SA515370122B1 - عملية تحضير كريات حمراء محملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية، والكريات الحمراء المتحصل عليها بهذه الطريقة - Google Patents
عملية تحضير كريات حمراء محملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية، والكريات الحمراء المتحصل عليها بهذه الطريقة Download PDFInfo
- Publication number
- SA515370122B1 SA515370122B1 SA515370122A SA515370122A SA515370122B1 SA 515370122 B1 SA515370122 B1 SA 515370122B1 SA 515370122 A SA515370122 A SA 515370122A SA 515370122 A SA515370122 A SA 515370122A SA 515370122 B1 SA515370122 B1 SA 515370122B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- erythrocytes
- phosphate
- solution
- active ingredients
- dexamethasone
- Prior art date
Links
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 199
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 127
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 84
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 61
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 43
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 26
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 claims description 24
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 13
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 8
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 5
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 claims description 5
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 claims description 5
- -1 phosphate Azidothymidine phosphate Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 5
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 4
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 claims description 3
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 claims description 3
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 claims 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 4
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims 3
- 229960004786 prednisolone phosphate Drugs 0.000 claims 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 2
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 claims 2
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 claims 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims 2
- 108700023158 Phenylalanine ammonia-lyases Proteins 0.000 claims 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 2
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 claims 2
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 claims 2
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 claims 2
- WMYLYYNMCFINGV-CKCBUVOCSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O WMYLYYNMCFINGV-CKCBUVOCSA-N 0.000 claims 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 claims 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 claims 1
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 claims 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 claims 1
- 101100257999 Danio rerio stambpa gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038590 Death-associated protein-like 1 Human genes 0.000 claims 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 244000292411 Excoecaria agallocha Species 0.000 claims 1
- 101000576812 Homo sapiens Beta-microseminoprotein Proteins 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 241000211815 Livia Species 0.000 claims 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 claims 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000399119 Spio Species 0.000 claims 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 claims 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims 1
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 claims 1
- 101150048696 dapL1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1N=CNC2=NC=N[C]12 JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N purine-6-thione Natural products S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 101150076714 stambp gene Proteins 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 19
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 8
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 7
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 7
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 6
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 6
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000037420 neurological improvement Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000025341 autosomal recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HWOLQKJPMRZMEX-PJKMHFRUSA-N diazonio-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]azanide Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(N=[N+]=[N-])O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 HWOLQKJPMRZMEX-PJKMHFRUSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 108010036302 hemoglobin AS Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003565 oculomotor Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000009138 pulmonary valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030390 pulmonic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
- A61K9/5068—Cell membranes or bacterial membranes enclosing drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/18—Erythrocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0641—Erythrocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/01—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1)
- C12Y207/01001—Hexokinase (2.7.1.1)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Botany (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير كريات حمراء erythrocytes محملة loaded بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية. كذلك يتعلق الاختراع الحالي بالكريات الحمراء المحملة التي يتم الحصول عليها بهذه الطريقة والتركيبات الصيدلانية المشتملة على مجموعة الكريات الحمراء المحملة المذكورة بالإضافة إلى استخدامها العلاجي، بشكل خاص في علاج اختلاج التوسع الوعائي Ataxia telangiectasia. شكل 1.
Description
— \ — عملية تحضير كريات حمراء محملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية؛ والكريات الحمراء المتحصل عليها بهذه الطريقة Process for the preparation of erythrocytes loaded with one or more substances of pharmaceutical interest and so obtained erythrocytes الوصف الكامل
خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية بتحضير كريات حمراء erythrocytes محملة بواحد أو أكثر من المكونات الفعالة؛ الكريات الحمراء المحملة التي يتم الحصول عليها بهذه الطريقة والتركيبات الصيدلانية المشتملة على الكريات الحمراء المحملة loaded المذكورة.
0 كذلك يتعلق الاختراع الحالي بالتركيبات الصيدلانية المشتملة على الكريات الحمراء المذكورة وتطبيقها العلاجي؛ خصوصاً في علاج اختلاج التوسع الوعائي -Ataxia telangiectasia تعتبر خلايا الدم الحمراء؛ والمعروفة أيضاً بالكريات ahead) ضمن Ala الفن السابق بين حوامل العقاقير التي يمكنها أن تحمل وتطلق في الدورة الدموية و/ أو توجه المكونات الفعالة بكفاءة إلى المواضع المستهدفة. تكمن ميزة استخدام الكريات الحمراء كحوامل عقاقير بشكل رئيسي في أنه
- يمكن الاحتفاظ بالمكون الفعال في الدورة الدموية لفترات بالأيام أو الأسابيع وعلى أية حال لفترات أطول بكثير من المعتاد عند استخدام الصيغ الفموية أو الوريدية أو الأنظمة مستدامة الإطلاق الناتجة عن الجسيمات الشحمية أو حوامل العقاقير الأخرى. علاوة على ذلك؛ بمجرد أن تقوم هذه الحوامل بمهمتها في حمل المكون الفعال؛ تتم إزالتها من الدورة الدموية من خلال المسار الفسيولوجي لإزالة الكريات الحمراء الداخلية في الكبد liver والطحال 501660 . Vo ولقد تم اقتراح عمليات عديدة لكبسلة المكونات الفعالة أو أوساط التباين في خلايا الدم الحمراء red blood cells البشرية human أو الثديية mammalian للأغراض الطبية الحيوية والسريرية. oyYY
_ اذ بشكل ald وصفت براءة الاختراع الأوروبية رقم CAAT EEA لأول مرةٍ عملية لكبسلة العقاقير في الكريات الحمراء بتركيزات كافية للحصول على الأثر الدوائي المرغوب فيه. وتضم العملية التي تم وصفها في براءة اختزاع الفن السابق المشار إليها أعلاه سلسلة من الخطوات التشغيلية التي يمكن تلخيصها كما يلي : 0 - خطوة أولى تنتفخ فيها الكريات الحمراء؛ -خطوة ثانية تنحل فيها الكريات الحمراء المنتفخة للسماح بفتح المسام في غشاء الكريات الحمراء المذكورة بالقدر الذي يكفي للسماح بعبور المكونات الفعالة المعنية إلى داخل الحيز داخل الخلوي؛ -خطوة تركيز للكريات الحمراء المنحلة - خطوة كبسلة تتم فيها ملامسة الكريات الحمراء مع المكونات الفعالة؛ ويلي ذلك إغلاق/ إطلاق ٠ الكريات الحمراء لالتقاط المكونات الفعالة في خلايا الدم الحمراء. أتاحت العملية التي تم all وصفها الحصول على الكريات الحمراء المحملة بالمكونات الفعالة والمناسبة للاستخدام كحوامل عقاقير. Jian Ula أكثر الطرق التي يرجع إليها فعالية في كبسلة العقاقير بخلايا الدم الحمراء؛ للخبراء في القطاع؛ هي تلك التي يتم وصفها أعلاه. ومع ذلك؛ في استخدام هذه العملية لوحظ أنه في خطوة تركيز الكريات الحمراء المنحلة في ظروف Vo التشغيل المحددة في البراءة المبينة أعلاه (براءة الاختراع الأوروبية رقم EEA 87؛)؛ تخضع هذه الكريات الحمراء المنحلة لإجهاد ميكانيكي يمكن أن يجعل الخطوة التالية الخاصة بإعادة صياغة الكريات الحمراء المحملة صعبة leg ما. من بين التقنيات المتنوعة المعروفة لكبسلة المكونات الفعالة في الكريات الحمراء؛ تتيح تلك التي يتم وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 457 ١-١777 تصحيح متغيرات العملية؛ مثل التغير ٠ في معدل تدفق محلول الحل وضبط أسمولاليته؛ لإتاحة التكرار في كبسلة المكون الفعال مع اختلاف حساسية المريض الأسموزية (أو مقاومته الأسموزية osmotic resistance العامة).
_ _ يتمثل مجال الاختراع الحالي في المزيد من تحسين النتائج المرضية بالفعل التي تتحقق بالعملية التي يتم وصفها في براءة الاختراع الأوروبية رقم 444 ١887 لتوفير عملية محسنة لكبسلة المواد الهامة صيدلانياً في الكريات الحمراء. الوصف العام للاختراع © يتعلق الطلب الحالي بعملية لتحضير الكريات الحمراء المحملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمة الصيدلانية التي يبدو أنهاء مقارنة بنفس العملية التي يتم وصفها في حالة الفن المعروفة؛ Alas في العديد من الجوانب. بشكل ald تشتمل هذه العملية على سلسلة من خطوات التشغيل» حيث تتسم بأن خطوة تركيز الكريات الحمراء تتم قبل خطوة حل (DAD حيث تكون الأخيرة ضرورية للسماح بكبسلة الجزيئات ٠ الفعالة صيدلانياً في خلايا الدم الحمراء. وبشكل أكثر دقة؛ تتم خطوة الحل هذه أثناء خطوة التلامس مع محلول مشتمل على المادة المراد كبسلتها. تتيح العملية الواردة في الاختراع أن تخضع الكريات الحمراء لخطوتي انتفاخ خلايا تاليتين» بدون da باستخدام المحاليل منخفضة التوتر الملائمة؛ وفي حقيقة الأمر؛ تحل هذه الخطوات محل خطوة الانتفاخ وخطوةٍ Ja) وفقاً لنفس العملية من الفن السابق. VO لذاء فإن موضوع الاختراع الحالي يتمتل في عملية لتحضير الكريات الحمراء المحملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية؛ Jie المكونات الفعالة؛ المشتملة على خطوات فيها : (أ) تنتفخ الكريات الحمراء بمحلول منخفض التوتر hypotonic solution أول؛ (ب) تنتفخ الكريات الحمراء التي يتم الحصول عليها في الخطوة (أ) بشكل أكبرء بدون الوصول إلى الحل؛ باستخدام محلول منخفض التوتر ثان؛ ويكون أكثر انخفاضاً في التوتر من المحلول ٠ الأول المذكورء (ج) يتم تركيز الكريات الحمراء التي يتم الحصول عليها في الخطوة (ب)؛
Qo _ _ (د) تتم ملامسة الكريات الحمراء المركزة على هذا النحو مع محلول حل مشتمل على واحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية وبالتالي )2( تتم إضافة محلول منع تسرب للحصول على ic gana من خلايا الدم الحمراء محملة بالمواد ذات الأهمية الصيدلانية المذكورة. © بشكل مفيد يمكن أن تشتمل العملية على خطوة وسيطة (أ١) بين الخطوتين (أ) و(ب)؛ حيث تتم
إزالة المحلول منخفض التوتر الأول جزئياً على الأقل قبل إضافة المحلول منخفض التوتر الثاني. تتمثل أهداف أخرى للاختراع في مجموعة الكريات الحمراء المحملة بواحد أو أكثر من المكونات الفعالة التي يتم الحصول عليها بالعملية المبينة أعلاه والتركيبات الصيدلانية المشتملة على ic gana الكريات الحمراء المحملة على النحو المبين Ole
٠ وتتمثل أهداف أخرى للاختراع في التركيبات الصيدلانية المشتملة على الكريات الحمراء المحملة بواحد أو أكثر من المكونات الفعالة التي يتم الحصول عليها بالعملية أعلاه والكريات الحمراء والتركيبات المذكورة للاستخدام في علاج أمراض Jie اختلاج التوسع الوعائي Ataxia telangiectasia يقوم الاختراع على أساس الاكتشاف المثير للدهشة المتمثتل في أنه يمكن كبسلة المكونات الفعالة
V0 في الكريات الحمراء الخاضعة فقط لخطوتي انتفاخ وتركيز دون حث مسبق لانحلال الدم. في Adan) يمكن فتح المسام Jail) الدم hemolysis ( بفعالية؛ بعد pS gall ¢ حيث يحتوي نفس المحلول على المواد المعنية. تعتبر العملية الجديدة أكثر فعالية بكثير من العمليات السابقة؛ وتؤدي إلى منتج نهائي (الكريات الحمراء المحتوية على sale فعالة صيدلانياً واحدة على الأقل) مشابه جداً للكريات الحمراء (التي لا تخضع للعملية).
A) المزايا التي يوفرها الاختراع تتيح التغييرات التشغيلية التي يتم إدخالها في العملية الجديدة حفظ غشاء بلازما خلايا الدم الحمراء بشكل أفضل وتحقيق تركيز أكبر؛ ومن ثم تحقيق كفاءة كبسلة أعلى بكثير.
في العملية الواردة في الاختراع الحالي؛ تتم كبسلة المواد المعنية بحصيلة أفضل مقارنة بالعملية التي يتم وصفها في حالة الفن المعروفة؛ بشكل يتيح كبسلة كمية أكبر من المواد الفعالة علاجياً. وبشكل (pals أظهر مخترعو العملية الحالية أنه لتحقيق نفس مستويات المكون الفعال المكبسل؛ يمكن؛ في العملية الواردة في الاختراع؛ استخدام كمية من مكون فعال باديء أقل بشكل ملحوظ من 0 المستخدمة حالياً مع العملية العيارية الموصوفة في براءة الاختراع الأوروبية رقم 8874448 . بشكل خاص؛ على النحو الذي يتم وصفه أيضاً في القسم التجريبي؛ لكبسلة ما يصل إلى حوالي ١١ مجم؛ على سبيل (JE من فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم؛ مع نفس الكمية من خلايا الدم الحمراء الخاضعة للعلاج؛ يكون مطلوباً حوالي 50٠0 مجم من عقار البداية مع العملية الواردة
في الفن السابق و17,5 مجم فقط مع العملية التي يتم وصفها في الطلب الحالي.
