية مع حوالي 20 حجم ميزى من ماء ‎RODI‏ ‏بارد عند اقل من 2 م. وخفض حجم مركز الجسيمات النانوية المرشحة بالميز إلى أدنى حجم. ]0313[ وهكذاء فقد أحتوت هذه الصياغة على ‎1-(4—{[4~(dimethylamino)piperidin-1-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ ‎ yl)phenyljurea‏ بوليميرات ‎PLA-PEG‏ (بنسبة وزنية 16 : 5) و ‎PLA-PEG-GL‏ بنسبة وزنية من ‎PLA-PEG‏ إلى ‎PLA-PEG-GL‏ من حوالي 43 : 1 ونسبة وزنية من العامل العلدجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏ ‎¢(4,6—dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ إلى البوليميرات 15 : 5 85. ولم يكن هناك ايون مقابل أو حمض كاره للماء في هذه الصياغة. وكان حجم الجسيم في الجسيم النانوي المشكل كما وصف هنا حوالي 116 ن م. ‎Je‏ 2 :- تحضير الصياغة ب مع العامل العلاجي :- تحضير مخزون الطور العضوي :- أذيب حمض أوليك )900 مجم)؛ حمض ثالث فلورو خليك ‎(TFA)‏ )273 مجم) في كحول بنزيل )8827 مجم). و خلط العامل العلاجي» -44)-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin-4- 0‏ ‎yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea‏ )120 مجم) مع محلول حمض أوليك / ‎TFA‏ كحول بنزيل وسخن إلى 80 م لمدة 10 دقائق لإذابة العامل العلاجي هناك. ومتى ما أذيب -1 ‎(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎cdimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea‏ ترك المحلول ليبرد إلى درجة
حرارة الغرفة؛ وخلط هذا المحلول جيداً مع محلول بوليمير من 018-086 بنسبة من 16 مولار/5 مولار )860 مجم)» ‎PLA-PEG-GL‏ )18.9 مجم) و خلات اثيل )4549 مجم) لتشكيل محلول. تحضير مخزون طور مائي : أذيب كلولات صوديوم )2.5 جم) في ‎RODI cle‏ )955.5 جم) على لوح تقليب. أضيف كحول بنزيل (40 جم) إلى محلول كولات صوديوم / ماء وقلب الخليط على لوح تقليب حتى أذيب. تشكيل المستحلب :- كانت النسبة الوزنية للطور المائي إلى الطور العضوي 5 : 1. وصب الطور العضوي في 33.4 جم من الطور المائي الذي برد في حمام ماء ثلج؛ ومزج الخليط باستخدام خلاط يدوى لمدة 15 ثانية. وغذى المستخلب الغليظ من خلال خلاط عالى الضغط مع 0 ضبط الضغط عند 10485 رطل لكل بوصة مربعة أو على مقياس للمرور مرة واحدة لتشكيل مستحلب نانوي (مستحلب دقيق). تشكيل الجسيمات النانوية := صب المستحلب النانوي في 401.2 جم من ماء مبرد ‎RODI‏ (أقل من 2 م) مع التقليب على لوح تقليب لتشكيل الطور المسقى. وأضيف إلى الطور المسقي 51.4 جرامات من محلول متعدد سوريات 80 )350 جرامات ‎Lie‏ في 650 جم ماء ‎(RODI‏ مع 5 الخلط. تركيز الجسيمات النانوية من خلال ترشيح تدفق مماسي ‎(TF)‏ : ركز الطور المسقي باستخدام ‎TFF‏ مع 300 3»اخرطوش ‎Pall‏ (غشائين) لتشكيل مركز جسيمات نانوية حوالي 200 مل. ورشح بالميز الجسيم النانوي مركز الجسيمات النانوية مع حوالي 20 حجم ميزى من ماء ‎RODI‏ ‏بارد عند اقل من 2 م. وخفض حجم مركز الجسيمات النانوية المرشحة بالميز إلى أدنى حجم. 0 [0314] وهكذاء فقد أحتوت هذه الصياغة على -120100(0108610817-1لا0101261)-4-4)]4)-1 ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎ yl)phenyljurea‏ بوليميرات ‎PLA-PEG‏ (بنسبة وزنية 16 : 5( و ‎PLA-PEG-GL‏ بنسبة وزنية من 018-086 إلى ‎PLA-PEG-GL‏ من حوالي 46 : 1 ونسبة وزنية من العامل العلدجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏
: 12 ‏إلى البوليميرات‎ ¢(4,6—-dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea 1-(4—{[4-(dimethylamino)piperidin-1- ‏محتوى على حوالي %5.7 وزناً‎ .88 ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-
‎cylphenylurea‏ وحوالي 969 وزناً حمض أوليك في 963 حمض ثالث فلورو خليك. وكان
‏5 حجم الجسيم في الجسيم النانوي المشكل كما وصف هنا حوالي 74 ن م.
‏مثال 3 :- تحضير الصياغة ت مع العامل العلاجي :-
‏تحضير مخزون الطور العضوي :- أذيب حمض ثالث فلورو خليك )1600 مجم)؛ كحول بنزيل )8827 مجم)؛ وخلط ماء ‎RODI‏ )1500 مجم) ‎Las‏ و؛ إذا ما لزم ذلك؛ سخن ليشكل محلول. وأضيف إلى هذا المحلول العامل العلاجي» ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-‏
‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ ‎yl)phenyl]urea‏ )1468.8 مجم) وعولج الخليط الناتج بالموجات فوق الصوتية لتشكيل المحلول. ومتى ما أذيب العامل العلاجي, ترك المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وأضيف هذا المحلول إلى محلول من حمض بامويك )136.5 مجم) و ‎DMSO‏ (331.2 مجم). وخلط هذا المحلول بعنف مع محلول بوليمير من ‎PLA-PEG‏ بنسبة من 16 مولار/5 مولار )643.5
‏5 مجم)ء ‎PLA-PEG-GL‏ )14.5 مجم) و خلات اثيل (7200 مجم). تحضير مخزون طور ‎Sle‏ : أذيب عامل خافض للتوتر السطحى؛ 100 5 ‎Brij‏ (متعدد أكسي إثيلين )100( ستريل اثير) )200 مجم)؛ في كحول بنزيل (40.0 جم) مع التقليب. وأضيف ماء مبرد ‎RODI‏ (959.8 جم) اليه و خلط على الثلج حتى صفى المحلول. ويرد مخزون الطور المائي إلى أقل من 2 م مع التقليب.
‏0 تشكيل المستحلب :- كانت النسبة الوزنية للطور المائي إلى الطور العضوي 5 : 1. وصب الطور العضوي في 50.07 جم من الطور المائي الذي برد في ‎plan‏ ماء ثلج؛ ومزج الخليط باستخدام خلاط يدوى لمدة 15 ثانية. وغذى المستخلب الغليظ من خلال خلاط عالى الضغط مع ضبط الضغط عند 10485 رطل لكل بوصة مربعة أو على مقياس للمرور مرة واحدة لتشكيل مستحلب نانوي (مستحلب دقيق).
تشكيل الجسيمات النانوية :- صب المستحلب النانوي في محلول مسقي من ماء مبرد ‎RODI‏ ‏(1000 جم) والذي ثلج إلى أقل من 2 م مع التقليب على لوح تقليب. وأضيف إلى المحلول المسقي محلول مثلج (أقل من 2 م). من متعدد سوريات 80 )350 ‎(aha‏ مذاباً في ماء ‎RODI‏ ‏(650 جم) مع الخلط. تركيز الجسيمات النانوية من خلال ترشيح تدفق مماسي ‎(TRF)‏ : ركز الطور المسقي باستخدام ‎TFF‏ مع 300 #»اخرطوش ‎Pall‏ (غشائين) لتشكيل مركز جسيمات نانوية حوالي 200 مل. ورشح بالميز الجسيم النانوي مركز الجسيمات النانوية مع حوالي 20 حجم ميزى من ماء ‎RODI‏ ‏بارد عند اقل من 2 م. وخفض حجم مركز الجسيمات النانوية المرشحة بالميز إلى أدنى حجم. ]0315[ وهكذاء فقد أحتوت هذه الصياغة على ‎1-(4—{[4~(dimethylamino)piperidin-1-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ ‎ yl)phenyljurea‏ بوليميرات ‎PLA-PEG‏ (بنسبة وزنية 16 : 5) و ‎PLA-PEG-GL‏ بنسبة وزنية من ‎PLA-PEG‏ إلى ‎PLA-PEG-GL‏ من حوالي 44 : 1 و نسبة وزنية من العامل العلدجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏ ‎¢(4,6—-dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ إلى البوليميرات 22 : 5 64. محتوى على ‎Msn‏ %60 وزناً ‎1-(4—{[4-(dimethylamino)piperidin—1-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎.yl)phenyljurea‏ وهكذاء تحتوى الصياغة على حوالي 5 وزناً ~4[{-4(-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ و %3.2 حمض بامويك. وكان حجم الجسيم في 0 الجسيم النانوي المشكل كما وصف هنا حوالي 92 ن م. ‎Je‏ 4 :- تحضير الصياغة ث مع العامل العلاجي :- تحضير محلول مخزون عضوي :- إدمج 967 ‎Ly‏ حمض زينافويك مسخن في كحول بنزيل مع ‎PLA-PEG‏ له نسبة جزيجرامية 16 : 5 مع خلات اثيل و رجع حتى أذيب. وأضيف العامل العلدجي؛ ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-‏
‎(4,6-dimorpholin—4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylJurea‏ اليه لصن التركيز
‎yy 9615 ‏النهائى‎
‏تحضير مخزون طور ‎le‏ : أذيب كلولات صوديوم (2.75 جم) في ماء ‎(p> 955 . 5) RODI‏
‏مع التقليب . أضيف كحول بنزيل )40 ‎(p>‏ إلى محلول كولات صوديوم / ماء وقلب الخليط على
‏5 الوح تقليب حتى أذيب.
‏تشكيل المستحلب :- كانت النسبة الوزنية للطور المائى إلى الطور العضوي 5 : 1. وصب
‏الطور العضوي في الطور المائي الذي برد في حمام ماء ثلج؛ ومزج الخليط باستخدام خلاط يدوى
‏لمدة 15 ثانية. وغذى المستخلب الغليظ من خلال خلاط عالى الضغط مع ضبط الضغط عند
‏5 8 04 1 رطل لكل بوصة مريعة أو على مقياس للمرور مرة واحدة لتشكيل مستحلب نانوي 0 (مستحلب دقيق).
‏تشكيل الجسيمات النانوية :- صب المستحلب النانوي في محلول منظم مسقي ‎(Sine‏ على حمض
‏سيتريك لامائي (19.2 جم) في ماء مبرد ‎RODI‏ (1000 جم) والذي برد إلى أقل من 2 م؛
‏وجعل ‎pH‏ 5 0 4 مع 0 1 حّ هيدروكسيد صوديوم وقلب المحلول الناتج على لوح تقليب 0 وأضيف
‏إلى المحلول المسقي المحلول المبرد (أقل من 2 م) من متعدد سوريات 80 )350 جرام) مذاباً في ماء ‎RODI‏ )650 جم) مع الخلط.
‏تركيز الجسيمات النانوية من خلال ترشيح تدفق مماسي وفقاً للإجراء المثال 1.
‏]3116[ وهكذاء؛ فقد أحتوت هذه الصياغة على حمض زينافوبك الأيون المعاكس. وقد ‎inl‏ على
‎1-(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-
‎dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea‏ وكان حجم الجسيم في الجسيم 0 النانوي المشكل كما وصف هنا حوالي 109 ن م.
‏مثال مقارن 1 محلول مرجعى :-
تحضير محلول مخزون عضوي : إدمج 67.5 ‎Lig‏ محلول كحول بنزيل محضراً باذ ‎a‏ كحول بنزيل في ماء ‎(RODI‏ مع ‎3PLA-PEG‏ خليط له نسبة جزيجرامية 16 : 5 مع خلات اثيل و رجع حتى أذيب . تحضير مخزون طور ‎le‏ : أذيب كولات صوديوم (2.75 جم) في ماء ‎(p> 955 . 5) RODI‏ مع التقليب. وأضيف كحول بنزيل (40 جم) إلى محلول كولات صوديوم / ماء وقلب الخليط حتى أذيب. تشكيل المستحلب :- كانت النسبة الوزنية للطور المائى إلى الطور العضوي 5 : 1. وصب الطور العضوي في الطور المائي الذي برد في حمام ماء ثلج» ومزج الخليط باستخدام خلاط يدوى لمدة 15 ثانية. وغذى المستخلب الغليظ من خلال خلاط عالى الضغط مع ضبط الضغط عند 5 1048 رطل لكل بوصة مريعة أو على مقياس للمرور مرة واحدة لتشكيل مستحلب نانوي (مستحلب دقيق) . تشكيل الجسيمات النانوية :- صب المستحلب النانوي في 600 جم من ماء مبرد ا0ا0» (أقل من 2 م) مع التقليب على لوح تقليب ليشكل الطور المسقي (نسبو وزئية للمسقي إلى المستحلب 10 :). وأضيف إلى الطور المسقي 64.3 جم محلول من متعدد سوريات 80 )350 ‎(aha‏ مذاباً في ماء ‎RODI‏ )650 جم) مع الخلط. تركيز الجسيمات النانوية من خلال ترشيح تدفق مماسي ‎(TRF)‏ : ركز الطور المسقي باستخدام ‎TFF‏ مع 300 ‎kDa‏ خرطوش ‎Pall‏ (غشائين) لتشكيل مركز جسيمات نانوية حوالي 200 مل. ورشح بالميز الجسيم النانوي مركز الجسيمات النانوية مع حوالي 20 حجم ميزى من ماء ‎RODI‏ ‏بارد عند اقل من 2 م. وخفض حجم مركز الجسيمات النانوية المرشحة بالميز إلى أدنى حجم.
