SA515361078B1 - صور من ملح كوينوكليدين-3-يل (2-(2-(4-فلورو فينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كاربامات - Google Patents
صور من ملح كوينوكليدين-3-يل (2-(2-(4-فلورو فينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كاربامات Download PDFInfo
- Publication number
- SA515361078B1 SA515361078B1 SA515361078A SA515361078A SA515361078B1 SA 515361078 B1 SA515361078 B1 SA 515361078B1 SA 515361078 A SA515361078 A SA 515361078A SA 515361078 A SA515361078 A SA 515361078A SA 515361078 B1 SA515361078 B1 SA 515361078B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- carbamate
- fluorophenyl
- thiazol
- quinuclidin
- theta
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 25
- YFHRCLAKZBDRHN-MRXNPFEDSA-N [(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-[2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound O([C@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)NC(C)(C)C(N=1)=CSC=1C1=CC=C(F)C=C1 YFHRCLAKZBDRHN-MRXNPFEDSA-N 0.000 title abstract description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 88
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 39
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 38
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 33
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 (4-fluorophenyl)thiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 12
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims 2
- NWWZPOKUUAIXIW-DHZHZOJOSA-N (E)-thiamethoxam Chemical compound [O-][N+](=O)/N=C/1N(C)COCN\1CC1=CN=C(Cl)S1 NWWZPOKUUAIXIW-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims 1
- IRGKJPHTQIWQTD-UHFFFAOYSA-N 2,7-dibromopyrene-1,3,6,8-tetrone Chemical compound O=C1C(Br)C(=O)C2=CC=C3C(=O)C(Br)C(=O)C4=CC=C1C2=C43 IRGKJPHTQIWQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WRDDUWAOAXNARV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-acetamido-4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound S1C(NC(=O)C)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1CC(O)=O WRDDUWAOAXNARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- OTUWNTGDKASFHL-PKLMIRHRSA-N [(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] n-[2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)NC(C)(C)C(N=1)=CSC=1C1=CC=C(F)C=C1 OTUWNTGDKASFHL-PKLMIRHRSA-N 0.000 claims 1
- QDTDHDGHKPHORM-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylcarbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC(O)=O QDTDHDGHKPHORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 44
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 abstract description 17
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 51
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 36
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 35
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 35
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 28
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 16
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 10
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 7
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 7
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 7
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 6
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 6
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBSQGNFRWZKFMJ-UHFFFAOYSA-N Cerebroside B Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O YBSQGNFRWZKFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 5
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 5
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 5
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 5
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 description 5
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 4
- YTTRPBWEMMPYSW-HRRFRDKFSA-N N(4)-(beta-N-acetyl-D-glucosaminyl)-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1NC(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O YTTRPBWEMMPYSW-HRRFRDKFSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 4
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N beta-D-glucosyl-N-(tetracosanoyl)sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O POQRWMRXUOPCLD-GZXCKHLVSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 4
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 4
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007769 mucolipidosis Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 3
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 3
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- HHJTWTPUPVQKNA-JIAPQYILSA-N beta-D-glucosylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HHJTWTPUPVQKNA-JIAPQYILSA-N 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 3
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 3
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 2
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 2
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000020322 Gaucher disease type I Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000004627 Iduronidase Human genes 0.000 description 2
- 108010003381 Iduronidase Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 2
- 208000027933 Mannosidase Deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000149 Multiple Sulfatase Deficiency Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035032 Multiple sulfatase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010027520 N-Acetylgalactosamine-4-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 102000005488 Thioesterase Human genes 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 2
- 102000019199 alpha-Mannosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010012864 alpha-Mannosidase Proteins 0.000 description 2
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000003892 ceramide glucosyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002298 globosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 108010089932 heparan sulfate sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 201000006033 mucosulfatidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004137 sphingolipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 108020002982 thioesterase Proteins 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r)-5-amino-4,6-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 PNIWLNAGKUGXDO-LNCRCTFVSA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEUNNACDRXEFHL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(3-propan-2-ylphenyl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 HEUNNACDRXEFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC1=C(OC)C=C(CCN)C=C1OC HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSFXMDWWOYTNMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-yl carbamate Chemical compound C(N)(OC(C)(C)C=1N=C(SC=1)C1=CC=C(C=C1)F)=O FSFXMDWWOYTNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRAUZIZZEDQPMY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]propan-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C)(C)C1=CSC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 KRAUZIZZEDQPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 206010068220 Aspartylglucosaminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101800003265 Beta-thromboglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000004201 Ceramidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000751 Ceramidases Proteins 0.000 description 1
- 102100024308 Ceramide synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100037328 Chitotriosidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101000958391 Drosophila melanogaster Mannosyl-oligosaccharide alpha-1,2-mannosidase IA Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000028568 Free sialic acid storage disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037326 Gaucher disease type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 description 1
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 description 1
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010053927 Iduronate Sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010048469 Kidney enlargement Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000010557 Lipid storage disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 1
- 101710173130 Lysosomal acid glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000033868 Lysosomal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019218 Mannose-6-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010072927 Mucolipidosis type I Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 208000025915 Mucopolysaccharidosis type 6 Diseases 0.000 description 1
- 101100465000 Mus musculus Prag1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 108010023320 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101000652829 Neosartorya fumigata (strain ATCC MYA-4609 / Af293 / CBS 101355 / FGSC A1100) Exo-alpha-sialidase Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 1
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000013608 Salla disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000000828 Sialic Acid Storage Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000010126 acid sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010056760 agalsidase beta Proteins 0.000 description 1
- 229940022705 aldurazyme Drugs 0.000 description 1
- 229960003122 alglucerase Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 108010015684 alpha-N-Acetylgalactosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002014 alpha-N-Acetylgalactosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 description 1
- 108010057052 chitotriosidase Proteins 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 108010061814 dihydroceramide desaturase Proteins 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical compound C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940014516 fabrazyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000295 fuel oil Substances 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940125921 glucosylceramide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003652 golgi cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCCC.CC(C)OC(C)=O LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014416 lysosomal lipid storage disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006756 microglial proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012253 mucopolysaccharidosis IVA Diseases 0.000 description 1
- 208000000690 mucopolysaccharidosis VI Diseases 0.000 description 1
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 1
- 208000012091 mucopolysaccharidosis type IVB Diseases 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 description 1
- DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N n-[(e,2s,3r)-3-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxynonadec-4-en-2-yl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DDOVBCWVTOHGCU-QMXMISKISA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000007693 rae medium Substances 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229940099072 zavesca Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بصور ملح جديدة من (S)-كينوكليدين-3-يل (2-(2-(4-فلورو فينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كاربامات (S)-Quinuclidin-3-yl (2-(2-(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate مفيدة كمثبط inhibitor من إنزيم جلوكوزيل سيراميد سينثاز glucosylceramide synthase (GCS) ولعلاج الأمراض الأيضية metabolic diseases ، مثل أمراض تخزين جسيم حال lysosomal storage diseases ، سواء بمفرده أو في توليفة مع المعالجة البديلة بالإنزيم، ولعلاج السرطان cancer.
Description
١ -يل)بروبان -؟"- Em -فلورو فينيل)ثيازول 4(-7(-7( dr Vo صور ملح من (5)-كينوكليدين يل)كاربامات Salt Forms of (S)-Quinuclidin-3-yl (2—(2-(4-fluorophenyl)thiazol-4- yl)propan-2-ylycarbamate الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصور ملح جديدة من (5)-كينوكليدين -؟"-يل (7-(7-(؟ -فلورو (S)-Quinuclidin—3-yl )2-)2-)4- فينيل)ثيازول -؛ -يل)بروبان - ؟ -يل)كاربامات مفيدة كمثبط من إنزيم جلوكوزيل fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—2-yl)carbamate ولعلاج الأمراض الأيضية (GCS) glucosylceramide synthase سيراميد سينتثاز © سواء lysosomal storage أمراض تخزين جسيم حال Jie « metabolic diseases cancer بمفرده أو في توليفة مع المعالجة البديلة بالإنزيم؛ ولعلاج السرطان خطوة jis, pivotal enzyme عبارة عن إنزيم محوري (GCS) إنزيم جلوكوسيل سيراميد سينثاز
ERR biosynthesis الأولي في التخليق الحيوي glycosylation إدخال الجليكوسيل glucosylceramide-base لقاعدة- جلوكوسيل سيراميد BR FH PEE ٠١ من جلوكوز glucose أي عن طريق النقل المحوري لجلوكوز (GSLs) glycosphingolipids لتكوين جلوكوسيل سيراميد ceramide | إلى سيراميد (UDP-GIc)UDP —glucose عن بروتين عابر للغشاء؛ متكامل من النوع ؟ واقع في Ble (GCS) .glucosylceramide
BAL السَفِنْجولِيَّة RAE المتوسط. يُعتقد أن / CiS في الموضع سيس Golgi cell جزء مكمل لديناميات العديد من حالات غشاء الخلية (GSLs) glycosphingolipids ١ فيها التفاعلات الخلوية؛ إرسال الإشارات والمرور. ثبت أن تخليق بنيات La cmembrane
Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(16), « yi) GSL ضروري للتطور الجنيني ولتمايز بعض الأنسجة. تلعب السيراميد دوراً مركزياً في (9142-9147 وأظهر النقص المتحكم فيه لفعالية sphingolipid metabolism تأيض الَحْمِيَّات السفنجوليَّة
ا
أن له تأثيرات مميزة على نمط All cll بالتعبير المنقوص عن SEAT السفِذجوليَّة 4580 تلعب الشَّحْمِيّات السفِنجوليَّة (SLs) Sphingolipids دوراً معدلاً بشكل حيوي فسيولوجياً كما في الحالات القلبية الوعاثية المرضية pathological cardiovascular . تحديداً؛ يبدو أن الشَّحْمِيَّات السٌفنجوليَّة والإنزيمات المنظمة الخاصة بها تلعب دوراً في الاستجابات © المنتهجة في تَقّص النَأَكُسْجٍ المزمن في قلب Ha وليدي El Alwanit et al, hil)
.(Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2005, 78)1-4(, 249-263 تم اقتراح متبطات GCS لمعالجة من مجموعة مختلفة من الأمراض (انظرء على سبيل المثال؛ الطلب الدولي L(Y 000 TAEYT تتضمن هذه المعالجات معالجة أمراض تخزين الشحم السكري (على سبيل المثال؛ تاي - ساكس Tay Sachs -؛ وساندهوف 65 + نقص في منشط ٠ 6102؛ أمراض GML جائجليوسيدي gangliosidosis وفابري (Fabry أمراض مرتبطة بتراكم الشحم السكري Je) glycolipid accumulation سبيل «JG مرض جوشيه Gaucher disease ¢ ميجلوستات ((Zavesca) Miglustat متبط «GCS تم قبولهما كعلاج لمرضى مرض جوشيه من النوع ¢ انظرء -298 ,)37(3 ,2007 Treiber et al., Xenobiotica )314 الأمراض التي تسبب تضخم كلوي hypertrophy 6081 أو فرط نمو نسيجي yo 38 السرطانات cancers والتي يكون تخليق الشحم السكري lad غير عادي؛ أمراض معدية ناجمة عن كائنات حية تستخدم الشحوم السكرية بسطح الخلية كمستقبلات؛ أمراض معدية يكون تصنيع جلوكوسيل سيراميد glucosylceramide فيها ضرورياً أو هاماً؛ sald يكون تصنيع جلوكوسيل سيراميد فيها ضرورياً أو هاماً؛ أمراض يحدث فيها تخليق مفرط للشحم السكر eo) سبيل (JU التصلب العصيدي atherosclerosis .؛ مرض الكلى عديد ٠ الحويصلات polycystic kidney disease ؛ وتضخم الكلى «(renal hypertrophy الاضطرايات العصبية neuronal disorders ؛ الإصابة العصبية neuronal injury « الأمراض أو الاضطرابات الالتهابية inflammatory diseases or disorders المرتبطة بتوظيف وتنشيط الخلايا الملتهمة le) macrophage recruitment and activation سبيل (JE التهاب المفاصل الروماتويدي theumatoid arthritis ؛ مرض كرون 0000055
— ¢ —
disease الربو 8510108 والتقيحات (sepsis والبول السكري diabetes mellitus والسمنة
. (Y 7 (انظرء الطلب الدولي؛ obesity
بالتحديد؛ تم إثبات أن التعبير الزائد عن 605 يعتبر السبب في المقاومة للعقار المتعدد ويعطّل
موت الخلايا المبرمج الناتج عن السيراميد. على سبيل المثال» أوضح Turzanski et al.
(Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72) © أن موت الخلايا المبرمج الناتج
عن السيراميد في خلايا سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) acute myeloid leukemia و
أن ©- جليكوبروتين (0-90) (0-90) P-glycoprotein يضفي مقاومة إلى موت الخلايا
المبرمج الناتج عن السيراميد؛ مع تنظيم مسار سيراميد- جليكوسيل سيراميد مما يسهم بشكل
ملحوظ في تلك المقاومة في خلايا 17-1. بالتالي؛ يمكن أن تكون مثبطات GCS مفيدة لمعالجة اضطرابات التكاثر proliferative disorders عن طريق حث موت الخلايا المبرج في الخلايا
المريضة.