٠ علاوة على ذلك؛ اتضح أن هذه العملية ALE للتكرار وموثوق بها في كبسلة كميات من المادة المعنية في خلايا الدم الحمراء بالنسبة للكمية المبدئية من المادة المذكورة : تتيح هذه الخصائص الاستخدام السريري لجرعات مختلفة؛ بشكل يتيح إعطاء جرعات مناسبة للاحتياجات السريرية المختلفة؛ مع تغيير كمية المكون الفعال المضاف أثناء العملية فقط. اتضحت زيادة كفاءة الكبسلة ليس فقط مع الجزيئات الفعالة التي لها أوزان جزيئية منخفضة (على
dexamethasone sodium phosphates gipall فوسفات ديكسا ميثاسون (JB سبيل Vo على النحو المبين في مثال ١)؛ لكن أيضاً مع الجزيئات التي لها أوزان جزيئية مرتفعة. على النحو كيلو دالتون ٠١١ المسجل في مثال 0 تمت كبسلة البروتينات التي لها أوزان جزيئية تقترب من عبارة عن 00 كيلو dimers of yeast hexokinase (دايمرات إنزيم هكسوكيناز الخميرة thymidine فوسفوريلاز cual a3) كيلو دالتون 60 ge أو تقترب (gs
(phosphorylase 7٠. بشكل فعال. وبفعل التسلسل المعدّل لخطوات (Jalil تم تحقيق تحسينات ملحوظة Lad في المتغيرات الفسيولوجية المرتبطة بمجموعة الكريات الحمراء المحملة التي يتم الحصول عليها بالعملية الواردة في الاختراع. بشكل pala على النحو المبين في ABN تتسم الكريات الحمراء المحملة باستخدام العملية التي يرد وصفها في الطلب الحالي بمتغيرات؛ Jie متوسط حجم الخلية وحيوية
Yo (أيض metabolism ) الخلاياء قريبة بالكامل من متغيرات الكريات الحمراء غير المعالجة.
—y- تظهر البيانات التجريبية أن العملية الجديدة يمكن من خلالها حفظ حجم الخلية ومحتوى Yl) الكريات الحمراء البادئة مقارنة بالفن السابق؛ وهو ما يتيح؛ بالتالي؛ الحصول على مجموعة من الكريات الحمراء المحملة بشكل ملحوظ على نحو أكثر شبهاً بمجموعة من الكريات الحمراء غير المعالجة من وجهة نظر فسيولوجية.
أظهرت التجارب المقارنة التي تم إجراؤها على مجموعة الكريات الحمراء المحملة وفقاً للاختراع أو بالعملية المناظرة الواردة في call السابق (براءة الاختراع الأوروبية رقم 44 87 على سبيل Jd أن متوسط حجم الخلية mean cell volume (MCV) في خلايا الدم الحمراء يبلغ حوالي AT فمتولتر (الاختراع الحالي) وحوالي 7١ فمتولتر (الفن السابق) على الترتيب؛ حيث تتراوح قيمة /01/ا للكريات الحمراء غير dalled) بين Ar و97 فمتولتر. بالإضافة إلى ذلك؛ جد
٠ أن متوسط كمية هيموجلوبين الكريات mean corpuscular hemoglobin (MCH) المقاسة في خلايا الدم الحمراء الخاضعة للعملية الواردة في الطلب الحالي وتلك التي يتم وصفها في حالة الفن السابق عبارة عن حوالي 7٠,7 بيكوجرام (أقرب بكثير من الطبيعي) وحوالي VE بيكوجرام (الفن السابق) على الترتيب؛ بقيمة للكريات الحمراء غير المعالجة؛ تتراوح بشكل طبيعي بين "١7,6 Ra
١ كذلك يتم تأكيد التراكب الأفضل بين الكريات الحمراء المحملة بهذه العملية والكريات الحمراء غير dalled بزيادة حيوية (أيض) الخلايا الملحوظة. بشكل خاص؛ على النحو المبين بتفاصيل أكبر cold تعتبر حيوية الكريات الحمراء المعالجة وفقاً للاختراع الحالي أفضل بشكل ملحوظ على أساس sal) القدرة على الأيض وانخفاض وجود علامات الشيخوخة. على النحو المبين بتفاصيل أكبر أدناه؛ تتيح البيانات المتعلقة بحيوية الخلايا الأكبر (الأيض الأكبر وعلامات الشيخوخة الأقل)
٠ ا لنا القول بأن العملية المبينة في الطلب الحالي يمكنهاء في الحقيقة؛ إنتاج مجموعة كريات حمراء محملة ذات فترة منتصف عمر أطول مقارنة بالكريات الحمراء التي يتم الحصول عليها بالعملية الواردة في الفن السابق. ويستنتج من ذلك أن مجموعة الكريات الحمراء وفقاً للاختراع تتيح نقل المواد المكبسلة و/ أو إطلاقها لفترة زمنية أطول من تلك المتاحة بواسطة الكريات الحمراء Lead) وفقاً للعملية المبينة في الفن السابق.
A —_ _ وبفعل الحلول التقنية التي يتم وصفهاء يتيح الاختراع الحالي أيضاً التغلب على 258 الطريقة المبينة في براءة الاختراع الأوروبية رقم ١1-١777457 وتحقيق كبسلة قابلة لإعادة التكرار لمادة فعالة دون تصحيح متغيرات العملية لكل مريض فردي؛ لأن العملية مستقلة عن الحساسية الأسموزية المختلفة لخلايا الدم الحمراء لدى المريض WS) يتضح في مثال (V والهيماتوكريت © المبدئي WS) هو مبين في مثال (A إن الخصائص المفيدة المبينة أعلاه للكريات الحمراء الواردة في الاختراع» خصوصاً Jef كمية دواء مكبسلة في الكريات الحمراء وفترة منتصف عمرها الأطول تجعل الكريات الحمراء المذكورة فعالة في علاج الأمراض المختلفة؛ على سبيل المثال اختلاج التوسع الوعائي. شرح مختصر للرسومات ٠ شكل :١ شكل ١ عبارة عن شكل تخطيطي للعملية الواردة في الطلب الحالي مقارنة بالعملية الواردة في الفن السابق (براءة الاختراع الأوربية رقم 4448 ٠887 ). شكل 7: شكل ¥ عبارة عن رسم بياني متعلق بالمقاومة الأسموزية العامة globular osmotic resistance (RGO) لفردين؛ ويتم تقييمها بقياس الهيموجلوبين الحر على أساس الأسميلالية osmolality كذلك يتم التعبير عن RGO باعتباره الأسمولالية التي يلاحظ عنها 756 من Vo انحلال الدم» أيء 50 7 من الهيموجلوبين الحر free hemoglobin . شكل “: شكل إيضاحي لمجموعة أدوات مناسبة لتنفيذ العملية الواردة في الاختراع عند استخدامها مع جهاز طبي على النحو المبين في الطلب بولوفيا ٠0٠0١/00075805 . شكل 4: يظهر الرسم البياني الوارد في شكل نتائج دراسة رحيمة على ؛ مرضى مصابين باختلاج التوسع الوعائي ) بان كرحا كت قب كب لف ( معالجين بالكريات الحمراء المنتجة ٠ بالإجراء الوارد في call السابق (براءة الاختراع الأوروبية رقم (PAM EEA (إجراء قديم) والإجراء وفقاً للاختراع الحالي (أجراء جديد). الوصف التفصيلىي: المفردات : يتم أدناه تفسير بعض الاصطلاحات التقنية النمطية في المجال التقني.
لأغراض الاختراع الحالي» يعني التعبير "انتفاخ الكريات الحمراء swelling of the erythrocytes زيادة في الحجم والشكل الكروي للكريات الحمراء نتيجة زيادة الضغط الداخلي بفعل دخول الماء بشكل رئيسي؛ ويكون هذا على الرغم من ذلك بدون A ظواهر فتح غير طبيعية للمسام على غشاء الخلية أو انقسامها بشكل غير قابل للعكس. بشكل طبيعي؛ لا يوحي الانتفاخ © بحسب ما هو مفهوم في براءة الاختراع الحالية بخروج المادة الخلويةا 00818118 cellular . لأغراض الاختراع go Jad) المجال التقني المحدد؛ تعني الاصطلاحات "الحل555لا " أو "انحلال الدم hemolysis " أو "الحل الجزئي partial lysis " فتح المسام بشكل قابل للعكس على غشاء الخلية مع ما يتبع ذلك من المرور الحر في كل من اتجاهي المواد داخل الخلوية وخارج الخلوية. لذاء Jie الحل ظاهرة نفاذية مؤقتة وقابلة للعكس ولا يتضمن تمزقاً كاملاً وغير ٠ قابل للعكس لغشاء الخلية. يستنتج من هذا أن الاصطلاح "كرية حمراء منحلة' يشير إلى كرية حمراء يحتوي غشاء البلازما بها على مسام يمكن إعادة إغلاقها بطريقة تتيح الاحتفاظ بحالة غشاء الخلية. لأغراض الوصف الحالي؛ يعني التعبير 'محلول (إعادة) منع التسرب" محلولاً مستخدماً يمكنه إغلاق المسام في غشاء البلازما من الكريات الحمراء بشكل رئيسي من خلال التدفق الخارج للماء. V0 يتيح هذا المحلول كبسلة مادة (مواد) ذات أهمية صيدلانية في الكريات الحمراء بفضل فتح المسام المذكورة. في الوصف الحالي؛ يعني التعبير "الكريات الحمراء lead الكريات الحمراء (المشار إليها أيضاً بخلايا الدم الحمراء (red blood cells التي تكبسل كميات مختلفة من واحدة أو أكثر من المواد المعنية. ٠ ا لأغراض الاختراع الحالي؛ يشير التعبير 'كريات حمراء مزودة بمانع تسرب" إلى خلايا الدم الحمراء التي تتسم» على عكس الكرية الحمراء المنحلة؛ بنفاذية غشاء بلازما قريبة (متراكبة مع) نفاذية خلايا الدم الحمراء غير المعالجة.
_ \ «=
لتنفيذ العملية الواردة في الاختراع» يمكن الحصول على الكريات الحمراء بتجميع وعزل خلايا الدم
الحمراء من عينة دم أحد الأفراد. يفضل معالجة die البداية بمضاد للتخثرء Jie هيبارين؛ لمنع
تخترها.
اختيارياً» يمكن Jie الكريات الحمراء» قبل إخضاعها للعلاج وفقاً للاختراع» وإخضاعها لواحدة أو
0 أكثر من عمليات الغسيل بمحلول ملحي للحصول على مجموعة من الكريات الحمراء البادئة التي
بها تركيزات هامشية فقط أو لا يوجد بها تركيزات من الملوثات؛ Jie البلازماء الصفائح, الخلايا
اللمفية؛ إلخ.
الخطوة (أ):
على النحو المبين أعلاه؛ تتشمل العملية على خطوة (أ) التي تنتفخ فيها مجموعة الكريات الحمراء Lae Vo من خلال استخدام محلول منخفض التوتر أول.
في أحد نماذج الاختراع؛ يتسم المحلول منخفض التوتر الأول بأوسمولالية بين You 5 77١ مللي
أوسموز/ كجم و؛ على سبيل المثال؛ تبلغ الأوسمولالية المفضلة Ae YAY أوسموز/ كجم. وفي
كل الحالات؛ تتيح أوسمولالية وحجم المحلول الأول أن يؤدي التلامس مع هذا المحلول الأول إلى
وصول LDA الدم الحمراء إلى أوسمولالية تتراوح بين Ale 7٠00و You أوسموز/ كجم. بشكل pala ٠5 يمكن الحصول على المحلول منخفض التوتر الأول؛ على سبيل المثال؛ بخلط © أحجام
من محلول ملحي و أحجام من ماء مقطر معقم ٠ كمثال غير حصري Sas أن تتم الخطوة 0
مع الاحتفاظ بالكريات الحمراء في حوالي 70٠0 مل من المحلول الأول عند تركيز (هيماتوكريت
(hematocrit يتراوح بين حوالي ؟ JV لفترة زمنية تبلغ حوالي © دقائق عند درجة حرارة
الغرفة. يمكن أن تكون الخطوة (أ) متبوعة اختيارياً بخطوةٍ AY جزئياً على الأقل؛ المحلول ٠ منخفض التوتر الأول من الكريات الحمراء المنتفخة. يمكن أن تتم هذه AY) على سبيل المثال؛
بالطرد المركزي برفق للكريات الحمراء المعالجة وفصل المادة الطافية.