مثال مقارن 2 محلول مرجعى ب :- تحضير مخزون الطور العضوي — أذيب حمض أوليك )900 مجم) ¢ حمض ثالث فلورو خليك ‎(TFA)‏ )273 مجم) في كحول بنزيل )8827 مجم). و خلط العامل العلاجي؛ -4-44)-1
‎imethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎dimethylami iperidi lJlcarbonyl}phenyl [ di holi‏ ‎yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea‏ )120 مجم) مع محلول حمض أوليك | ‎TFA‏ كحول بنزيل وسخن إلى 80 م لمدة 10 دقائق لإذابة العامل العلاجي هناك. ومتى ما أذيب -1 ‎(4-{[4—(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎cdimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea 5‏ ترك المحلول ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وخلط هذا المحلول جيداً مع محلول بوليمير من 018-086 بنسبة من 16 مولار/5 مولار )860 مجم)ء؛ ‎PLA-PEG-GL‏ )8.9 1 مجم) و خلات انيل (4549 مجم) لتشكيل محلول. تحضير مخزون طور ماثي : أذيب كلولات صوديوم (2.5 جم) في ماء ‎(p> 955 . 5) RODI‏ 0 1 على لوح تقليب . أضيف كحول بنزيل (40 جم) إلى محلول كولات صوديوم / ماء وقلب الخليط على لوح تقليب حتى أذيب : تشكيل المستحلب :- كانت النسبة الوزنية للطور المائى إلى الطور العضوي 5 : 1. وصب الطور العضوي في 4 . 33 جم من الطور المائي الذي برد في حمام ‎ela‏ تلج ومزج الخليط باستخدام خلاط يدوى لمدة 15 ثانية. وغذى المستخلب الغليظ من خلال خلاط عالى الضغط مع 1 ضبط الضغط عند 5 8 04 1 رطل لكل بوصة ‎da ye‏ أو على مقياس للمرور مرة واحدة لتشكيل مستحلب نانوي (مستحلب دقيق). تشكيل الجسيمات النانوية :- صب المستحلب النانوي فى 401.2 جم من ماء مبرد ‎RODI‏ (أقل من 2 م) مع التقليب على لوح تقليب لتشكيل الطور المسقى. وأضيف إلى الطور المسقي 51.4 جرامات من محلول متعدد سوريات 80 )350 جرامات ‎Lie‏ في 650 جم ماء ‎(RODI‏ مع 0 الخلط. تركيز الجسيمات النانوية من خلال ترشيح تدفق مماسي ‎(TRF)‏ : ركز الطور المسقي باستخدام ‎TFF‏ مع 300 3»اخرطوش ‎Pall‏ (غشائين) لتشكيل مركز جسيمات نانوية حوالي 200 مل. ورشح بالميز الجسيم النانوي مركز الجسيمات النانوية مع حوالي 20 حجم ميزى من ماء 0101 بارد عند اقل من 2 م. وخفض حجم مركز الجسيمات النانوية المرشحة بالميز إلى أدنى حجم.
]0317[ وهكذاء فقد أحتوت هذه الصياغة على ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎Yl)phenyljurea‏ و بوليميرات ‎PLA-PEG‏ (بنسبة مولارية 16 :5) بنسبة وزنية من العامل العلاجي إلى بوليميرات من حوالي 1 : 14.7. ومحتوية على حوالي 966.0 وزناً -4])-4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4- 5‏ ‎ga cyl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ 965.4 حمض كوليك»؛ وحوالي 961.1 وزناً حمض أوليك. مثال 5 ن"- الصياغة ج مع عامل علاجي :-
[0318] كرر إجراء المثال 1 ‎Lad‏ عدا أنه لم يكن بوليمير ‎PLA-PEG-GL‏ موجوداً. وقد 0 أستبدل بوليمير ‎PLA-PEG-GL‏ ب 19.2 مجم من ‎PLA-PEG‏ بنسبة 16 مول / 5 مول بحيث كانت الكمية الكلية من ‎PLA-PEG‏ الموجودة هى 860 مجم. مثال 6 :- الصياغة ح مع عامل علاجي :-
[0319] كرر إجراء المثال 2 ‎Lad‏ عدا أنه لم يكن بوليمير ‎PLA-PEG-GL‏ موجوداً. وقد أستبدل بوليمير ‎PLA-PEG-GL‏ ب 20 مجم من ‎PLA-PEG‏ بنسبة 16 مول / 5 مول بحيث كانت الكمية الكلية من ‎PLA-PEG‏ الموجودة هى 850 مجم. مثال 07 الصياغة ح مع عامل علاجي :-
[0320] كرر إجراء المثال 3 ‎Lad‏ عدا أنه لم يكن بوليمير ‎PLA-PEG-GL‏ موجوداً. وقد أستبدل بوليمير ‎PLA-PEG-GL‏ ب 14.5 مجم من ‎PLA-PEG‏ بنسبة 16 مول / 5 مول بحيث كانت الكمية الكلية من ‎PLA-PEG‏ الموجودة هى 658 مجم. مثال 8 :- معدل إطلاق الصياغة :- ]0321[ حضرت كل صياغة على نطاق كافي لتوصيل 200 مجم من العامل العلاجي -4)-1 ‎{[4-(dimethylamino)piperidin—1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-‏ ‎Kyi «dimorpholin—-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylJurea‏ 3 > 2.5 مجم [ مل
(المجموعة ‎(a 25 = j‏ الصياغة ب - 20 ‎(a‏ الصياغة = 0 1 >( . وقد حضرت معلقات للجسيمات النانوية مع 9630 وزناً سكروز ووضعت في زجاجات بكميات متساوية > 11 مجم من العامل العلاجي. وبلخص الجدول 1 مناحى الجسيمات النانوية المحضرة لهذه الدراسة. الجدول 1 :- ملخص الصياغة 0 بباء ات
تحميل العامل حجم الجسيم إن ‎APL‏ المنطظلق الصياغة رقم الدفعة ‎i‏ 46-237 %4 130 %60 ب 45-237 %5 95 %22 < 44-237 %16 100 %2
]0322[ وقد وفت الدفعات الثلاث بشروط حجم الجسيم و إطلاق العامل ‎J 1 50-90) >i‏ م» > 9650 من العامل العلاجي أنطلق عند ز > 2 س)؛ وبإستنثاء الجسيمات النانوية للصيغة ‎J‏ ‏فإن الدفعات تفى ايضاً بشروط تحميل العامل العلاجى بمقدار > 965. وتاريخياً؛ فإن تحميل العامل العلاجى للصياغة أ قد كان عند الحد الأدنى أو تحت الحد الأدنى لتحميل المستهدف؛ ومن ثم فقد كانت تلك النتيجة غير مقبولة. ]0323[ يوضح الشكل 3 منحنيات الإطلاق في خارج الجسم لكل دفعة. وتحدد طريقة الإطلاق في خارج الجسم المستخدمة معدلات الإطلاق من تلك الجسيمات النانوية عند ظروف 37 م باستخدام نظام طرد مركزى . وقد طردت العينات مركزياً عند 000. 4 ‎x‏ جم لمدة 30 دقيقفة وبحث الناتح لتركيز العامل العلاجي. وحددت النسبة المئوية للإطلاق التراكمية بمقارنة تركيز 5 الناتح مع تركيز العامل العلاجي الكلى قبل الطرد المركزى.
]0324[ ويوضح معدل الإطلاق في خارج الجسم في الشكل 3 أن معدل إطلاق العامل العلاجي كان مميز كمياً لكل من الصياغات. ويوضح الشكل 4 الحركيات الصيدلية للجسيمات النانوية للعامل العلاجى فى جرذان ‎Wistar Han‏ ]0325[ وكان المنهج كالآتى :-
أعطيت ذكور جرذان ‎Wistar Han‏ (عمر حوالي 6 أسابيع ؛ لعدد = 4 / مجموعة) بقنية وريد ‎dag‏ مركبة؛ جرعات في الوريد بحقنة 1 مجم / كجم من الجسيمات النانوية للصياغة أ ب؛ ت والجسيمات للصياغة النانوية ‎of‏ و ب»؛ وات مخففة في محلول ملح 960.9. وعند أوقات مختلفة وبعد إعطاء الجرعة؛ تم أخذ تجميعات متسلسلة من الدم من قنية الوريد الوحشي و حددت مقدار تركيزات البلازما لعامل العلاجي بواسطة ‎LC-MS/MS‏ ويوضح الشكل )14( الحركيات إلغاء العامل العلاجى الحر.
]0326[ يشير الشكل 4 () إلى أن جميع الثلاثة أ و ب وات التي أختبرت قد أظهرة أزمنة أستبقاء بصفة جوهرية في تيار الدم على مدى ‎APL‏ الحر. وهذا يناظر القيم الزائدة ل ‎SAUC‏ ‏2 الملخصة في الجدول 2 ‎=TA)‏ عامل علاجي). 5 الجدول 2 :- ملخص بيانات اا08لا8 و 11/2 للجسيمات النانوية للصياغة أ ب» ت المختبرة. حمض الصياغة الصياغة ب | الصياغة ت زينافويك | ‎EA‏ 60% | عع المتغير %7 ‎AUCall‏ ‏550539 | 601768 653749 | 485188 | 312972 919.5 ‎(hr-ng/mL)‏ ‎t1/2‏ ‏23.7 23.8 25.1 23.8 17.7 13.2 ‎(hr)‏
مثال 9 :- معدل إطلاق الصياغة ت :- ]0327[ حضرت الصياغةت مرة أخرى كما في المثال 3 باستخدام عملية التشغيلة التقليدية على نطاق 2 جم و 5 جم. وقد حضرت تشغيلة 2 جم إضافية من الصياغة ت باستخدام محلول منظم بحمض سيتريك 50 مل مول معايرة إلى ‎PH‏ 4.5 بهيدروكسيد صوديوم لتحضيض التزاوج الآيونى المبدئى. وقد تم إختيار هذا ال ‎pH‏ لانه كان بين ‎pKa‏ حمض البامويك (- 2.5 و ‎pKa‏ الأول ل ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-‏ ‎saab .(6.7~)dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin—2-yl)phenyl]urea‏ الجدول 3 مناحى الجسيمات لتلك التشغيلات — 0 الجدول 3 :- تأثير استخدام عامل منظم بحمض سيتريك 50 مل مول» ‎PH‏ 4.5 لوسط التسقية فى الصياغة ت 2 جم تسقية ‎RODI‏ 1-34-237 %4.48 101 5 جم تسقية ‎RODI‏ 2-34-237 %2.43 98 2جم تسقية منظمة 3-34-2317 %13.18 92 ]0328[ أدى زمن تجهيز المستحلب الزائد من تشغيلة 2 جم إلى تشغيلة 5 جم إلى انخفاض ملحوظ في تحميل العقار العلاجي. وعلى أية حال فقد وضح أن استخدام تسقية منظمة ‎pH‏ 4.5 5 1 تؤدى إلى زيادة 3 أضعاف ‎Li‏ في تحميل العامل ‎all‏ -4-4]4) -1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎.yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenylJurea‏
[0329] استخدمت طريقة الإطلاق في خارج الجسم لتحديد معدلات الإطلاق من تلك الجسيمات النانوية عند ظروف 37 م باستخدام نظام الطرد المركزى. وطردت العينات مركزياً عند ‎an X 264.000‏ لمدة 30 دقيقة وبحث الناتح لتركيز العامل العلاجي. وحددت النسبة المئوية للإطلاق التراكمية بمقارنة تركيز الناتح مع تركيز العامل العلاجي الكلى قبل الطرد المركزى. ويوضح الشكل 5 أن معدل الإطلاق في خارج الجسم لم يتأثر باستخدام تسقية منظمة. مثال 10 :- تحديد مناحى الجسيم للصياغة ت
[0330] حضرت تشغيلتان 10 جم من الصياغة ت مع 100 مل مول من تسقية عامل منظم حمض سيتريك معايرة إلى 011 4.5؛ كل منها بتجميع 5 تشغيلات 2 جم لتجنب تأثيرات زمن التجهيز على تحميل عقار من العامل العلاجي ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ ‎yl)phenyljurea‏ ولخص الجدول 4 مناحى الجسيم لتلك التشغيلات. الجدول 4 :- مناحى الجسيم لتشغيلات الصياغة ت باستخدام تسقية عامل منظم حمض سيتريك؛ ‎pH‏ 4.5. المواد حجبم عامل خافض تحميل ‎ION | API‏ تحميل ~ المستهدفة للطور الصياغة ت ‎١‏ ‏م السطحى
Ly % 8 7.5 TFA
Bri, ‏دود_وي_ وذنا ماء في‎ ى ىن 1 ‎P22‏ %10 8 92 3 ك بء 1 : ‎wt%0.02‏ 1 بامويك إلى العامل العلاجى؛
(ك ب + ‎(DMSO‏ : ‎dd‏ تسقية 0 مل ج حمض سيتربك؛ ‎pH‏ 4.5 ‎Lys % 8‏ ‎TFA‏ 7.5 وزناً ماء في ك ب 1 : 1 بامويك إلى العامل العلاجى؛ ‎Brij, )‏ 36-237 20 : 80 %22 %10 5 100 ‎wt%0.02‏ ‏(ك ب + ‎(DMSO‏ : ‎dd‏ تسقية 0 مل ج حمض سيتربك؛ ‎pH‏ 4.5 8 % وزناً ‎Brij,‏ ‏44-237 %22 %10 %16.30 100 ‎wt%0.02 7.5 TFA‏
وزناً ماء في ك ب؛ 1 : 1 بامويك إلى العامل العلاجي؛ 20 : 80 (ك ب + ‎(DMSO‏ : ‎dd‏ تسقية 0 مل ج حمض سيتربك؛ ‎pH‏ 4.5 ‎GL‏ ‏مستهدف ‎=BA‏ كحول بنزيل ‎EA‏ :- كحول اثيل ]0331[ أجريت معدلات الإطلاق في خارج الجسم كالآتى؛ أستخدمت طريقة الإطلاق في خارج الجسم لتحديد معدلات الإطلاق من تلك الجسيمنات النانوية عند ظروف 37 م باستخدام نظام الطرد المركزى. وطردت العينات مركزياً عند 264.000 ‎X‏ جم لمدة 30 دقيقة وبحث الناتح لتركيز العامل العلاجي. وحددت النسبة المئوية للإطلاق التراكمية بمقارنة تركيز الناتح مع تركيز العامل العلاجي الكلى قبل الطرد المركزى. ويوضح الشكل 6 النتائج. ]0332[ ومن الأبحاث؛ تم التأكد من أن الحد الأقصى لتحميل العامل العلاجي في الصياغة ت قد تحقق عند ‎PH‏ 4.5. ودون الرغبة في الإلتزام بالتظرية؛ فإنه يعتقد أن هذا قد يعزى إلى حقيقة أن الإقران الأيونى بين العامل العلاجي و الآيون المقابل يشجع عندما يكون ‎pH‏ المحلول تحت ‎pKa‏ العقار العامل العلاجي المعالج بالبروتون وفوق ‎pKa‏ الجزيئ الحمضي (حمض
بامويك). ويعتقد أن هذا التأثير يرتفع إلى أقصى حد نظرياً عندما يكون ‎all‏ الأكبر من كلا الصنفين في حالتهما المتآينة. مثال 11 :- دراسة جدولة رقعة مغايرة | ‎MDAMB361‏ لجسيمات نانوية -4—{[4(-1 (dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-
Q8D ‏مقابل‎ Q4D yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea 5 ]0333[ تم الحصول على أناث ‎(hyd‏ 5610/59 بعمر 6 أسابيع من معامل ‎Charles River‏ ‎(Wilmington, MA)‏ وحفظ الحيوانات تحت ظروف غرفة نظيفة في أقفاص بمرشح قمى معقم ‏مع فرشة ‎ Alpha-Dri‏ سكنت على أرفف مزودة بالتهوية مرشحة — ‎(HEPA‏ وتلقت الحيوانات ‏غذاء قوارض معقم و ماء بحرية. وأجريت جميع الإجراءات وفقاً للأرشادات ‎Laboratory‏ ‎Animal Research Guide 10‏ للعناية ب واستخدام الحيوانات المعملية؛ مع الخطوط الإرشادية ‏للجنة العناية ب واستخدام الحيوانات لفايزر. ‏[0334] غرست في الحيوانات» قبل ثلاثة إلى أربعة أيام من حقن خلية ‎asl)‏ 0.36 مجم؛ كرية ‏إطلاق 60 - يوم 17 بيتا- ستراديول ‎(Innovative Research of America)‏ عززت خلايا ‎(NS) %90-80 ‏والتي قد حصدت عند فيض 80 - 7690 و حيوية فوق‎ MDA-MB-3601 ‏لتسهيل تثبيت الورم. وغرست‎ Matrigel(BD Biosciences, San Jose CA) %50 ‏ب‎ 5 ‏خلايا (965 أو 6 في 200 ميكرولتر) تحت الجلد . (.5.0) في منطقة الخصر الخلفي للفأر ‏وتركت لتنمو إلى الحجم المحدد قبل إعطاء المركب لكل تجرية. وحدد حجم الورم بالقياس بواسطة ‏مقاييس إليكترونية وحسب حجم الورم كناتج لطوله ‎X‏ العرض 2 ‎X‏ 0.5. وعندما وصلت أحجام ‏الورم إلى متوسط 250 مم 3 ؛ قسمت الفئران عشوائية إلى مجموعات علاج تشمل مجموعة الناقل 0 المرجعى مع حقنات في الوريد ‎(iV)‏ من العقار المناظر بحجم 10 مل / كجم بجدول كل أربعة ‏أيام ‎(Q4D)‏ أو كل ثمانية أيام (980). وعولجت الحيوانات ب 5 أو 10 مجم / كجم -4)-1 ‎{[4-(dimethylamino)piperidin—1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—- ‎sidimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea‏ 5 / مجم / كجم من الصياغة ‏ب من الجسيمات النانوية عند كل حقنة.