الوصف العام للاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين-؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)
تيازول-؛ -يل) بروبان-7-يل) كاربامات مالات -4)-2)-2) (S)-Quinuclidin=3-yl fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate malate ٠ ؛ حيث يحتوي حيود
الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على Ad ثيتا -؟ التالية
المقاسة باستخدام :CuKa radiation glad) مح
يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو
فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في ٠ المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام ١84: :CuKa glad)
AY, E47
يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو
فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في
Qo _ _ المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع 46ان0: 20+ VA, و5176,؟١. يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في © المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع 46ان0: دح رم رلك وح ١ر١ يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان-"-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام gla) 46ان0: دح رم Yo ال Y oe AA Y4,037 يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين dr Vo (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام gla) 46ان0: دح رم اتخكرلاكت تلضرة ال روخاي ارلا Vo يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين dr Vo (7-(7-( -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على قمة ثيتا-7 التالية المقاسة باستخدام إشعاع 60ان0: 4,765 7. يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في ٠٠ المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع 66ان0: Y£,700 و١ ."١,١ يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية B من (5)-كينوكليدين dr Vo (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في
— أ — المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشماع oY, 700 :CuKa 77ر١1
YY FEY
يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين JT (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في © المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام :CuKor glad) 57.7595
ATM 5 YY, VEY vy Vy يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين JT (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (Jr بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام :CuKa glad) 722755
AVIA تخآالاكت ارا «YY Ny ٠ يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو بروبان-7-يل) كاربامات مالات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في (Jr فينيل) ثيازول-؛ 722755 :CuKa glad) المسحوق المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام
NYE مغلاا YTV) لات اتقك (YY VY يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو Vo 5(- فينيل) تيازول-؛ -يل) بروبان-؟-يل) كاربامات (5)-؟"- هيدروكسي سكسينات
Quinuclidin—-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—2- حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في yl)carbamate (S)-2-hydroxysuccinate salt المسحوق المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع AYNTY CuK Yo يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من ملح (5)-كينوكليدين-؟ Ur (7-(71-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (dr بروبان-7-يل) كاربامات (5)-7- هيدروكسي سكسينات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع (CuK ترا رخاتبخا
يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من ملح (5)-كينوكليدين Ur T= (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (dr بروبان-7-يل) كاربامات (5)-7- هيدروكسي سكسينات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع :CuKa تلكا و786١ © يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل) (Ja Yolo كاربامات (5)-"- هيدروكسي سكسينات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع :CuKa لتارلاك فرغل وناك يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من ملح (5)-كينوكليدين Ur T= (7-(7-(4 -فلورو ٠ فينيل) ثيازول-؛ -يل) بروبان -"-يل) كاربامات (5)-7- هيدروكسي سكسينات؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع :CuKa 7ت اراخلت AAMYOY YE YAC OVA YA يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ (dr بروبان-7-يل) كاربامات (5)-7- هيدروكسي سكسينات؛ حيث يحتوي ١ حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع YT :CuKa لتر لاك تخاركك تاماخلا و77 يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين Ur Y= (7-(7-(4 -فلورو فينيل) ثيازول-؛ -يل) بروبان (rm Y= كاربامات حمض الهيدروكلوريك -2) (S)-Quinuclidin-3-yl (2—(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—2-yl)carbamate hydrochloric acid Yo + حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام CuK glad) لاخ يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل) تيازول-؛ -يل) بروبان-7-يل) كاربامات حمض الهيدروكلوريك ؛ حيث يحتوي حيود
A —_ _ الأشعة السينية في المسحوق المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع :CUKQ AY,AVA يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل) تيازول-؛ -يل) بروبان-7-يل) كاربامات حمض الهيدروكلوريك ؛ حيث يحتوي حيود 0 الأشعة السينية في المسحوق المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع ه4ا601: 7 يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل) تيازول-؛ -يل) بروبان-7-يل) كاربامات حمض الهيدروكلوريك ؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع 06>ان00:
NONYY SY, AVA ٠ ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو A يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية فينيل) تيازول-؛ -يل) بروبان-7-يل) كاربامات حمض الهيدروكلوريك ؛ حيث يحتوي حيود ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع 06>ان00: ad الأشعة السينية في المسحوق المذكور على
داخضكك YO NYY وكا
١ يتعلق الاختراع الحالي كذلك بصورة بلورية A ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(9-7؟ -فلورو فينيل) تيازول-؛ -يل) بروبان-7-يل) كاربامات حمض الهيدروكلوريك ؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق المذكور على ad ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع 06>ان00: داضكك AY 5 VF cE (YO NYY شرح مختصر للرسومات
٠ الشكل :١ مخطط حيود لصورة بلورية A من (5)-كينوكليدين Jor Pm (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل) بروبان (de Y= كاربامات مالات -4)-2)-2) (S)-Quinuclidin-3-yl
carried محمولة fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate malate .Bruker D§-Advance على مقياس حيود
— q —
الشكل iY مخطط حيود لصورة بلورية B من (5)-كينوكليدين J Yo (7-(7-(؛ -فلورو
فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان -7-يل)كاربامات مالات محمولة على مقياس حيود Bruker D8—
1/8106
الشكل ؟: مخطط حيود لملح دقيق البلورات (5)-كينوكليدين Jr Y= (7-(7-(؟ -فلورو فينيل)
© ثيازول-؟ -يل) بروبان -7-يل) كاربامات (5)-7- هيدروكسي سكسينات (S)—Quinuclidin—
(2—(2-(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—-2-yl)carbamate )5(-2- ال-3
.Bruker 068-01781066 محمولة على مقياس حيود hydroxysuccinate
الشكل ؛: مخطط حيود لصورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين -؟"-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)
(S)—Quinuclidin=3-yl )2- كاربامات حمض الهيدروكلوريك (dr Y= ثيازول -4 -يل)بروبان (2-(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate hydrochloric acid ٠
محمولة على مقياس حيود .Bruker D8—Advance
الوصف ١ لتفصيلي:
يتم توجيه الجانب الأول وفقا للاختراع إلى صورة بلورية A من (5)-كينوكليدين-؟-يل (7-(؟-
(؟ -فلورو فينيل) ثيازول-؛ -يل)بروبان-7-يل)كاربامات مالات تتميز بنموذج حيود الأشعة Vo _السينية في المسحوق التالي المعبر عنه من حيث 7-ثيتا والقيم الشدة النسبية مع شدة نسبية تبلغ
.)١ saa) 70,07 > تم sha) القياسات على النحو التالي: جهاز: مقياس حيود -08 Bruker
(Advance من النوع: ¢Bragg-Brentano مصدر «CuKal طول موجي = حت رح
مولد: 5©؟كيلو فولت - 40 ملي أمبير ؛ كاشف: 050//80166؛ غرفة Anton Paar
40 ؛ حامل عينة ¢Si نطاق زاوية: °F 460" في 7-ثيتا Bragg شق انحراف متغير: 0 4 مم (4/ا)؛ حجم الخطوة: 0,077"؛ زمن الخطوة: ١اث. ye ١ جدول BN
ا ا | | ْ | ا ّ اْ ا
BN
(7-(؟- dT يتم توجيه الجانب الثاني وفقا للاختراع إلى صورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين ثيازول-؛ -يل) بروبان-"-يل) كاربامات مالات تتميز بنموذج حيود الأشعة (isd ssl) والقيم الشدة النسبية مع شدة نسبية تبلغ BAY Cua السينية في المسحوق التالي المعبر عنه من
Bruker ]08- aga (جدول ؟). تم إجراء القياسات على النحو التالي: جهاز: مقياس 28 > (Advance © من النوع: ¢Bragg-Brentano مصدر «CuKal طول موجي = حت رح مولد: 5©؟كيلو فولت - 40 ملي أمبير ؛ كاشف: 050//80166؛ غرفة Anton Paar ؛ حامل عينة ¢Si نطاق زاوية: °F 460" في 7-ثيتا Bragg شق انحراف متغير: ؛؟ مم (4/١)؛ حجم الخطوة: FY 0 ,£70 زمن الخطوة: ١ث. Yds زاوية -؟"ثيتا الشدة النسبية
بر أ
بر أ
بر أ
' يتم توجيه الجانب الثالث وفقا للاختراع إلى صورة بلورية من ملح (5)-كينوكليدين-؟-يل (7- (7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان-"-يل) كاربامات (8)-7- هيدروكسي سكسينات تتميز بنموذج حيود الأشعة السينية في المسحوق التالي المعبر عنه من حيث BEY والقيم الشدة النسبية مع شدة نسبية تبلغ > AA (جدول ؟). تم إجراء القياسات على النحو التالي: جهاز: مقياس © حيود «Bruker D8-Advance من النوع: ¢Bragg-Brentano مصدر «CuKal طول
موجي = 405 81,5؛ مولد: Yo كيلو فولت - 50 ملي أمبير؛ كاشف: PSD/Vantec غرفة Anton Paar TTK450 حامل ¢Si due نطاق زاوية: °F إلى "4٠0 في 7-ثيتا Bragg شق انحراف متغير: 4 مم ¢(V4) حجم الخطوة: 07,”؛ زمن الخطوة: ١اث. جدول ؟
في حدود موضع ”-ثيتا وتباعد -0
0 i , i | | iا | B
— \ «= ا ّ ا ّ ْ ّ | ا ْ ْ | B
ا ْا ا | | ّْ اْ ا
يتم توجيه الجانب الرابع وفقا للاختراع إلى صورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين-؟-يل (7-(؟- (؟ -فلورو فينيل)ثيازول-؛ (dr بروبان -؟-يل) كاربامات حمض الهيدروكلوريك تتميز بنموذج حيود الأشعة السينية في المسحوق التالي المعبر عنه من حيث BEY والقيم الشدة النسبية مع شدة نسبية تبلغ > 70,97 (جدول 4). تم إجراء القياسات على النحو التالي: جهاز:
© مقياس حيود (Bruker D8-Advance من النوع: ¢Bragg-Brentano مصدر «CuKal طول موجي = 0801 AY مولد: 5 كيلو فولت - tv ملي أمبير؛ كاشف: (PSD Vantec غرفة 1114450 Anton Paar حامل عينة ¢Si نطاق زاوية: "١ إلى 46" في 7-ثيتا Bragg شق انحراف متغير: 4 مم (1/4)؛ حجم الخطوة: 077,؛”؛ زمن الخطوة: ١اث. yy جدول ؛ 7
دس يتم استخدام أساليب متعددة أو انتهاجها لعلاج (LSDs تركز أغلبها على العلاج بالاستبدال الإنزيمي للاستخدام بمفرده في التحكم بالمرض. تعد العلاجات بالاستبدال الإنزيمي المتوافق عليها العديدة متاحة تجارياً لعلاج LSDs (أي؛ Myozyme® لمرض بومبه «Pompe Aldurazyme® لداء عَديد السكاريد المُخاطي من النوع Cerezyme® ٠ لمرض جوشيه Gaucher © و Fabrazyme® لمرض فابري .(Fabry ye بشكل إضافي؛ قام المخترعون بتحديد عدد من الجزيئات الصغيرة للاستخدام بمفردها في التحكم ب 5ا. توفر الطرق العلاجية للاختراع الموصوفة في هذا الطلب خيارات معالجة للممارس الطبي الذي يواجه معضلة التحكم بأمراض الاختزان في جِسَيْمَات حَالَّةِ المختلفة؛ كما هو موصوف أدناه بالتفصيل. لعلاج مرض متعلق Jad) في سمات معينة من الاختراع» يمكن أن يتم استخدام مركبات الاختراع © إما «(LSD) lysosomal storage disease da Glad داء الاختّزان في Jie coal بمفردها أو كعلاج توليفي مع علاج بالاستبدال الإنزيمي. في سمات أخرى من الاختراع؛ يمكن أن يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي لتثبيط فعالية 605 أو تقليلها في خاضع تم تشخيص حالته إما بمفردها أو كعلاج توليفي مع علاج بالاستبدال (LSD بمرض متعلق بالأيض؛ مثل مع الإنزيمي. في سمات أخرى من الاختراع» يمكن أن يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي لتقليل ٠ المخزنة (أي؛ ركيزة متعلقة بِالجُسَيُمِ الحال) في خاضع تم تشخيص حالته salad) و/أو تثبيط تراكم يعد عبارة LSD Ail) في نماذج معينة من السمات .LSD مع Jie بمرض متعلق بالأيض؛ -جائجليوسيدي GMI فابريء ذَاء (Yel النوع ؟ أو ١ عن جوشيه (من النوع
Tay- أو 61/2 -جانجليوسيدي (أي؛ نقص في منشط 61/2 تاي - ساكس gangliosidosis عديدة ويحدد إنزيم النتقص LSDs ١ يرد في الجدول .) Sandhoff axils Sachs Yo في السمات السابقة من الاختراع. ERT S المناظر الذي يمكن استخدامه لمريض تتطلب حالته تقليل SMT في سيناريوهات أخرى يمكن أن يكون من الضروري توفير يمكن أن يقلل الإعطاء ERT الركائز في المخ وبالتالي لا يمكن معالجتها بالإعطاء الجهازي ل عبر البطين المخي أو داخل الغمد من مستويات الركيزة في المخ؛ لا يعد الإعطاء الجهازي ل
Central Nervous System مع تدخل النظام العصبي المركزي LSD’s مطاوعاً ل ERT ٠ (BBB) Blood Brain Barrier نتيجة لعدم قدرت على عبور الحائل الدموي الدماغي (CNS) على فائدته في المرضى الذين يعانون من أنشطة إنزيمية متبقية في SMT ويمكن أن يبرهن .CNS لمريض لعلاج السرطان و/أو مرض متعلق بالأيض؛ مثل؛ SMT وفقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير واحدة أو أكثر من الجزيئات SMT الحال. يمكن أن يتضمن Sally مرض تخزين متعلق YO
—vo-
الصغيرة. يتضمن SMT إعطاء المريض مركبات الاختراع الحالي. في نماذج خاصة؛ يعد المركب عبارة عن (5)-كوينوسليدين -؟-يل (7-(7-(4 - فلورو فينيل) ثيازول-؛ -يل) (dr Yolo كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4-yl)propan— 2-yl)carbamate أو كوينوسليدين -؟-يل (7-(4' -فلورو '١ »١[- -بيفنيل]-؟-يل) بروبان- © ؟-يل) كاربامات Quinuclidin—-3-yl (2—(4'-fluoro—[1,1'-biphenyl]-3-yl)propan—-
2-yl)carbamate ؛ أو توليفات منها.