الخطوة (ب): بعد ذلك يتم إخضاع الكريات الحمراء المنتفخة التي يتم الحصول عليها على النحو
المبين أعلاه لمزيد من الانتفاخ من خلال استخدام محلول منخفض التوتر ثان (الخطوة ب). يتسم
المحلول الثاني بأنه أكثر انخفاضاً في التوتر من المحلول الأول. يتم اختيار توتر المحلول الثاني
_ \ \ —_
بطريقة تؤدي إلى مزيد من انتفا z في الكريات الحمراء ؛ ومع ذلك يكون هذا بدون التسبب في حلهاء
مما يؤدي بعد ذلك خروج المادة الخلوية. يتم التحكم في ظروف انخفاض التوتر بطريقة تؤدي إلى
تفادي حث حساسية خلوية زائدة في ضوء خطوة التركيز التالية للكريات الحمراء. يتم تحديد قيم
أوسمولالية المحلول منخفض التوتر الثاني تجريبياً في المعمل وتكون ثابتة في العملية. تؤدي
© أوسمولالية المحلول الثاني إلى حث حالة من الانتفاخ في خلايا الدم الحمراء لكن بدون أن يؤدي
هذا إلى فتح المسام على سطحهاء وهو ما يؤدي إلى الخروج المبدئي للمحتوى الخلوي وحساسية fragility of the erythrocytes زائدة للكريات الحمراء
يتسم المحلول منخفض التوتر الثاني بأوسمولالية تتراوح بين ALYY sg Av أوسموز/ كجم. في
نموذج (Junie تبلغ أوسمولالية المحلول الثاني حوالي Ae ٠٠١ أوسموز/ كجم. وفي كل ٠ الحالات؛ تتيح أوسمولالية وحجم المحلول الثاني أن يؤدي التلامس مع هذا المحلول الثاني وصول
خلايا الدم الحمراء إلى أوسمولالية تتراوح بين Me ١7٠١و 7٠١ أوسموز/ كجم.
بشكل pala يمكن الحصول على المحلول منخفض التوتر الثاني؛ على سبيل المثال؛ بخلط *
أحجام من محلول ملحي و7 أحجام من ماء مقط معقم sterile distilled water
على سبيل (JB يمكن أن تتم الخطوة (ب) مع الاحتفاظ بالكريات الحمراء في حوالي 14 مل من Ye المحلول الثاني بتركيز (هيماتوكريت) عبارة عن حوالي / إلى ve لفترة زمنية تبلغ حوالي o
دقائق عند درجة حرارة الغرفة.
الخطوة (ج):
بعد ذلك يتم إخضاع الكريات الحمراء المنتفخة الناتجة من الخطوتين (أ) و(ب) أعلاه shal تركيز
(ج). ويمكن استخدام A) تكنولوجيا معروفة مناسبة لتركيز عينة الكريات الحمراء؛ ومن ذلك على Yo سبيل المثال؛ ترشيح الدم؛ الطرد المركزي أو الفصل الغشائي؛ لتركيز الكريات الحمراء المنتفخة.
في نموذج مفضل للاختراع؛ يتم التركيز بترشيح الدم hemofiltration
بشكل خاص؛ في ترشيح call) يمكن استخدام أي مرشح لتركيز الدم (أو حتى مرشح نواتج فصل
غشائي)؛ معروف لمن يتمتعون بالمهارة في المجال؛ في فصل الجزء الخلوي عن السائل الذي يتم
تعليقه به لتقليل حجم المعلق ¢ ومن ثم تركيز الكريات الحمراء المنتفخة. بوجه عام ؛ كلما قل حجم
_ \ \ —_
مرشح تركيز الدم (على سبيل المثال؛ أحجام للاستخدام مع حديثي الولادة أو الأطفال)؛ زاد مستوى
تركيز pall الذي يمكن الوصول إليه.
يفضل أن يتم تركيز الدم عند درجة حرارة الغرفة لفترة تتراوح بين 0 )5 TO دقيقة. بوجه عام؛ يكون
تركيز الكريات الحمراء (هيماتوكريت) التي يتم الحصول عليها في نهاية الخطوة (ج) أعلى من
AR 2 على سبيل JE كه ١6ل قل .مال (Joo .حل ملل في خطوة التركيز هذه؛
تكون أوسمولالية معلق الكريات الحمراء ثابتة up حيث تختلف فقط ببضعة وحدات مللي
أوسموز/ كجم مقارنة بالأوسمولالية التي يتم الحصول عليها بعد التلامس مع المحلول منخفض
التوتر الثاني المستخدم في الخطوة (ب) السابقة.
لأن خطوة التركيز تتم على خلايا الدم الحمراء التي تكون منتفخة لكنها سليمة بشكل أساسي في ٠ تركيبتهاء أي غير منحلة؛ تقلل العملية الواردة في الطلب الحالي بشكل ملحوظ احتمال الحصول
على كريات حمراء تالفة بشكل غير قابل للعكس إلى درجة تجعلها غير صالحة للاستخدام كحامل
عقار بشكل فعال. في الحقيقة؛ فإن الغرض المثالي للعملية هو الحصول على مجموعة من
الكريات الحمراء المحملة salad الصياغة” بخصائص قريبة قدر الإمكان من الخصائص
الفسيولوجية للمجموعة البادثة والتي يمكنها القيام بدور الحامل بطريقة فعالة ولفترات زمنية طويلة. ٠ الخطوة (د):
بعد ذلك تتم ملامسة الكريات الحمراء المركزة على هذا النحو مع محلول حل منخفض التوتر
مشتمل على واحد أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية (الخطوة د). يتسم هذا المحلول بأنه
يقلل أوسمولالية خلايا الدم الحمراء إلى درجة تؤدي إلى حلها بشكل مؤقت؛ بعبارة أخرى؛ فتح
المسام بشكل قابل للعكس في غشاء الخلية. ويمكن أن يكون المحلول المحتوي على المكونات ٠ الفعالة؛ على سبيل (JED عبارة عن محلول مائي بأوسمولالية منخفضة.
في نموذج مفضل للاختراع؛ يتسم محلول الحل بأوسمولالية تتراوح بين ٠١ و١٠٠ مللي أوسموز/
FESS . في كل الحالات؛ تتيح أوسمولالية وحجم محلول الحل أن يؤدي التلامس مع محلول الحل
إلى جعل خلايا الدم الحمراء تصل إلى أوسمولالية تتراوح بين Yo. و ١٠ مللي أوسموز/ FESS .
CARMA
١س
يحتوي هذا المحلول؛ إلى جانب كونه منخفض fal على مادة (مواد) معنية لكبسلتها. على هذا
النحو ترجح نفتذية غشاء البلازما للكريات الحمراء إلى انتشارها في الخلية.
على سبيل JE يمكن أن تتم الخطوة (د) مع الاحتفاظ بالكريات الحمراء؛ عند تركيز
(هيماتوكريت) عبارة عن 775-7٠0 في تلامس مع محلول الحل المحتوي على المواد الفعالة؛
oo لفتزة تبلغ حوالي ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة.
الخطوة (ه):
لكبسلة الجزيء (Dad) المعني في الكريات الحمراء؛ يتم استخدام محلول منع تسرب لاستعادة
متغيرات الكريات الحمراء المعالجة بحيث تكون قريبة قدر الإمكان من الظروف الفسيولوجية.
ويكون محلول منع التسرب عبارة عن محلول مفرط التوتر بأوسمولالية تتراوح بين 06 و5000 ٠ مللي أوسموز/ كجم.
في نموذج محدد للاختراع» يكون محلول منع التسرب المستخدم عبارة عن محلول فوسفات-
إينوسين -جلوكوز -بيريوفات -أدينين Phosphate—-Inosine-Glucose—Pyruvate-
.Adenine (PIGPA) لذاء يمكن الحصول على أثر إغلاق ممائل بأي محلول مفرط التوتر
مكون؛ على سبيل المثال» من ماء lie ومواد معدنية أو مغذيات أخرى مستخدمة بواسطة خلايا Vo الدم الحمراء. ومع ذلك يفضل محلول PIGPA مفرط التوتر لأنه يشتمل على مغذيات تساعد
الخلية في استعادة جزء من المحتوى المفقود بالإضافة إلى الوظائف الأيضية الخلوية. وفي هذا
الصددء تكون Bale) منع التسرب من المسام مفضلة وتتم استعادة بنية الغشاء الطبيعية (إعادة
التلدين 16-8008809 ).
على سبيل المثال؛ يفضل أن يكون لمحلول منع التسرب التركيبة التالية TF مللي مولار فوسفات ٠ ثنائي هيدروجين الصوديوم Sodium Dihydrogen Phosphate ؛ ٠,101 مولار من كلوريد
البوتاسيوم Potassium chloride ؛ ١,٠94 مولار من كلوريد الصوديوم Sodium chloride
٠ مولار إينوسين «inosine © مللي مولار أدينين Yo adenine مللي مولار تراي
فوسفات الادينوسين Adenosine triphosphate ؛ ١,١ مولار جلوكوز glucose ؛ ٠,١
مولار بيريوفات pyruvate ؛ و4 مللي Vee ثاني كلوريد المغنيسيوم di Magnesium
oyYY
-١؟-
6. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام حوالي ؟ مل من محلول منع التسرب sealing
00 إلى حجم يبلغ Yoo dn إلى 55 مل من الكريات الحمراء المنحلة بتركيز
(هيماتوكريت) يبلغ حوالي .740-١١ بشكل خاص؛ يمكن ملامسة محلول منع التسرب مع
الكريات الحمراء على سبيل المثال لحوالي + دقيقة؛ ويفضل عند درجة حرارة تبلغ TV م. وفي هذه المرحلة؛ يصل معلق خلايا الدم الحمراء إلى أوسمولالية أكبر من أو تساوي المستويات
الفسيولوجية على الأقل. وعلى الرغم من أن درجة shall البالغة TY .م ليست ضرورية. فإنها
تسهم في الاستعادة السريعة والمثالية لعمليات الأيض في الخلية.
يمكن اختيار المواد ذات الأهمية الصيدلانية المراد كبسلتهاء إما وحدها أو في توليفة؛ في خلايا
الدم الحمراء من تلك المعروفة وفقاً للاحتياجات العلاجية المطلوبة المحددة.