]0335[ ويوضح الشكل 7 :- أن إعطاء جرعات الجسيمات النانوية للصياغة ب كل 8 أيام له نفس التأثير مثل ما لمرة واحدة كل 4 ايام وأن الجسيمات النانوية للصياغة ب يمكن أن تعطى تكراراً للجرعة كل أسبوعين في العيادة. مثال 12 :- دراسة تثبيط نمو ورم وتأخير نمو ورم ‎MDAMB361‏ :-
[0336] تم الحصول على أناث فتئران 5610/050 بعمر 6 أسابيع من معامل ‎Charles River‏ ‎(Wilmington, MA)‏ وحفظ الحيوانات تحت ظروف غرفة نظيفة في أقفاص بمرشح قمى معقم مع فرشة ‎ Alpha-Dri‏ سكنت على أرفف مزودة بالتهوية مرشحة — ‎(HEPA‏ وتلقت الحيوانات غذاء قوارض معقم و ‎sla‏ بحرية. وأجريت جميع الإجراءات وفقاً للأرشادات ‎Laboratory‏ ‎Animal Research Guide‏ للعناية ب واستخدام الحيوانات المعملية؛ مع الخطوط الإرشادية 0 للجنة العناية ب واستخدام الحيوانات لفايزر. ]0337[ غرست في الحيوانات»؛ قبل ثلاثة إلى ‎dal‏ أيام من حقن خلية ‎asl)‏ 0.36 مجم؛ كرية إطلاق 60 - يوم 17 بيتا- ستراديول ‎(Innovative Research of America)‏ عززت خلايا ‎Ally MB-361‏ قد حصدت عند فيض 80 - 9090 و حيوية فوق 9090-50 ‎(NS)‏ ب ‎Matrigel (BD Biosciences, San Jose CA) 0‏ لتسهيل تثبيت الورم. وغرست خلايا 5 )%5 أو 6 في 200 ميكرولتر) تحت الجلد (.5.0) في منطقة الخصر الخلفي للفأر وتركت لتنمو إلى الحجم المحدد قبل إعطاء المركب لكل تجرية. وحدد حجم الورم بالقياس بواسطة مقاييس إليكترونية وحسب حجم الورم كناتج لطوله ‎X‏ العرض2 ‎X‏ 0.5. وعندما وصلت أحجام الورم إلى متوسط 250 مم 3 قسمت الفئران عشوائية إلى مجموعات علاج تشمل مجموعة الناقل المرجعى مع حقنات في الوريد ‎(ive)‏ من العقار المناظر بحجم 10 مل / كجم بجدول كل أربعة أيام ‎.(Q4D) | 0‏ وبعد الجرعة الرابعة؛ روقبت الحيوانات علاوة على ذلك لتأخير نمو الورم. وعولجت الحيوانات ب 10 مجم / ‎1-(4—{[4-(dimethylamino)piperidin—1- a» aS‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎¢yl)phenyljurea‏ أو 2< أو 10 أو 25 مجم / كجم من الجسيمات النانوية بالصياغة أ؛ أوب ؛ أو 10 أو 25 مجم / كجم من الجسيمات النانوية للصياغة ج؛ عند كل حقنة.
]0338[ ويوضح الأشكال 8 أ؛ و 8 ب؛ و 8 ت :- توضح أن الجسيمات النانوية للصياغة ب و الجسيمات النانوية للصياغة ت تشبط نمو الورم لفعالية محسنة مقابل -4-44)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎API) yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyllurea‏ العارى) والجسيمات النانوية بالصياغة أ. مثال 13 :- دراسة تثبيط نمو ورم نموذج ‎WM266-4‏ ‏[0339] تم الحصول على أناث فئران 010/010 بعمر 8 أسابيع من ‎Charles River Jules‏ ‎(Wilmington, MA)‏ وحفظ الحيوانات تحت ظروف غرفة نظيفة في أقفاص بمرشح قمى معقم مع فرشة ‎ Alpha-Dri‏ سكنت على أرفف مزودة بالتهوية مرشحة — ‎(HEPA‏ وتلقت الحيوانات غذاء قوارض معقم و ماء بحرية. وأجريت جميع الإجراءات وفقاً للأرشادات ‎Laboratory‏ ‎Animal Research Guide 10‏ للعناية ب واستخدام الحيوانات المعملية؛ مع الخطوط الإرشادية للجنة العناية ب واستخدام الحيوانات لفايزر. ]0340[ عززت خلايا ‎WM266-4‏ والتي قد حصدت عند فيض 80 - %90 حيوية فوق ‎(NS) 9690-0‏ ب 97650 ‎Matrigel (BD Biosciences, San Jose CA)‏ لتسهيل تثبيت الورم. وغرست خلايا )2 ‎X‏ 10 6 في 200 ميكرولتر) تحت الجلد (.5.0) في منطقة الخصر 5 الخلفي للفأر وتركت لتنمو إلى الحجم المحدد قبل إعطاء المركب لكل تجرية. وحدد حجم الورم بالقياس بواسطة مقاييس إليكترونية وحسب حجم الورم كناتج لطوله * العرض2 ‎Xx‏ 0.5. وعندما وصلت أحجام الورم إلى متوسط 400 مم 3 قسمت الفئران عشوائية إلى مجموعات علاج تشمل مجموعة الناقل المرجعى مع حقنات يومية فمية ‎(QD)‏ من ‎PF-0192513-00-0004‏ ‎(PD-901)‏ و/أو في الوريد ‎(IV)‏ من العقاقير الجسيمية النانوية؛ و ب وات بحجم 10 مل / 0 كجم بجدول كل أربعة أيام ‎(Q4D)‏ لمدة اربيعة جرعات. وقد وصفت الجرعات والعقار في محتويات الأشكال. وعولجت الحيوانات ب 10 مجم | كجم -4-41]4)-1 ‎(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin—4-‏ ‎yI-1,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ أو 10 أو 25 أو 50 مجم / كجم من الجسيمات النانوية بالصياغة ب؛ أوات ؛ عند كل حقنة.
]0341[ ويوضح الشكل 9 أن الجسيمات النانوية للصياغة ت تنتج تحمل و فعالية أكبر من ‎cla wall‏ النانوية للصياغة ب أو ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin-1-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎API) yl)phenyl]urea‏ العارى). مثال 14 :- دراسات تنغيم هدف في داخل الجسم بجسيمات نانوية.
[0342] أجريت دراسة تنغيم الهدف في داخل الجسم لتحديد تأثيرات العلاج بالجسيمات النانوية بالصيغة أ و ب وات على المعالجة بالفوسفوريل ل 56 على 5235/5236 و ‎AKT‏ على 3 و 1308 بواسطة ‎(ELISA‏ وقد طحنت أورام مستأصلة حديثاً إلى مسحوق دقيق باستخدام هاون معدنى مدقة جرانيت تحت نيتروجين سائل. وخزن مسحوق الورم عند -80 م إلى 0 أن تم تحضير محللات الورم ‎Gad‏ 15/8ا5. وبإختصار» وضعت كميات متساوية (50 مجم) من مسحوق الورم في أنبوبة هاون زجاجية 2 مل مبردة مسبقاً؛ و أضيف 500 ميكرولتر من محلول منظم للتحليل بارد [20 مل ج ‎pH ( Tris-HCl‏ 7.5)» 150 مل ج ‎NaCl‏ 1.0 مل ج 018260178 1 مل ج ‎(NP-40 961 (EGTA‏ 961 ديوكسولات ‎cay ra‏ 2.5 مل ج بيروفوسفات صوديوم؛ 1 مل ج بيتا- جليسروفوسفات»؛ 1 مل ج 1837/04 1 ميكوج / مل 5 ليوببتين» 1 مل ج ‎PMSF‏ مزيج مثبط 1 ‎X‏ بروتياز / فوسفاتاز]» وغرست الأنبوية في ثلج رطب؛ ومزجت العينات عند سرعة 6 لمدة 30 ثانية باستخدام خلاط مجانس أنسجة. و جمعت العينات و جمدت سريعاً على ثلج جاف وسيلت على ثلج رطب. وكررت دورة التجميد - التسييل؛ ثم طردت العينات مركزياً في جهاز طرد مركزى ‎Eppendorf‏ معاد تثليجه بارد عند 13.000 0. لمدة 10 دقائق. وجمع الناتح وطرد مركزياً مرة أخرى وحددت المستويات الكلية و ‎phosphoAKT | 0‏ (5473 و ‎(T308‏ ومستويات البروتين الكلية و ‎phosphoS6‏ في محللات الورم بواسطة ‎(ELISA‏ وقورن مدى معالجة الأورام المعالجة بالفوسفوريل المستأصلة من الحيوانات المعالجة لتلك التي للأورام المستأصلة للحيوانات المعالجة بالناقل في نفس النقطة الزمنية. ]0343[ أظهرت الأشكال 8 أ 8 ب؛ 8 ات أن الجسيمات النانوية للصيغة ب والجسيمات النانوية للصياغة ت تثبط 056 بفعالية محسنة في مقابل ‎1-(4—{[4—(dimethylamino)piperidin—‏ ‎1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 5‏
‎API) yl)phenyljurea‏ العارى) والجسيمات النانوية للصياغة ‎of‏ وتظهر تنغيماً دائماً للهدف ملحوظاً حتى اليوم 7 من بعد الجرعة. مثال 15 :- تحليل مستويات الجلوكوز والإنسولين بعد العلاج بالجسيمات النانوية :- ]0344[ الجلوكوز :- في دراسات الفئران والجرذان؛ أستخدم حوالي 100 ميكرولتر بلازما ‎EDTA) 5‏ كعامل مضاد للتجلط) لتقيم محتوى الجلوكوز بناءاً على بحث إنزيمى مثل ما نشره ‎(Bergmeyer HU, ed.
Slein MW.
Methods of Enzymatic Analysis.
New‏ ‎(York, NY: Academic Press; 1974:1196-1201.)‏ باستخدام إنزيمات ‎hexokinase‏ ‏و ‎.glucose—-6-phosphate dehydrogenase‏ ويقاس جلوكوز البلازما بنظام ‎Advia®‏ ‎Glucose Hexokinase 3 (GLUH_3)‏ 120 مع جهاز تحليل مكونات الدم ذاتى التشغيل ‎.(Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tarrytown, New York) 0‏ وأستخدم بحث ‎Hexokinase 3 (GLUH_3)‏ معامل بمكونين. وأضيفت عينة بلازما إلى المعامل 1؛ والذي أحتوى على محلول ‎ATP alia‏ و ‎[NAD‏ وأخذت قراءات الإمتصاص للعينة في المعامل 1 وأستخدمت لتصحيح المواد المتدخلة في العينة. وأضيف المعامل 2 ‎Jule)‏ منظي ‎NAD 5 ATP‏ وهكساكيناز» و ‎(GOPD‏ والذي ابتدا تحويل الجلوكوز و حدوث الإمتصاص عند 340 / 410 ن لم. وتناسب الفارق بين الإمتصاص في المعامل 1 والمعامل 2 مع تركيز الجلوكوز. ]0345[ الإنسولين :- في دراسات الفئران والجرذان» أستخدم حوالي 20 ميكرولتر بلازما ‎EDTA)‏ ‏كعامل مضاد للتجلط) لتقيم محتوى الإنسولين. وكان بحث الإنسولين مرتكز على ‎Sandwich‏ ‎ELISA‏ باستخدام طاقم ‎ELISA‏ أنسولين جرذ / فأر متحصل عليه من ‎EMD Millipore‏ ‎Corporation (St.
Charles, Missouri). The assay procedure was as follows:‏ (1. وكان منهج البحث كالآتى :- )1( إحتجاز جزيئات الإنسولين من عينات البلازما في عيون لوح دقيق العيارية مطلية بكمية مسبقة المعايرة من أجسام مضادة مضادة لأنسولين الجرذ فأرية أحادية النسيلة. وربط الأجسام المضادة أحاجدية النسيلة معالجة بالبيوتينيل بالأنسولين المحتجزء )2( تغسل المواد الغير مرتبطة بالعينات )3( يريط فوق أكسيداز ‎dad‏ حار بالأجسامن المضادة المعالجة بالبيوتينيل المثبتة؛ (4) تغسل المتصاحبات الإنزيمية الحرة؛ و تقدر كمية المتصاحبات 5 الجسم المضاد المثبت - الإنزيم بمراقبة أنشطة فوق أكسيداز الفجل الحار في وجود مادة تحتية
06026/ا3,3”,5,57-161800611. وقيست الفعالية الإنزيمية بالقياس الطيفى الضوئى بالإمتصاتص الزائد عند 450 م؛ والذي تناسب فردياً مع كمية الأنسولين المحتجزة في عينة البلازما. وحسب تركيز أنسولين البلازما بالإستنباط من منحنى مرجعى متولد في نفس البحث بقياسيات مرجعية لتركيزات معروفة من إنسولين الجرذ أو الفأر.