في نماذج معينة؛ يمكن أن يتم؛ على سبيل المثال؛ استخدام :
(5)-كوينوسليدين -؟-يل (7-(7-(؟ - فلورو فينيل) ثيازول -؛ -يل)بروبان-7-يل) كاربامات وكوينوسليدين -؟-يل (7-(4" -فلورو "١ »١[- -بيفنيل]-؟-يل) بروبان -؟ -يل) كاربامات للعلاج ٠ الافتراضي لأي مرض تخزيني ناجم عن خلل في مسار ol) BRL Alla clas جوشيه (أي؛ من النوع ١ النوع ¥ أو النوع 7)» فابري؛ دَاء GMI -جانجليوسيدي أو 61/2- جانجليوسيدي (gl) نقص في منشط (GM2 تاي - ساكس وساندهُوف)). في نموذج مفضل (pala JS يتم استخدام (5)-كوينوسليدين-؟-يل (7-(7-(4 - فلورو فينيل) ثيازول -؛ - يل)بروبان-؟-يل) كاربامات أو ملح مقبول صيدلانياً منه أو عقار أولي منه لتثبيط و/أو تقليل ٠ تراكم 653 و/أو 50-953لاا في مريض بمرض فابريء إما بمفرده أو كعلاج توليفي مع علاج بالاستبدال الإنزيمي (انظر الأمثلة). في نموذج مفضل؛ يتضمن العلاج بالاستبدال الإنزيمي إعطاء إنزيم جلاكتوسيداز أ- ألفا لمريض فابري. في الواقع؛ توضح الأمثلة أدناه أن متبط GCS من الاختراع يقلل بشكل فعال من تخزين 653 و 80-603لاا في نموذج فأري من مرض فابري؛ بالتالي تدعم استخدامه كأسلوب متغير لعلاج مرض فابري. علاوة على ذلك؛ تفترض بيانات ٠ العلاج التوليفي في الجسم الحي الواردة في الأمثلة بشكل قوي أن الأسلوب العلاجي المشترك قد
يكون عبارة عن كل من مضاف ومكمل. في نماذج معينة؛ يمكن أن يتم استخدام مركبات الاختراع؛ Jie (5)-كوينوسليدين -؟-يل (7- (7-(؟ - فلورو فينيل) ثيازول-؛ -يل)بروبان (dm Y= كاربامات وكوينوسليدين -؟-يل (7-(4'- ١ VI 5) -بيفنيل]-؟-يل) بروبان-7-يل) لخفض مستوى GluCer و GluSph في المخ
+ لخاضع تم تشخيص حالته بمرض جوشيه عصبي مرضيء إما بمفرده أو في توليفة مع ERT (أي؛ إعطاء جلوكوسيريبروسيداز glucocerebrosidase ). يتم بشكل عام تحديد أنظمة الجرعات لمكون علاج بالجزئ الصغير من علاج توليفي للاختراع من قبل الشخص الماهر بالمجال الطبي ومن المتوقع أن تختلف بشكل ملحوظ حسب مرض التخزين 0 المحدد الذي تتم علاجه والحالة الإكلينيكية من الفرد المتأثر تحديداً. تعد المبادئ العامة لتحديد نظم الجرعات ل SMT محدد من الاختراع لعلاج أي مرض تخزيني معروفة للشخص الماهر بالمجال. يمكن أن يتم الحصول على إرشادات نظم الجرعات من أي مرجع معروف من المراجع ذائعة الصيت في المجال المتعلق بهذا الموضوع. تعد الإرشادات الإضافية متاحة؛ من بين أمور أخرى؛ ٠ من مراجعة المراجع المحددة الواردة في هذا الطلب. في نماذج (Aime يمكن أن تتراوح الجرعات من حوالي ١5 مجم/كجم إلى حوالي ٠٠١ مجم/كجم؛ بشكل مفضل من حوالي © مجم/كجم إلى حوالي 30 مجم/كجم (أي؛ © مجم/كجم؛ ٠١ مجم/كجم؛ ١١ مجم/كجم؛ ٠١ مجم/كجم؛ YO مجم/كجم؛ ٠١ مجم/كجم؛ TO مجم/كجم؛ 50 مجم/كجم؛ £0 مجم/كجم؛ ٠٠0 مجم/كجم؛ 55 مجم/كجم؛ و١0 مجم/كجم) بالإعطاء عبر البريتوني؛ أو الإعطاء عبر الفم أو الإعطاء المكافئ ١ .من واحد إلى خمس مرات يومياً. يمكن أن تتراوح هذه الجرعات من حوالي © مجم/كجم إلى حوالي © مجم/كجم؛ بشكل مفضل من حوالي ٠١ مجم/كجم إلى حوالي ١ جم/كجم بالإعطاء عبر الفم؛ أو بالإعطاء عبر البريتوني أو الإعطاء المكافئ من 530 إلى خمس مرات يومياً. في أحد النماذج؛ تتراوح الجرعات من حوالي ٠١ مجم/اليوم إلى حوالي ٠ ٠ 5 مجم/اليوم (أي١٠١٠ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, 50 مجم/اليوم, ٠٠ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, ١لا مجم/اليوم, 0« ٠ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/|اليوم, ٠١١ مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/اليوم, ٠7١ مجم/اليوم, Vo مجم/اليوم, You مجم/اليوم, ٠6١ مجم/اليوم, ١7١ مجم/اليوم, ١8١ مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/اليوم, 7٠١ مجم/اليوم, 77٠١ مجم/اليوم, 77١ مجم/اليوم, 0 7 مجم/إليوم, You مجم/اليوم, 7٠١ مجم/اليوم, 7١٠0 مجم/اليوم, 7880 مجم/اليوم, 190 مجم/اليوم, 7٠١ مجم/اليوم). يتراوح مدى الجرعات عبر الفم المفضلة بشكل محدد من حوالي ٠ 5 مجم إلى حوالي ٠٠١ YO مجم؛ حيث يتم إعطاء الجرعة مرتين يومياً. يتراوح مدى جرعة عبر الفم محددة لمركب
الاختراع الحالي من حوالي © مجم/كجم/اليوم إلى حوالي 1٠١ مجم/كجم/اليوم. في مدى جرعات عبر الفم محددة لمركب الاختراع الحالي يتراوح المدى من حوالي ١ مجم/كجم/اليوم إلى حوالي ٠٠ مجم/كجم/اليوم, أي, ١ مجم/كجم/اليوم , © مجم/كجم/اليوم, ٠١ مجم/كجم/اليوم, ٠١ مجم/كجم/اليوم, ٠١ مجم/كجم/اليوم, YO مجم/كجم/اليوم, To مجم/كجم/اليوم, To ٠ مجم/كجم/اليوم, 50 مجم/كجم/اليوم £01 مجم/كجم/اليوم , 5٠ مجم/كجم/اليوم , 55 مجم/كجم/اليوم أو ٠١ مجم/كجم/اليوم, 15 مجم/كجم/اليوم, Vo مجم/كجم/اليوم, Vo مجم/كجم/اليوم, 1١ مجم/كجم/اليوم, 45 مجم/كجم/اليوم, 10 مجم/كجم/اليمم, 15 مجم/كجم/اليوم, ٠٠١ مجم/كجم/اليوم, ٠١١ مجم/كجم/اليوم, ٠٠١١ مجم/كجم/اليوم ١١١١ مجم/كجم/اليوم أو ١٠١ مجم/كجم/اليوم. 17 لمعالجة أمراض تخزين متعلقة بِالجُسَيْم الحال. ترد قائمة جزئية من أمراض تخزين متعلقة بالجُسَيْمِ الحال معروفة يمكن معالجتها وفقاً للاختراع في الجدول ١؛ بما فيها اسم المرض الشائع؛ sald) المخزنة؛ ونقص إنزيم مناظر (مأخوذ من الجدول ETA من : .(Kolodny et al., 1998, Id. Vo الجدول °
جلوكوسيريبروسايد
Glucocerebroside « جلوكوسيريبروسيداز جوشيه Gaucher
جليكوسيل مفيتجوسين | Glucocerebrosidase
glucosylsphingosine
A —_ \ _ Sphingomyelinase Sphingomyelin نيمان -بيك 8 سفينجيوميلين سفينجيوميليناز Niemann-Pick 8 1 جانجليوس يد : : 1 جانجليوس_يد 1 جانجليوسيدوسيز —B- ganglioside ganglioside ؛ جليكوبروتين Jy iS gangliosidosis glycoprotein galactosidase BE 2 جانجليوسيدوسارز | 2/©-جانجليوسيد؛ جلوبوسيد , Hexosaminidase ظ أو (ساندهوف globoside (Sandhoff B تاي - ساكس Tay-Sachs | 1/2©-جانجليوسيد هكسوساميينداز A جلاكتوسيل سيراميد كرابيه Krabbe : م -جلاكتوسيريبروسيداز Galactosylceramide موكو بولي ساكارييسيز Mucopolysaccharidose 5 ديماتان كبريتات Dermatan ja شي Hurler-Scheie ©-ا- إيبورونيداز sulfate ¢ كبريتات هيبارين iduronidase (MPS 1) heparin sulfate هانتر Hunter (اا (MPS |ديماتان كبريتات؛ كبريتقات | EE إندورونات
_ \ q —_
Sanfilippo sult (MPS ١١١( كبريقتاز =N= هيبارين النوع / كبريتات هيبارين Heparan—N-sulfatase لا١- —o— Ji النوع 8 كبريتات هيبارين جلوكوسامينيداز N-acetyl o-glucosaminidase ~o:CoA Jip جلوكوسامينيد أسيتيل - ترانسفيراز النوع C كبريتات هيبارين Acetyl CoA:0- acetyl- glucosaminide transferase لا١- أسيتيل -0-جلوكوسامين = كبريتاز
N-acetyl-0- كبريتات هيبارين D النوع glucosamine—6- sulfatase
MPS) Marquio ماركييو (Iv النوع 8/ كبريتات ديماتان جالكتوسامين -+- كبريتاز
=« اذ Galactosamine-6- sulfatase —f3 . > و ~- از النوع 5 كبريتات ديماتان galactosidase جالكتوسامين -4 - كبريتاز ماروتو -لامى Galactosamine—4- Maroteaux— ٍّ كبريتات ديماتان ٍ: (MPS VI) Lamy 686 ( أريل كبريتاز (arylsulfataseB كبريتات ديماتان» كبريتات | 8 -جلاكو ES سلاي (MPS VII) Sly 1 هيبارين glucuronidase سلفاتيدات Sulfatides ¢ مركو | أريل كبريتاز Arylsulfatase ald LS إ: إ: بولي مساكاريد ات A 8 و C 3 كبريبقازات Mucosulfatidosis . Al sulfatases mucopolysaccharides unl Se Mucolipidoses سيا ليلوليجوساكاريد ات oo آ: آ: آ: ©- edi داء اللعاب Sialyloligosaccharides Sialidoses « neuraminidase جليكوبروتينات glycoproteins الداء الشحمي المخاطي |سياليلوليجوس_اكاريدات؛ dome] عاليء إنزيمات خلايا ١ Mucolipidosis جليكوبروتينات؛ جليكوليبيدات ليفية نخفضة؛ TN يتيل -
_— \ اذ glycolipids جلوكوسامين -١- فوسفات ترانسفيراز N-acetyl- glucosamine—1- transferase phosphate 7 لشي ss oe | 3 الداء الشحمي المخاطي ؛ جليكوليبيدات» جليكوبروتينات بروتين ترنسم Mcoln1 كربوهيدراتي معقد Complex Carbohydrate Metabolism جلوبوترياسويل سيرراميد : : 0 جلاكتو ريد از فابرى Globotriaosylceramide Fabry A galactosidase ) (653)؛ ليسو Gb3— N- 0 - أسيقيل بيبتيدات سدكرية جلاكة سامينيد از شانديلر Schindler 1/05 مرتبطة في الموقع 0 acetylgalactosaminidas e Ja Sha بومبي Pompe جليكوجين Glycogen glucosidase , مرض تخزين حمض السياليك حمض السياليك الحر Free ا ا غير معروفة sialic acid Sialic acid storage
_— \ اذ فوكوجليكوليبيبادات Fucoglycolipids ¢ فوكوسيلو فوكوزيدى Fucosidosis ©- فوكوزيداز fucosidase i} ليجو ساكاريد ات fucosyloligosaccharides مانوسللوليجو سكاريدات ) 3 ©- ما A از ماتوزيدي Mannosyloligosaccharide | Mannosidosis mannosidase 1
أسبارتيل جلوكوزامينيوريا | أسبارتيل جلوكوسامين أميداز أسبارتيل جلوكوسامين Aspartylglucosamine Aspartylglucosaminuri Aspartylglucosamine amidase a إبسقترات كوا متيل ولمان Cholesteryl esters Wolman « تراي ليبان حَمَضِيَ Acid lipase جليسيريدات Triglycerides ليبوفوسينات سيرويد عصبي Neuronal Ceroid Lipofuscinoses *(NCLs) ترسيبات آلفة التناضح حبيبية؛ | بالميتول-بروتين ثيوستيراز أطفال NCL سابوسينات Saposins | , د | Palmitoyl—protein ثيواستراز (PPT1) thioesterase thioesterase gh 3 بيبتيديل بروتياز ٍ خواص (Ania وحدة فرعية (ج) : : الأطفال المتأخرين ١ Tripeptidyl protease من سينتقاز ATP synthase (TPP1)
اا خواص البصمة/الاستقامة؛ وحدة صورة متغيرة فتلندنية CLN5 فرعية (ج) من سينتاز ATP خواص البصمة/الاستقامة؛ وحدة صورة متغيرةٌ CLN6 فرعية (ج) من سينتاز ATP ٍ خواص البصمة وحدة ic الأحداث CLN3 (ج) من سينثاز ATP uals الاستقامة وحدة فرعية الصرع الشمالي CLN8 (ج) من سينثاز ATP خواص البصمة/الاستقامة- الصورة المتغيرة التركية غير معروفة مكونات غير معروفة Davidson et al., The Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Clinical Features * and Molecular Basis of Disease.
In Barranger JA and Cabrera—-Salazar MA (Eds) Lysosomal Storage Disorders. 2007. pp. 371-388. Springer, New York, U.S.A. © يمكن استخدام أي طريقة معروفة إلى الممارس الماهر لمراقبة حالة مرض وفعالية علاج توليفي وفقاً للاختراع. يمكن استخدام أي طريقة معروفة لأولئك المهرة في الفن لمراقبة حالة مرض و فعالية علاج توليفي من الاختراع. يمكن أن تشتمل مراقبات سريرة لحالة مرض بدون حصر على حجم عضو (على سبيل المثال؛ الكبد liver ؛ الطحال 5016617 )؛ هيموجلوبين hemoglobin ؛ عدد كريات الدم الحمراء erythrocyte count « الهيماتوكريت hematocrit ؛ قلة الصفيحات thrombocytopenia | ٠ ؛ الدنف cachexia (مخرب 85109/)؛ و مستويات كيتيناز بلازما plasma chitinase levels (على سبيل المثال؛ كيتوترايوسيداز chitotriosidase ؛ إنزيم من عائلة الكيتيناز chitinase family ؛ يكون معروف ash يتم إنتاجه بواسطة البلعم في
يو مستويات عالية في الخاضعون المصابون بأمراض تخزين الجسيمات الحالّة (انظر Guoet al., J.
Inherit.
Metab.
Dis. 18, 717-722; den Tandt et al., 1996, J. ,1995 Inherit.
Metab.
Dis. 19, 344-350; Dodelson de Kremer et al., 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684; Czartoryska et al., 2000, Clin. Biochem. 33, 147-149; Czartoryska et al., 1998, Clin.
Biochem. 31, o Mistry et al., 1997, Baillieres Clin.
Haematol. 10, 817-838; ;417-420 Young et al., 1997, J.
Inherit.
Metab.
Dis. 20, 595-602; Hollak et al., J.
Clin.
Invest. 93, 1288-1292 ,1994( يتم قياس كيتوترايوسيداز بشكل مفضل بالترافق مع إنزيم أنجيوتينسين 7 وفوسفاتاز حمض acid phosphatase مقاوم jel ٠ الترترات tartrate لمراقبة استجابة المعالجة مرضى .Gaucher تتضمن طرق وصيغ إعطاء العلاجات التوليفية وفق الاختراع جميع الطرق والصيغ المعروفة في المجال (انظرء على سبيل المثال؛ 1980 Remington's Pharmaceutical Sciences, subsequent years, 16th ed. 30 والطبعات اللاحقة A.
Oslo editor, Easton Pa.; Controlled Drug Delivery, 1987, 2nd rev., Joseph R.