: في أحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار المركبات ذات الأهمية الصيدلانية من المجموعات التالية ٠ ؛ عديدات oligopeptides ؛ قليلات الببتيد peptides المكونات الفعالة المختارة من الببتيدات ؛ البروتينات؛ المكونات الفعالة التي يتم اختيارها من قليلات النيوكليوتيد polypeptides الببتيد النيوكليوسيد ¢ nucleotide analogues النظائر النيوكليوتيدية + oligonucleotides ؛ المكونات الفعالة التي يتم nucleoside analogues النظائر النيوكليوسيدية « nucleoside
Vo اختيارها من الهرمونات؛ كابت مناعي Immunosuppressant ؛ مضاد للورم anti-tumor ؛ الكورتيكوستيرويدات corticosteroids ¢ المركبات القشرانية السكرانية «glucocorticoids العقاقير المضادة للفيروس القهقري والمضادة للالتيابات anti-retroviral anti-inflammatory drugs + السيتوكينات cytokines » الذيفانات «toxins ؛ المواد ذات الأثر التلقيحي substances with immunization activities ؛ أوساط التباين للإجراءات التشخيصية
contrast media for diagnostic ٠ ؛ الجسيمات أو الجسيمات النانوية nanoparticles التي يتم اختيارها من : الجسيمات النانوية nanoparticles المحتوية على فلزء الجسيمات النانوية المغنطيسية magnetic nanoparticles » الجسيمات النانوية البارا مغناطيسية الفائقة super— (paramagnetic nanoparticles (SPIO) والمعقدات الجزيئية النشطة في الجسيمات النانوية .complex nanoparticle —active molecule
oyYY
-م١- على سبيل المثال؛ يمكن اختيار المواد من ١ -ميركابتوبيورين 6-mercaptopurine + فوسفات فلودارابين fludarabine phosphate ¢ أزيدو تايميدين المفسفر phosphorylated azidothymidine « داي ديوكسي سيتوسين dideoxycytosine ؛ داي ديوكسي (ينوسين glutathione sit ls « dideoxyinosine ¢ مركبات بيس فوسفونات bisphosphonates ء prednisolone ysl gain, « فوسفات بريدنيسولون الصوديوم prednisolone sodium phosphate ؛ ديكسا dexamethasone (js. « فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم dexamethasone sodium phosphate ؛ Gy ميثاسون betamethasone ؛ فوسفات بيتاميثاسون الصوديوم «betamethasone sodium phosphate إنزيم ثأيميدين فوسفوريلاز thymidine phosphorylase إنزيم فينيل ألانين آمونيا phenylalanine ammonia jl cdyase AD أخضر إندوسيانين dndocyanine green الجسيمات البارا مغناطيسية الفائقة a ةلضفملا lad Jyddl .super—paramagnetic particles ديكسا ميثاسون Gy dexamethasone ديكسا ميئاسون «beta dexamethasone كذلك في صورة فوسفات phosphate » وديفلازاكورت deflazacort ؛ بينما تكون sald) الفعالة الأفضل على الإطلاق عبارة عن فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم dexamethasone sodium .phosphate (DSP) yo وفي أحد نماذج الاختراع الحالي» يمكن أن تضم المكونات الفعالة أيضاً العقاقير الأولية؛ تحديداً المواد المنتجة للمكونات الفعالة الحيوية. على سبيل المثال لا الحصر؛ يمكن أن يكون هذا العقار الأولي عبارة عن فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم dexamethasone sodium phosphate او -7١ فوسفات ديكسا ميئاسون dexamethasone 21-0050816 | ٠ الذي يتحول؛ بمجرد كبسلته في خلية الدم الحمراء واعطائه للمريض من خلال تقنية تنشيط داخلية إلغاء الفسفرة dephosphorylation إلى العقار الفعال المضاد للالتهابات المعروف بديكسا ميثاسون (dexamethasone بشكل ca يمكن أن يتم التحويل من عقار أولي إلى عقار بالإعطاء المشترك للمنشط الكافي في نفس الكرية الحمراء؛ في حالة عدم وجود آلية تنشيط داخلي. oyYY
-١- يتمثل هدف آخر للاختراع الحالي في مجموعة من الكريات الحمراء المحملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية التي يمكن الحصول عليها بالعملية المبينة أعلاه. على النحو المبين بالفعل؛ تظهر مجموعة الكريات الحمراء التي يتم الحصول عليها بالعملية الواردة مقارنة (metabolism and survival في الاختراع الحالي حيوية خلوية أكبر (الأيض والنجاة تتسم الكريات (pala بنفس المجموعة التي يتم الحصول عليها بالطريقة المبينة في المراجع. بشكل © وفقاً للاختراع الحالي بفترة منتصف عمرء يتم تقييمها على أساس النسبة المئوية dalled) الحمراء ؛ بشكل annexin V المقاس باختبار أنيكسين phosphatidylserine لفوسفاتيديل سيرين مماثل جداً له في الكريات الحمراء الداخلية. يتم اختبار أنيكسين في الممارسة المعملية بواسطة فني لذاء لا يتم توفير أية .)68000100 8. et al. 2010) المعمل وتم بالفعل وصفه في المراجع تفاصيل هناء يقيس الاختبار المذكور النسبة المئثوية للكريات الحمراء التي تعبر عن فوسفاتيديل ٠ سيرين على السطح الخارجي لغشاء البلازما الذي يدل وجوده على التلف وتعجيل شيخوخة الخلية من خلال آلية الإزالة الطبيعية. بوجه عام؛ تخضع خلايا الدم الحمراء التي بها فوسفاتيديل سيرين مكشوف للبلعمة وتتم إزالتها من تيار الدم بشكل أسرع من الكريات الحمراء التي لا تحتوي على هذا البروتين على الغشاء الخارجي. نستنتج من هذا أنه كلما قلت النسبة المثوية للكريات الحمراء التي بها فوسفاتيديل سيرين مكشوف؛ زادت فترة منتصف عمر الكريات الحمراء التي في الدورة الدموية - بجسم الإنسان بشكل متوقع. تنعكس زيادة فترة منتصف العمر في زيادة فترة إطلاق الدواء أو زيادة زمن النقل في تيار الدم. في مجموعة الكريات الحمراء المحملة بالعملية الواردة في الاختراع؛ على سبيل dV يلاحظ أن النسب المئوية المتوسطة لكشف فوسفاتيديل سيرين تكون أقل من بينما قد تتجاوز القيمة المناظرة لكشف AY AY د ءال JY JA 9 (JE تظهر النتائج أن .7 4-7١ فومسفاتيديل سيرين على الكريات الحمراء المعالجة بالعمليات الأخرى ٠ في فترة dead حيث dlls العملية الواردة في الاختراع تتيح الحصول على كريات حمراء منتصف عمر متوقعة تكاد تكون طبيعية؛ في تيار الدم و/ أو إطلاق المواد المكبسلة لفترة زمنية طويلة بما يكفي للوفاء بأكثر الاحتياجات الدوائية شيوعاً. كذلك يتم التأكد من الحيوية الممتازة لمجموعة الكريات الحمراء التي يتم وصفها في الطلب الحالي بتقييم القدرة الأيضية للكريات الحمراء التي يتم الحصول عليها. يدل تقييم القدرة الأيضية؛ كما هو Yo
-١١/-
معروف للخبراء في القطاع؛» على قدرة خلية على الحفاظ على الوظائف الكيميائية الحيوية اللازمة لنجاتها. خلايا الدم الحمراء عبارة عن خلايا يقوم إنتاجها للطاقة بشكل أساسي على المسار الكيميائي الحيوي لتحلل السكر الذي تكون فيه اللاكتات هي المنتج النهائي. ولقد اتضح بالنسبة لمجموعة الكريات الحمراء التي تمتل هدف الطلب الحالي أن متوسط كمية اللاكتات المنتجة لكل ٠١١ 0 كرية حمراء تزيد عن 0.٠٠١ نانومول/ ساعة؛ أي؛ بشكل مماثل جداً لها في الكريات
الحمراء الداخلية. تبين الخصائص الكيميائية الحيوية/ الجزيئية المبينة أعلاه؛ بالنسبة لمجموعة الكريات الحمراء التي تكوّن هدف الطلب الحالي؛ أنه يمكن استخدام هذه المجموعة بكفاءة أكبر كحامل للمكونات الفعالة مقارنة بمجموعة الكريات الحمراء المبينة في حالة الفن السابق؛ لأنها تتسم بحيوية أكبر وفترة
٠ منتصف عمر أطول بشكل متوقع. يتمثل هدف AT للاختراع الحالي في تركيبة صيدلانية مشتملة على كريات حمراء محملة يتم الحصول عليها وفقاً للاختراع وسواغ مقبول صيدلانياً. التركيبات التي يصفها الطلب الحالي عبارة عن تركيبات مناسبة لإعطاء الكريات الحمراء وملائمة للوصول إلى الموضع المستهدف ذي الأهمية الدوائية. لذاء هذه التركيبات عبارة عن تركيبات
١ للإعطاء غير الفموي ويفضل في محلول فسيولوجي؛ لكن أيضاً؛ على سبيل المثال؛ معلقات مائية Ly) في ذلك الجلوكوز (glucose أو تلك المصاغة كما هو مبين في الفن السابق. على سبيل المثال لا الحصر؛ يمكن استخدام الماء أو المحاليل المنلّمة؛ مدمجة مع مواد حافظة؛ مثبتات؛ أنواع سكر ومعادن إلخ كسواغات 01016015»© مقبولة دوائياً. كذلك يمكن أن تكون هذه التركييات في صورة مجففة بالتجميد للتخزين واعادة صياغتها في حامل carrier مناسب قبل الاستخدام.
(ay ٠١ أن تتم العملية الواردة في الطلب الحالي بأي جهاز معروف مناسب لترشيح الدم بالتعامل مع المحاليل المختلفة والتحكم في التدفقات؛ الأوسمولالية والأحجام. وبشكل مفضل؛ يتم تشغيل الجهاز والعملية آلياً على أساس برنامج مناسب؛ على سبيل المثال باستخدام جهاز كهربي طبي معروف باسم .Red Cell Loader
CARA
م١- يتم إظهار مثال على مجموعة أدوات لتنفيذ العملية الواردة في عنصر الحماية؛ لاستخدامها مع المعدات التي يتم وصفها في طلب براءة الاختراع الإيطالي السابق رقم 70٠0959٠0788 في شكل LY تحتوي مجموعة الأدوات على العناصر البنيوية ذات الأرقام التالية: )١( وصلة مجدولة للمحلول منخفض التوتر .١ hypotonic )١( © وصلة مجدولة للمحلول منخفض YS )1( وصلة مجدولة لكيس عبارة عن لترين من محلول ملحي قابل للحقن (للغسيل). EY) وصلة لكيس المخلفات. )9( وصلة لور لإدخال 5٠ مل من دم المريض (محقن (deo (7) كيس تجميع نهائي. (VY) ٠ كيس مخلفات. (A) كيس نقل. )9( موصل للمضخة محملة خلايا الدم الحمراء Red Cell Loader (الجانب الأيمن من الآلة؛ جانب القائم). )٠١( خزان (للرشيح الفائق). (VY) ١ مرشح تركيز الدم. (VY) وعاء (وعاء لاثام Latham bowl لفصل الدم blood separation والغسيل). (VY) نقطة قابلة للثقب (لإدخال العقار ومحلول منع التسرب Phosphate-Inosine— .(Glucose—-Pyruvate-Adenine (PIGPA) يمكن بشكل مفيد معالجة أي نوع من أنواع الأمراض التي تحتاج علاجاً بدواء قابل للكبسلة مناسب ٠ .من المكون الفعال بالكريات الحمراء الواردة في الاختراع. أحد أمثلة الأمراض المذكورة هو اختلاج oyYY
q — \ — التوسع الوعائي Ataxia telangiectasia (AT) المعالج بديكسا ميثاسون؛ ويفضل فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم. اختلاج التوسع الوعائي (AT) يمثل مرضاً وراثياً جسدياً متنحياً dhl ناتجاً عن sib جين gene بنسبة حدوث عبارة عن أ١: 56,606 / ٠ Yeo, vas) يؤدي اختلاج التوسع الوعائي (AT) إلى © تنكس عصبي متقدم في المخيخ يؤدي إلى اختلاج متقدم (الاختلال الحركي motor (disorganization . ويمكن أن يكون محدداً عند سن سنتين تقريباً ويكون التنكس فيه سريعاً نوعاً ماء ويؤدي عادة التقيد إلى كرسي متحرك في العقد الثاني من العمر تقريباً. الأعرارض العصبية الرئيسية هي الرتة المخيخية؛ خلل القياس وعدم تناسق حركات العين بشكل يمكن أن يتطور إلى أعراض خارج السبيل الهرمي مثل الرّققص أو بطء الحركة. ويكون المرضى حساسين جداً للعدوى ٠ ويموتون عادة بعد Yo سنة نتيجة المضاعفات الرئوية الشديدة severe pulmonary complications أو بداية الابيضاض onset of leukemia . الأمثلة يتم وصف الاختراع أدناه بكافة التفاصيل التجريبية في الأمثلة التالية؛ والتي تعتبر وصفية فحسب ولا تقيد الاختراع الحالي. Vo مثال :١ عملية تحميل الكريات الحمراء تمت إجراء عملية تحميل الكريات الحمراء باستخدام الجهاز المبين في طلب براءة الاختراع الإيطالي رقم 00٠0٠0٠0٠07885 براءة الاختراع الأمريكية رقم 7977/11 ١٠86 على النحو المبين بالتفصيل أدناه. يتم غسيل الكريات الحمراء؛ المفصولة من 50 مل من الجسم بالكامل بنظام طرد مركزي من Yo نوعية s ey لاثام" يدور عند ov لفة في الدقيقة باستخدام Je Vou من محلول ملحي de yon غسيل YY مل/ دقيقة وتم نقلها إلى كيس النقل. تتم إضافة كمية Ble عن "٠١ مل من محلول منخفض التوتر أول له أوسمولالية عبارة عن ٠٠١ le أوسموز/ كجم إلى كيس Jil حيث يتم بعد ذلك احتضانها على طبق تقليب عند درجة oyYY
— \ «=
حرارة الغرفة لمدة © دقائق. بعد ذلك تتم إزالة المحلول منخفض التوتر الأول بواسطة الطرد
المركزيحتى يتم الوصول إلى حجم عبارة عن حوالي 80 مل.
يتم نقل الكريات الحمراء المركزة بهذه الطريقة مرة أخرى إلى كيس النقل وبعد ذلك تمت إضافة 4
مل من محلول منخفض hypotonic solution ji sill ثان بأوسمولالية osmolality عبارة عن
YA ° مللي أوسموز/ كجم إليه.
بعد ذلك يتم احتضان الكيس عند درجة حرارة الغرفة على طبق تحت التقليب لمدة © دقائق. بعد
الاحتضان؛ يتم تركيز الكريات الحمراء باستخدام مرشح لتركيز الدم hemoconcentration
Jy filter تجميع حوالي Av مل من راشح فائق في الخزان الي يقع عليه ضغط سالب طفيف
بواسطة مضخة تفريغ. بعد ذلك تتم استعادة الكريات الحمراء التي يتم تركيزها على هذا النحو ويتم Ye تقلها إلى كيس نقل. تم بشكل مسبق خلط العقار المعني؛ وهو في هذا JB عبارة عن فوسفات
ديكسا ميثاسون الصوديوم Yo)dexamethasone sodium phosphate مجم/ مل)؛ مع
حوالي ١١ مل من الماء للمحاليل القابلة للحقن (تبلغ أوسمولالية المستحضر حوالي Yoo مللي
أوسموز/ كجم) وتمت إضافتها إلى الكريات الحمراء المركزة بالحقن في كيس النقل. لابد أن يتم
هذا التشغيل في © دقائق. بعد ذلك يتم احتضان محتوى كيس النقل عند درجة حرارة الغرفة على ١ طبق تحت التقليب لمدة ٠١ دقائق. بعد ذلك تتم إضافة كمية عبارة عن ؟ مل من محلول منع
تسرب (بأوسمولالية عبارة عن YA مللي أوسموز/ كجم). لابد أن تتم الإضافة في © دقائق. يتم
احتضان كيس النقل Ve sad دقيقة عند TY 4 م + ؟ على طبق التقليب.
بعد ذلك يتم Jas الكريات الحمراء إلى als s SP) غسيلها بالكامل باستخدام ٠٠ مل من محلول
ملحي بمعدل تدفق عبارة عن [Je YYO دقيقة. pal يتم نقل الكريات الحمراء المحملة loaded erythrocytes ٠ التي يتم الحصول عليها على هذا النحو إلى كيس تجميع نهائي. يبلغ إجمالي
زمن العملية حوالي ساعة واحدة و١ 7 دقيقة.