[0346] يوضح الشكل 10 أن الجسيمات النانوية بالصياغة ب وات يمكن أن يكون لها معدل أمان محسن عن ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3—‏ ‎API) dimorpholin—-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea ]4-)4,6-‏ العارية). مكافئات ]0347[ سيدرك ذوى المهارة في هذا الفن؛ أو سيكونون قادرين على التأكد باستخدام مالا يزيد 0 عن التجارب التقليدية» من مكافئات كثيرة للنماذج المحددة للاختراع الموصوف هنا. ويعتزم أن تندرج ‎Jie‏ تلك المكافئات فى العناصر الآتية.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- جسيم نانوي ‎ade nanoparticle‏ يشمل :- حمض كاره للماء بصفة جوهرية ؛ عامل علاجى ؛ حيث يكون ‎PKA‏ الصورة البروتونية من العامل العلاجى على الأقل 1.0 وحدة ‎pKa‏ أكبر من ‎pKa‏ الحمض الكارهه للماء ؛ و بوليمير مختار من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية من متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد ‎(Cold)‏ ‏جليكول ‎«diblock poly(lactic) acid—poly(ethylene)glycol copolymer‏ و بوليمر مشترك ثنائي الكتلية من متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) — متعدد (إثيلين) جليكول ‎acid)-poly(ethylene)glycol copolymer‏ 16ا60/ا8610-60-9 ‎diblock poly(lactic‏ وتركيبات منهاء ‎Erne‏ يكون العامل العلاجى هو ‎1-(4—{[4-(dimethylamino)piperidin—‏ ‎1-ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2- 0‏ ‎cyl)phenylurea‏ أو ملح مقبولة صيدلياً منه . 2- جسيم نانوى ‎nanoparticle‏ علاجى وفقا للعنصر 1 حيث تتراوح النسبة المولارية للحمض الكاره للماء بصفة جوهرية الى العامل العلاجى من 0.25 : 5 1 لى ‎d:2‏ ‏3- جسيم نانوي ‎nanoparticle‏ علاجي ‎Wg‏ لعنصر الحماية 2 يشمل 0.2 إلى 9625 بالوزن من عامل علاجي و 50 إلى 99.75 % بالوزن من البوليمر وحيث يشمل الجسيم النانوي 10 إلى 0 بالوزن من متعدد (إثيلين) غليكول ‎.poly(ethylene)glycol‏ ‏20 ‏4- جسيم نانوي ‎Nanoparticle‏ علاجي وفقا لعنصر الحماية 1؛ يشمل 0.05 إلى 30 % بالوزن من الحمض الكاره للماء ‎hydrophobic acid‏ جوهريا؛ 0.2 إلى 9625 بالوزن من العامل العلاجي؛ و 50 إلى 9699.75 بالوزن من البوليمر؛ حيث يشمل الجسيم النانوي العلاجي 10 إلى 0 % بالوزن من متعدد (إثيلين)غليكول ‎.poly(ethylene)glycol‏ ‏25
    5- الجسيم النانوى ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقاً لأى واحد من العناصر 4-1؛ حيث يشكل الحمض الكاره للماء ‎hydrophobic acid‏ بصفة جوهرية والعامل العلاجى السالف ‎«SA‏ زوج أيونى كاره للماء فى الجسيم النانوى العلاجى.
    6- الجسيم ‎nanoparticle sill‏ العلاجى وفقاً لأى واحد من العناصر 5-1؛ حيث يكون الحمض الكاره ‎hydrophobic acid‏ للماء حمض دهنى؛ حيث يكون الحمض الدهني عبارة عن حمض أوميغا-9 الدهني ‎fatty acid‏ 001698-9 يتم اختياره من المجموعة التي تتألف من: حمض أولييك 0 ‎Oleic‏ حمض إيكوسينوبك ‎€ICOSENOIC‏ حمض ميد ‎«mead acid‏ حمض الإروسيك ‎cerucic acid‏ حمض النيرفونيك ‎acid‏ 1607/0016 وتوليفات منها.
    7- الجسيم ‎nanoparticle (sill‏ العلاجى ‎Lady‏ لأى واحد من العناصر 5-1؛ حيث يكون الحمض الكاره ‎hydrophobic acid‏ للماء حمض مرارى ‎acid‏ 6ا01؛ حيث يتم اختيار الحمض المراري من المجموعة التي تتكون من حمض كينوديوكسى كوليك ‎«chenodeoxycholic acid‏ حمض اليورسوديوكسي كوليك ‎cursodeoxycholic acid‏ حمض الديوكسي كوليك ‎«deoxycholic acid 5‏ حمض هيكوليك ‎chycholic acid‏ حمض بيتا- موربكوليك ‎beta—‏ ‎cmuricholic acid‏ حمض كوليك ‎cholic acid‏ حمض ليثوكوليك ‎clithocholic acid‏ حمض ‎gil‏ - حمض مرارى مصاحب ‎camino acid—conjugated bile acid‏ وتوليفات منها. 8- الجسيم النانوى ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقاً لأى واحد من العناصر 5-1؛ حيث يختار 0 الحمض الكاره للماء ‎hydrophobic acid‏ من المجموعة المكونة من حمض ديوكتيل سلفوسكينيك ‎dioctyl sulfosuccinic acid‏ حمض 1- هيدروكسي-2- نفثويك -1 ‎chydroxy-2-naphthoic acid‏ حمض دوديسيل سلفوريك ‎dodecylsulfuric acid‏ حمض نفثالين-1؛ 5- ثانى سلفونيك ‎cnaphthalene-1,5-disulfonic acid‏ حمض ‎(pla‏ -2- سلفونيك ‎naphthalene-2-sulfonic acid‏ حمض بامويك ‎pamoic acid‏ حمض 5 إنديكانويك ‎undecanoic acid‏ أو تركيبات منها.
    9- الجسيم ‎nanoparticle (gull‏ العلاجى وفقاً لأي عنصر من العناصر 1 إلى 5؛ حيث يكون الحمض الكارهه للماء ‎hydrophobic acid‏ هو حمض بامويك ‎.pamoic acid‏ 0- الجسيم النانوي ‎Nanoparticle‏ العلاجي وفقا لعنصر الحماية 1 يشمل ما يلي: الحمض الكاره للماء ‎hydrophobic acid‏ جوهريا حمض البامويك ‎¢pamoic acid‏ العمل العلاجي ‎1-(4-{[4~(dimethylamino)piperidin-1-‏ ‎ylJcarbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6—-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-‏ ‎yl)phenyllurea‏ أو ملح مه مقبول صيدليا؛ و بوليمر يتم اختياره من بوليمر مشترك ثنائي الكتلية من متعدد حمض (لاكتيك) - متعدد 0 (ثيلين) جليكول ‎«diblock poly(lactic) acid—poly(ethylene)glycol copolymer‏ أو بوليمر مشترك ثنائي الكتلية من متعدد حمض (لاكتيك-مع-حمض جليكوليك) - متعدد (إثيلين) جليكول ‎diblock poly(lactic acid-co-glycolic acid)-poly(ethylene)glycol‏ ‎copolymer‏ وتركيبات منها؛ حيث تتراوح النسبة المولية من حمض بامويك ‎acid‏ 0800016 إلى العامل العلاجي من
    5 0.25: 1 إلى 1:2. 1- الجسيم النانوى ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقاً لأي واحد من العناصر 10-1؛ حيث يشمل الجسيم النانوى العلاجى علاوة على ذلك 0.2 الى 30 96 وزناً بوليمر مشترك من متعدد حمض (لاكتيك) — متعدد (إثيلين) جليكول ‎poly(lactic) acid—poly(ethylene)glycol‏ أو متعدد 0 حمض (لاكتيك) - مع- متعدد حمض (غليكوليك)-متعدد (إثيلين) جليكول ‎poly(lactic) acid—‏ ‎co—poly(glycolic) acid—poly(ethylene)glycol‏ مضاف إليه مجموعة وظيفية مع ‎dan)‏ ‏استهداف ‎targeting ligand‏ 2- الجسيم النانوى ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقاً لأى واحد من العناصر 11-1( حيث يكون 5 الحمض الكاره للماء ‎hydrophobic acid‏ خليط من أثنين من الأحماض الكارهة للماء بصفة
    جوهرية؛ حيث يكون الحمضان الكارهان للماء بصفة جوهرية عبارة عن حمض أولييك ‎oleic‏ ‏0 وحمض كوليك ‎.cholic acid‏ 3- الجسيم النانوى ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقاً لأى من العناصر 12-1( حيث تكون الربيطة الاستهداف ‎targeting ligand‏ موجودة بشكل إضافي وتكون ‎dani‏ هى ‎PLA-PEG-GL‏ ‎GL Gus‏ لها التركيب التالى :- ‎NH‏ ‏نارون 0 1 11و00 حل ‎HO,C‏ ‎HH HH‏ 4- الجسيم النانوي ‎Nanoparticle‏ العلاجي وفقا لأي عنصر من عناصر الحماية 1 إلى 13( 0 حيث تتضمن الجسيمات النانوية 1 إلى 20 % بالوزن من العامل العلاجي؛ مثلا 1؛ 2 3 4؛ 5 6» 7 8» 9 10 11 12» 13 14 ¢15 16 17 18« 19 أو 20 % بالوزن من العامل العلاجي. 5- تركيبة صيدلية تشمل الجسيم النانوى ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقاً لأى من النماذج 1- 5 14 و سواغ مقبول صيدلياً . 6- الجسيم النانوىي ‎nanoparticle‏ العلاجى وفقا لأي واحد من العناصر 14-1 أو تركيبة صيدلية وفقا لعنصر الحماية 15 للاستخدام في علاج سرطان حيث يتم اختيار السرطان من المجموعة التي تتألف من أبيضاض دم خلايا أحادية النواة نقوية مزمن ‎chronic‏ ‎«myelomonocytic leukemia 0‏ متلازمة فرط الخلايا حمضية النواة ‎hypereosinophilic‏ ‎csyndrome‏ كرسينوما الخلية الكلوية ‎renal cell carcinoma‏ كرسينوما الخلية الكبدية ‎carcinoma‏ «8اناا081006م8؛ أبيخضاض الدم الأرومات اللمفاوية الحاد موجب كروموسوم فلادلفيا ‎«Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia‏
    سرطان رئة بغير الخلايا الصغيرة ‎non-small cell lung cancer‏ سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ سرطان الثدي ‎<breast cancer‏ ورم صلب ‎solid tumor‏ سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ والخلية القشرية ‎.mantle cell lymphoma‏ 17- الجسيم النانوي ‎Nanoparticle‏ وفقا لأي واحد من عناصر الحماية 1 إلى 14 أو التركيبة الصيدلية وفقا لعنصر الحماية 15 للاستخدام في معالجة كرسينوما بطانة الرحم ‎endometrial‏ ‏08 )ورم أرومي دبقي ¢ سرطان البروستاتا ‎cancer‏ 0105818 سرطان الكلى ‎renal‏ ‎cancer‏ كرسينوما الرئة صغيرة الخلية ‎small cell lung carcinoma‏ ورم سحائي 038 ”:.؛ سرطان الرأس والرقبة ‎head and neck cancer‏ سرطان الغدة الدرقية ‎cancer 0‏ 1010لاطاء سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal‏ ‏©8000 ؛ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ أو سرطان الجلد ‎.melanoma‏ ‏8- عملية لتحضير جسيم نانوي ‎Nanoparticle‏ علاجى وفقا لأي واحد من العناصر 1 إلى 4 تشمل الخطوات التالية :- 5 إدماج طور عضوى أول مع محلول مائى أول لتشكيل طور ثانى ؛ وإستحلاب الطور الثانى لتشكيل طور مستحلب؛ حيث يشمل الطور المستحلب بوليمير أول؛ والعامل العلاجى؛ و حمض كارهه للماء بصفة جوهرية ؛ تسقية الطور المستحلب؛ بحيث يشكل طور مسقي ؛ و ترشيح الطور المسقي لإستخلاص الجسيمات النانوية العلاجية؛ حيث يكون العامل العلاجى هو ‎1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin—1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6— 0‏ ‎sidimorpholin—4-yl-1 ,3,5-triazin-2-yl)phenyljurea‏ ملح مقبول صيدلياً منه .