Robinson & Vincent Lee, eds., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880 ٠ .ا Encyclopedia of ¢H. Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons, (ISBN: 0471148288 البراءة الأمريكية رقم 0 TYT 00 TT والمراجع الواردة في هذا الطلب؛ انظر كذلك؛ المراجع الواردة في الأجزاء أدناه). وفقاً للاختراع؛ يتم توفير الأساليب العامة التالية للعلاج التوليفي في علاج أمراض التخزين المتعلقة ٠ بالجُسَيْم الحال .treatment of lysosomal storage diseases كل أسلوب عام ينطوي على دمج العلاج بالاستبدال الإنزيمي مع العلاج بالجزيئات الصغيرة بأسلوب متوافق مع الفائدة الاكلينيكية المثلى عندما يتم تقليص العيوب المرتبطة باستخدام كل علاج بمفرده. في أحد نماذج الاختراع؛ يتم إعطاء العلاج بالاستبدال الإنزيمي (بمفرده أو بالاشتراك مع العلاج بالجزيئات الصغيرة (small molecule therapy لبدء المعالجة (أي؛ استئصال الورم جزئياً من YO الخاضع)؛ ويتم إعطاء العلاج بالجزئ الصغير بعد طور استئصال الورم جزئياً لتحقيق تأثير
_ Ad اج
علاجي ثابت وطويل الأمد والحفاظ عليه دون الحاجة لعمليات الحقن ب ERT عبر الوريدي المتكرر. على سبيل المثال ؛» يمكن أن يتم إعطا ءِِ العلاج بالاستبدال الإنزيمي عبر الوريد (أي؛ فترة تزيد عن ساعة واحدة أو ساعتين) مرة؛ أسبوعياً » Bye كل أسبوعين أو مرة كل شهرين ¢ لعدة أسابيع أو شهورء أو لفترة أطول (أي؛ أكثر حتى يظهر المؤشر المذكور Jie الطحال spleen أو الكبد liver © نقصاً في الحجم). علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتم إجراء طور ERT من معالجة استئصال الورم جزئياً الأولية بمفردها أو في توليفة مع العلاج بالجزئ الصغير. يعد المكون العلاجي بالجزئ الصغير مفضلاً بشكل خاص حيث يتوافق الجزئ الصغير مع الإعطاء عبر الفم؛ وبالتالي يوفر
راحة إضافية من التدخل عبر الوريد intravenous المتكرر. ويعدل التبديل بين 587 «SMT, أو إكمال (ERTL SMT حسب الحاجة؛ استراتيجية للإستفادة ٠ بشكل متزامن من نقاط القوة ومعالجة نقاط الضعف المتعلقة JS علاج عند استخدامه بمفرده. وميزة (ERT سواء تم استخدامه في الإزالة الجزئية و/ أو العناية الأطول مدى» هي الخبرة الإكلينيكية الأوسع التي تحدد قرارات الممارس. علاوة على ذلك»؛ يمكن معايرة الخاضع للعلاج بشكل فعالة ب ERT أثناء مرحلة الاستئصال الجزئي؛ على سبيل (JE بمراقبة نواتج الأيض الحيوية الكيميائية monitoring biochemical metabolites في البول urine أو غيره من ٠ عينات الجسم body samples ؛ أو بقياس حجم العضو المصاب. إلا أن عيب ERT هو استلزام تكرار الإعطاء؛ موضوعياً؛ والذي يشمل Gall داخل الوريد أسبوعياً أو مرة كل أسبوعين بسبب ثبات إعادة تراكم الركيزة. وقد يؤدي استخدام علاج صغير الجزيء لتقليص كمية أو تثبيط تراكم الركيزة لدى المريض بدوره إلى تقليل عدد مرات Uae) ءه آ4اط. على سبيل المثال» يمكن Jia نظام جرعات العلاج بالاستبدال الإنزيمي مرة كل أسبوعين "إجازة من ERT (مثلاً باستخدام 9ص MT 5( بحيث لا يستلزم العلاج تكرار الحقن الإنزيمي . علاوة على ذلك ¢ يمكن أن يوفر علاج مرض الاختزان في الجسيمات الحالة بالعلاج المشترك منهجاً علاجياً مكملاً. وكما يظهر في الأمثلة التالية؛ يمكن أن يوفر العلاج المشترك من .| 51/7 و ERT تحسناً ملحوظاً مقارنة بالبرنامج العلاجي بأي منهما بمفرده. وتدل هذه البيانات على أن العلاج المشترك باستخدام SMT و ERT يمكن of يكون إضافياً ومكملاً combination على حد سواء. في أحد النماذج؛ Yo يمكن استخدام ERT كإحدى استراتيجية الاستئصال الجزئي (أي لبدء العلاج)؛ يلي ذلك أو
1+ يصاحبه كمكمل SMT باستخدام أحد مركبات الاختراع الحالي. في نموذج AT يتم أولاً علاج المريض ب SMT باستخدام أحد مركبات الاختراع الحالي؛ ويلي ذلك أو يصاحبه ERT JSS وفي نموذج آخر يتم استخدام SMT في تثبيط أو تقليل المزيد من تراكم الركيزة accumulation of substrate (أو sale) تراكم الركيزة of substrate 16-80000101810 في حالة الاستخدام © بعد الإزالة الجزئية (ERTS debulking لدى المريض بمرض الاختزان في الجسيمات الحالة؛ واختيارياً توفير ERT حسب الحاجة لتقليل المزيد من أي تراكم في الركيزة. وفي أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة للعلاج المشترك لمعالجة مريض تم تشخيص حالته على أنها مرض الاختزان في الجسيمات الحالة حيث تشتمل على المبادلة بين إعطاء علاج بالاستبدال الإنزيمي وعلاج صغير الجزيء. وفي نموذج AT يوفر الاختراع الحالي طريقة للعلاج المشترك لمعالجة ٠ خاضع للعلاج تم تشخيص حالته على أنها مرض الاختزان في الجسيمات الحالة حيث تشتمل على الإعطاء المتزامن لعلاج استبدال إنزيمي وعلاج صغير الجزيء. وفي مختلف العلاجات المشتركة الخاصة بالاختراع» من المعروف أن إعطاء علاج صغير الجزيء يمكن أن يحدث قبل؛ أو مع؛ أو بعد إعطاء علاج بالاستبدال الإنزيمي. بالمثل؛ فإن إعطاء علاج بالاستبدال الإنزيمي يمكن أن يحدث قبل؛ أو مع؛ أو بعد إعطاء علاج صغير الجزيء.
Vo في نماذج أخرى للاختراع؛ يتم اختيار مرض الاختزان في الجسيمات الحالة من المجموعة المكونة
من Gaucher (النوع ٠ و١ و7)؛ و نيمان GM1—¢ Farbercdly الدَاءُ الجانجليوزيديُ؛ GM2- )£130 الجانجليوزيديّ (مثلاً. Gas منشط GM2 وتاي - ساكس ; «(Sandhoff Sanfilippo (MPS Ill) « Hunter (MPS Il). Hurler-Scheie (MPS 8606 النوع Sanfilippo (MPS lI) A النوع ب»؛ و Sanfilippo (MPS Il) النوع ج؛ ٠ و Sanfilippo (MPS IIT) النوع د؛ و Marquio (MPS IV) (النوع 1 و Marquio (MPS IV) (الترع ب) Sly (MPS Vil)<Maroteaux-Lamy (MPS VI) ؛ والداء الموكوكبريتاتيدي mucosulfatidosis « وداء شحمي mucolipidosis alas ال lll داء شحمي مخاطي؛ داء شحمي مخاطي dV فابري Fabry ؛ شندلر Schindler « بومبي Pompe ٠ الحامض اللعابي مرض تخزين sialic acid storage disease ؛ الداء الفوكوزيدي fucosidosis Yo « الداء المانوزيدي mannosidosis « أسبارتيل جلوكوز أمين يوريا
الا lipofucsinoses {ira st gill والدَاء « Wolman ولمان « aspartylglucosaminuria
Jlipofucsinoses العَصَبِيٌ (sa shld كمية فعالة من واحد على الأقل من الإنزيمات التالية: ERT | علاوة على ذلك» يوفر « sphingomyelinase سفينجوميليناز » glucocerebrosidase جلوكوسيريبروسيداز ganglioside-beta— غالاكتوزيداز Lin -غانغليوزيد 1/1 ¢ ceramidase سيراميداز © هيكسوزامينيداز B (A hexosaminidase هيكسونزامينيداز » galactosidase ألفاحا- « beta—galactocerebrosidase بيتا جالاكتو سيربروسيداز chexosaminidase « iduronate sulfatase ؛ الإيدورونيك إدورونات alpha—L-iduronidase الإيدورونيداز N- ؛ ل١-أسيتيل ألفا جلوكوز أمينيداز heparan—N-sulfatase هيباران -ل!-الإيدورونيك ألفا جلوكوز أمينيد أسيتيل : acetyl ©00580101025ا21018-9-ا/26©7 ؛ التميم الاسيتيل ٠ ألفا الجلوكوزامين- ليتيسأ-١ل ¢ alpha—glucosaminide acetyl-transferase ترانسفيراز -7- غالاكتوزامين « N-acetyl-alpha—glucosamine-6-sulfatase -الإيدورونيك 7١ « beta—galactosidase بيتا غالاكتوزيداز « galactosamine—6-sulfatase الإيدورونيك galactosamine—-4-sulfatase (B غالاكتوزامين -؛ -الإيدورونيك (الأريل كبريتاتاز الأريل كبريتاتاز م » beta—glucuronidase بيتا غلوكورونيداز «(arylsulfatase B) ٠١ alpha— ألفا النورامينيداز carylsulfatase الأريل كبريتاتاز © carylsulfatase
N-acetyl— الفوسفات ترانسفيراز - ١-نيمازوكولجلا ليتيسأ-١ل » neuraminidase alpha—galactosidase غالاكتوزيداز li « glucosamine—1-phosphate transferase الفا + alpha—N-acetylgalactosaminidase أسيتيل جلوكوز أمينيداز —N-Lall (A ألفا مانوزيداز » alpha—fucosidase ألفا فوكوزيداز » alpha-glucosidase جلوكوزيد ٠ aspartylglucosamine amidase ؛ أسبارتيل جلوكوز أمين أميداز alpha—mannosidase palmitoyl-protein ؛ ثيو إستراز بالميتويل البروتين acid lipase حمض الليباز ٠
NPC1 «CLN8 (CLN6 «CLNS (CLN3 1001 PPT1 لالجل thioesterase .NPC2 أى
م
طبقاً للاختراع» فإن 50/1 و/ أو ERT ينتج نقص في واحد على الأقل من المواد المخزنة التالية؛ سفينغوميالين sphingomyelin ؛ سيراميد» GM] -جانجليوزيد ganglioside ؛ 2 -غانغليوزيد ganglioside ¢ غلوبوزيد 910605106 ؛ جالاكتوزيل ah galactosylceramide ؛ كبريتات ديرماتان dermatan sulfate ؛ كبريتات هابارين ٠ه heparan sulfate ؛ كبريتات كيراتان keratan sulfate ؛ أنواع الكبريتيد sulfatides ؛ عديدات السكاريد المخاطية mucopolysaccharides » سااليلويجو سكريد sialyloligosaccharides ؛ البروتينات السكرية glycoproteins ؛ سياليلويجو سكريدات sialyloligosaccharides « السكرية glycolipids ¢ جلو بو ترايا أوسيل سيراميد globotriaosylceramide ؛ ببتيدات سكرية glycopeptides ©-مرتبط؛ الجليكوجين glycogen | ٠ ؛ الحامض اللعابي مجانا free sialic acid دهون سكرية مخاطية fucoglycolipids ؛ قليلات سكرية مخاطية oo fucosyloligosaccharides قليلات السكريد مانوسيل mannosyloligosaccharides « أسبارتيل جلوكوز أمين aspartylglucosamine « استرات الكوليسترول cholesteryl esters والدهون الثلاثية triglycerides » والودائع أليف الأوزيوم الحبيبية - سابوسين A granular osmophilic deposits - Saposins ر «D
.NPC2 أو NPC] (synthase سينثاز ATP الوحدات الفرعية ل Vo في نماذج معينة من الاختراع؛ يشتمل العلاج صغير الجزيء على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة من (5)-كوينوسليدين -؟-يل (7-(7-(4 - فلورو فينيل) ثيازول-؛ -يل)بروبان-؟-يل) يشتمل العلاج صغير الجزيء على إعطاء الخاضع AT كاربامات (راجع شكل ؟أ). وفي نموذج -بيفنيل]-؟-يل) بروبان -؟- ١ »١[-ورولف-؟(-7( للعلاج كمية فعالة من كوينوسليدين -؟-يل وتضمن العلاج صغير الجزيء إعطاء الخاضع للعلاج مركب (QF يل) كاربامات (راجع شكل Ye واحد أو أكثر. وفي نماذج معينة؛ يكون المركب الواحد أو أكثر هو مركب الاختراع؛ كذلك المبين في الأشكال ؟أ و/ أو "ب. يمكن أن يستثير العلاج بالاستبدال الإنزيمي الاستجابات المناعية غير المرغوبة. وفقاً لذلك؛ يمكن أن يتم استخدام عوامل كبت مناعي مع مكون العلاج بالاستبدال الإنزيمي لعلاج توليفي وفق الاختراع. يمكن أن يتم استخدام هذه العوامل بمكون علاج بالجزيئات الصغيرة؛ لكن الحاجة للتدخل لا تكون مرجحة بشكل عام. يمكن أن يتم استخدام أي عامل كبت YO
و
مناعي معروف لذوي الخبرة في المجال مع العلاج التوليفي من الاختراع. تتضمن عوامل الكبت المناعي المذكورة لكنها لا تتحصر في سايكلوسبورين» (FK506 الراباميسن؛ و4-1م071؛ وعوامل مضادة ل Jie TNF إيتانيرسيبت (انظرء على سبيل المثال» .8010 ,2000 Moder, Nevins, 2000, Curr.
Opin. <Allergy Asthma Immunol. 84, 280-284 Pediatr. 12, 146-150; Kurlberg et al., 2000, Scand.
J.
Immunol. 51, © ldeguchi et al., 2000, Neuroscience 95, 217-226; Potteret al., ;)224-230 Slavik et al., 1999, Immunol. ¢1999, Ann.
N.Y.
Acad.
Sci. 875, 159-174 Res. 19, 1-24; Gaziev et al., 1999, Bone Marrow Transplant. 25, 689- Gummert et al., 1999, ¢696; Henry, 1999, Clin.
Transplant. 13, 209-220 J.
Am.
Soc.
Nephrol. 10, 1366-1380; Qi et al., 2000, Transplantation 69, ٠ 1275-1283( يمكن كذلك أن يتم استخدام داكليزوماب من جسم مضاد (.ألفا. -وحدة فرعية) لمستقبل مضاد ل 2اا(أي» ((Zenapax.
TM. والذي أظهر فعاليته في مرضى زرع الأعضاء؛ كعامل كبت مناعي ( انظرء على سبيل المثال؛ ,58 Wiseman et al., 1999, Drugs 2--1029؛ 613-619 ,342 ¢Beniaminovitz et al., 2000, N.
Engl J.
Med. Ponticelli et al., 1999, Drugs R.
D. 1, 55-60; Berard et al., 1999, ١٠ Eckhoff et al., 2000, Transplantation ¢Pharmacotherapy 19, 1127-1137 (Ekberg et al., 2000, Transpl.
Int. 13, 151-159 «69, 1867-1872 تتضمن عوامل الكبت المناعي لكنها لا تنحصر في مضاد Branco et al, 1999, )CD2 Transplantation 68, 1588-1596; Przepiorka et al., 1998, Blood 92, 4066- ٠ 4071) مضاد Marinova-Mutafchieva et al., 2000, Arthritis Rheum. ) CD4 Fishwild et al., 1999, Clin.
Immunol. 92, 138-152 ;638-644 ,43( وربيطة مضاد Hong et al., 2000, Semin.
Nephrol. 20, 108-125; Chirmule ) CD40 et al., 2000, J.
Virol. 74, 3345-3352; Ito et al., 2000, J.
Immunol. 164,
(1230-1235
مو يمكن أن يتم استخدام أي توليفة من عوامل الكبت المناعي المعروفة لذوي الخبرة في المجال مع علاج توليفي وفق الاختراع. إحدى توليفات عوامل الكبت المناعي ذات الاستخدام المحدد هي تاكروليموس tacrolimus (FK506) مع سيروليمس sirolimus نام (الراباميسن xe (rapamycin داكليزوماب daclizumab (جسم alias لوحدة فرعية-.ألفا. لمستقبل (IL2 © ثبت فعالية هذه التوليفة كبديل للمواد البناءة والسيكلوسبورين ccombination وعند الاستهداف النوعي للكبد. علاوة على ذلك؛ وضح مؤخراً أن هذه التوليفة تسمح بزرع الخلايا الجَزِيْرِبّةٌ البنكرياسية pancreatic islet cell transplants . انظر Denise Grady, The New «York Times, Saturday, May 27, 2000 الصفحات أ١ وأ١١. انظر كذلك A.