مثال ؟: فعالية الكبسلة
توفر العملية المبينة في الاختراع الحالي فعالية كبسلة (إدخال) للمكون الفعال (في هذا المثال؛
عبارة عن فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم dexamethasone sodium (DSP)
oyYY
— \ \ —
(phosphate أكبر بمقدار ٠١ أضعاف تقريباً من الطريقة المعروفة (العملية ١)؛ على النحو
المبين في جدول .١
بشكل cals م استخدام ٠ مل من الدم الكامل كمادة بداية. أثناء طور تحميل المكون الفعال
(الخطوة د) من العملية المبينة أعلاه؛ تتم إضافة ٠١ مل من fase Yo (DSP) مل للطريقة
© المعروفة (أي وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية رقم 4/4 87 )٠ وفقط #,7 مل من نفس محلول
/5(االمضاف مع ١١ مل من الماء للحقن في العملية الواردة في الاختراع الحالي (العملية ).تم
تحليل محتوى DSP في الكريات الحمراء المحملة في العملية ١ أو ¥ باستخدام معدات الفصل
اللوني السائل عالي الاداء High-performance liquid chromatography (HPLC) بعد
استخلاص المكون الفعال من داخل خلايا الدم الحمراء بالغلي والتخفيف في الماء وميثانول methanol ٠ يتم تسجيل النتائج في جدول .١
١ جدول
العملية التي Jia هدف الوصف العملية المعروفة الحالي ٠ 6 مجم من 8 مجم من DSP كجرعة DSP كجرعة بداية ابداية DSP مكبسل فى 1 مجم/كيس AA] را
نهاية العملية (متوسط)
مثال ؟: إنتاج اللاكتات Lactate في الكريات الحمراء
تم استخدام كيس دم كامل من متبرع صحيح. تم استخدام جزء مبدئي من WIA الدم الحمراء
للمتبرع كعينة غير معالجة. تمت معالجة كمية عبارة عن ٠ © مل من الدم الكامل باستخدام العملية Yo الواردة في الاختراع الحالي. في نهاية العملية؛ تم تجميع 7٠١ مل من الكريات الحمراء المعالجة
وتوصيلها إلى 7460 هيماتوكريت hematocrit بواسطة الطرد المركزي centrifugation . بعد
ذلك تتم إضافة الجلوكوز glucose لكل due ويتم احتضانها عند 797 م لمدة ؟ ساعات؛ مع
oyYY
تحللي تراكم اللاكتات lactate في المادة الطافية (تحويل جلوكوز إلى لاكتات من خلال مسار حال للسكر (glycolytic pathway كل Ye دقيقة. تم التحليل من خلال استخدام محلل غازات الدم blood gas analyzer . يكون إنتاج اللاكتات من LA الدم الحمراء red (RBCs) blood cells غير المعالجة قريباً من إنتاج اللاكتات من 4505 التي يتم الحصول عليها © بالعملية الواردة في الطلب الحالي. تبين هذه النتيجة أن خلايا الدم الحمراء التي يتم الحصول عليها بالعملية التي (fis هدف الاختراع Jal يمكن أن تحتفظ بوظيفتها الأيضية الرئيسية (حل السكر) لتحويل الجلوكوز إلى لاكتات بفعالية مماثلة لها في خلايا الدم الحمراء (المقارنة) غير المعالجة؛ على النحو المبين في جدول 7. Yds العملية الواردة في الطلب الحالي You مجم من DSP RBCS | الكمية المبدثية غير المعالجة
- a | | } ض : 3
Ve مثال : فترة منتصف عمر الكريات الحمراء المحملة تم تقييم فترة منتصف العمر المقدرةٌ للكريات الحمراء المحملة وفقاً للعملية الواردة في الطلب الحالي بقياس أنيكسين annexin على سطح الخلية؛ معروف أنها علامة على موت (شيخوخة) الخلية؛ على النحو المبين بالتفصيل أدناه. J, خاص ثم استخدام كيس دم كامل من متبرع صحيح. ثم استخدام جزء مبدثي من خلايا الدم
Vo الحمراء للمتبرح كعينة غير معالجة. تمت معالجة كمية Ble عن 50 مل من الدم الكامل باستخدام العملية الواردة في الاختراع الحالي. تم سحب كمية عبارة عن ٠٠١76 من الكريات الحمراء من المنتج النهائي للعملية ومن العينة غير المعالجة؛ وتم تخفيفها في محلول تنظيم تفاعل
— \ _ لأنيكسين annexin وتمت Voda) ميكرو_لتر من أنيكسين مترافق مع ملوّن fluorochrome تألقي وتم إجراء التحليل بقياس التدفق الخلوي. على النحو المبين في جدول ؟ أدناه؛ تدل الزيادة في أنيكسين من 70,75 في العينة المقارنة غير المعالجة إلى 76,77 من خلايا الدم الحمراء التي يتم الحصول عليها بالعملية الواردة في الطلب © الحالي على أن الأخيرة تتسم بمقدرة كبيرة على البقاء في الدورة الدموية لفترة زمنية طويلة. للمنتجات التي أساسها خلايا الدم الحمراء لأغراض (Jill تسجل المراجع قيم ANNEXIN مماثلة لتلك التي يتم الحصول عليها لخلايا الدم الحمراء المحملة التي يتم الحصول عليها بالعملية الواردة في الطلب الحالي )2008 .(Relevy H. et al., جدول ؟ ٠ خلايا الدم الحمراء red blood cells (RBCs) غير المعالجة العملية الواردة في الطلب الحالي YO مجم من DSP الكمية المبدئية أنيكسين v,Yo% annexin V 76 مثال 10 تغيير الجرعة المكبسلة تتيح العملية الواردة في الاختراع الحالي كبسلة جرعات المكون الفعال؛ DSP Jie ؛ في مدى علاجي واسع جداً ببساطة بتغيير الجرعة المبدئية من العقار المستخدم؛ على النحو المبين في جدول ؛ أدناه. بشكل خاص؛ تم استخدام 5٠ مل من الدم الكامل لكل تجربة ولكل كمية مبدئية من DSP تمت إضافة كمية Ble عن ٠١ مل من YO DSP مجم/ مل لتحميل DSP وفققاً للطريقة المعروفة (براءة الاختراع الأوروبية رقم (PANY EE) في حالة العملية الواردة في الطلب الحالي؛ تم خلط ٠١ مل؛ © cde 0,¥ مل و ؟ مل من DPS YO ٠ مجم/ مل؛ بعد خلط كل منها بشكل مسبق في ١١ مل من ماء للحقن؛ لجرعات عبارة عن (VYYo (Yo. راتت روءمة على الترتيب. يتطلب تحليل DSP المكيسل في خلايا الدم الحمراء أولاً التخفيف بنسبة ٠١ :١ في ماء «Shade خطوة لغلي العينة من أجل تمسيخ البروتينات؛ متبوعة CARMA
— ¢ \ — بالطرد المركزي والاستخلاص في ماء وميثانول. تم تحليل DSP بواسطة الفصل اللوني السائل Je الاداء (HPLC) يتم تسجيل النتائج في جدول 4. جدول ؛ م م 0 هذ ل فط ف شاه لجرعة المكبسلة DSP G9 YY NY] YA, ¥a,¢ AQ : مثال ١ كبسلة المكونات الفعالة ذات الوزن الجزيئي المرتفع 0 كذلك تتيح العملية الواردة في الوصف الحالي كبسلة البروتينات ذات الوزن الجزيئي المرتفع Jie إنزيم هكسوكيناز Hexokinase بكفاءة كبسلة للمنتج المبدئي تزيد عن Vo على النحو المبين في جدول © أدناه. بشكل خاص»؛ تم استخدام 5٠ مل من الدم الكامل من متبرعين أصحاء خضعوا لعملية الكبسلة الواردة في الطلب الحالي. كان المكون الفعال المكبسل هو إنزيم هكسوكيناز البروتيني. في خطوة A إضافة المكون الفعال ¢ Cad إضافة Yoo مجم من هكسوكيناز مذابة في Je Y¢ ماء للحقن . جدول 5 لعملية الواردة في الطلب الحالي لكمية المبدئية من هكسوكيناز | الإجمالي لبروتيني \ oyYY
اج \ _ ay) هكسوكيناز مكبسل في نهاية لعملية i الإجمالي Vie
مثال »: أثر المقاومة الأوسموزية العامة على تحميل الكريات الحمراء.
لكل فرد مقاومته الأسموزية العامة الخاصة به globular osmotic resistance (RGO) التي
يمكن أن تؤثر على حصيلة عملية التحميل. تشير المبيات المقدمة أدناه إلى أن المتبرعين الذين
لديهم مقاومات أسموزية مختلفة يتسمون بأحمال عقاقير شديدة التماثل. لذاء اتضح أن العملية
o الواردة في الاختراع الحالي لا تتأثر بشكل ملحوظ ب RGO المبدئي للمريض على النحو المبين
بواسطة البيانات الواردة في جدول 6؛ بشكل يختلف Lee يتم بيانه للطرق المماثلة المعروفة.
لتحديد تغير حمل المنتج داخل خلايا الدم الحمراء على أساس RGO للأفراد المختلفين» تم
استخدام العملية المبينة في الاختراع الحالي بجرعة مبدئية من فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم (
o مجم. تم إجراء إجمالي ٠٠ تساوي dexamethasone sodium phosphate (DSP مل من الدم الكامل من © أفراد مختلفين لهم 4605 مختلفة. © ٠ اختبارات بداية من ٠
تم قياس المقاومة الأسموزية العامة لكل فرد بتخفيف جزء من الدم الكامل لهم في محاليل بتركيز
متناقص من كلوريد الصوديوم a A) Sodium chloride أوسمولالية مختلفة)؛ بقياس
الهيموجلوبين الحر في كل من المحاليل وتكوين الريم البياني للهيموجلوبين الحر الإجمالي كدالة
في الأوسمولالية (انظر شكل .)١ بعد ذلك تم الحصول على قيمة RGO (المناظرة للأوسمولالية Vo عند 750 من تحلل الدم أو 7256 من الهيموجلوبين الحر) باستقراء المنحنيات المذكورة التي تم
الحصول عليها. تم تحديد الهيموجلوبين الذي تم إطلاقه كمياً بواسطة عامل تفاعل درابكين
Drabkin بالقراءة بواسطة مقياس الطيف الضوئي )1949 .(Drabkin DL.