    امح ماك ا مما لتحا ا تتا اتاد حاتت ا لا تاه اا اال تيت تا اما تاي لأسا الات ع اتا تالس سام ما اساسا لاست اس ااا اما 3 ال ل ا ايا با وا ال واي لا وا احا لايك لكا ايك يتات لاوا او ‎LR‏ 3 3 ¥ : 3 : ‎i 3‏ طور ‎i 3 in gel H 3 Ee‏ ‎pedal bs‏ محلول ‏ ؟ ‎i = ٍ : a‏ : ‎H‏ 0 تومير ايا : 3 2 ماج : ‎i‏ ‎i 8 H A 3 H‏ ‎i 8‏ ا : 1 كز لات لسرا 1 1 8 ال ‎fa‏ ~ ولاه سوديوم 3 : ‎i © Yk H H 1 ye i‏ 1 ‎LE Re 3 by I i‏ 3 3 ‎i i i { i 1‏ 3 : 8 + : ‎i i 3 3 : 3 H‏ ‎H 8 §‏ 8 8 : 3 الي ‎AAA AA AANA TAMARA MA SARA ARAVA RAS AAA SATA A AANA AAA AAAS UA MAA AAR‏ : ‎H Fo 5 :‏ : الأ اي ا اه سيت حا ااا الحا ا اما اا لل حم له اا لتحا جاه له مم أ ةم ا كم اج جاه مش ةا : : مستحلب ‎Po Re‏ لتر ات تتم 6 24 « ‎PLASPEG‏ قاط ‎١‏ ‏5 ‎i‏ 8 ‎PLA-PES Alii 5 H‏ 4 3 احا ‎Ee‏ لا وا ‎i iri hen‏ ‎i { 3 3‏ ‎ES CL H‏ لع : : استحلاتب © ‎H Hy Lia) kd ke nada‏ ‎Hy = "٠ 7 7: -‏ 3 ‎H 3 : 3 H‏ ‎A :‏ 0 ا ‎[ANSE‏ 3 3 ‎i ts {bial ie ina} i‏ ‎H‏ 1 8 : ‎py N 3‏ 3 ‎pi 3 3‏ 3 ‎x 3 Ed‏ ‎i 1 3 3‏ ‎i H‏ { : ‎AVIA A AANA MAA NRA +‏ ا ‎A AVA‏ ‎i 0 i‏ الو و ‎A‏ يحي حو ةو رح وي اه ‎PE‏ لخب اي ‎TAS‏ وحوح و وي يحوي و ‎EA‏ اه اه ‎A ES A A‏ حي ححية ‎A EE ESA EE EAA EE‏ حي حي مسحب ‎I Gk‏ ‎A A AA A AAAS A SAA A AA A A A AA AAA A A AA AAA AA A A AA AA A A A A A A A AA A A A SARA‏ 3 ¥ 3 ‎H‏ 3 الا ‎bree ies‏ ‎RY a ¥ HE | 3‏ 3 3 ا 0 ‎ty Tl i shen‏ ‎HN ¥ fs : 3‏
    ‎v . ain? FE 3‏ ‎pra 1 ms | as :‏ 1 ‎H 3‏ اما : ‎vy‏ ‎vl NS Cd 3 3 3 j3‏ ‎i 3 3‏ 3 نوين ‎il‏ ‎HI ¥ 3 i‏ ‎HR 3 3‏ ‎ERE OREO, 7‏ ل ل ل 3 : ‎REE i i‏ انجس ساسا ! ‎i 1 8‏ ‎AA aa‏ و بجع من لح اتا يجيه يع حي اا ل يعة ب ‎A‏ ‎Adee tages‏ 0 ؟ ُ 1 ‎AAR EAA A RASA NA RASA AA SAAR ARIANA AAS,‏ رجه رع ‎SA SA A‏ يجح يع ‎A A A A‏ م يعة يح رجه يميه حم ع حجيعة مهي جع جيم ميمه رم ةيه جخجيعة ممح جاع بمج عع جحت ‎i 3 3‏ ‎SEERA 3‏ ل ‎H‏ ‎ERA ARN PAN 5 :‏ ‎Pl i 1 i 3‏ ‎HI de H a mn FT I 3‏ ‎ke 3‏ فق الو شبح تيز ي ‎mS‏ تذكق معاي 3 ‎i‏ ماع بايد ‎HN‏ ‎tI a be‏ ‎Py 3 : x‏ ‎id { 1 : 3‏ ‎HN 3 3 3‏ ‎A H‏ ا ام لاا ااام ‎Tee‏ ‎i 8 H‏ ‎H em‏ ‎Rea‏ مق 0 : ‎i TO 3‏ ‎i i i‏ ‎lls 3 fara 8‏ محلم ‎t‏ ‏3 3 3 ‎Hs‏ 3 : ‎H HN 1‏ ‎i H H‏ ‎IALA IAA AAAS >‏ حت ‎x‏ ‏3 3 + مه مه سه ممه مجم ‎OSU OOTP SOP OPE‏ مهاه موه لج مام موه ‎US‏ مسعةة ‎OU SOP US‏ مم ‎b3 Po.‏ ‎Ai aloes‏ $ ‎a‏ سامت سا لو ميم ايا ‎a vt fe fr‏ امي ‎Cav‏ موا حا حا جا اه ‎A saat de et frag sae re‏ حرط سام سسا أي > 3 : ‎i 3 3‏ الس ااا د ‎sen‏ ل ل ‎SS SEU SURES EONS‏ ‎I 1 PORTE 1‏ ب" ‎i‏ ‎han et Reh H‏ ني ‎oh‏ متكا : ‎Ja Alek Wea i‏ جمجمات ‎i Pe‏ مام سك د ‎HE‏ ‎i‏ ايا ‎il‏ ‎td H 3 H‏ ‎id i § H‏ ‎HI 3 3‏ ‎mR LAE————— 3‏ 1 ‎San i ah Sha anid‏ ا ا ب ‎At ma aa Er a AA a BN‏ $ :3 & ‎spend Linda‏ أي ‎ada‏ ‏الشكل ‎١‏
    ‏اي‎ ‎= ‎i 1 A Py HK i . 3 A LI = b> i 3 10 ¥ RE 3 a i My E pr 22, 4 ‏الل‎ ُ ‏ايا حسام انح‎ > od ~ J Ng Rn ‏اب‎ ‏مح الل ا ااا‎ RY —~ SUNRIFINIINN x gd el YN a TERE ‏ا ما سسحتي‎ Fe ‏ب‎ Bon be JR FL SR ١ H £5 ‏ب‎ § . ‏احم‎ H py H ‏يي‎ H X 2 4 2 ‏يي ا‎ ‏ل‎ 8 H Ra 1 ‏ا‎ 8 1 A = TH + & 1 3 H JE SR 4 41 ™ 4 3 4 A H 5 4 * 35 = ke 3 d 2 2 1 i ‘ : EN 0 Lr 1 ‏ا‎ ‎¥ bs - : 1 3 Hy Hy ¥ } 5 — FREY 4 > 4 ELAR ~~ HS SE = J HE I 3 3 SE 0 RK ‏اانا‎ 3 i 4 TT 5 53 o 1 : 0 = ‏ها‎ x . 3 5 ‏مب‎ 3
    2 . : : Fai 68 b ١ 3 oq { Ea 0 ‏ب‎ ْ 0 3 J 4 8 1 ‏ل‎ : i i 3 a. > H i 1 0 H 8 34 0 i H Hos SR F H EPL | H N ‏ل‎ 10 ‏الو دس مستا‎ > i 9g RE = i . ‏ل“‎ 3 : 3 ‏اع الع‎ H 1 2 2 3 i Fda vv s 373 Nod FE 4 5 + 1 ‏ف 0 ل‎ ER 3 pe E } H 2 ‏م‎ ‎eA 9 8 i £ 8 ‏لت لتااة‎ SN 1 a 2, + ‏للا‎ ‎0 5 18 ‏اي‎ ‎8 : ‏شا‎ ‎wt 3 Fold] pee 8 = = — J 3 FE ‏ا ل‎ 1 ‏ا‎ ga 1 ‏ب‎
    035 3 83 8 5 33 a ha F ‏مس‎ falls i y § ; 1 1 2 ‏إْ‎ ْ ‏ا ارام‎ 0 71 8 as L. ! ; Ty JU.
    Sw ‏الا اا‎ 3 1 a > gl 2 ‏ب‎ H ~ EE iv i ox ‏ا م‎ od Po hel TF ‏4ج‎ ‎Hy 4 dow bon . ‏ا 2345و‎ ‏ل اج ل‎ Pe ٍِ 3 ‏ا ا‎ STO 335 1+ ‏أ[ 2 ال‎ 4, My . ly. i 1 1 1 i ‏نما )ا يضر نك للا ليم‎ 1 H AR 3 NE : : 4 ° ~ i ‏عي‎ i Er ‏لود‎ ‎+ ‏كو ها‎ 4g i EY 1 ‏الا‎ 1 i J Bde TU i H 1 ‏إٍْ ل‎ : =A 1 { SEA EAR ; Lor TEAR 3 1 ¥ 0 =A ٍ ‏رق‎ ‎13 ‏3ل‎ 1 Yo SI ‏لل‎ ie.
    SE EH H 3 ‏لها‎ ‎-~ J 4 ‏ا ا‎ 3 0 i H ENGI SRS ‏ب‎ : 1 3 1 3 ‏إ‎ : ‏ا تم اج‎ —— \ 3 i i H 3 ad 1 FT i N £8 Ty i N T&L SoA Hy act 09 FN H Teds hs 9 Thy RSA i Sa ‏يا الا‎ i Poe AE Foy 0 > 2 1 ‏الما‎ Te on ‏اللا سسب تس‎ ET 1 ‏دج ست م‎ 1 > JR a YE ix Ra] Samed nets ‏ل‎ nm Ned a Re ‏ا‎ ‏ال ا ل‎ Sa] ‏ل‎ : Bl Na A 3 ‏اا د الل ب‎ 1 Ee 3 ‏ا‎ : = ae : i [3] oad 1 * ‏ا‎
    0 1 EE N = 3 ym mo ad Bu Od i 1 i fn 3 5 ‏لج ع‎ OR >» +) ‏ا‎ ‎: : ‏ا 1 : ; 5 ا‎ : 8 8 Py } : : : PE : 3 8 FE 8 : : v : EEE 0 ‏/ْ/س/ 0 سس سس‎ ْ a : : FEE TIE : bs : : : : 3 ‏ا 10 ل ل ل ات‎ B 5 Sonn NR: : : : : RE x - 0 : ‏جح ة:‎ 5 : 3 : : TORN 8 : ‏ال ا‎ 8 : : : Toe 4 SE 0: 0# © ‏ل‎ SRE SE 1 ‏ادا‎ 8 : EY ge i : : d : 2 + 8 i CRT : : : : : = : 5 p Toy 1 i ; : B AE SO ‏جا : ا ا‎ 3 : : 8 0 ‏الك‎ 3 : 1 0 : 8 ٍ : ‏ا‎ : : : ; 5 4 h N : : ny > : K 8 ‏ب"‎ ‎# B ; 8 2 FC : i : ‏نج‎ 5 4 H B R i ‏ا ا‎ : ; : ey i : H 8 H : 8 ‏ص" 3 : 8 الل‎ 0 : B 8 8 5 Pd : : + ‏جخ‎ KE 3 : i i [EP ‏الل ال‎ EE 0 8 8 : : k ‏ميت : الل الا‎ 4 NE ‏ل # ا ل‎ # ٍ : Ld ‏:10ل ل 0:1 ل الل‎ : To : 8 ; Ph i HE Po : ES - 3 = 3 SE I : wo + -» > 3 } : H i (I : 2 : EU ‏ا‎ : : 2 RE 4 : Bi : “5 8 ١ Md ‏م + : ب‎ bs : > : 5 ‏ب‎ ‎> H 8 : ‏ب‎ i : ‏"م ال‎ : : 8 FRR 0 : A: En i CE ‏ا‎ # 1007 CR *# 1 i x 5 ‏ةا > 0 : : : ا‎ : 3 ‏الم :0 ؟‎ LE 1 : : : 2 3 : a H 3 BS 2 : po : 3 8 08 8 : 8 x Ie u 0: 3 i he 23 : ; 8 ٍ ; Pa : : | 8 : = 5 . : hs ES : : pA $ : i 3 H : hs 0 : H ‏الخ‎ ‎1 by H : : : ‏الا‎ : RS 3 : 5 : 1 : ّ 1 ‏ااا‎ B ES Zs ae ere oo Peele nd oF bey Raz BY ‏ب ب ب من بخ‎ od 0 Da - 8 << ‏د‎ Nod >. of ow Row 2 Uy ‏إطلاق العامل العلاجي‎
    وي ‎ES‏ ‏اد ‎oe‏ ‏ال ‎NN‏ ‎S&F‏ ‎Rs § WF‏ ‎aw‏ ل للع 0 للخ ‎a‏ ‏3 & 8 ‎i N 3 4‏ 8 ‎RS & oS 1‏ ‎WW = 5 og‏ لع ‎HF OF 3 4 1‏ ا ‎Ng § A‏ ‎a gd‏ : م لخ ‎SNE 8 3 3 PE‏ ‎io‏ ب 8 4 ‎NE‏
    ‏ق . ‎IW { ak‏ ‎SIAN EE 94‏ م تج ‎x‏ 3 ا ‎ROE IR‏ ‎i 3‏ 0 4 8 3 § & ‎٠‏ 3 شا * : ا 43 1 3 م 8 ‎N 1 3 X‏ 4 ‎ERR x SI Sh‏ ‎EN i BoE BH‏ § م الل تح ان سا مس ال ان ‎py‏ لد 8 8 8 حب اكيز العامل العلاجى (أن جم / مل) بدا > ‎IR‏ ‎i‏ § 8 ‎RE 3‏ © ;2 ‎nN # i 3‏ ‎NE :‏ ٍ ل ‎RY 8‏ ‎or 3‏ ب ‎FF 8 3 i‏ ‎Sdn : 1‏ ا ‎IE § iA =‏ + 2 & > 3 ل : 3 ‎RY F‏ ‎i‏ 8 مب 3 3 ‎WF‏ ‎Rd 8 H A 2‏ ‎SN § 3 3 4‏ ‎H LIE‏ 8 3 & ‎Ad 8 } ERS‏
    4.383 ا ‎Lid‏ ‎Ey‏ 3 حك 2 8 ‎EEE 3 1+‏ 4# م ‎a‏ ‎Wi 8 3 EE 4 * #4‏ ‎SH 8 4 RY‏ 3 الل جه د 2 3 ‎Ki‏ ب ‎oe ad oe ww‏ ‎LE IT A‏ حب > £5 ‎Ww ¥ Wo‏ ‎WW ou Nd‏ 2 يع ‎SN x Wee 1‏ 8 ‎Sx * 5‏ ‎Lx kad‏ ‎ko‏ ‏تركيز العامل العاتجي ن جم ‎[Jed‏