M. Shapiro et al., Jul. 27, 2000, "Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free ٠ Immunosuppressive Regimen’, N.
Engl.
J.
Med. 343, 230-238; Ryan et .al., 2001, Diabetes 50, 710-719 يمكن كذلك of يتم استخدام Salad البلازما بواسطة أي طريقة معروفة في المجال لإزالة أو تستنفذ الأجسام المضادة التي يمكن أن تتطور إزاء المكونات المختلفة لعلاج توليفي. V0 تتضمن مؤشرات الحالة المناعية الخاصة بالاستخدام في الاختراع لكنها لا تتحصر في الأجسام المضادة من أي سيتوكينات معروفة للشخص الماهر بالمجال؛ أيء الإنترلوكينات» CSFs والانترفيرون (انظر بشكل علي Leonard et al., 2000, J.
Allergy Clin.
Immunol. Oberholzer et al., 2000, Crit.
Care Med. 28 (4 Suppl.), ;877-888 ,105 N3-N12; Rubinstein et al., 1998, Cytokine Growth Factor Rev. 9, 175- ٠ 181). على سبيل (JB يمكن أن تتم مراقبة الأجسام المضادة المتفاعلة مناعياً بشكل نوعي مع إنزيم الاستبدال لتحديد الحالة المناعية للخاضع. من بين الاثنين من الدزينات أو ما إلى ذلك فإن من بين الإنترلوكينات المعروفة؛ تتمثل المؤشرات للحالة المناعية المفضلة بشكل خاص في -ا! «IL-4 (IL-2 ull. 1 8-اا و 10-اا. من بين العوامل المنبهة للمستعمرة «(CSFs) فإن مؤشرات الحالة المناعية المفضلة بشكل خاص هي GM-CSF (G-CSF رو M-CSF من ey بين الانترفيرونات؛ فإن واحدة أو أكثر من انترفيرون ألفاء بيتا أو جاما هي المفضلة كمؤشرات للحالة المناعية.
JAY GAN في الأجزاء التالية؛ يتم توفير مكونات مختلفة لثمان أمراض تخزين متعلقة ؛ نيمان بيك (ب) Fabry ؟ و ؟)؛ فابري 0١ فيها الأنواع Lay) المحددة (أي؛ جوشيه
Maroteaux— ؛ ماروتو -لامي Morquio ؛ موركيو Hunter ؛ هانتر Niemann-Pick 8 © ؛ وهرلّر -شاييه 107162-500616!). في الأجزاء اللاحقة؛ يتم توفير Pompe بومبه « Lamy الكشف تم إعداده لمكونات العلاج بالاستبدال الإنزيمي والعلاج بالجزيئات الصغيرة لعلاج توليفي من الاختراع. جوشيه كما لوحظ أعلاه؛ ينجم مرض جوشيه عن نقص إنزيم جلوكوسيريبروسيداز ٠ beta— (0-جلوكوسيل- اا-أسيل سفينجوسين جلوكو هيدرولاز - ty) glucocerebrosidase وتراكم (EC 3.2.1.45 » D—glucosyl-N-acylsphingosine glucohydrolase لمكون .glucocerebroside (glucosylceramide) جلوكوسيريبروسايد (جلوكوسيل سيراميد) العلاج بالاستبدال الإنزيمي لعلاج توليفي للاختراع لعلاج مرض جوشيه؛ يعد عدد من المراجع
Morales, متاحاً ترد فيها أنظمة جرعات مرضية ومعلومات مفيدة أخرى تتعلق بالمعالجة (انظرء Vo 1996, Gaucher's Disease: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30, 381-388; Rosenthal et al., 1995, Enzyme Replacement Therapy for
Gaucher Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted
Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637; Barton et al., 1991,
Replacement Therapy for Inherited Enzyme Deficiency ——Macrophage— ٠ targeted Glucocerebrosidase for Gaucher's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470; Grabowski et al., 1995, Enzyme Therapy in
Type 1 Gaucher Disease: Comparative Efficacy of Mannose —-terminated
Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of
Internal Medicine 122, 33-39; Pastores et al., 1993, Enzyme Therapy in Yo
وه Gaucher Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416); and Weinreb et .(al., Am.
J.
Med.;113(2):112-9 (2002) في أحد النماذج؛ يتم توفير نظم جرعات ERT تتراوح من حوالي 0,¥ وحدة لكل كيلوجرام © (وحدة/كجم) ثلاث مرات أسبوعياً إلى Tr (وحدة/كجم) مرة كل أسبوعين؛ حيث يتم إعطاء الإنزيم بالتسريب عبر الوريد على مدى ساعة إلى ساعتين. يتم تحديد وحدة جلوكوسيريبروسيداز على أنها كمية من الإنزيم تحفز الانحلال AL لواحد ميكرومول لركيزة تخليقية من بارا-نيترو فينيل- م- (-جلوكوبيرانوسايد للدقيقة في VY م. في نموذج آخرء يتم توفير نظم الجرعات من ١ وحدة/كجم ثلاث مرات أسبوعياً إلى VY وحدة/كجم مرة كل أسبوعين. في نموذج lal AT يتم توفير نظم ٠ الجرعات تتراوح من ١,75 وحدة/كجم يومياً أو ثلاث مرات أسبوعياً إلى 60٠١ وحدة/كجم مرة كل اثنين إلى ست أسابيع. منذ 149Y كان الجلوكوسيراز (Ceredase®) alglucerase متاحاً من شركة .Genzyme يعد ألجلوكوسيراز عبارة عن صورة معدلة مشتق مشيمياً من جلوكوسيريبروسيداز. في 1944؛ أصبح كذلك أميجلوسيريز (Cerezyme®) imiglucerase متاحاً من شركة .Genzyme يعد ٠ أميجلوسيريز عبارة عن صورة معدلة من جلوكوسيريبروسيداز مشتقة من التعبير عن معاود الارتباط الجيني ل DNA في نظام مزرعة خلايا ثديية (خلايا مبيض من هاميستر صيني .(Chinese hamster ovary cells يعد أميجلوسيريز عبارة عن بروتين سكري مونومري monomeric glycoprotein ل99؛ من الأحماض الأمينية amino acids تحتوي على أربع مواقع من ارتباط بالجليكوسيل مرتبطة بالموقع JN يتميز أميجلوسيريز بمزايا إمداد غير محدودة ٠ نظرياً وفرصة منخفضة بالنسبة لوجود الملوثات البيولوجية بالنسبة ألجلوكوسيراز مشتق مشيمياً. يتم تعديل هذه الإنزيمات في مواقع الارتباط بالجليكوسيل الخاصة بها لعرض الوحدات البنائية من «gill مناورة تقوم بتحسين استهداف الجُسَيْمَات ce AY خلال مستقبل مانوز -7-فوسفات .mannose-6-phosphate receptor يختلف أميجلوسيريز عن جلوكوسيريبروسيداز مشيمي بحمض أميني واحد في الموضع £90 حيث يتم استبدال الهيستادين histidine بالأرجنين arginine Yo تعد أنظمة الجرعة المتعددة لهذه المنتجات فعالة (انظرء Morales, 1996, Id.;
اسه
Rosenthal et al., 1995, Id.; Barton et al., 1991, ٠١٠. Grabowski et al., على سبيل المثال؛ يعد نظام الجرعات المكون (1995, 1d. Pastores et al., 1993, Id. وحدة/كجم مرة كل أسبوعين مفيد إكلينيكياً في خاضعين يعانوا من مرض من متوسط إلى ٠0 من حاد. ينبغي أن يراجع الممارس المراجع المقتبسة أعلاه وملحقات العبوة لهذه المنتجات لنظم © 5 جرعات إضافية ومعلومات إعطاء. انظر كذلك البراءات الأمريكية أرقام ف 3ت متخ © 089( 17 الخاصة بشركة .Genzyme كما نوقش أعلاه؛ ينتج عن مرض جوشيه خلل بإنزيم جلوكوسيريبروسيداز متعلق بِالجُسَيْمَات (GC) day في أكثر الأنماط الظاهرية شيوعاً من مرض جوشيه (النوع ١)؛ يقتصر أسباب الأمراض في هذه الحالة على أنظمة Alay 4805 ALA وأنظمة الهيكلية reticuloendothelial skeletal systems " 800 ولا توجد أي أعراض عصبية مرضية. انظر Barranger جليكوسيل سيرامية lipidosis: Gaucher disease. In: Scriver CR BA, Sly WS, Valle D, editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: .McGraw—Hill. pp. 3635-3668 (2001) في مرض جوشيه العصبي neuropathic ((NGD)Gaucher disease المقسمة فرعياً إلى مرض جوشيه من النوع ؟ والنوع 7؛ يتسبب VO نقص جلوكوسيريبروسيداز (GC) glucocerebrosidase في تراكم جلوكوسيل سيراميد ¢GluCer) causes glucosylceramide 1-ا6) وجلوكوسيل سفينجوسين (GluSph)glucosylsphingosine في المخ؛ بما يؤدي إلى حدوث ضعف عصبي. يتسم مرض جوشيه من النوع ؟ بالبدء المبكرء والتفاقم السريع؛ والأسباب المرضية الموسعة في النظام الحشوي النظام العصبي المركزي؛ والموت الحادث في العادة في عمر العامين. مرض جوشيه من ٠ النوع oF والمعروف كذلك ب 060 الحاد (les عبارة عن النمط الظاهري المتوسط من الأعمار المختلفة لبدء المرض والدرجات المختلفة من الحدة ومعدلات التفاقم. Goker-Alpan et al., Journal of Pediatrics 143: 273-276 (2003) 116. أنتج تطور أخير نموذج فأري من K14 0/10١ لمرض جوشيه من النوع ¥ (المعروف Led يلي؛ Hl 614")؛ يلخص هذا النموذج الفأري عن قرب المرض البشري الموضح لاختلاج الحركة human disease showing
وه ataxia نوبات الصرع seizures ؛ التشنج spasticity وانخفاض متوسط العمر VE يوم فقط. .Enquist et al., PNAS 104: 17483-17488 (2007) كما في المرضى ب NGD يكون بنماذج فأرية متعددة من المرض مستويات عالية من 5GluCer 07 في المخ بسبب نقص نشاط Liu et al., PNAS 95: 2503-2508 .GC © (1998)و )1982( 709-718 :39 Nilsson, J.
Neurochem تظهر فثران "14>" نوع ظاهري للاعتلال العصبي التي تشارك ميزات مرضية كثيرة بمرض Gaucher من النوع oF مثل توليد عصبي neurodegeneration ؛ الدباق النجمي astrogliosis ؛ الانتشار الدبقي microglial proliferation ؛ و مستويات زائدة من GluSph GluCer في مناطق خاصة بالمخ. )2007( .Enquist et al. ٠ تمتلك إدارة سريرية للمرضى المصابون بواسطة NGD تحدي لأطباء المعالجة بسبب شدة المرض من النوع ١ و عدم قدرة العلاجات الحالية على عبور حاجز دم المخ blood brain barrier (BBB) تعتمد معالجة حالية غير nGD على النقل في الوريد لجلوكوسيريبروسيداز بشري من عودة الارتباط الجيني (Imiglucerase; Cerezyme™) لاستبدال الإنزيم المفقود أو إعطاء مثبطات إنزيم جلوكوسيل سيراميد سينثاز لتوهين إنتاج ركيزة (61-1). مع ذلك؛ لا تعبر تتلك ١ العقاقير ala دم المخ؛ وبالتالي لا يكون من المتوقع توفير منفعة علاجية لمرضى .NGD لا تكون مثبطات إنزيم جلوكوسيل سيراميد سينثاز glucosylceramide synthase inhibitors بالجزيء الصغير small molecule الحالية في العيادة محتملة لمعالجة الأنواع الظاهرية لاعتلال الأعصاب NCD يؤدي تقييم مركب الاختراع all كينوكليدين - ؟- يل (7- (4”- فلورو -[١؛ -”١ باي فينيل]- (da =F بروبان - =F يل) كربامات -2) Quinuclidin=3-yl (4'—fluoro—[1,1'-biphenyl]-3-yl)propan—-2-yl)carbamate ٠٠ (في هذه الوثيقة Lad ¢('GZ161" any في نموذج فأري K14 لمرض Gaucher من النوع ١ إلى توضيح أنه يمكن في الحقيقة خفض GluCer بالمخ و GluSph (انظر الأمثلة .١75 -١١١ وتخفض أيضاً الاعتلال العصبي بالمخ و تمدد العمر الزمني ذلك النموذج. مع ذلك؛ يمكن أن تمثل طريقة مجمعة باستخدام SS من استبدال الإنزيم و خفض ركيزة جزيء صغير علاج فائق لمرض Gaucher © من النوع .١
هع
فابري Fabry كما لوحظ lila ينتج مرض فابري عن النقص في إنزيم جلاكتوسيداز أ- alpha— Lal A 081801050886 بِالجُسَيْمَات الخَالَّة. يؤدي الخلل الإنزيمي إلى ترسيب منظم edi) LLL said لها أجزاء جالاكتوزيل -ألفا طرفية terminal alpha—galactosyl moieties © + جلوبو تراي أيوسيل سيراميد سائد GL3) predominantly globotriaosylceramide أو (G3 5 لمدى «Ji جالابيو سيل سيراميد AL said Geils; galabiosylceramide glycosphingolipids من المجموعة (ب) بالدم. تعد الاختبارات العديدة متاحة لمراقبة تطور المرض ولتحديد زمن التحويل من أحد النماذج العلاجية لآخر. في أحد النماذج؛ يمكن أن يتم استخدام اختبار لتحديد فعالية نوعية لإنزيم جلاكتوسيداز أ- ألفا في عينة نسيج. في نموذج آخر؛ Ve يمكن أن يتم استخدام اختبار لتحديد تراكم 953. في نموذج AT يمكن أن يختبر الممارس الطبي ترسيب ركائز And BAS سُكَرَِّةِ في موائع الجسم وفي خلايا متعلقة بِالجُسَيْم الحال بطانية وعائية؛ WIA ضامّة DA chil عضلات ملساء من أوعية الدم. تشتمل التعديلات السريرية الأخرى التي يمكن أن تكون عبارة عن مؤشرات مفيدة لإدارة مرض على اليوريا البروتينية؛ أو علامات أخرى لضعف كلوي على هيئة الخلايا الحمراء أو الجلوبولات الدهنية في البول؛ و معدل Vo ترسيب كريات الدم الحمراء مرتفع. يمكن لأحد الأشخاص أيضاً أن يراقب فقر الدم؛ تركيز حديد المصل المنخفض؛ تركيز عالي من بيتا- ثرومبوجلوبين beta-thromboglobulin و ne LDA دم حمراء مرتفع أو تراكم الصفيحات. في الحقيقة؛ يمكن استخدام أي طريقة لمراقبة تقدم مرض تكون معروفة للممارس الماهر Desnick RJ et al, dale dda hil) .alpha.-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease, In: The ,1995 Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., ٠ (McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2741-2784 يكون رمز بديل مفضل هو الألم لمراقبة إدارة مرض فابري. تشتمل الطرق المفضلة الأخرى على قياس التفاوت الإجمالي في الإنزيم و/ أو الركيزة من مائع الجسم أو نوع نسيج جسدي. يكون نظام جرعة مفضل لعلاج استبدال إنزيم في مرض فابري هو ٠١ -١ مجم/ كجم في الوريد كل يوم بعد يوم. يمكن استخدام
— أ ¢ — نظام جرعة من ١,١ إلى ٠٠١ مجم/ كجم في الوريد بتكرار من يوم بعد يوم إلى مرة أسبوعياً أو كل أسبوعين.