Med Sci تم
تحليل فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم (DSP) المحملة في الكريات الحمراء النهائية بعد حلها
بالغلي؛ الاستخلاص في ماء وميثانول (HPLC 5 methanol يتم تسجيل النتائج في جدول 6. Ye. جدول 1
_ أ \ _ RGO (تحلل الدم (Zo: |60 (تحلل الدم 50 7) م DSP على النحو المبين في جدول 1 أعلاه؛ في العملية الواردة في الطلب الحالي لم يظهر تحميل (DSP) في خلايا الدم الحمراء للأفراد الذين لديهم 6605 مبدئية مختلفة (من ١١ إلى Vor مللي أوسموز/ كجم) تغيرات بحيث يمكن افتراض أن هناك أثراً مختلفاً دوائياً (الحمل المتوسط عبارة عن ١,4 + ٠٠١ مجم/ كيس). يعتبر التغير في DSP المكبسل مقارنة بالتغير في RGO 0 أحد الأفراد على النحو المبين في هذه الأمثلة هامشياً من وجهة النظر الدوائية. مثال A تأثير التغير في هيماتوكريت المبدئي على تحميل لكريات الحمراء. لتحديد التغير في تحميل خلايا الدم الحمراء على أساس هيماتوكريت 7607810012 _الدم المبدئي؛ تم استخدام العملية المبينة في الاختراع الحالي بجرعة مبدئية من DSP تساوي 17,5 مجم. تم في الإجمالي ٠١ sha) اختبارات على 0 أفراد مختلفين (اختبار هيماتوكريت واحد بحوالي Fee ٠ هيماتوكريت واختبار واحد بحوالي 5+6 7 هيماتوكريت لكل متبر). تمت معايرة هيماتوكريت لكل متبرع بالطرد المركزي أو بتخفيف الدم المبدئي. تم تحليل DSP المحمل في الكريات الحمراء النهائية بعد ada بالغلي؛ الاستخلاص في ماء وميثانول 5 HPLC يتم تسجيل النتائج في جدول لا جدول 7 CARMA
000000000008 القة م0 2(11) | 050 محملة (مجم نهائي | (7) DSP محملة (مجم قيبة) مائي/حقيبة) BE B BE B لمتوسط VY, EY Ff] فل 8 ١٠9+ + ١ر٠ د ٠ ١ ٠ على النحو المبين بالبيانات المسجلة في جدول 7؛ يكون تحميل DSP في خلايا الدم الحمراء للأفراد الذين لديهم قيم هيماتوكريت مبدئية مختلفة (هيماتوكريت من ٠ 74 و + 75) ثابتاً للغاية من ١١ إلى ١١١9 مجم/ كيس نهائي) ولا يظهر أية تغيرات في الأهمية الإحصائية (0 أكبر من 00 باختبار تي ستيودنت للبيانات المزدوجة) بلا أية حاجة لتغيير متغيرات العملية المبينة في © الطلب الحالي. يعتبر التغير في DSP المكبسل مقارنة بنسبة 7٠١0 من التغير في هيماتوكريت المبدئي؛ والذي يعتبر على العكس تغيراً هاماً بدرجة كبيرة Jp) من ١009 في اختبار t= 01 للبيانات المزدوجة) للأفراد المبينين في هذه الأمثلة؛ هامشياً من وجهة نظر دوائية. مثال 4: علاج اختلاج توسع الشعيرات بالكريات الحمراء من الفن السابق والاختراع : الدراسة السريرية 01- IEDAT CARMA
“YA في مركزي جامعة إيطالية (IEDAT (أو IEDAT -01 aul تم إجراء دراسة سريرية معروفة dalle تمت La Sapienza University 4 Brescia - Rome - Civil Hospital المرضى المصابين باختلاج التوسع الهوائي المسجلين في الدراسة باستخام فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم المكبسل في الكريات الحمراء المنتج وفقاً للتقنية السابقة وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية 1 0ا0). كانت تلك عبارة عن دراسة توقعية مفتوحة لفترة تبلغ Procedure) 88744( رقم © أشهر. تلقى المرضى العلاج ايريدكس »*«50/06؛ أي فوسفات ديكسا ميثاسون الصوديوم مكبسلة في الكريات الحمراء من المرضى أنفسهم؛ بفواصل شهرية. منهم بانتظام العلاج VA مريضاً في الإجمالي بين عمري ؛ و9١ سنة؛ أكمل YY تم تسجيل المتاح لمدة 76 أشهر. تم قياس النقطة النهائية للفعالية الأولية للدراسة بمقياس التقييم التعاوني
International Cooperative Ataxia Rating Scale” (ICARS) الدولي تصنيف الترنح ٠ والذي يقم التغيرات في الأعراض العصبية؛ مقارنة بالقيم التي يتم الحصول عليها في نهاية فترة قبل بداية العلاج ICARS العلاج لمدة 7 أشهر بالنسبة للقيم التي يتم الحصول عليها بمقياس ونتائج النقاط النهائية الثانوية )٠.07 =p) (الخط القاعدي). كانت نتائج النقطة النهائية الأولية analysis Intentto Treat للدراسة هامة إحصائياً. ويكون هذا في تحليل مجموعة نية العلاج ؛ وهي تضم كل المرضى الاثنين وعشرين الذين دخلوا الدراسة حتى وإن لم ينهوهاء وفي (ITT) ٠ من ذلك فقط Yu حيث يضع في الاعتبار (Per protocol (PP) التحليل لكل بروتوكول المرضى الذين أكملوا العلاج لمدة 6 أشهر. أن العلاج محتمل بشكل جيد بالنسبة للمرضى الذين ضمتهم الدراسة. anh ومن ناحية الأمان؛
ICARS
بواسطة shall (‘International Ataxia Rating Scale” ) ICARS يعتبر مقياس ٠ أكثر الأدوات استخداماً بواسطة متخصصي الأعصاب لتقييم ومعايرة aay في Trouillas الأعراض العصبية الأكثر شيوعاً في المتلازمات المرتبطة بالخلل الوظيفي المخيخي (في المخيخ)؛ كمقياس حصيلة في المحاولات السريرية التدخلية المختلفة؛ [CARS الاختلاج. تم استخدام Jie خصوصاً في اختلاج الشعيرات الدموية. وهو عبارة عن مقياس شبه كمي مقسم إلى ؛ مقاييس oyYY yao مرتبطة بالنطاقات التالية : الوقفة غير الطبيعية والمشية غير الطبيعية؛ الوظائف الحركية؛ dpe نقطة (صفر يناظر ٠٠١ اضطرابات محرك العين واضطرابات اللغة. يبلغ أقصى تقييم إجمالي درجة لحالة المريض). Toad تناظر ٠٠١ الأفراد الأصحاء؛ء دراسة 0/87عا؛ والدراسة الرحيمة والتحسينات العصبية باستخدام الإجراء القديم والحديث
Ataxia اختلاج_التوسع الوعائي me من YY على [EDAT تم إجراء دراسة © وكانت تهدف لقياس أثر علاج ايريدكيس (فوسفات ديكسا ميثاسون telangiectasia (AT) الدم الحمراء المناظرة وفقاً للإجراء المعروف) على الحالة العصبية WIA الصوديوم مكبسل في في العلاج IEDAT للمرضى من خلال مقياس 68]5!.استمر ؛ مرضى ممن شاركوا في دراسة باستخدام ايريدكيس بعد نهاية الدراسة في بروتوكول سريري معروف باسم "الاستخدام الرحيم".أثناء دراسة 0/87عا استخدمت الدراسة الكريات الحمراء المحملة بفوسفات ديكسا ميثاسون بواسطة ٠ .)٠ 687 4 48 الإجراء (الإجراءات ايريدكيس ؛ على النحو المبين في براءة الاختراع الأوروبية رقم استمر ؛ مرضى ممن دخلوا في الاستخدام الرحيم في دراسة ايريدكس باستخدام الإجراءات القديمة ثم انتقلوا (بعد متوسط © معالجات) إلى العلاج باستخدام ايريدكيس الذي يتم الحصول عليه بالإجراء المبين وفقاً لهذا التطبيق (ايرييكيس ؛ الإجراءات الحديثة). يؤدي هذا الإجراء إلى تحسينات كبيرة مقارنة بالإجراء السابق. ٠ بالإجراءات القديمة أدى (AT) أدناه أن علاج ؛ مرضى اختلاج التوسع الوعائي A يظهر جدول بعد © أشهر من العلاج المستمر ICARS إلى تحسن عبارة عن 3,75 نقطة في مقياس وتعتبر هذه القيمة المناظرة لنسبة تحين CARS بالاستخدام الرحيم مقارنة بالخط القاعدي لدراسة
ICARS مثوية عبارة عن 9,5 7# متواضعة من وجهة نظر سريرية. وينظر إلى تحسن في مقياس في الحقيقة بوجه عام باعتباره كبيراً بالنسبة للمتخصصين في مجال الأعصاب. 7٠١ أقل من ٠ تعتبر المزايا الملحوظة في ؛ مرضى بعد التحول إلى علاج ايريدكس الذي يتم الحصول عليه
ICARS بالإجراء الجديد ظاهرة بشكل خاص. بلغ متوسط التحسن في الحقيقة 1,75 نقطة وفقاً ل الملحوظة بعد العلاج بالإجراءات القديمة. أتاحت الإجراءات ICARS مقارنة بقيمة (YF) الحديثة؛ نتيجة التحسينات في خصائص معينة لخلايا الدم الحمراء (الأشبه بخلايا الدم الحمراء
Ad «= _ لدى المريض) والقابلية الأفضل لتكرار كبسلة lial) الحصول على تحسن كبير ذي صلة في المجال العصبي من وجهة نظر سريرية. شهد عدد بلغ في الإجمالي ؛ مرضى معالجين باستخدام ايريدكس ؛ من بداية دراسة IEDAT ia نهاية الدراسة الرحيمة؛ متوسط تحسن في ad 645 اعبارة عن ٠١ نقاط أو 718,7 o (آخر عمود في الجدول أدناه) . وتعتبر هذه البيانات أكثر أهمية عند مقارنتها بما تمت ملاحظته لدى مرضى AT الذين لم يتلقوا أثناء فترة الاختبار علاج ايريدكس وساءت حالتهم في المتوسط بمقدار 7 نقاط بمقياس ACARS جدول A يي" الإجراء القديم الإجراء الحديث م TRA | _--- اقيم -١/845 الاستخدام الرحيم ال ا الفرق الفرق الفرق GA بين الإجراء بين بين الإجراء |بين الإجراء الحديث الخط Lal sil] Lal /القديم في | الخط القديم . , فى القا عدى القاعدى | الأخيرة |القاعدى | العلاجات | القاعدى | - النهائى ) 1 1 |العلاجات © أوالإجراء والزيارة |النهائية اوالإجراء والإجراء : النهائية الحديث براءة الأخيرة القديم ET النهائي الاختراع النهائي BE .-
ل النسبة المثوية YAY] YF 5,4 1
للتحسن
يظهر الشكل البياني في شكل ؛ قيم ICARS لأربع مرضى عند أطراف الفترة العلاجية بالإجرائين
القديم والحديث (بالاتصال ببعضهما البعض). تعتبر المنحدرات خط الاستقراء المستقيم بالنسبة
لثلاثة من بين ؛ مرضى (المرضى 7-١7 ؛ 5-١7 ؛ 8-١7 ) أكبر بشكل واضح أثناء فترة
العلاج بالإجراءات الحديثة. يبين المنحدر الأكبر بوضوح أنه في فترة استخدام الإجراءات الحديثة © تحسنت All العصبية للمريض بشكل أسرع من فترةٍ العلاج باستخدام الإجراءات القديمة
(وللعجب ففي إحدى الحالات تسوء حالة المريض؛ رقم .)٠7- ١7 فقط في أحد المرضى -١7(
)4( يكون التحسن بسرعة أقل عند استخدام الإجراءات الحديثة؛ ومع ذلك؛ فقد أدى هذا بالفعل
إلى تحسن كبير جداً مع العلاج السابق و؛ مع ذلك؛ أدى إلى تحسن حالته العصبية بالإجراءات
الحديثة.
٠ يظهر التحسن المتقدم في الحالة العصبية؛ حتى في المرضى الذين لم يستجيبوا DES أو لم يستجيبوا بأي شيء لعلاج. ايريدكس الذي تم الحصول عليه بالإجراءات القديمة؛ led يتعلق بارتفاع مستوى احتمال العلاج Lil السريرية الكبيرة يجلبها علاج ايريدكس الذي يتم الحصول عليه وفقاً للإجراء الجديد ووفقاً للاختراع الحالي؛ للمرضى الذين يعانون من اختلاج التوسع ataxia telangiectasia lel .