    - 55 4 2 £ 7 2 ‏ا‎ 1 . ks B ‏ب‎ ‎: bs i & Se 3 GN * 8 5 : 8 H 3 0 i Por] : 2 : pa iy : 3 8 8 8 i ENR : 3 8 5 ‏ا‎ ٍ 8 8 : 5 ‏لجخ‎ : bt 3 Hl x og 0 3 E : 2 ER : 8 ‏اا 5 : ب‎ : = i : : oH : 1 4 ‏د‎ : : 8 : : 3 H : { EN : g - : i 8 SRY i 1 ‏بجح‎ ‎5 8 bi ge RI 1 : X A 2 i ES Fa RS : i x 3 : : : CORE 1 0 pi : p BOR 3 . 0 1 5 5 wt 1 : B : E 5 SY Hi vi i : H ; ER 8 1 ; : : § TE : 4, : : ¢ 8 ‏ل‎ : : : i 8 ّ ‏ا‎ 1 = u 1 2 2 ‏كح‎ . i BS : : 3 ‏بخ 1 ا‎ ES Ri fi 5 H FEARS I A 3 : ; : : ER hE = =] 3 : : : : ESTE 7 2 H Ey : 8 1 i 3 * : BS N : ‏كة‎ i ~~ . 0 : 3 bs 3 TAT : 3 0 ‏ب‎ : : 8 : = = : : : ; CW 3 3 5 i BH § FR: ‏سك‎ ‎0 4 7 pt ‏ب‎ : ay ‏و‎ ‎2 :ٍ : : : EE : : 1 § : 1 NN 4 : bs 8 : wk 0 2 3 bs 8 : SE bi : i ; 8 ‏ا‎ ‏ا‎ i 8 B 8 8 rh 1 : 0 : H ; sib ki : 3 : ; EE 3 i 3 3 : SEE i ; 2 ّ ; SY p : B : 8 ‏لش‎ ‎ٌ E 3 8 0 8 8 2: I = 3 : ‏ل‎ ‎i : 8 § : wl 5 : : 0 : 8 2 3 ٍ 3 Bi i 8 3 3 BN Sa ; 1 ; ; ‏ل‎ ‎: 3 3 H ; oF TR TU ‏يخ‎ ‎TF ‏ع ا‎ oF ped ‏بخ‎ ‎> oR : > WS ‏ع‎ WwW “4 ‏يح‎ ‏مخ‎ ‎95 ‏إطلاق العامل العلاجى‎
    ده ‎Tom ow‏ ‎CE >‏ يم ‎Ae Bw‏ ‎ba Ra) £2}‏ ‎pa REN 8‏ ل ‎EE:‏ ‏§ 58 § ‎aod‏ ‎AE SE SE TE SS‏ ح<خ :1:10 0 ‎io RE TS‏ لل0 0 0س 0 0س ص 0 2 ‎ES NE EN RA‏ ا ‎A A‏ |= هم 1 170 ‎d HEE FE TE ET‏ #* 7 0 0:7 1 1 ل ا ل ا ب ** 0 :7 ال ال ال ا ا ب لعفف ف 4 ف 0 1 ‎SS A‏ ل ‎JE‏ 0 ‎SS‏ ل ل( ‎I‏ = ‎UE SE RE SE TE‏ 4 1# 07 01 010 01001 10 ليخ ‎a PUR‏ با ‎J 2 TE TE‏ ‎Ey EE TE TS EE‏ ‎YLT A A A‏ 0 + 700 01038 0:0 ة:_ #8 نخةة: :0 ا 3 ع 7 ‎LE‏ ال ‎[ES‏ ‎uo FE OE EY TE AE = fs‏ ‎EN = 4q‏ ل ‎TEE TT‏ ا ‎dL‏ ‎A 0: 03 A ;‏ 0 ا ‎Ts‏ ‎SS NN DE SE 1 ~~ -‏ 1 3 لغ + الخ ‎HE HE‏ 19 ‎a EE TT VE +7 50‏ ‎J TET I My ET 0 1 3‏ 23 ‎TY ; FRA‏ ال اا ; ‘ ‎H i‏ ‎B EE 1 :‏ : : : : ; 4 ‎EE‏ ا ال اع 2 ‎J JET 0 5 0 #« © #8‏ ‎i : H : : : wn, 0 :‏ " ‎H EN Dory :‏ : 2 : ٍ : : 3 خخ : ‎A EE VI TY‏ ‎k EEE EY | *‏ ‎ES 3 ٍ‏ اي 8 ‎p i‏ : ; : 8 31
    ‎EN.‏ ا ل ا 4 الوا الل : 3 5 8 ‎R B hs‏ 3 > مال ل ا ا ا ا 4 ل ل ل ات لا ‎١‏ ‏ميخ ليح 1 ا ااا ‎gor‏ ‎EE EE *‏ 0:50 01 :0 4خ اح ‎SE‏ ‏1 ] 0:1 ل ١ق ‎SD‏ :ل ‎IE‏ ‏# 5< 0:0 7 اط اا ا ‎SNE‏ ‎CE A SS + FE: X‏ ‎N : R B 0 : : i RB H AR‏ ‎SE IE TE‏ ‎ow‏ ا ‎TE we SE So Ho‏ وت ‎ow‏ ل ثم ‎WE‏ نيت ددا ‎Gro AF‏ 8 ‎FAL}‏ العامل العلاجي 90
    لخ ا ‎FES‏ ‎IES 3‏ ‎x‏ اح 8 8 ‎SIR BD >‏ ‎Ra Ted B‏ ‎ny a‏ ب ل جايح 1 8 ‎Saye a .‏ ‎TRY 20 by‏ ‎SEE * ON NT 3‏ ‎SN Foe $0 =‏ ‎a 5‏ يرب اي الي ‎SREY 1:‏ ‎ao 7‏ ‎es rong pg‏ ‎&N = 3‏ ® £3 حب اتات ب ‎Ro‏ ‎Pe & PR £3‏ نين ممت 8 ‎Ww a :‏ 8 4 8 "2 ‎me Ran A ~‏ المي ‎i‏ ا 8 ~ ‎RN 7‏ بت“ ‎be RESCH HY‏ ب ‎i nl I 3‏ ‎eH ne‏ ج ‎I SE‏ © = ‎ES ais bam‏ 8 ‎i WIE LW‏ & ‎ped x IEEE TRE‏ ‎Bala §‏ = الح ‎NY Ie {‏ ‎LR‏ الي الع د ‎SN CR‏ 1# © | نهد بد اي 0 ل“ . ‎it 3‏ 3 : ات ‎ay >“ 3 11 0 =‏ ‎bE‏ اخ 3 ال ‎Non RY x‏ ا ؟ هد ‎ES REE.‏ ‎HR oF 3 RS 0‏ : طخ ‎oR‏ 5 ‎is i <.‏ > ب ب ‎oN‏ ‏> يا ب \ ‎Shed‏ ‏ا ب . ‎FAR No‏ ‎x,‏ حي ‎NEY‏ ‎SIAL RN FON Sat yds‏ ‎Fs‏ اين ‎Wom Eh VE‏ + + ل ا 3 ‎HONOR‏ ‏ل § ‎Bd‏ اخ اك 3 ب اه لاا ‎x X odd wy‏ مط قي ا الع ‎AEE 3 AY EL La‏ ‎CARR a 3 Lam be‏ ‎ow A ar R Ng Ee N pres‏ : ما ‎Coady‏ ‏ل ا 1 ‎ant wt‏ ‎nna “% VOD 3‏ ‎N 5 iF +‏ اا ال ا ‎N OA 3‏ خخ ‎Cassy‏ ‏ب 88 ‎RY‏ ا ‎ES‏ لبي احج ياد ‎FoR‏ 8 3 م 8 1 ‎The‏ 4 جح اليك ‎Eh BY SIN 3 << 1‏ ‎No‏ يمه 9 3 ‎x yg‏ الا اجر يح الك اا ‎EN‏ 53 امس 3 ‎$y‏ 3 حن معد راج اا ‎a ~ ok A 1d § 1 ea ax oF‏ > ا ‎SER REY 8 Say WR‏ ‎=n RES‏ ب 8 ‎KL TE‏ ‎ORE ee EE‏ ‎wa a 8 JER 3‏ يخ ا يا ل 2 اذ ‎San‏ ‎SEER ENT Dl‏ ل مج ‎Wo An‏ 0 محا ا اخ اخ لت نيأ د ا اي الك ؟ مي ‎Wl‏ ا ا ا ‎RES ERR Ww Foi A HR‏ ‎DHS ES & in ;‏ ‎BRE ©“ He‏ 8 : ا ‎we‏ § § ل ا ‎ha‏ لخ 8 8خ ب ‎S ©‏ & = ‎RY 8 w= =‏ حجم ‎{Te} pod‏
    ‎TE A |‏ ا ‎Sad‏ فى سرريع ‎i}‏ ={ ا - ا لضا لحاضفة ‎OS‏ > اتا ‎AY ale firey‏ ال ا ‎BNE‏ ام ادا ميحج ‎AeA AR TH‏ 1 دا ‎TE fi fd 4 0 BR‏ أي سب جم جحي لت ا > لالت ‎AF DUET SO RYH We‏ ; ‎hE ey TY eee‏ اجا ا ‎RAT LS Re‏ ‎HY Suikg‏ ا أل ا ا ممت 1& با لج ‎SR‏ لمات 8 ا أ الي 3 د ا وا 4 ‎١ 8‏ 8 ا ال 1 ‎sg‏ § ) = ¥ امح ‎x‏ ‎nl EN > Ne 3‏ ‎ape AF‏ 3 الت الج ‎x 3‏ 1000 ‎FAAS 1 SR se‏ 1 اا رج ‎a‏ ‎E:‏ د ا ‎To‏ اا 8 ‎FAH‏ ‎ay 2 a § oh‏ م ل = ‎TRANS‏ ‎WN‏ ا 5 § ‎Rae 3 a‏ اي ا 1 3 ‎vate‏ ‎HO aR Iv . 8 3‏ 8 ال ل ‎ge‏ الم ‎ans.‏ ‏س_ مستي أل ا ‎RRR‏ وجي ‎ce NEN‏ 3 13 ٍ ‎A gS A ie‏ 3 ‎Dy‏ 6ك 7 : : 0 ‎N x hd N 2 0 bh)‏ ِ 3 46 3 ‎AS RE Er SIE TE i he GE CTT EASES OL JI ATI 23 SP (9 OO) SO‏ حت ‎FNMA HES RI RE EVIE as Es‏ ‎Hy‏ ‏8 ‎i 1‏ ] ليام بعد عرس الوزام | + بام ل رع . 0 5 آخر يوم ‎Ae yal‏ ¥ | 5 0 فب ‎wre ee‏ 8# ا ‎wah‏ 30 كي ال 0 5 ‎nln‏ £3 ‎i 3 es CE IN ES fev‏ ب : ‎Sih by‏ وح حش 8 ‎OF‏ ا 8 معي اطلام جا اللا ادي ‎iden EE TEM 0 8‏ ‎sey bod H 3 3 i RR EI‏ = حا ‎pe SEEN‏ ّ : 3 ا ‎iE a9‏ ‎H : 5 CREE 5‏ 3 :0 ؟ . ا 8 ‎i ES‏ 5 7 1 ‎oF 3 3 Fa 3 Sy Se‏ ¥ = ‎i an En‏ سا 10:40 ‎EE‏ 1 ا ا 2[ 8 م 1 : 5 :مج ‎١‏ ‎Se FEE 3 ine H SE - 3 SOREN‏ زا ‎fel : BIDEN ٠‏ : ‎amy 1‏ 0:5 ؟ ‎NE 3 i.‏ 5 ‎ba 8 i To Ea 3 8 Eh EES‏ 2 1ج ‎ok‏ ‎ow EER Ben‏ ا : 0 ‎Rr NE‏ ا :| ‎EE i H ER‏ م ‎ary LF 8 8 4 H Lona i Ra EE‏ & متت ل : ا 8 3 % ‎ARE) b‏ ‎RE hy i : bi EONAR 3 SRN‏ ب ا : ا : 8 5 3 7؟ ب ‎reel‏ 3 ا ا 8 : ا +4 3 ‎foo‏ 5 ‎yo TEE UE 1 3 ads vor 8 3 Sale LE‏ ~~ ‎PEE i i aa wl : HEN‏ 3 > 1 ‎x ® PRE id : i EERE 2 0‏ ‎SE rnd 3 REE‏ : ماي ا ةج ‎Hy $3 3 re‏ ‎BS SEE‏ ا 5 17 ‎I E 5 PRY‏ دض ا + ل : ا 2 : م ‎REE‏ ‏ا ا ب ‎LE LI Id Foon Emme Ns TR LR‏ ل اد :| ‎NERS‏ .| الل ةج 8 ‎ER‏ ‎i Aa fh‏ ا ا : تا ال ‎id ER : PEE‏ ا ‎i FR 3 IE TNT i ROR AE 1 IRENE‏ ¥ ‎o fi op SIAR WN. mE‏ ‎AS msn er A ows‏ ا ا د اا ا ا ل المت واب ‎ANG eve den E ai 2 ni nb NEE‏ ‎EEK Sak‏ تلد مع ‎ARM‏ ‏الشكل ‎iA‏
    604: TIN {TEA fli sy ‏إطلاق الوسط‎ PIETY OORT ‏ا‎ VAR Cora 3 By LTH Lata SFA BN ay eign ob we CUAL ARSE SRY vores fhe MEER x ® ‏ا ل مقت‎ Std BR ‏ل‎ 0 IN 58 i ‏تتا خا‎ ME mgRE id soe ZAMS Seman Bawah ‏كام‎ ‎gE TR SB ‏وات مض‎ 8 INURE SS EAT ES Sg wen Br ‏وا اجا‎ a + I Eo ‏بوتي جا‎ B88 mate wg ‏مت‎ a? h ‏ات‎ ¥ wv 4 nein. 3 FS 58 IRR ‏ا جا‎ 3 ‏با‎ 3 PEEPS og 1 ‏لق‎ . Fo \ om FAY oN H br LOG Pd LE) ‏ب"‎ ‎0 :ٍ ‏ا‎ + vod SR A Fo £3 so Fo EET 1 3 ‏ا‎ FE 0% ry hea Ad > a ‏الا‎ ‎SE 0 fT ST 8 : ‏ا‎ ‎[ERY ‏ا أ‎ i LR 8 ‏الا‎ + WHY eo ‏بيج الات تي‎ \ Pe NE Ege = + ‏اليج‎ SE 0 3 LHF ‏م ا الا ا ل‎ 3 i ‏ا ا م ا ا‎ I TE SENS SR ‏ا‎ ‏الس مده لماي حاتت ل ل ل‎ NA ‏المحم لمتيجيت لحت‎ A NA TAT ‏اح المح اميت لمحت الاي‎ ‏الام لضا الما الال الا‎ i Eh St ‏توي‎ Sei ‏الم‎ Ot ‏لمق ااا‎ AE AE NAG 4040 AA SD SH ‏مده قع عه وم تا قو له مع‎ $ ‏الايام بعد رس للوزم‎ ‏آخر .يوم للجرعة‎ KF SER p EN DS 8 : Ng SG ‏ل‎ i Ra Ry ese Sh Sooo Was SNH wy ey HO ¥ 8 . : ‏اج‎ 5 Pome ‏ا 1 ا طق‎ © SE ‏متكي‎ HE a ; Ne ‏لقع‎ FEL ‏ا بص‎ 1 PAN SRE = I ge i = 1 : [ed wi ‏:ل : ا‎ RS ans 3 ARON ‏2ج‎ FoF 5 2 3 fa: A RES 3 SOR ‏الا‎ ‎= Pio i YOR SN = RSI ‏ا الخخة : 3 ل‎ TE " RE ‏ال الله‎ i FS 3 Ra Er £ 53 ‏ا الت تع : ا‎ Ey ‏34خ‎ + : : i aa wd i aaa 3 FES 4 : 3 SENT x ENR 1 ‏م‎ be : i 3 a) a fei 3 a TREY 3 en 23d I 3 SN PoE 2 IEEE @=N pe [IE i i NW i 8 ‏ال 8 ا‎ +f VR PNW ‏ا‎ Ea ‏ا 3 ا‎ i oN : BS EN 3 NEE 1 LiF ce SE : a FEE 0 *# ‏ال تج : ل‎ an SLE yO I.