Niemann-Pick B مرض وفقاً لما تمت ملاحظته فيما سبق؛ ينتج مرض 8 Niemann—Pick بسبب النشاط المنخفض © لإنزيم إنزيم سفينجو ميليناز لحمض إنزيم الجسيم الحال وتراكم دهون الغشاء, في المقام الأول سفينجو ميلين. يمكن أن تتراوح الجرعة الفعالة من إنزيم سفينجو ميليناز الحمض البديل المطلوب إعطاؤه من حوالي 0.0٠ مجم/ كجم إلى حوالي ٠١ مجم/ كجم من وزن الجسم بتكرار يتراوح من كل يوم تالي إلى أسبوعياً, أو مرة واحدة كل أسبوعين, أو مرة واحدة كل شهرين. في نماذج أخرى يمكن أن تتراوح الجرعة الفعالة من حوالي ١07 مجم/ كجم إلى حوالي ١ مجم/ كجم: من حوالي 07-0٠ مجم/ كجم إلى حوالي ١١ مجم/ كجم: و/ أو من حوالي ١.7 مجم/ كجم إلى حوالي ٠.6 تصاعدية بالجرعات التتابعية التالية: ١ مجم/ ٠ Y ; PENS مجم/ كجم أ مجم/ PENS 9 أ مجم/ كجم, حيث يتم إعطاء كل جرعة من إنزيم سفينجو ميليناز الحمض مرتين على الأقل, ويتم إعطاء كل جرعة بفواصل أسبوعين, وحيث تتم مراقبة المريض للتأكد من عدم وجود آثار جانبية Vo سمية قبل رفع الجرعة إلى المستوى التالي (انظر منشور طلب البراءة الأمريكية رقم IA AR هد7ت..., (MPS 1) Hurler-Scheie ينتج مرض 100162 «Scheie و Hurler-Scheie ؛ يُعرف أيضاً باسم MPS ١ من خلال إيقاف تنشيط ألفا -الإيدورونيداز alpha-iduronidase و تراكم كبريتات ديرماتان dermatan sulfate | ٠ وكبريتات sulfate hls 0608+80. تتوفر العديد من التجارب لمراقبة تقدم مرض MPS ١ . على سبيل (JB يمكن مراقبة فعالية إنزيم ألفا -الإيدورونيداز في نسيج عينات خزع مخبري أو خلايا مستنبتة تم الحصول عليها من الدم المحيطي. بالإضافة إلى ما سبق؛ يتمثل أحد الإجراءات الملائمة لقياس تقدم المرض في MPS ١ وأمراض عديد السكاريد المخاطية الأخرى في إفراز البول لجليكو سامينو جليكانات كبريتات ديرماتان وكبريتات هبازان (انظر Neufeld et
— 7 ¢ — .ا 1995 ٠. Id في نموذج معين»؛ يتم إعطاء إنزيم Lal -الإيدورونيداز مرة واحدة أسبوعياً كتسريب في الوريد بجرعة تبلغ ١,54 مجم/ كجم من وزن الجسم. Hunter (MPS I) مرض Hunter (يُعرف كذلك باسم 11 (MPS يكون ناتجاً عن إيقاف تنشيط إنزيم كبريتاز ٠ إيدورونات وتراكم كبريتات ديرماتان وكبريتات هباران. يتمثل مرض Hunter إكلينيكياً في صورة Sala ومعتدلة. يفضل نظام الجرعات للإنزيم العلاجي من ١,5 مجم/ كجم كل أسبوعين إلى ov مجم/ كجم كل أسبوع. Morquio (MPS IV) تنتج متلازمة Morquio (تُعرف كذلك باسم (MPS IV من تراكم كبريتات كيراتان نتيجة لإيقاف ٠ تنشيط أي من الإنزيمين. في MPS IVA يكون الإنزيم غير المنشط جالاكتوسامين -7-كبريتاز galactosamine—6-sulfatase وفي MPS IVB يكون الإنزيم غير المنشط بيتا- جالاكتوسيداز. يُفضل نظام الجرعات للإنزيم العلاجي من 1,0 مجم/ كجم كل أسبوعين إلى 5*٠ مجم/ كجم كل أسبوع. Maroteaux-Lamy (MPS VI) Vo تكون متلازمة Maroteaux—-Lamy (تعرف كذلك باسم (MPS VI ناتجة عن إيقاف تنشيط الاكتوسامين -؛ -كبريتاز (أريل كبريتاز arylsulfatase ب) وتراكم كبريتات ديرماتان. يُفضل نظام الجرعات الذي يتراوح من ٠ مجم/ كجم كل أسبوعين إلى Oa مجم/ كجم كل أسبوع كمدى للإنزيم العلاجي الفعال المقدم بواسطة (ERT بصورة مثلى؛ تكون الجرعة المستخدمة أقل من أو تساوي ٠١ مجم/ كجم في الأسبوع. يتمثل المرقم المؤازر المفضل لتقدم مرض MPS VI Yo في مستويات روتيوجليكان roteoglycan . Pompe
A
ناتجاً عن إيقاف تنشيط إنزيم حمض ألفا-إنزيم جلوكوسيداز وتراكم Pompe يكون مرض human | جليكوجين. يوجد جين إنزيم حمض ألفا - جلوكوسيداز على الكروموزوم البشري أولا مفهوم مرض الجسيم الحال H. 6. Hers وقد اقترح (GAA ويسمى VY chromosome الوواثي بناء على دراساته لهذا المرض؛ والذي أشار إليه باسم مرض تخزين جليكوجين من النوع إنزيم als والذي يطلق عليه الآن أيضاً (GSD Il) glycogen storage disease الثاني ©
Hers, 1965, «,kLi) (AMD) acid maltase deficiency مالتاز الحمض كل أسبوعين كتسريب في GAA في نموذج معين؛ يتم إعطاء .(Gastroenterology 48, 625 كجم من وزن الجسم. [ane ٠١ بجرعة تبلغ intravenous infusion الوريد يمكن استخدام أية تجربة معروفة لدى . Pompe تتوفر العديد من التجارب لمراقبة تقدم مرض بمقدور الإنسان أن يجرب للتأكد من وجود (JE الشخص المتمرس في المجال. على سبيل ٠ حبيبات بين الجسيمات الحالة لتراكم جليكوجين؛ لاسيما في عضلة القلب؛ والكبد وألياف العضلات - الهيكلية التي يمكن الحصول عليها من أخذ عينات حية. يمكن كذلك مراقبة فعالية إنزيم ألفا جلوكوسيداز في عينات خزع مخبري أو خلايا مستنبتة تم الحصول عليها من الدم المحيطي. يمكن كمؤشر على تقدم المرض. (CK) creatine kinase مراقبة ارتفاع نسبة كيناز كريتين بالمصل رفع بالمصل مرتفعاً إلى عشرة أضعاف لدى المرضى ممن بدا عندهم CK ويمكن أن يكون V0 المرض في الطفولة ويرتفع عادة إلى درجة أقل في المرضى ممن بدأ عندهم المرض في المراهقة.
Hirschhom R, 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid 2008 - ks
Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, In: The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., .71.sup.th ed., pages 2443-2464 ٠ العلاج باستبدال الإنزيم تبين الأقسام التالية الكشف المحدد والنماذج البديلة المتاحة لمكون العلاج باستبدال الإنزيم لعلاج توليفة من الاختراع. وبصفة عامة؛ يتم تحديد أنظمة العلاج لمكون العلاج باستبدال الإنزيم لعلاج
q —_ _ توليفة من الاختراع عموماً من قبل الحاذق المتمرس. وقد تم تقديم العديد من الأمثلة على أنظمة جرعات العلاج لمرض Gaucher باستخدام إنزيم جلوكوسيريبروسيداز فيما سبق. وستتضح الأسس العامة لتحديد نظام الجرعات لأي مكون ERT معين لعلاج توليفة من الاختراع لعلاج أي من LSD لدى الحاذق المتمرس من المعلومات المتوفرة بصفة شائعة؛ مثل؛ على سبيل (JE © مراجعة المراجع المحددة المنوه Lie في الأقسام الخاصة لكل LSD محدد. ويمكن إعطاء ERT إلى المريض بواسطة التسريب في الوريد. ويمكن استخدام التسريب داخل البطين الدماغي و/ أو في الغمد (على سبيل المثال؛ بالإضافة إلى تسريب في الوريد) لإعطاء ERT إلى مريض تم تشخيص حالته بأنه يعاني من مرض تخزين الجسيمات الحالة التي تتسم بمظاهر 0115. يمكن استخدام أية طريقة في المجال لتصنيع إنزيمات ليتم استخدامها في مكون العلاج باستبدال الإنزيم ٠ .من علاج توليفة من الاختراع. وتعرف الكثير من Jie هذه الطرق وتتضمن ولكن ليس على سبيل الحصرء تكنولوجيا تنشيط الجين المبتكرة من قبل Shire ple (انظر البراءة الأمريكية رقمي دخ كرو YY, VY ,0( العلاج بالجزئ الصغير يورد كذلك الجزء التالي الكشوفات المحددة والنماذج البديلة المتاحة لمكون العلاج بالجزئ الصغير ١5 اللعلاج التوليفي وفق الاختراع. يتم بشكل عام تحديد أنظمة الجرعات لمكون العلاج بالجزئ الصغير للعلاج التوليفي وفق الاختراع من قبل الممارس الطبي ويتوقع تنوعها بشكل ملحوظ حسب المرض التخزيني المحدد الذي يتم علاجه والحالة الإكلينيكية للفرد المتأثر المحدد. تعد المبادئ العامة لتحديد نظام الجرعات لمكون SMT محدد من أي علاج توليفي وفق الاختراع لمعالجة أي مرض تخزيني معروفة للشخص الماهر بالمجال. يمكن أن يتم الحصول على إرشادات لنظم ٠ الجرعات من أي من المراجع الشهيرة المعروفة في المجال بخصوص هذا الموضوع. من المتاح وجود إرشادات إضافية؛ من بين أمور opal من مراجعة المراجع المحددة المقتبسة هنا. بشكل le يمكن أن يتم استخدام مركبات الاختراع الحالي؛ مثل (5)-كوينوسليدين -؟-يل =Y) (4-7 - فلورو فينيل) ثيازول -؛ -يل)بروبان (dr Y= كاربامات -2) (S)-Quinuclidin=3-yl (2—(4-fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate
له
وكوينوسليدين -؟-يل (7-(4' -فلورو ١ OF -بيفنيل]-؟-يل) بروبان-"-يل) كاربامات Quinuclidin—-3-yl (2-(4'-fluoro—[1,1'-biphenyl]-3-yl)propan-2- yl)carbamate “في علاجات توليفية وفق الاختراع لعلاج عملي لأي مرض تخزيني ناجم عن آفة في مسار BRL Anda lads (أي» جوشيه؛ فابري؛ ذاء GMI -جانجليوسيدي أو © 1/2©-جانجليوسيدي (أي؛ نقص في منشط 61/2؛ تاي - ساكس وساندهُوف). بالمتل؛ يمكن أن يتم استخدام أمينوجليكوزيد aminoglycosides (أي؛ الجنتامايسن gentamicin « 6418) في العلاجات التوليفية للاختراع لأي فرد يعاني من مرض تخزيني به تطفير موقف للكودون غير ناضج (أي؛ تطفير غير منطقي mutation 00056058). تعد هذه التطفيرات سائدة بشكل محدد في متلازمة 100162ا. يعد مكون العلاج بالجزئ الصغير للعلاج التوليفي للاختراع مفضلاً ٠ حيث يوجد ظهور نظام عصبي مركزي لمرض التخزين المراد علاجه (أي؛ ساندهوف؛ تاي - ساكس» Niemann—Pick من النوع of) ومرض جوشيه من النوع (YY حيث يمكن للجزيئات
الصغيرة أن تعبر الحاجز الدموي بالمخ بسهولة A lie بالعلاجات الأخرى. يتم بشكل سهل تحديد الجرعات المفضلة لمثبطات الركيزة المستخدمة في العلاج التوليفي للاختراع من قبل الشخص الماهر في المجال. في نماذج معينة؛ يمكن أن تتراوح هذه الجرعات من حوالي ١,9. 00 مجم/كجم إلى حوالي 7٠١ مجم/كجم, بشكل مفضل (on © مجم/كجم إلى حوالي ٠١ مجم/كجم (أي؛ © مجم/كجم, ٠١ مجم/كجم, 120 مجم/كجم, ٠١ مجم/كجم, YO مجم/كجم, ٠١ مجم/كجم, 75 مجم/كجم, fr مجم/كجم, £2 مجم/كجم, ٠٠ مجم/كجم, 00 مجم/كجم و١٠ مجم/كجم) من خلال الإعطاء عبر الغشاء البريتوني أو عبر الفم أو أي إعطاء مكافئ من واحد إلى خمس مرات يومياً. يمكن أن تتراوح هذه الجرعات من حوالي © مجم/كجم إلى حوالي * ٠ جم/كجم, بشكل مفضل من حوالي ٠١ مجم/كجم إلى حوالي ١ جم/كجم عن طريق الإعطاء عبر الفم أو الغشاء البريتوني أو أي إعطاء مكافئ من واحد إلى خمس مرات يومياً. في أحد النماذج, تتراوح الجرعات من حوالي ٠١ مجم/اليوم إلى حوالي ٠٠ 5 مجم/اليوم (أي١٠٠ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, 50 مجم/اليوم, ٠٠ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, ٠١ مجم/اليوم, 0« مجم/اليوم, ١ مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/اليوم, ١١١ مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/اليوم, ٠7١ مجم/اليوم, ١40 YO مجم/اليوم, ٠5١ مجم/اليوم, ٠١8 مجم/اليوم, ١7١0 مجم/اليوم, ٠8١ مجم/اليوم, ٠١
-وه-
مجم/اليوم, ٠٠١ مجم/اليوم, 7٠١ مجم/اليوم, 77٠١ مجم/اليوم, 77١ مجم/اليوم, 0 7 مجم/إليوم, You مجم/اليوم, 7٠١ مجم/اليوم, 7١٠0 مجم/اليوم, 7880 مجم/اليوم, 190 مجم/اليوم, 7٠١ مجم/اليوم. تتراوح بشكل مفضل الجرعات المعطاة عبر الفم من حوالي ٠ 5 مجم إلى حوالي ٠٠١ مجم, حيث يتم إعطاء الجرعة الفموية مرتين يومياً. يتراوح مدى الجرعة الفموية المفضلة تحديداً ٠ للمركب وفق الاختراع الحالي من حوالي © مجم/كجم/اليوم إلى حوالي ٠٠١ مجم/كجم/اليوم. في مدى جرعات فموية محدد لمركب الاختراع الحالي يتراوح هذا المدى من حوالي ١ مجم/كجم/اليوم إلى حوالي ٠٠١ مجم/كجم/اليوم, أي ١ مجم/كجم/اليوم, © مجم/كجم/اليوم, ٠١ مجم/كجم/اليوم, ٠ مجم/كجم/اليوم, ٠١ مجم/كجم/اليوم, TO مجم/كجم/اليوم, 3١ مجم/كجم/اليوم, To مجم/كجم/اليوم, 5٠ مجم/كجم/اليوم ,£0 مجم/كجم/اليوم , © مجم/كجم/اليوم , 55 ٠ مجم/كجم/اليوم J 10 مجم/كجم/اليوم, 16 مجم/كجم/اليوم, Vo مجم/كجم/اليوم, Vo مجم/كجم/اليوم, Ar مجم/كجم/اليوم, AS مجم/كجم/اليوم, ٠٠ مجم/كجم/اليوم, 39 مجم/كجم/اليوم أو ٠٠١ مجم/كجم/اليوم. من المفضل استخدام توليفة دوارة من صور التوصيل العلاجية (أي؛ العلاج الاستبدال الإنزيمي والعلاج بالجزئ الصغير). مع ذلك؛ يمكن أيضاً أن يتم علاج الخاضعين بتراكب بين كلا الأسلوبين حسب الحاجة؛ كما هو محدد من قبل الممارس الطبي ١ الماهر بالمجال. يمكن أن يتضمن أمثلة جداول المعالجة لكنها لا تنحصر في: SMT )١( متبوع ERT (Y) ¢ ERT, متبوع SMT. ؛ و (©) SMT, ERT تم توفيره في الوقت ذاته. كما لوحظ cl يمكن كذلك أن يتم إجراء الترإكب المؤقت للصور العلاجية؛ حسب الحاجة؛ حسب المسار الإكلينيكي لمرض تخزيني محدد في خاضع محدد. يمكن أن تختلف الفواصل الزمنية للعلاج للعلاجات التوليفية المختلفة بشكل كبير ويمكن بشكل عام أن تختلف بين أمراض التخزين المختلفة ٠ والأفراد المختلفين حسب الكيفية التي تتراكم بها منتجات التخزين المختلفة بشكل كبير. على سبيل (JB يمكن أن يكون تراكم منتج تخزين فابري بشكل بطئ مقارنةٌ بتراكم المنتج التخزيني السريع في بومبي. يتم إجراء معايرة مرض تخزيني محدد في فرد معين بواسطة الشخص المتخصص في