Claims (1)
- دج عناصر الحماية -١ عملية لتحضير كريات erythrocytes shea محملة بالمكونات الفعالة سواء بمفردها أو في توليفة تشتمل على الخطوات التالية : 0( انتفاخ الكريات الحمراء swelling erythrocytes بمحلول منخفض hypotonic jill (J solution حيث .يؤدي_المحلول الأول OS إلى وصول الكريات shall erythrocytes © إلى أوسمولالية osmolality بين AL 7٠00و 75٠ أوسموز/ كجم؛ (ب) انتفاخ الكريات الحمراء swelling erythrocytes التي يتم الحصول عليها في الخطوة 0 بشكل «push دون الوصول إلى الحل؛ بمحلول منخفض التوتر hypotonic solution ثان أكثر انخفاضاً في التوتر من المحلول منخفض التوتر hypotonic solution الأول حيث يؤدي المحلول منخفض التوتر hypotonic solution الثاني المذكور إلى وصول الكريات الحمراء erythrocytes ٠ إلى أوسمولالية osmolality بين ٠٠١ و١70١ مللي أوسموز/ كجم؛ (ج) تركيز الكريات الحمراء erythrocytes التي يتم الحصول عليها في الخطوة (ب)؛ (د) ملامسة الكريات الحمراء erythrocytes المركزة مع محلول حل مشتمل على العناصر النشطة المختارة من الببتيدات peptides ؛ قليلات الببتيد oligopeptides ؛ عديدات الببتيد polypeptides « البروتينات؛ المكونات الفعالة التي يتم اختيارها من: قليلات النيوكليوتيد oligonucleotides | ١ ¢ النظائر النيوكليوتيدية nucleotide analogues ¢ النيوكليوسيد nucleoside « النظائر النيوكليوسيدية nucleoside analogues ؛ المكونات الفعالة التي يتم اختيارها من: الهرمونات hormones ؛ كابت Immunosuppressant clic « مضاد للورم 8011-000١ »+ الكورتيكوستيرويدات «corticosteroids المركبات القشرانية السكرانية (glucocorticoids العقاقير المضادة للفيروس القهقري والمضادة للالتهابات anti-retroviral anti-inflammatory drugs ٠٠ « السيتوكينات cytokines ¢ الذيفانات toxins ؛ المواد ذات الأنشطة التلقيحية substances with immunization activities ؛ أوساط التباين للإجراءات التشخيصية contrast media for diagnostic ؛ الجسيمات أو الجسيمات النانوية nanoparticles التي يتم اختيارها من : الجسيمات النانوية nanoparticles المحتوية على فلزء الجسيمات النانوية المغنطيسية magnetic nanoparticles ؛ الجسيمات النانوية البارا oyYY py وجزيء معقد نشط في « SUper—paramagnetic particles (SPIO) مغناطيسية الفائقة.؛ وبعد ذلك complex nanoparticle—active molecule الجسيمات النانوية 5000 إضافة محلول منع تسرب الذي يكون عبارة عن محلول مفرط التوتر من 300 إلى (a محملة erythrocytes مللي أوسموز/ كجم. بغرض الحصول على مجموعة كريات حمراء بالمكونات الفعالة المذكورة. 0 sshd حيث تشتمل بين الخطوتين (أ) و(ب)؛ على ٠ العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم -" hypotonic solution جزء على الأقل من المحلول منخفض التوتر Al) إضافية حيث تتم الثاني. hypotonic solution الأول قبل إضافة المحلول منخفض التوتر ye أو 7؛ حيث تتم خطوة التركيز (ج) المذكورة ١ العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام -* . centrifugation بترشيح الدم؛ الفصل الغشائي للدم أو الطرد المركزي حيث يؤدي محلول الحل في الخطوة oF إلى ١ ؛- العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ٠١١ و ١٠١ إلى أوسمولالية /ن(ا8ا058010 بين erythrocytes (د) إلى وصول الكريات الحمراء Vo مللي أوسموز/ كجم. = حيث تكون المكونات الفعالة المذكورة عبارة عن ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم —o fludarabine phosphate فوسفات فلودارابين «6—mercaptopurine ميركابتوبيورين ديوكسي سيتيدين gla cazidothymidine phosphate فوسفات أزيدو تايميدين ٠ «glutathione جلوتاثيون (deoxyadenosine ديوكسي أدينوسين «dideoxycytidine, فوسفات «prednisolone بريدنيسولون bisphosphonates مركبات بيس فوسفونات فوسفات «dexamethasone ديكسا ميثاسون (prednisolone phosphate بريدنيسولون فوسفات betamethasone بيتاميثاسون (dexamethasone 0050316 ديكسا ميثاسون إنزيم ثايميدين cdeflazacort ديفلازاكورت « betamatasone phosphate بيتا ماتاسون Yo phenylalanine إنزيم فينيل ألانين آمونيا لياز «thymidine phosphorylase فوسفوريلاز oyYYديو" cammonia lyase أخضر إندوسيانين green 10000780106 الجسيمات البارا مغناطيسية الفائقة .super—-paramagnetic particles >- الكريات الحمراء erythrocytes المحملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية التي يمكن الحصول عليها بالعملية وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ١ إلى © وتتسم Ob dasa dl dad dual سيرين All phosphatidylserine بالكريات الحمراء erythrocytes ؛ والمقاسة باختبار أنيكسين @nnexin ١/ تكون بين 967 و AV وأن كمية اللاكتات المنتجة لكل 61٠١ من الكريات الحمراء erythrocytes تكون متضمنة بين ٠٠٠٠8 ناتومول/ ساعة و8١ نانومول/ساعة. ye "- الكريات الحمراء erythrocytes وفقاً لعنصر الحماية رقم 7؛ حيث يتم اختيار واحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية المذكورة من المكونات الفعالة التالية : الببتيدات peptides ؛ قليلات الببتيد oligopeptides ؛ عديدات البتيد؛ البروتينات؛ المكونات الفعالة التي يتم اختيارها من : قليلات النيوكليوتيد 011000016010065 ؛ النظائر النيوكليوتيدية nucleotide analogues Yo ؛ النيوكليوسيد nucleoside » النظائر النيوكليوسيدية nucleoside analogues ؛ المكونات الفعالة التي يتم اختيارها من : الهرمونات» كابت مناعي Immunosuppressant « مضاد ورم anti-tumor الكورتيكوستيرويدات corticosteroids ؛ المركبات القشرانية السكرانية cglucocorticoids العقاقير المضادة للفيروس القهقري والمضادة للالتهابات anti-retroviral antiinflammatory drugs ؛ السيتوكينات cytokines ¢ الذيفانات toxins ؛ المواد ذات ٠ الأنشطة التلقيحية substances with immunization activities ؛ أوساط التباين للإجراءات التشخيصية contrast media for diagnostic ؛ الجسيمات والجسيمات النانوية nanoparticles التي يتم اختيارها من : الجسيمات النانوية nanoparticles المحتوية على فلزء الجسيمات النانوية المغنطيسية magnetic nanoparticles ؛ الجسيمات النانوية البارا مغناطيسية الفائقة csUper—paramagnetic particles (SPIO), وجزيء نشط في الجسيمات Yo النانوية معقد .complex nanoparticle—active molecule oyYY—yvo-—A الكريات الحمراء erythrocytes وفقاً لعنصر الحماية رقم oF حيث يتم اختيار المكوناتالفعالة من: -ميركابتوبيورين c6—mercaptopurine فوسفات فلودارابين (fludarabine phosphate فوسفات أزيدو تايميدين gla cazidothymidine phosphate ديوكسي سيتيدين «dideoxycytidine, o ديوكسي أدينوسين (deoxyadenosine جلوتاثيون «glutathione مركبات بيس فوسفونات bisphosphonates بريدنيسولون «prednisolone فوسفات بريدنيسولون (prednisolone phosphate ديكسا ميثاسون «dexamethasone فوسفات ديكسا ميثاسون 0050316 (dexamethasone بيتاميثاسون betamethasone فوسفات Gy ماتاسون betamatasone phosphate « ديفلازاكورت cdeflazacort إنزيم ثايميدينphenylalanine إنزيم فينيل ألانين آمونيا لياز 10/010106 phosphorylase فوسفوريلاز ٠ الجسيمات البارا مغناطيسية 10000780106 green أخضر إندوسيانين cammonia lyase .super—-paramagnetic particles الفائقة وفقاً لأي من عناصر الحماية erythrocytes تركيبة صيدلانية مشتملة على الكريات الحمراء -4Vo أرقام + إلى A وسواغات excipients مقبولة صيدلانياً.-٠ الكريات الحمراء erythrocytes وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام 7 إلى +8 أو تركيبات وفقاً لعنصر الحماية رقم 4 للاستخدام في علاج شفائي.-١١ ٠ الكريات الحمراء erythrocytes أو تركيبات وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠١ للاستخدام في علاج شفائي؛ حيث يتم اختيار المكونات الفعالة المذكورة من بريدنيسولون «prednisolone فوسفات بريدنيسولون prednisolone phosphate ديكسا ميثاسون «dexamethasone فوسفات ديكسا ميتاسون (dexamethasone phosphate بيتاميثاسون «betamethasone فوسفات بيتاميثاسون ©1816م05م cbetamatasone ديفلازاكورت .deflazacortYooyYY#١ NY أو ٠١ أو التركيبات وفقاً لعناصر الحماية أرقام erythrocytes الكريات الحمراء -١ للاستخدام في علاج شفائي يتم فيه اختيار المكونات الفعالة المذكورة من فوسفات ديكسا ميثاسون وبيتاماتاسون فوسفات الصوديوم dexamethasone sodium phosphate الصوديوم.sodium phosphate betamatasone lo} إلى ٠ أو التركيبات وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام erythrocytes الكريات الحمراء -١" Ataxia telangiectasia للاستخدام في علاج اختلاج التوسع الوعائي VY oyYYامس اش PA 8 Lon a a i وق ا ia jose ازا Sh Sa الت يض 0 0 ا اا ال EEE neni EEE 2 ald & Sh EERE iS SH HE nnn a q 3 hina Coe ERR Ca¥ ved amd 3 in FUE 1 3 يطول SE abe أول aay IN ا we NS ا NR \ SE Ne 3 ا ; ® Sha R oN 3 اليب Ra 3 + TT Lh 4 Ey : اا ااي ML EE % ل Sv 3 ا ا ال ااا 9 > (nee FUE TEE باش ED Na N™ DU Fed £0 سجن I” ال ل 8 NR ا ا J Sia Naa SENN EER BRENNER = NER SE aan 8 TIN Nu SETI I 0000 ا ل : 0 Sw x & ® i ١ + ا ا ب a N ا + الخ FER RE USخط . الاج ا بي الما Fe 0 0 ا ER SER ERA aL * ل تا ا جا الخ sei SE y NT المكونات Re A Fr SAN mg * NN Fe د HR مح 0 تي Joe Son Cen ives # Maa ا TEN RR © * EN ا ل ا عي د ال« Ha © de ATTN « x a. a 8 = © ال FEC. 2 ددحت ولج وح جد و ردت وها ل اه لق جا اللاي الجا٠. سات ل ل AE ae We ] A : 2 4 & po ks 14 3 CoAالود الم 1 ا ا 3 )4 1 ا اه الول و اال ميد {ed رايا ! ¥§ بوك ةليك ؟ لفيايات المقاومة الأمجوزية العامة الي لال ET : ; غيل : ان ااا ااا Coe لت SE ee ااا اا WE 3 : Re “ امب 1 ا 8 3 Say RU RY 8 8 : i Mag Sy WY : 7 لذ > ; He : 8 > : H i bY 8 H SN 3 ty i “85 § : i 8 0 4 : ا اق ل ةا Reg >> : ال > ES ال : fe 3 الج 0 i : = }+ ; ا H > 3 ابا 3 oR داجما "0 H م : Re EF اس ا لاا ااه i x Be fod H 2 ; خا H : NN : : i TOR : 8 2 0 5 لخ الح H ام 8 ل ا د ذا ا ا : ذا 'ٍ x 35 ٌ : سس سس . ها Rey 3 goa gn 1 : Ls Sa hs va onan Ta Tu : SS :¥ خل 8ا ا ay SRT ا ا 8 50 ل الا uy 3 a nd 8 ERS oF od a P&S oy wn SEA FERC URE بل .> fi ا AE REX 33 جا ا ال ل ا الما لتر ns ات HES % a SN 8 ع RB 1 > RRS RE EA RENN 2 ا الما LER TY اتنا الاي so RR SERRE RSE | ل A ESR AREY EN ل % SRE BS EERE Yen ; IEE: Er ا ال الجا الم اا RE SR one RE Es Ey ا ال 8 LR ERE NE SERN we 1 be مج ا 1 مل الل اليد كار توي التي : Yo ERT SSE © EI Toms Sey SY Ane Ng odo atl ! re eats Ng nani : الملا ا 3 NER FE SOR TRON Liat 1 3 ل اا ل i TREE BNR JE 8 المت :1 8 الل ليا 5 NRE 8 NS ا Mn ال RR FUER 3} & RE At 3 الس a Sh OER IIR 0 2 ايه Nh SURE aa 8 3 ROOF Sa ow ا و ْ N ty TEER WH 8 EN = مج ا AEE OR :+ الم AR RN Reet i RA ARR . 8 ل ا 8 OEE REE ال ا LN ةا ا ا I ا 8 لاي اي A RIN ل ب GN الج OOOO ا JO 3 SHOR mapa od Ek ات تت لاح و ESI at SE ES © الخلا SFR 2 د ا of PES SR ب اراب 8 HER ERROR Se aE 1 ات ال RR ا اا : NR NN I Fe a مت ا RR Nee aed GEOR OBEY HEA 1 Wa 8 الحا جا الت : يق" 21 i.So gn A a 3 a ١ aR ب "0 ne ER EE 8 bo ا ب OR Ey 8 FR NERY الس ل ا + RSENS uN Fat RS SJE SN 8 EB) 5 ¥ Ee Nad EE TA kg 3 a RRS eh [ER TNE 3 i 3 a 3 3 لل اد اج 1 الجا A i 3 8 ال احا ا اليا RY Ey By 3 x خلا 8 ايا ENN a SOR FEY © 3 3 اي Rs 3 3 5 8 التكة © 3 لا PERE Ry FL JR | i المت 8 aed ci SEE AY Ef : A 1 af FEE En i 3 .بس" ل 11 OE 8: NRE [RE SN SE coo: 3 3 الدج حت FERRE IEE OB] ae RS 1 و a PCIE ae RG ma 3 8 ب الا الا BR Ni BREE ل Ei 3 3 لح CE oR RR RE RCS 15 FE TE 7 <4 1 Na ARR IN 8 a 3 N dr: RY 3 3 ا جد ا Lage NNR 3 BE RARITY ky 3 ا 3 تج 0 ve “8: BC: - REDE SE Hh SI 2 ® 4 EA: WRAY CT i i # HEN 3 x 18 اللا SE اا 3 ا الل ل ا ا > i 8 3 ا ال أ i) “الي د ا K ~~ SERRE CR 3 ا ا 8 RR i Re i 5 HER k 3 Dad i SHH a 3, 3 اجاج ا ال ON N SAT 3 الاح م لس سس سس ا RRR Ee FXO SP RE ES: Fi _ 8# eH N bits الجخ الهج هم ROR Nn PDI dy 33 RAS ل لجل لمج هه ع A A هع لمج لماحلا ARTE NSH , ال لم ممما اا EH ا - ليا N مرح Re I Me Nk 1 3 PRPS £3 حا ل ااا الفا ا + Saddt URE San يي ااا ل ل ا FRE a MLE تت الت لشن ا TRARY ER RRR RRR RR RRR HAR اا HY 1 BS Sa ِ يح SRE fd SRR . SE PONY CR NETS OEE ER H & a RE 0 AAA شكل +_ «= : بت i id Feb enh : i CINE ; JESS ERE ا Lid NERC ا : Send NE i ا ESE: di i 8 : اي CREE GE I ا : اللي الل OO TO UNCUT IU OOOO UO ER NE H 27 Ea iE: NG lL een RR NRRL ERE ARR ال A ل SR A 1 Ioan أ 9 أ سا ال سات وشا ات نت اه تا ETT EEE 8 pt aoa on ال : bi ER SEE © 0 أي REE ال م ااه Dod 1: 0: Low 1 : py be : ل ا fo Ie ل ا ا نا EEE od : EE 0 EE Bn تي JE 000 oo i ا CE WE CR OE VO FOO SO SAO ا اانا ال OE EO SO CO UL ENF SO TIO fe ا ا اا لي ا ان 1 7 تي Conon INE i Don ES دان سا الجا :: be £¥ Hs 3 a i a a a EE SR TRE A on Pg a EE re yr HE ام م wd i ed EET SOU NURS SOUR SC AOE SE TO SAG EEDA A TERT eee SE AR: SESE Fr SL RN : 3 Tonle م IEE ما SE الي الي مسح تسح سحا ا وس للا ال ار ل م ا by bs ie Bi gE TE 0 ERE اد hc EEE ENE 0 MEME EI TEE EIEN 1 ِ ل EE م : 7 1 اماع ات ساس Sn ا ا ا ال ل اوح حت ال ا 8 H 0 ال ل ل 0 اتات امات ااا J: TS ed SE SA A a 8 i ; [eat] Boorse dione fos Bend fendi fo escent i EE ARE MR TNE SE JRE TEP ts RR: Se HS RARE NS JE SO SRE i : TT Ener 3 سس 8 \ i Ye 2662 Eine TAREE nese NNN ا اا : LL Bl EE EE EEN REE ENO NEE EAE NEE NEE EE I : سيق => Yu % & Ya Yo a k pind to. 3 bal ; : a RY - - ان 1 i 1 i بسن EryDex العاتج ِ 3 0 ب CARIمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000280A ITRM20130280A1 (it) | 2013-05-10 | 2013-05-10 | Procedimento per la preparazione di eritrociti caricati con una o più sostanze di interesse farmaceutico. |