    PS a : 8 ER AUR 3 NEN PER: 3 = 1 + ‏الع‎ CT M SERRE 3 ‏ال‎ ‏اا‎ 8 8 iE SNR eS 3 NSN : AE TL I 1:3 ‏م‎ Cr ‏الات ات‎ 0: ARE ale 4 ‏ل ا ل + 1:؟‎ FE 2 ‏ا ا‎ Ra ¥ 3 RE oS vo NANETTE ٍ Ea oS 2 ‏لح‎ ‎OE RO id AMR 1 EWE d SR Lr Sr HER CHER NY BIRR o> SER TEER SIR > KY Hank ‏تمع مط تود‎ TRA fii wd A ‏الشقل‎
    ‎(BS‏ بطلئ (باموات) > ب" ‎RLY‏ 72 ‎١ 0 ;‏ الجخ ‎N IEE‏ ا ع الا ‎Contr 4110 §‏ ناطق لال 0 ‎ARI yk i‏ خا لومم ا لا 1 ‎EN 8 2‏ ل ا ا ‎pg EELS 5 GAIT AE‏ ‎Ti‏ ماي ا ماه الود ‎BOR SN‏ ا 1 بيدا ‎O38‏ ممت بم £ ‎IE E 3‏ بي ا ‎eet‏ ‎vo 300 i 0)‏ ‎Ce § 3‏ ا 3 & على خض 4 = ‎wi 33‏ ال د 33 & اليا 1 } 5% ا و 5 ا > 8 ‎ren‏ ‏ا الى 0 لين فق 8 ‎pads ES‏ & # د : ‎AT = 5 3 5 ey‏ : ‎iN wr XN 5‏ شي ‎E80 ¥ a A‏ ‎SRR I RT OR SC RN‏ ل ع ‎EE OF OF 5 ae o‏ مسد ‎EU SN‏ اي أ ال ا او ا م ا وك ا ب ل ا ‎SA‏ ‏اد ‎Sas Sia‏ دجوا ‎SORE (hr LEER‏ اناا اللا المج ‎i‏ اماد ‎wi NAAR RA‏ }{ مد حجن حق يق ضع متي قمع وج ‎ERR SIRI REE SESE EVE‏ الأيام بعد غرس الورم 0 ‎A‏ يوم لنجرعة ‎Wy may "١‏ ‎Ww‏ 3 تا ‎Vor‏ ‎FERRE CS 53 .‏ 2 2 اي ‎FEE NR EER‏ ‎i i EIN‏ الاح لم 7 ا < ‎Qh 3 BS i‏ ٍ 3 = ‎pu‏ : ا 5 المت ‎i iy i UE‏ :1 مم ‎IE : 10 CORNY‏ 2 ‎as bd : 3 : 2 PE SaaS & 8‏ > ايد ‎UE FT Coa‏ ا نا ‎A‏ © = 11 3 ‎Cin‏ ا 8 : 3 ‎i i i gant aan‏ :2 ل 8 ‎RON aa‏ 07 : : :د == ‎NE : ERs‏ ا ‎Aad | i‏ . ‎Ai A : oe LL i LL 3‏ ‎pe 0: g 0 i A 3 a a‏ ‎ed‏ ا 8 ‎HI: i J i : — gos i‏ 3 ايت الت 3 ‎yd 3 By CRG‏ = ‎NA 0 Sh 3 aes NE‏ : ا لاحت " ‎dd H op : NN Sa § a SRE‏ ‎Bs 5 NNER i ES Ty‏ 1 3 ا ا ‎RR 8 RN‏ § = § د ‎FE : 0 2 : : a SY 3 aN‏ ‎{od id i i SNE H ARSE‏ ‎ee‏ ا : 3 ‎i i 2+ 2 : i Ln Lat‏ ‎KO J ER : : CORN ¥ RAR Eat‏ ‎re Ne‏ د + اا ‎FETE SO SN SUS.
    TS‏ حت لمحو ‎APLC Gimp‏ ‎Sy pels‏ الشكل لات sor IE ‏ب‎ AE {padi} Jos Fee Jaa i ¥ ama 1 N WHE en, 0 1 oer TERTIUS ‏اكى وكرل توج‎ 3 BE ‏ايح اعت‎ ong PLAY ‏تاياي‎ : {ae EN asa 3 EE BUREAU ‏الوح ا‎ BOI SEE : RE RR EAE ‏برد‎ © 3 $e: . i 3 EY ‏لاي اا ال اا‎ A ‏الح يح وان يه تف ا اج اج‎ EIT AAT on AEE ‏عي‎ PLOT Forres Ration d 1 800 sng DOE SIAR 2 EEE " A ¢ La Gens ‏ال‎ ogre ier DT ‏اا دا‎ a § NG ‏بوتي حي‎ Ro ‏لاوم قاع‎ BIO ‏دج ا رج‎ A PIER Fors ‏قروم ا اق توا‎ PII SIRT ‏تس‎ ‏تا يع محم د جا‎ A : FO ‏لوا‎ Bormann 8 17 0 igi POO BURA i PRE + ‏الصا اا‎ sien ‏اجر د‎ SECT Sure FE 5 L007 Al PILATE ١ ‏نكا شيا‎ BS ‏ا‎ + ’ ¥ 7 ‏أ ا ونا‎ RE Ry § & ‏متي ا‎ Ld 3 BX Fa ‏تت أب ال 1 ا‎ - ‏ايا ب‎ SRS.
    RE Te EE ‏ا‎ ‎h 3 2 Fe Lose mE ; Ee ECE C8 N AT ee ‏ا ل‎ 3 8 ‏لمم اي امي‎ Ter 4 ‏الك ا د‎ oR 4 ‏يه تن الجن ااا‎ BS 8 ; Rene 1 ‏ا‎ ‎0 ‏نمسا ا ا‎ EEN 2S i 5 Sa Ee : 3 Re: dre 3 8 MS ENC 8 H : 08 EE ks i bi ao an 82 8 ‏ال ا‎ ES le Ad aa § a ee H 5 § AR a 3 > ‏حلي الا‎ Sn a i CHERYL = = ‏اج ات الل ااا‎ THE SIR 5: 2 : : SREY RE py 1 8: ES ١ 8 3 i ‏و‎ —— ‏مح د ل‎ + FN ~ 8 ‏ميخ‎ 0 ‏ا‎ SRF A an aa Rk ‏ا اح‎ iF B 1 a8 oF % 133) ra 3 3 § rT 8 ‏ا‎ ‏الأيام بعد غرس الخلايا‎ - ‏بك : لالسساة‎ 5d 1 ‏إطلاق بطيئ (الصنيا عذات‎ ‏اجاج جيه احت اتا ا‎ ror ‏الات‎ DIVE ‏الخ لخم اح ا‎ ٍ PRS A Vohich ‏جيه‎ raging POY ‏ميات‎ : i Shy DTS HEIR Swit SEL ‏ري ا‎ ET Ee Sn DEANE HES ‏خط ايك لحم‎ N i SE FOIA SG ‏ل‎ ECS SA HR 2 : wna ‏ين ادع يح ب‎ : 1 ‏متتس الي لزانتي مود و حت مومعو لصوا وات‎ Ry ‏ل وت ص تا ا هوهق‎ LAE & Rota ‏الس ا ل اران ضيح‎ pacers SIRIUS 0 {FDR ‏اا 1 © مستا حص‎ wg FUER ‏الات‎ IE SRY ou ® Ladi NRL ea ER EE TR ‏امعو‎ Lo 3 Pans Rremiiation © 1 ‏ادنم‎ mg BUY EHEC ER i 3 a 8 ‏ا‎ ‏ا ا ا‎ ENE NA : = ee 13575 ‏ممح ل‎ alan + ‏موود‎ PRD io + FE CREE ‏ملم‎ HEH i : i ow ny, H gn ‏اس ا‎ RET i ‏ال ل‎ i RSE eG FEE ko ‏المي 2 امن‎ 0 © FI : 3 Jy Fe SY Eke ‏ا جار‎ 3 Ro a wn RE ABN BUR i 0 ‏ا لصي ل‎ i : EE a ood on FER E99 ‏ا‎ RE ‏اي‎ ‏ا ا ال ل اين‎ ! Et SC A IEA 0 ‏ا ا‎ 8 pa BS ‏الح‎ ‎\ SH SORE IEE SL : ‏الس = ادي ب ال‎ en ‏ل‎ ‎S00 ‏اي‎ Su ‏اا‎ = 8 K RT ATE ? CL pent 5 Fon H [RTE agit ‏اتج‎ AR py i Te ‏ب‎ J H ‏ااا الا امع‎ ene " ‏إْ‎ EE yaa y QR a S82 Sa 7 : “060 Sg ‏اله سي اد اس ان اج ا دن‎ " ‏الا‎ SA Ey £ ‏كاي تلكا ا‎ FR woh 8 8 8 IN 88 : ; 3 3 3 < £3 ١ ‏بعد لخر ين الى‎ al ‏ليام بعد حرسي الورم‎ 3 ‏الشكل‎
    {def ‏اتسولين إن جم‎ 8 8 ES ny ‏لي‎ wy Rod : ‏ات ايا لاا‎ SRL). JCI OPE, UCI ‏يه للم لع ايا ل ايا‎ CAPR ICI CC COND : : EI 5 ‏ل ل‎ ETT aI ee : i : : ‏ا‎ SR CO SRE 3 I 5 : : EERE SEE = i ‏ست‎ ae: JI ® CE I J 5 ‏ل‎ ‎0 : ‏ا‎ ‎: § FEE LE ANC NNSA Ry = 0 : : : 2 : 8 2 i FORT Ba : : : ES EA SRR I Sa JIE ‏ا‎ ‎: ; H i : 0 : : SST
    ‏”...ا ل‎ nn ‏بج ال‎ Rv Chessman ‏لو ا ل ا‎ ‏ال الا لا ا وا ا‎ : : : ; EUS SU ‏ا‎ TNE ‏ال ل‎ SE : : ‏ا ل ل‎ oN ON 3 : ‏اخ ل‎ 8 ; REAR SC ANN REICERNE RIE SEAN SAE. 2 ) 8 34 : 1 ‏ميم مت م‎ SRE HEBREE SH ASR SOE #8 . i ; ; SPS ETI ENNIS SEE SET ‏الل‎ ‎i 8 : RS UT ‏نم‎ da it > ‏ل ا‎ = EB : : SRV SURE SRY ‏لوو اله ااا لاا ات ل‎ ١ ‏ب اج‎ 4 H (ER FEET EMI SR AURA SN + fe 8 3 i ; : 1 : 8 8 : HAT 7 1 : : : 3 ‏اليم ب" اما لام اش م اا ل رجاه جا‎ AD ‏ب‎ ‏اسع‎ : 0 : i EE avers ‏لات‎ FIR SN < 1 ‏ب‎ ‎: : : N ‏أي ل‎ 21 po 3 RB ‏ا‎ 8 8 i had bed 7 1 ; i BREE deen de SRS ON = 4 0 1 2 : ‏ا ا ليت‎ ve ‏لاك لمش‎ fet ve gee A > i) 4 : ; TR ENTE es tres ss ee TE R 8 2 ‏ل‎ ‏ب‎ H I : 3 : ET SUSU SUPT So ‏ف‎ ‏ال اهس له ل اا‎ 7 : 8 : 8 ‏الا ال الات ايه اه ا يا‎ 8 B : Spee ‏ا‎ 3 a: X ‏بحن‎ ‎: : : EERE UNE SNE AE # ‏ال‎ : 8 8 : ‏ا ااي‎ AURIS IONE SPEC SUPT } N bi : : FE ‏ات ااا‎ JONG: NURI SN GR Xoo PL ‏لحا ااه‎ NN : ‏ل‎ A Sti ae ‏ال‎ SN : : HEE RES J : A TE a to Se EE ‏و‎ ‎: : ST FR SI ES SE NE ‏ال ل‎ 8 : 07s SOREN I IG FONE AIS. J 2 5 : : : © ‏اي‎ II SPS ‏الهف اجن‎ 0 i ; : GARNER EE ERT ‏ا‎ SU: 2 ay : : i 1 JEST SEE ON SOUT Ae ; 1 : : wee EERE DOIN EE om A ES gi 3 : i Fone ee eb ee Fag a or 4 Kg 8 ‏ل‎ = 2 i 0 ‏اميا ل‎ 8 8 : LT ‏ال‎ # : : 1 : ‏ل ا اسه ل‎ : g ‏سه لات مقع‎ SI a, TE 3 4 : 3 TE TCT CRS ON NPT . 3 3 8 5 ‏ام مم ان د ا‎ nen RES ™ Ea x 74 8 ‏اا اكه جا الوا ااا اليا تيه ول اتام ليام يام لما لجو ياد جروا لتحم ا‎ i ee ‏نكما‎ 8 - 8 Se £5 ‏ب‎ ER Rr 3 pass 0 3 8 72 3 5 ed 3 ‏ب‎ Re ay Se ‏ان‎ 5 ow RY SE pi ops Wi ‏بم 3 = > ا‎ > 3 PEE 3 ‏ةا 3 جلوكوز مجم / عل‎ ‏ب‎
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516371814A 2014-03-14 2016-09-08 جسيمات نانوية علاجية تشمل عامل علاجى وطرق صنعها وإستخدامها SA516371814B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461953628P 2014-03-14 2014-03-14
PCT/US2015/020343 WO2015138835A1 (en) 2014-03-14 2015-03-13 Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371814B1 true SA516371814B1 (ar) 2019-09-30

Family

ID=52780047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371814A SA516371814B1 (ar) 2014-03-14 2016-09-08 جسيمات نانوية علاجية تشمل عامل علاجى وطرق صنعها وإستخدامها

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9895378B2 (ar)
EP (2) EP3116547B1 (ar)
JP (2) JP6348616B2 (ar)
KR (1) KR20160126084A (ar)
CN (1) CN106163503B (ar)
AP (1) AP2016009494A0 (ar)
AR (1) AR099756A1 (ar)
AU (2) AU2015229210B2 (ar)
BR (1) BR112016021130A2 (ar)
CA (1) CA2942859A1 (ar)
CL (1) CL2016002308A1 (ar)
CR (1) CR20160477A (ar)
CU (1) CU24488B1 (ar)
CY (1) CY1122078T1 (ar)
DK (2) DK3511019T3 (ar)
DO (1) DOP2016000244A (ar)
EA (1) EA032234B1 (ar)
EC (1) ECSP16081557A (ar)
ES (2) ES2834927T3 (ar)
GE (1) GEP20207083B (ar)
HR (1) HRP20191187T1 (ar)
HU (1) HUE043964T2 (ar)
IL (1) IL247346B (ar)
LT (1) LT3116547T (ar)
MA (1) MA39734B1 (ar)
ME (1) ME03435B (ar)
MX (1) MX2016012009A (ar)
MY (1) MY178189A (ar)
NI (1) NI201600138A (ar)
PE (1) PE20170312A1 (ar)
PH (1) PH12016501794A1 (ar)
PL (1) PL3116547T3 (ar)
PT (1) PT3116547T (ar)
RS (1) RS59035B9 (ar)
SA (1) SA516371814B1 (ar)
SG (1) SG11201607645TA (ar)
SI (1) SI3116547T1 (ar)
SV (1) SV2016005277A (ar)
TW (2) TWI636798B (ar)
UA (1) UA121967C2 (ar)
WO (1) WO2015138835A1 (ar)
ZA (1) ZA201606646B (ar)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6564369B2 (ja) 2013-12-09 2019-08-21 デュレクト コーポレイション 薬学的活性剤複合体、ポリマー複合体、ならびにこれらを伴う組成物及び方法
WO2015123562A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
KR102589295B1 (ko) 2014-05-14 2023-10-13 타르그이뮨 테라퓨틱스 아게 개선된 폴리에틸렌이민 폴리에틸렌글리콜 벡터
NZ731518A (en) 2014-12-17 2019-03-29 Pfizer Formulations of a pi3k/mtor-inhibitor for intravenous administration
WO2017062920A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Chopra Sunandini Nanoparticles with ph triggered drug release
AU2016343662A1 (en) * 2015-10-30 2018-04-26 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
BR112018068598A2 (pt) * 2016-03-25 2019-02-19 Pfizer Inc. formulações estáveis para liofilização de partículas terapêuticas
US10369230B2 (en) 2017-04-06 2019-08-06 National Guard Health Affairs Sustained release of a therapeutic agent from PLA-PEG-PLA nanoparticles for cancer therapy
WO2019038657A1 (en) 2017-08-25 2019-02-28 Pfizer Inc. AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING 1- (4 - {[4- (DIMETHYLAMINO) PIPERIDIN-1-YL] CARBONYL} PHENYL) -3- [4- (4,6-DIMORPHOLIN-4-YL-1,3,5) triazin-2-yl) phenyl] urea
CA3102527A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Pfizer Inc. Aqueous formulation comprising 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN111286204B (zh) * 2020-03-12 2021-08-20 复旦大学 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用
RU2751699C1 (ru) * 2020-07-17 2021-07-15 Федеральное казённое учреждение здравоохранения "Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Способ получения наночастиц хитозана с включенным ципрофлоксацином
US20230372384A1 (en) 2020-10-08 2023-11-23 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
AU2022320615A1 (en) 2021-07-26 2024-03-14 Celcuity Inc. 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea (gedatolisib) and its combinations for use in the treatment of cancer
CA3237153A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2023150246A1 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Virginia Commonwealth University Sustained release formulations and methods of use thereof
WO2024100044A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Polyplexes of nucleic acids and targeted conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol
WO2024100040A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Psma-targeting linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
WO2024100046A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Targimmune Therapeutics Ag Targeted linear conjugates comprising polyethyleneimine and polyethylene glycol and polyplexes comprising the same
US11833224B1 (en) 2023-02-08 2023-12-05 Leuvian Llc Lyoprotectant compositions and uses thereof

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE113468T1 (de) 1987-07-29 1994-11-15 Liposome Co Inc Verfahren zur trennung von teilchen nach grösse.