المجال بواسطة مراقبة العلامات الإكلينيكية لتقدم المرض ونجاح العلاج. لا يتم بشكل متجانس توزيع الجزيئات الكبيرة المختلفة المتراكمة في أمراض التخزين بالجسيمات Yo الحالة؛ لكن بدلاً من ذلك تترسب في مواضع تشريحية مفضلة معينة لكل مرض. مع ذلك؛ يتم
وه بشكل عام أخد الإنزيم المتوفر بشكل خارجي Land) بواسطة خلايا النظام الخاص بِجُمْلَة شَبَكِيَّة بطانيَّة وتخزينه بحجيرة من الجسيمات الحالة حيث يعمل على التحليل المائي للركيزة المتراكمة. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تتم زيادة الامتصاص الخلوي للإنزيم العلاجي بواسطة مناورات معينة لزيادة الاستهداف للجسيمات الحالة (انظرء على سبيل (JU طلب البراءة الأمريكية رقم ©( © 45؛ 857 بواسطة (Friedman ©] al. لصالح شركة (Genzyme والذي يصف الجلوكوسيريبروزيد المعاود بالارتباط الجيني والذي له خواص دوائية حركية محسنة بفضل السلاسل الجانبية للأوليجوسكاريد المُعاد تشكيلها والتي تتعرف عليها مستقبلات المانوز بسطح الخلية والتي يتم التقامها خلوياً ونقلها للجسيمات الحالة). تستهدف بعض نماذج العلاجات بعض الأعضاء المصابة بشكل أفضل من غيرها. في فابري؛ ٠ على سبيل المثال؛ في حال لم يصل 541 للكلى بشكل جيد لحصيلة إكلينيكية مرضية؛ فيمكن أن يتم استخدام SMT لتقليل مستويات الركيزة في الكلى. وكما هو موضح في المثال ١١١ والشكل ب»؛ قللت SMT بشكل فعال مستويات 653 (أيء الركيزة المتراكمة في مرضى فابري) في بول نموذج فأري مصاب بفابري لمدى أكبر من (ERT يُعتقد أن الكليتين هما المصدر الرئيسي لبول 3. على النقيض»؛ يوضح الشكل ١ب أن ERT قللت بشكل فعال من مستويات 653 في Vo البلازما لمدى أكبر من 51/1. توضح هذه النتائج أن العلاج التوليفي من SMT ERT يوفر استراتيجية علاجية مكملة تستغل عناصر القوة وتواجه نقاط الضعف المرتبطة بكل علاج مستخدم بمفرده. يستطيع SMT أن يعبر La (BBB يوفر أسلوب قوي؛ عند المزج مع ERT لعلاج LSDs بها عوارض «CNS مثل Niemann Pick من النوع 0 ومرض جوشيه عصبي Neuropathic Gaucher disease ((ا06). علاوة على ذلك ينصب خفض الركيزة بواسطة SMT ٠ ممزوج مع استبدال إنزيمي مشكلة التخزين في نقاط تدخل منفصلة ومميزة والتي يمكن أن تعزز من الحصيلة الإكلينيكية. سيتم إدراك أن المرجع للإعطاء المتزامن أو المتواقت لاثنين أو أكثقر من العلاجات لا يتطلب الإعطاء في الوقت ذاته؛ dad أنهم يؤثروا في الخاضع في الوقت عينه. مثال ١
الج (5) -كينوكليدين -؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول - 4 -يل)بروبان Y= -يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2- yl)carbamate خطوة :١ إدخال مجموعة ثنائي المثيل Dimethylation باستخدام ميثيل يوديد methyl iodide K-'OBU/THF/CHjl ~<A لاحت o Lg Tower © Lg Chemical Formula: C13H15FNO,S Chemical Formula: C15H1gFNOSS Exact Mass: 265.06 Exact Mass: 293.09 Molecular Weight: 265.30 Molecular Weight: 293.36 ° إجراء: تم تجهيز دورق بقاعدة مستديرة بثلاث فتحات بمقياس حراري؛ قمع إضافية ومدخل نيتروجين. تم غسل الدورق بنيتروجين وتم أخذ وزن +-بيوتوكسيد البوتاسيوم potassium tert— butoxide (الوزن الجزيئي 11771 ركلا ملي مولء 17 جرام؛ ALS ٠ مسحوق أبيض) وتم إضافته إلى الدورق عن طريق قمع مسحوق يلي ذلك إضافة Te) THF ملي لتر). ٠ يذوب معظم +-بيوتوكسيد البوتاسيوم لإعطاء محلول مغيم. تم تبريد هذا الخليط في حمام تلج-ماء إلى ٠-؟ درجة مئوية (درجة حرارة داخلية). في دورق منفصل؛ تمت إذابة الاستر ester البادئ (الوزن الجزيئي 718,7 ١8,85 ملي مول» 0,0 جرام» ٠.١ مكافئ) في YA) THE لتر + Y ملي لتر في صورة ناتج شطف) ونقله إلى القمع الإضافية. تمت إضافة هذا المحلول قطرة قطرة إلى الخليط الذي تم تبريده على مدار فترة زمنية تبلغ 78 ؟ دقيقة؛ يتم الحفاظ على درجة Shall ١ الداخلية أقل من 0 درجة مئوية أثناء الإضافة. تم تبريد خليط التفاعل عكسيا إلى 7-٠ درجة مثوية. في دورق منفصل؛ تم تحضير محلول من ميثيل methyl iodide was (الوزن الجزيئي 54 7,17 ملي TV edge جرام؛ Y,0 مكافئ) في THE )1 ملي لتر) ونقله إلى القمع الإضافية. الدورق الذي يحتوي محلول ميثيل يوديد تم بعد ذلك شطف ب ٠,5( THF ملي لتر) الذي تم بعد ذلك نقله إلى القمع الإضافية التي تحتوي بالفعل على المحلول الصافي عديم اللون Yo من ميثيل يوديد في THF تمت إضافة هذا المحلول بعناية قطرة قطرة إلى خليط التفاعل باللون البني القاتم على مدار فترة زمنية تبلغ 50-7١ دقيقة؛ يتم الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية أقل من ٠١ درجة مئوية في جميع الأوقات أثناء الإضافة. بعد أن تم اكتمال عملية الإضافة؛ تم تقليب
_ جم الخليط غير الرائق بدرجة طفيفة لمدة ساعة واحدة إضافية وهي الفترة الزمنية التي تنخفض خلالها درجة الحرارة الداخلية إلى 5-٠ درجة مئوية. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند + —0 درجة مئوية؛ ثم إخماد خليط التفاعل باستخد a الإضافة البطيئة قطرة قطرة من ٠ ,5 مولار من ماثي A) ملي لتر) على مدار فترة زمنية تبلغ 2-5 دقيقة. يجب الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية أدنى من ٠١ © درجة مئوية أثناء هذه الإضافة. بعد الإضافة؛ تمت إضافة الماء (؟١ ملي لتر) وتم تقليب الخليط لمدة 7-؟ دقائق ٠ تم إيقاف التقليب وتم السما z بفصل الطبقتين ٠ تم بعد ذلك نقل الطبقتين إلى ١ ع من دورق بقا عدة مستديرة سعته You ملي لتر as تبخير THF في وسط ria & بأقصى قدر ممكن للحصول على طبقة ثنائية الطور من TH ٠ /منتج والما ء. ثم السما z بفصل الطبقتين ٠ ثم استخدام محلول THF من منتج الخطوة ١ في التفاعل التالي. ٠ خطوة ؟: التحلل المائي لإيثيل الاستر ethyl ester باستخدام مونوهيدرات monohydrate LiOH F LiOH.H,0 (2.2 equiv.) F ابل" Or THF/H,0 (3:2), N, تب reflux, 16 h 0 5 5 0 05 لوبلاو Chemical Formula: 05ل ولاو Chemical Formula: Exact Mass: 293.09 Exact Mass: 265.06 Molecular Weight: 293.36 Molecular Weight: 265.30 إجراء: تمت إضافة الاستر الخام في THE إلى التفاعل دورق. بصورة منفصلة؛ تم أخذ وزن LIOH.H20 (الوزن الجزيني 17 قلا ملي مول؛ ٠,١٠١ جرام؛ Y,Y مكافئ) في وعاء ٠٠١ Ada Yo ملي لتر الذي تمت له إضافة قضيب تقليب LWstir bar تمت إضافة الماء ) 4 ملي لتر) وتم تقليب الخليط حتى إذابة جميع المواد الصلبة لإعطاء محلول صافي عديم اللون. تمت بعد ذلك إضافة هذا المحلول المائي إلى الدورق بالقاعدة المستدير الذي Yo. dies ملي لتر الذي يحتوي المحلول من الاستر ester في تترا هيدرو فيوران tetrahydrofuran (1117). تم ربط مكثف بعنق الدورق وتم توصيل مدخل النيتروجين 17161 011709610 عند قمة المكثف top of the ٠ | «+00006058. تم تسخين الخليط عند الارتجاع لمدة ١١ ساعة. بعد ١١ ساعة؛ تم إيقاف عملية التسخين وتم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. تم تبخير THF في وسط مفرخ للحصول على محلول بني. تم تحليل كمية متساوية من المحلول البني المائي بواسطة السائل الكروماتوجرافي
عالي الاداء MS/LC , ( HPLC) High performance liquid chromatography لتحلل مائي كامل لإيثيل الاستر. تمت إضافة الماء Vo) ملي لتر) وتم استخلاص هذا المحلول الأساسي Sl باستخدام ميثيل ثالثي بوتيل xX Y) ( TBME ( Methyl tert-butyl ether jay +¢ ملي لتر) لإزالة )-بيوتيل t-butyl ester jiu) . تم تبريد الطبقة الأساسية المائية في حمام zh — 0 ماء إلى ٠٠<١ درجة مثوية وتحمضيها مع إضافة قطرة قطرة من حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مركز إلى رقم هيدروجيني ~ ١ مع التقليب. إلى هذه المادة الصلبة الصمغية في المحلول الحمضي المائي aqueous acidic solution تمت إضافة TBME )+1 ملي لتر) وتم رج الخليط وبعد ذلك تم تقليبه بنشاط لإذابة الحمض بأكمله في طبقة 181/1 . تم Jas الطبقتين إلى قمع فصل وتم فصل طبقة ]/181. تمت sale) استخلاص المحلول الحمضي ٠ الماثي aqueous acidic solution باللون الأصفر الباهت باستخدام TBME (50 ملي (A وتم فصل طبقة TBME ودمجها مع طبقة TBME السابقة. تم استبعاد الطبقة الحمضية المائية. تم تجفيف طبقات181/5 المدمجة فوق 182504 لا مائية وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ لإزالة TBME والحصول على الحمض الخام كزيت بلون برتقالي/أصفر قاتم التي تتصلب تحت وسط مفرغ عالي إلى sale صلبة بلون أصفر غير رائقة. تم أخذ وزن الحمض الخام crude acid ٠ وتبلره crystallized بواسطة تسخينه في هبتان ٠ :¥) TBME/ heptane #5 ملي لتر /إجرام من الخام) لإعطا عِ الحمض كمادة صلبة صفراء. خطوة 7: تكوين حمض هيدروكسامي hydroxamic acid مع NH2OH.HCI (i) CDUTHF, 10, rt, N, HOHN NO ناكل" > \ كك > \ (i) NH,OH.HCI/H,0, o/n 0 58 58 0 Chemical Formula: 12-05 Chemical Formula: C43H3FN,O,S Exact Mass: 265.06 Exact Mass: 280.07 Molecular Weight: 265.30 Molecular Weight: 280.32 إجراء: تم أخذ وزن الحمض الكربوكسيلي carboxylic acid (الوزن الجزيئي 315,7 VAN Yo ملي مول 2,06 جرام يبا مكافئ) ونقله إلى ١ 2 من دورق بقا عدة مستديرة YO dla ملي لتر تحت النيتروجين Lnitrogen تمت إضافة THF )+ ,0 ملي لتر) ويذوب الحمض بسهولة لإعطاء لون أصفر قاتم صافي إلى محلول بني. تم تبريد المحلول إلى 7-٠ درجة Asie (درجة حرارة
-1ه-
الحمام) في حمام ثلج وتمت إضافة لا؛ 'ل١- كربونيل داي إميدازول - لا N, ¢«CDI) carbonyldiimidazole الوزن Yo, Ve Vay, ye al) ملي مولء 1 جرام ٠١١ مكافئ) ببطئ بأجزاء صغيرة على مدار فترة زمنية تبلغ ١5-٠١ دقيقة . تمت إزالة حمام الثلج وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ساعة واحدة من التقليب؛ تم تبريد © المحلول مرة أخرى في حمام تلج-ماء إلى ٠ -؟ درجة مئوية (درجة حرارة الحمام). تمت إضافة هيدروكسيل أمين هيد روكلوريد ¢NH2OH.HCI) Hydroxylamine hydrochloride الوزن الجزيئي 14,49 7,7" ملي ٠.٠ alia 7,17 (se مكافئ) ببطئ بأجزاء صغيرة كمادة صلبة على Jae فترة زمنية تبلغ 0-7 دقيقة حيث كانت هذه الإضافة طاردة للحرارة. بعد أن تم اكتمال الإضافة؛ تمت إضافة الماء ٠١( ملي لتر) إلى الخليط غير المتجانس قطرة قطرة على مدار فترة Ve زمنية تبلغ ؟ دقيقة وتم تقليب خليط التفاعل عند ٠٠١-٠١ درجة مثوية في حمام الثلج-الماء لمدة © دقائق. تمت إزالة حمام التبريد وتم تقليب خليط التفاعل تحت النيتروجين عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل 77-7١ sad ساعة. يصبح المحلول صافي حيث ذوب NH20H.