| IT000610A ITRM20130610A1 (it) | 2013-11-05 | 2013-11-05 | Eritrociti caricati con una o più sostanze di interesse farmaceutico |
| PCT/IB2014/061338 WO2014181309A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-05-09 | Process for the preparation of erythrocytes loaded with one or more substances of pharmaceutical interest and so obtained erythrocytes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515370122B1 true SA515370122B1 (ar) | 2016-11-08 |
Family
ID=50981593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515370122A SA515370122B1 (ar) | 2013-05-10 | 2015-11-09 | عملية تحضير كريات حمراء محملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية، والكريات الحمراء المتحصل عليها بهذه الطريقة |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10849858B2 (ar) |
| EP (2) | EP4338803A2 (ar) |
| JP (1) | JP6367314B2 (ar) |
| KR (1) | KR102223080B1 (ar) |
| CN (1) | CN105228596B (ar) |
| AU (1) | AU2014264205B2 (ar) |
| BR (1) | BR112015028278B1 (ar) |
| CA (1) | CA2911976C (ar) |
| CR (1) | CR20150604A (ar) |
| ES (1) | ES2950419T3 (ar) |
| IL (1) | IL242503B (ar) |
| MX (1) | MX2015015409A (ar) |
| PH (1) | PH12015502535B1 (ar) |
| PL (1) | PL2994117T3 (ar) |
| PT (1) | PT2994117T (ar) |
| RU (1) | RU2670070C2 (ar) |
| SA (1) | SA515370122B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201509252QA (ar) |
| WO (1) | WO2014181309A1 (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2930665A1 (en) | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Rubius Therapeutics, Inc. | Synthetic membrane-receiver complexes |
| CA2944492A1 (en) | 2014-04-01 | 2015-10-08 | Rubius Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for immunomodulation |
| EP3359962B1 (en) | 2015-10-07 | 2021-11-17 | Sangui Bio Pty. Ltd | Blood preparation and profiling |
| EP3393482A4 (en) * | 2015-12-22 | 2019-08-21 | Sangui Bio Pty. Ltd | THERAPEUTIC PROCEDURES USING ERYTHROCYTES |
| KR101671361B1 (ko) * | 2016-08-08 | 2016-11-01 | 에스씨엠생명과학 주식회사 | TYMP(thymidine phosphorylase) 단백질을 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| AU2017379367B2 (en) | 2016-12-20 | 2023-12-07 | Sangui Bio Pty. Ltd | Blood profiling with protease inhibitors |
| EP3880309A1 (en) | 2018-11-15 | 2021-09-22 | Erytech Pharma | Synergistic combinations of methionine depletion agents and immune checkpoint modulators |
| CN109453137A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-03-12 | 上海交通大学 | 一种活红细胞载倍他米松磷酸钠的缓释制剂及其制备方法与应用 |
| CN113008653A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-22 | 深圳市帝迈生物技术有限公司 | 稀释液、血细胞分析仪、血细胞分析仪用试剂以及试剂盒 |
| EP4149440A1 (en) | 2020-05-11 | 2023-03-22 | Erytech Pharma | Red cell extracellular vesicles (rcevs) containing cargoes and methods of use and production thereof |
| CN111658772B (zh) * | 2020-07-22 | 2022-06-03 | 南通大学 | 一种自然光诱导控释药物及其制备方法与应用 |
| CA3219808A1 (en) | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Erydel S.P.A. | Engineering new metabolic pathways in isolated cells for the degradation of guanidinoacetic acid and simultaneous production of creatine |
| WO2023027613A1 (ru) * | 2021-08-27 | 2023-03-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Рбк-Фармэко" | Устройство и способ для включения биологически активных компонентов в эритроциты способом проточного диализа |
| CN114469865B (zh) * | 2022-03-17 | 2023-09-22 | 中国医学科学院输血研究所 | 一种与血细胞膜结合的脂质体药物载体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327710A (en) * | 1980-06-18 | 1982-05-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Process for encapsulating additives in resealed erythrocytes for disseminating chemicals via the circulatory system |
| SU1807595A1 (ru) * | 1989-10-16 | 1996-08-10 | Целиноградский государственный медицинский институт Минздрава КазССР | Средство для лечения отравлений ртутью |
| AU680890B2 (en) * | 1993-03-23 | 1997-08-14 | Cbr Laboratories, Inc. | Method and apparatus for encapsulation of biologically-active substances in cells |
| DE69732225T2 (de) | 1997-05-05 | 2005-06-23 | Dideco S.R.L., Mirandola | Verfahren zur Verkapselung von biologisch aktiven Stoffen in Erythrocyten und Gerät dafür |
| GB0002856D0 (en) * | 2000-02-08 | 2000-03-29 | Gendel Limited | Ultrasound sensitisation |
| KR100478791B1 (ko) * | 2002-07-11 | 2005-03-24 | 오유경 | 유전자 수송체로서의 생체 적합성 혈구 세포 |
| FR2873925B1 (fr) | 2004-08-05 | 2006-10-13 | Erytech Pharma Soc Par Actions | Procede et dispositif de lyse-rescellement pour l'incorporation de principe actif notamment asparaginase ou inositol hexaphosphate, dans des erythrocytes |
| IT1399590B1 (it) | 2010-04-26 | 2013-04-26 | Erydel Spa | Apparato e kit per incapsulare almeno un composto ad uso terapeutico e/o diagnostico all'interno di eritrociti |
| ITBO20100256A1 (it) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Erydel Spa | Metodo per incapsulare almeno un composto ad uso terapeutico e/o diagnostico all'interno di eritrociti |
-
2014
- 2014-05-09 EP EP23177290.6A patent/EP4338803A2/en active Pending
- 2014-05-09 CN CN201480026710.XA patent/CN105228596B/zh active Active
- 2014-05-09 WO PCT/IB2014/061338 patent/WO2014181309A1/en active Application Filing
- 2014-05-09 SG SG11201509252QA patent/SG11201509252QA/en unknown
- 2014-05-09 MX MX2015015409A patent/MX2015015409A/es active IP Right Grant
- 2014-05-09 ES ES14732387T patent/ES2950419T3/es active Active
- 2014-05-09 US US14/888,486 patent/US10849858B2/en active Active
- 2014-05-09 KR KR1020157035053A patent/KR102223080B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-09 JP JP2016512472A patent/JP6367314B2/ja active Active
- 2014-05-09 CA CA2911976A patent/CA2911976C/en active Active
- 2014-05-09 PL PL14732387.7T patent/PL2994117T3/pl unknown
- 2014-05-09 AU AU2014264205A patent/AU2014264205B2/en active Active
- 2014-05-09 PT PT147323877T patent/PT2994117T/pt unknown
- 2014-05-09 EP EP14732387.7A patent/EP2994117B1/en active Active
- 2014-05-09 BR BR112015028278-4A patent/BR112015028278B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-09 RU RU2015152801A patent/RU2670070C2/ru active
-
2015
- 2015-11-05 PH PH12015502535A patent/PH12015502535B1/en unknown
- 2015-11-05 CR CR20150604A patent/CR20150604A/es unknown
- 2015-11-08 IL IL242503A patent/IL242503B/en active IP Right Grant
- 2015-11-09 SA SA515370122A patent/SA515370122B1/ar unknown
-
2020
- 2020-10-29 US US17/083,771 patent/US20210283063A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2994117B1 (en) | 2023-06-07 |
| PH12015502535A1 (en) | 2016-02-22 |
| AU2014264205B2 (en) | 2018-08-30 |
| US20210283063A1 (en) | 2021-09-16 |
| RU2670070C2 (ru) | 2018-10-17 |
| PL2994117T3 (pl) | 2023-10-16 |
| JP6367314B2 (ja) | 2018-08-01 |
| BR112015028278B1 (pt) | 2022-12-20 |
| JP2016518402A (ja) | 2016-06-23 |
| KR20160005781A (ko) | 2016-01-15 |
| AU2014264205A1 (en) | 2015-11-12 |
| MX2015015409A (es) | 2016-06-02 |
| CN105228596A (zh) | 2016-01-06 |
| US20160051482A1 (en) | 2016-02-25 |
| KR102223080B1 (ko) | 2021-03-04 |
| CN105228596B (zh) | 2018-08-24 |
| US10849858B2 (en) | 2020-12-01 |
| RU2015152801A (ru) | 2017-06-16 |
| EP2994117A1 (en) | 2016-03-16 |
| PH12015502535B1 (en) | 2016-02-22 |
| CR20150604A (es) | 2016-03-09 |
| PT2994117T (pt) | 2023-07-14 |
| SG11201509252QA (en) | 2015-12-30 |
| CA2911976C (en) | 2021-01-19 |
| EP4338803A2 (en) | 2024-03-20 |
| CA2911976A1 (en) | 2014-11-13 |
| BR112015028278A2 (pt) | 2017-07-25 |
| ES2950419T3 (es) | 2023-10-09 |
| WO2014181309A1 (en) | 2014-11-13 |
| IL242503B (en) | 2020-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA515370122B1 (ar) | عملية تحضير كريات حمراء محملة بواحدة أو أكثر من المواد ذات الأهمية الصيدلانية، والكريات الحمراء المتحصل عليها بهذه الطريقة | |
| TWI669128B (zh) | 於腦脊髓膜內遞送艾杜糖醛酸鹽(iduronate)-2-硫酸酯酶之方法及組合物 | |
| TWI611808B (zh) | 於腦脊髓膜內遞送艾杜糖醛酸鹽（ｉｄｕｒｏｎａｔｅ）-２-硫酸酯酶之方法及組合物 | |
| US20190216857A1 (en) | Delivery of nucleic acids, proteins and small molecules in vitreous vesicular bodies | |
| CN108430498A (zh) | 用于治疗自身免疫疾病和癌症的组合物及方法 | |
| Dogan et al. | Investigation of developmental toxicity and teratogenicity of cyclosporine A, tacrolimus and their combinations with prednisolone | |
| Xiu et al. | Gp350-anchored extracellular vesicles: promising vehicles for delivering therapeutic drugs of B cell malignancies | |
| US20230293709A1 (en) | Antibody-drug conjugate and preparation thereof | |
| CN109876143B (zh) | Wip1基因及其表达蛋白在治疗肌萎缩侧索硬化中的用途 | |
| EP3845648A1 (en) | Blood-brain barrier permeable aptamer and application thereof | |
| US20230416740A1 (en) | Compositions targeting pacs1 and methods of use thereof | |
| US20240043838A1 (en) | Compositions targeting wdr37 and methods of use thereof | |
| Agarwal et al. | Comparative study of efficacy and safety of intravenous iron sucrose versus oral iron in the treatment of iron deficiency anaemia in pregnancy | |
| CN116098921A (zh) | 一种具有哺乳动物大脑系统抗衰作用的生物制品及其制备方法和应用 | |
| NZ789528A (en) | Delivery of nucleic acids, proteins and small molecules in vitreous vesicular bodies | |
| Sobecks et al. | Platelet Engraftment in AML Patients Receiving Matched Related Donor (MRD) Allogeneic Bone Marrow Transplant (alloBMT) Correlates with Major Histocompatibility Complex Class I-Related Molecule A (MICA) Gene Polymorphisms | |
| Teachey | Autoimmune cytopenias: 2 case reports | |
| Niitsu et al. | Multicenter phase II study of CyclOBEAP regimen for elderly patients with poor‐prognosis aggressive lymphoma | |
| Ortega et al. | AN ENTERIC-COATED FORMULATION OF MYCOPHENOLIC ACID REDUCES THE RISK OF SUFFERING GASTROINTESTINAL COMPLICATIONS REGARDLESS OF DOSE IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS: 795 | |
| Souda et al. | LOW DOSE STEROID MAINTENANCE IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS: 304 | |
| ITRM20130280A1 (it) | Procedimento per la preparazione di eritrociti caricati con una o più sostanze di interesse farmaceutico. |