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US5563122A (en) 1991-12-09 1996-10-08 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
CA2214889C (en) 1995-03-10 2005-05-24 Hans Koll Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US8038994B2 (en) 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
JP2942508B2 (ja) 1997-01-14 1999-08-30 順也 藤森 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
KR20010053259A (ko) 1998-06-30 2001-06-25 스티븐 엠. 오드레 생물학적 활성제의 서방성 수송을 위한, 열에 민감하며생분해가능한 히드로겔
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
KR100274842B1 (ko) 1998-10-01 2001-03-02 김효근 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AU6132700A (en) 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20050037086A1 (en) 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100418916B1 (ko) 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
WO2002049620A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
DE60130791T2 (de) 2000-12-27 2008-07-17 Ares Trading S.A. Amphiphile lipid-nanopartikel zur peptid- und/oder proteininkorporation
CA2436408A1 (en) 2001-02-07 2002-12-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Modified psma ligands and uses related thereto
AU2002338336A1 (en) 2001-04-03 2002-10-21 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
AU2002322295C1 (en) 2001-06-21 2008-12-18 Altus Pharmaceuticals Inc. Spherical protein particles and methods of making and using them
CN1325046C (zh) 2001-08-31 2007-07-11 麦吉尔大学 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
MXPA04003433A (es) 2001-10-10 2004-08-11 Pf Medicament Microesferas biodegradables de liberacion prolongada y metodo para preparar las mismas.
CA2461556A1 (en) 2001-10-15 2003-04-24 Crititech, Inc. Compositions and methods for delivery of microparticles of poorly water soluble drugs and methods of treatment
US20060177495A1 (en) 2001-12-21 2006-08-10 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
US20030235619A1 (en) 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
SI1472541T1 (sl) 2002-01-10 2010-12-31 Univ Johns Hopkins Prikazovalni agensi in postopek prikazovanja naaladase ali psma
US20060165987A1 (en) 2002-04-05 2006-07-27 Patrice Hildgen Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030232887A1 (en) 2002-04-10 2003-12-18 Johnson Douglas Giles Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds
US6890950B2 (en) 2002-04-23 2005-05-10 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
DE60326597D1 (de) 2002-06-05 2009-04-23 Univ Florida Ophthalmisches arzneimittelabgabesystem
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
CA2504268A1 (en) 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
CA2508279A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Vical Incorporated Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes
US6841547B2 (en) 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
US20060233883A1 (en) 2003-03-26 2006-10-19 Tsutomu Ishihara Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release
ATE399538T1 (de) 2003-03-26 2008-07-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
WO2004089291A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Au Jessie L-S Tumor-targeting drug-loaded particles
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050256071A1 (en) 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
BRPI0412211A (pt) 2003-07-23 2006-08-22 Pr Pharmaceuticals Inc composições de liberação controlada
CN1870995A (zh) 2003-09-02 2006-11-29 诺瓦提斯公司 使用埃坡霉素的癌症治疗
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7846412B2 (en) 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
JP2007526322A (ja) 2004-03-02 2007-09-13 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ナノセル薬物送達系
US8043631B2 (en) 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
WO2006002365A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
US7473678B2 (en) 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
JP2006131577A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子
WO2006069677A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
JP5247428B2 (ja) 2005-04-04 2013-07-24 インターセクト エント， インコーポレイテッド 副鼻腔の症状を治療するための装置および方法
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
US20110182805A1 (en) 2005-06-17 2011-07-28 Desimone Joseph M Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
PE20070505A1 (es) 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
JP2009503105A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 イミュノジェン・インコーポレーテッド 免疫複合体製剤
BRPI0615292A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
US8765181B2 (en) 2005-09-09 2014-07-01 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids
US20090022806A1 (en) 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
WO2007034479A2 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Yissum Research Development Company Nanoparticles for targeted delivery of active agents
EP1954252B1 (en) 2005-12-02 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Nanoparticles for use in immunogenic compositions
JP5131971B2 (ja) 2005-12-26 2013-01-30 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
KR20090006062A (ko) 2006-02-23 2009-01-14 에리모스 파마슈티컬스 엘엘씨 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 방법
DE102006013531A1 (de) 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
US8232245B2 (en) 2006-07-26 2012-07-31 Sandoz Ag Caspofungin formulations
KR20090057223A (ko) 2006-07-31 2009-06-04 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 아미드 화합물을 함유하는 수성 액제
US20080145439A1 (en) 2006-07-31 2008-06-19 Neurosystec Corporation Nanoparticle drug formulations
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080057103A1 (en) 2006-08-21 2008-03-06 Wouter Roorda Methods of using medical devices for controlled drug release
WO2008038944A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Samyang Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
PL3699162T3 (pl) 2006-11-08 2022-10-31 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimery kwasu glutaminowego
US20100303723A1 (en) 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN1957911A (zh) 2006-12-01 2007-05-09 济南康泉医药科技有限公司 一种抗实体肿瘤缓释剂
CN101396342A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1961864A (zh) 2006-12-12 2007-05-16 济南帅华医药科技有限公司 一种抗癌的组合物
CN1969816A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN101396340A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN101433520A (zh) 2006-12-12 2009-05-20 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN1969818A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
US20100015050A1 (en) 2006-12-21 2010-01-21 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
PT2481409T (pt) 2007-03-07 2018-10-18 Abraxis Bioscience Llc Nanopartícula que compreende rapamicina e albumina como agente anticancerígeno
CN101053553B (zh) 2007-03-16 2011-04-20 吉林大学 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
EP2136788B1 (en) 2007-03-30 2011-10-26 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
EP2156848A4 (en) 2007-05-14 2012-11-28 Ltt Bio Pharma Co Ltd NANOPARTICLE CONTAINING A LOW MOLECULAR WEIGHT DRUG HAVING A NEGATIVELY PROLONGED RELEASE GROUP
EP2187968A4 (en) 2007-08-21 2013-02-20 Univ Texas THERMOKINETIC MIXING FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
US20090061009A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections
US20090306120A1 (en) 2007-10-23 2009-12-10 Florencia Lim Terpolymers containing lactide and glycolide
US8974814B2 (en) 2007-11-12 2015-03-10 California Institute Of Technology Layered drug delivery polymer monofilament fibers
WO2009070302A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (psma) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2009084801A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
BRPI0912230A2 (pt) * 2008-05-06 2017-08-22 Glaxo Group Ltd Método para encapsular agentes biologicamente ativos em um carreador particulado, carreador particulado, e, composição farmacêutica
US20090312402A1 (en) 2008-05-20 2009-12-17 Contag Christopher H Encapsulated nanoparticles for drug delivery
GEP20125589B (en) 2008-05-23 2012-07-25 Wyeth Llc TRIAZINE COMPOUNDS AS P13 KINASE AND mTOR INHIBITORS
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
SI2285350T1 (en) 2008-06-16 2018-03-30 Pfizer Inc. Methods for the preparation of diblock copolymers functionalized with targeting agent for use in the manufacture of therapeutic nanoparticles
EA020753B1 (ru) 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение
CN102099016A (zh) * 2008-06-16 2011-06-15 佰恩德生物科学股份有限公司 载药的聚合物纳米微粒及其制备和使用方法
JP6363320B2 (ja) 2008-06-16 2018-07-25 ファイザー・インク 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
RU2559525C2 (ru) 2008-07-08 2015-08-10 Эббви Инк Белки, связывающие простагландин е2, и их применение
WO2010030763A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Bind Biosciences, Inc. High throughput fabrication of nanoparticles
US20110125090A1 (en) 2008-11-13 2011-05-26 Peyman Gholam A Ophthalmic drug delivery system and method
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
WO2010075072A2 (en) 2008-12-15 2010-07-01 Bind Biosciences Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010117668A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
HUE032426T2 (en) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
EP2499486A4 (en) * 2009-11-13 2013-11-27 Infinity Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR IDENTIFICATION, EVALUATION, PREVENTION, AND THERAPY OF CANCER
TR201906255T4 (tr) 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
EP2515942B1 (en) 2009-12-15 2020-02-12 Pfizer Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
JP5898627B2 (ja) 2009-12-15 2016-04-06 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド エポチロンを含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにそれを製造および使用する方法
EA201290497A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
EP2515946B1 (en) 2009-12-23 2019-05-22 The Board of Trustees of the University of Illionis Nanoconjugates and nanoconjugate formulations
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
EA201390600A1 (ru) 2010-10-22 2013-09-30 Байнд Терапьютикс, Инк. Терапевтические наночастицы с сополимерами с большим молекулярным весом
US20140308363A1 (en) 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2013044219A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Bind Biosciences Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
DK3181122T3 (da) 2012-01-13 2023-06-06 Xspray Pharma Ab Publ Farmaceutisk dasatinib-sammensætning
WO2013127490A1 (de) 2012-02-29 2013-09-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung wirkstoffbeladener nanopartikel
MX363147B (es) 2012-09-17 2019-03-11 Pfizer Inc Star Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.
AU2013315118B2 (en) 2012-09-17 2017-10-05 Pfizer Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
WO2014210485A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Bind Therapeutics, Inc. Docetaxel polymeric nanoparticles for cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
TWI636798B (zh) 2018-10-01
SG11201607645TA (en) 2016-10-28
ES2834927T3 (es) 2021-06-21
US20150258102A1 (en) 2015-09-17
LT3116547T (lt) 2019-07-25
PT3116547T (pt) 2019-07-25
RS59035B9 (sr) 2019-11-29
US20180344746A1 (en) 2018-12-06
AU2015229210B2 (en) 2019-07-04
RS59035B1 (sr) 2019-08-30
MX2016012009A (es) 2016-12-05
EP3511019A1 (en) 2019-07-17
MY178189A (en) 2020-10-06
AP2016009494A0 (en) 2016-10-31
TWI693937B (zh) 2020-05-21
SI3116547T1 (sl) 2019-08-30
CY1122078T1 (el) 2020-11-25
EA032234B1 (ru) 2019-04-30
DOP2016000244A (es) 2017-03-31
EP3116547B1 (en) 2019-06-05
CN106163503B (zh) 2021-02-26
MA39734B1 (fr) 2019-07-31
TW201620505A (zh) 2016-06-16
CN106163503A (zh) 2016-11-23
JP2018154643A (ja) 2018-10-04
CR20160477A (es) 2017-02-24
DK3511019T3 (da) 2020-10-26
JP2017508803A (ja) 2017-03-30
CU20160135A7 (es) 2017-02-02
US20210177857A1 (en) 2021-06-17
IL247346B (en) 2019-05-30
PE20170312A1 (es) 2017-03-30
US10071100B2 (en) 2018-09-11
US9895378B2 (en) 2018-02-20
US20180125854A1 (en) 2018-05-10
CL2016002308A1 (es) 2017-05-26
SV2016005277A (es) 2017-03-20
EP3511019B1 (en) 2020-10-14
EA201691692A1 (ru) 2017-02-28
HUE043964T2 (hu) 2019-09-30
DK3116547T3 (da) 2019-07-15
AU2019240695A1 (en) 2019-10-24
AR099756A1 (es) 2016-08-17
IL247346A0 (en) 2016-11-30
TW201834658A (zh) 2018-10-01
BR112016021130A2 (pt) 2017-08-15
HRP20191187T1 (hr) 2019-10-04
PH12016501794A1 (en) 2016-11-07
EP3116547A1 (en) 2017-01-18
ES2737692T3 (es) 2020-01-15
ECSP16081557A (es) 2019-02-28
AU2015229210A1 (en) 2016-10-06
MA39734A (fr) 2017-01-18
CA2942859A1 (en) 2015-09-17
KR20160126084A (ko) 2016-11-01
PL3116547T3 (pl) 2019-11-29
JP6348616B2 (ja) 2018-06-27
WO2015138835A1 (en) 2015-09-17
ZA201606646B (en) 2018-04-25
CU24488B1 (es) 2020-11-30
UA121967C2 (uk) 2020-08-25
GEP20207083B (en) 2020-04-10
ME03435B (me) 2020-01-20
NI201600138A (es) 2016-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371814B1 (ar) جسيمات نانوية علاجية تشمل عامل علاجى وطرق صنعها وإستخدامها
US10577351B2 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US20160051522A1 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles comprising epothilone and methods of making and using same
CN104822370A (zh) 包含治疗剂的治疗性纳米颗粒及其制备和使用方法
US20170042855A1 (en) Nanoparticles comprising docetaxel for treating cancers having a k-ras mutation
US10022360B2 (en) Polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US20170151181A1 (en) Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
OA18051A (en) Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same.