HCI بأكمله. بعد 77-٠٠ ساعة؛ تم تحليل كمية متساوية من خليط التفاعل كروماتوجراف سائل Je الضغط (HPLC) High performance liquid chromatography بعد ذلك تبخير THF في Vo وسط مفرغ وتم أخذ المتبقي في داي كلورو ميثان YY) dichloromethane ملي لتر) والماء (1 ملي لتر). تم نقل الخليط إلى قمع فصل حيث تم رجّه وتم السماح بفصل الطبقتين. تم استبعاد طبقة الماء وتم Jue طبقة داي كلورو ميثان ب ١ ع هيدروكلوريد 1١ hydrochloride ملي لتر. تم استبعاد طبقة الحمض. تم تجفيف طبقة داي كلورو ميثان dichloromethane فوق كبريتات الصوديوم (Na28S04 ( Sodium sulfate لا مائية وترشيحها وتبخير المذيب في وسط Yo مفرغ للحصول على حمض الهيدروكسامي الخام كمادة صلبة بلون أصفر باهت تم تجفيفها تحت
وسط مفرخ عالي طوال الليل.. خطوة ؟ يُتبع: تحويل حمض هيدروكسامي إلى مركب وسيط حلقي cyclic intermediate
(not isolated (غير معزول
_ 7 جم HOHN YO CDI/CH4CN SO —_— > 2.25h, rt, N, JC 5 يا o 05ل بلا Chemical Formula: 5ل اوري Chemical Formula: Exact Mass: 280.07 Exact Mass: 306.05 Molecular Weight: 280.32 Molecular Weight: 306.31 إجراء: تم نقل حمض الهيدروكسامي crude hydroxamic acid HAN (الوزن a (YALYY ره جرام) إلى ١ 2 من دورق بقاعدة مستديرة سعته YOu ملي لتر ذو مدخل نيتروجين. تمت إضافة قضيب تقليب يلي ذلك إضافة أسيتو نيتريل acetonitrile )+0 ملي لتر). 0 كانت sald) الصلبة غير ALE للذوبان في أسيتو نيتريل. تم تقليب الخليط الأصفر غير المتجانس لمدة =F دقائق تحت النيتروجين وتمت إضافة CDI (الوزن Yo, VE 117,١9 sal ملي مول د امرض جرام ا مكافئ) في جزء فردي عند درجة حرارة الغرفة . لم تتم ملاحظة وجود طرد للحرارة. تذوب المادة الصلبة على الفور وتم تقليب المحلول الصافي dic ial) درجة حرارة الغرفة لمدة —Y ٠ ”,5 ساعة. بعد V,0-F ساعة؛ تم تحليل كمية متساوية بواسطة MS/LC 5 HPLC الذي يظهر تحويل حمض الهيدروكسامي إلى المركب الوسيط الحلقي المرغوب فيه. تم بعد ذلك تبخير الأسيتو نيتريل في وسط مفرغ لإعطاء المركب الوسيط الحلقي الخام 85 زيت ثقيل مائل إلي الحمرة. تم أخذ الزيت في تولوين (10 ملي (LA) وتم تسخين الخليط مائل إلي الحمرة إلى الارتجاع sad ساعتين أثناء الزمن الذي يطلق فيه المركب الوسيط الحلقي YCO ويعيد التنظيم إلى الأيزو Vo سيانات kil) isocyanate أدناه). F F toluene, reflux oN Or اانا 0 ولا J° 5 2h, Chemical Formula: 15 5ل 41 Chemical Formula: Exact Mass: 306.05 Exact Mass: 262.06 Molecular Weight: 306.31 Molecular Weight: 262.30 خطوة ¥ يُتبع : تحويل الأيزو سيانات إلى القاعدة pall
A — جم N F 2 لساب N الى o° \ 8 OH أ H — toluene, reflux 5 18h Chemical Formula: CooHp4FN30,S هل Chemical Formula: C43Hy{FN,08 Exact Mass: 262.06 Exact Mass: 389.16 Molecular Weight: 262.30 Molecular Weight: 389.49 تم تبريد خليط التفاعل إلى .10-59 درجة مثوية وتمت إضافة (5)-(+)-كينوكليدينول quinuclidinol -(+)-(5) (الوزن الجزيئي لانتل YAYA ملي مولء 1 جرام؛ ٠,9 مكافئ) إلى الخليط كمادة صلبة في جزء فردي. تم sale) تسخين الخليط إلى الارتجاع لمدة YA © ساعة. بعد YA ساعة؛ تم تحليل كمية متساوية بواسطة HPLC و MS/LC الذي أظهر تحويل كامل للأيزو سيانات إلى المنتج المرغوب فيه. تم نقل خليط التفاعل إلى قمع فصل وتمت إضافة تولوين Yo) toluene ملي لتر). تم Jue الخليط بالماء XY) 560 ملي لتر) وتم فصل طبقات الماء. يتم Bale) استخلاص طبقات الماء المدمجة باستخدام التولوين To) ملي لتر) وتم استبعاد طبقة الماء. يتم استخلاص طبقات التولوين المدمجة باستخدام ١ ع Te XV) HCI ملي لتر) Ve وتم استبعاد طبقة التولوين Al) تحتوي على شائبة 0-أسيل .(O-acyl impurity تم نقل طبقات HCL المدمجة إلى 55٠0 ملي لتر من دورق Erlenmeyer مجهز بقضيب تقليب. تقليب هذا المحلول صافي باللون الأصف ر/البرتقالي المائل إلي الحمرة تم تحويله إلى قاعدة إلى رقم هيدروجيني ١١-٠١ بواسطة إضافة قطرة قطرة من ٠ 79 وزن/وزن من هيدروكسيد الصوديوم (NaOH) Sodium hydroxide مائي. تترسب القاعدة الحرة المرغوب فيها من محلول كمادة ١5 صلبة shia صمغية غير رائقة والتي يمكن أن تحتجز قضيب التقليب. إلى هذا الخليط تمت إضافة أيزوبروبيل أسيتات ٠٠١( isopropyl acetate ملي لتر) وتم تقليب الخليط بنشاط لمدة © دقائق عندما كانت المادة الصلبة صمغية تتحول إلى أيزوبروبيل أسيتات. تم إيقاف التقليب وتم السماح بفصل الطبقتين. تم فصل طبقة أيزوبروبيل أسيتات باللون الأصفر وتمت إعادة استخلاص الطبقة المائية الأساسية باستخدام أيزوبروبيل أسيتات Yo) ملي لتر). تم استبعاد الطبقة المائية ٠ الأساسية وتم تجفيف طبقات الأيزوبروبيل أسيتات المدمجة فوق 182504 لا مائية وترشيحها في دورق بقاعدة مستديرة تم أخذ وزنه مسبقا وتبخير المذيب في وسط مفرغ للحصول على القاعدة
q — جم الحرة الخام كمادة صلبة بلون مائل للصفرة إلى نحاسي التي تم تجفيفها تحت وسط مفرغ عالي طوال الليل. خطوة ؟ يُتبع: sale) تبلور القاعدة الحرة الخام 5856 crude free تم أخذ وزن القاعدة sll الخام بلون مائل للصفرة إلى نحاسي واعادة تبلورها من هبتان/أيزوبروبيل 0 أسيتات 5,٠ ٠: Y) heptane isopropyl acetate ملي لتر من المذيب/جرام من القاعدة الحرة الخام). تمت إضافة الكمية المناسبة من هبتان/أيزوبروبيل أسيتات إلى القاعدة الحرة الخام إلى جانب قضيب تقليب وتم تسخين الخليط (كانت قاعدة حرة بشكل أولي ALE للذوبان بشكل Aja ولكنها تذوب لإعطاء محلول صافي برتقالي Ble إلي الحمرة عند تسخينها إلى الارتجاع) إلى الارتجاع لمدة ٠١ دقيقة. تمت إزالة مصدر الحرارة وتم السماح بتبريد الخليط إلى درجة حرارة ٠ الغرفة مع التقليب عندما تتشكل رسابة بيضاء. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7-؛ ساعات؛ تم ترشيح الرسابة في ظل وسط مفرغ به خرطوم باستخدام قمع (Buchner وغسلها بهبتان Vo) ملي لتر) وتجفيفها في ظل وسط مفرغ به خرطوم على قمع Buchner طوال الليل. تم تحويل الرسابة إلى طبق بلورة وتجفيفها عند 00 درجة مئوية طوال الليل في فرن مفرخ. (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 7.83 — 8.04 ة 1H NMR (400 MHz, CDCI3) (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.05 ١٠ 5.53 ة (m, 5H), 2.0 - 1.76 (m, 11H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) 2.19 - (d, C-F), 130.06, 128.43, 162.8-155.0 ,162.54 ,165.02 ,166.38 ,46.52 ,47.42 ,54.13 ,55.70 ,71.18 ,112.46 ,115.79 ,116.01 ,128.34 .19.58 ,24.67 ,25.41 ,27.94 ٠ مثال ؟ : صورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان-؟ -يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—2- yl)carbamate malate
=« أ — تمت إذابة القاعدة الحرة من (5)-كينوكليدين -؟ Jr (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول -؛ - يل)بروبان Y= -يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin—=3-yl (2—(2—(4—-fluorophenyl)thiazol— Y +) 4-yl)propan-2-yl)carbamate جرام) (Jw VE) IPA عند dap حرارة الغرفة وترشيحها. تمت إضافة ناتج الترشيح إلى دورق بقاعدة مستديرة سعته ١ لتر والذي تم تجهيزه بأداة © تقليب علوية ومدخل/مخرج النيتروجين nitrogen infoutlet تمت إذابة حمض ١ -مالييك -ا malic acid (85, جرام) في (Je Ye + ٠٠١( IPA عند درجة حرارة الغرفة وترشيحه. تمت إضافة ناتج الترشيح إلى الدورق المذكور أعلاه بسعة ١ لتر. تم تقليب محلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة (باستخداوم وبدون استخدام التنوية) تحت النيتروجين لمدة ؛ - YE ساعة. أثناء هذه الفترة الزمنية تم تشكيل البلورة. تم تجميع المنتج بواسطة الترشيح وغسله باستخدام كمية صغيرة من Yo) IPA Ye مل). تم تجفيف المادة الصلبة في فرن مفرغ عند 00 درجة مثوية لمدة VY ساعة YT) جرام» ناتج:). NMR CDCI3 11 (os 7 > لمتحا Hf, ١١ m (CH3)2
h \ —_ _ مثال ؟ ملح (5)-كينوكليدين dr P= (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول- 4 -يل)بروبان-7-يل)كاربامات HCI (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—2- yl)carbamate HCl salt © تم تقليب (5)-كينوكليدين Jor Vo (7-(7-(4 -فظلورو فينيل)تيازول -؛ -يل)بروبان -؟"- يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2-(4-fluorophenyljthiazol-4- YA) yl)propan-2-yl)carbamate ,+ جرام» Y ملي مول) في (Je A) IPA عند درجة sha Y) HCE RY مولار في ١ IPA مل) تمت إضافة. تم تبلر المحلول وتقليبه عند درجة Sha ٠ الغرفة VA Sad ساعة. تم تجميع المنتج بواسطة الترشيح وتجفيفه تحت وسط مفرغ dried under VY) Fill vacuum جرام). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) &§ 12. (br, s, 1H), 7.9 - 8.0 (m, 2H), 7.1 - (m, 3H), 5.9 (br, 5, 1H), 4.9 - 5.0 (m, 1H), 3.2 - 3.6 (m, 6H), 1.7 - 7.2 (m, 11H). 2.4 Jie ١٠ ¥ ملح (5)-كينوكليدين -؟"-يل (7-(7-(؟ -فلورو فينيل)ثيازول -؛ -يل)بروبان - ؟ -يل)كاربامات (5)-7- هيدروكسي سكسينات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan—2- yl)carbamate (S)-2-hydroxysuccinate salt Yo تمت )4 حمض مسكسينيك +,V0) Succinic acid جرام) في (Je 0) IPA وتقليبه عند ov درجة مثوية. تمت إضافة rT pa dS (S) (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان Y= -يل)كاربامات -118201(ال4-11010081)-2)-2) (S)—-Quinuclidin—=3-yl +,0)4-yl)propan-2-yl)carbamate جرام) في A) IPA مل). تم تبلر المحلول وتقليبه عند ave ساعة. تم تجميع المنتج بواسطة الترشيح وتجفيفه تحت وسط مفرغ Yo درجة حرارة الغرفة لمدة للمنتج )8 جرام). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.9 (m, 2H), 7.1 — 7.2 (m, 3H), 5.8 (br, s, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.1 - 3.5 (m, 6H), 2.6 (s, 4H), 1.7 — 2.4 (m, 11H). sess
Claims (1)
- ا عناصر الحماية - من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان A صورة بلورية .١ (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- "-يل)كاربامات مالات yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع. فح ل :CuK ¢ radiation © (S)-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4— A صورة بلورية ." yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع (CuK radiation ٠ دح 3A, اخرلا". صورة بلورية A من (9)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- "-يل)كاربامات مالات yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction ٠ المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع ١كم 0د خا روح (CuK radiation4. صورة بلورية A من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- yl)propan-2-yl)carbamate malate ٠ ¢ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع (CuK radiation مكح عفن 890 VY, تلمك 10 صورة بلورية A من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - Yo ؟-يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4-— أ — yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع «YA «40 (CuK radiation مخ اال تارك Yor AAS© +. صورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع radiation هه :CuK دح غك AVAYO 5 ٠١ 0 AA 513,007 56VY,44Y 7"". صورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع Y¢, Yoo :CuK g radiation Yo <A صورة بلورية 8 من (9)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction Y. المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع YE, Yoo (CuK radiation و٠١1٠4. صورة بلورية 8 من (9)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات مالات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2-(2—(4-fluorophenyljthiazol-4- yl)propan-2-yl)carbamate malate vo ؛ dua يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوقاج أ — x-ray powder diffraction المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع radiation مكان؛: YY, VY Ye, Yoo و57.٠ صورة بلورية B من Jor Yon KS (S) (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - © يل)بروبان-7-يل)كاربامات مالات -44)-2)-2) (S)-Quinuclidin-3-yl fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق Sl x-ray powder diffraction على قمم ثيتا -؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع :CuK radiation مف اكت ارا و77 وللارتا..١١ ٠ صورة بلورية 8 من (8)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان lawl (dm Y= مالات -44)-2)-2) (S)-Quinuclidin-3-yl fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق Sl x-ray powder diffraction على قمم ثيتا -؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع CuK oo radiation مه ١ YY VV «Ye, 7 رخات YL,YYY Yo وارلا NY صورة بلورية 8 من (5)-كينوكليدين-؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان lawl (dm Y= مالات -44)-2)-2) (S)-Quinuclidin-3-yl fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate malate ؛ حيث يحتوي حيود ٠ . الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع YY, FEY YY, VY (Ye, Yoo CuK radiation للالبتا ااا و7٠.٠" صورةٍ بلورية من ملح (5)-كينوكليدين-؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - © يل)بروبان-؟ -يل)كاربامات 2-(5)- هيدروكسي سكسينات -2)-2) ال-171001100-3-(5) (4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate )5(-2--؟؟- chydroxysuccinate حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder 00 المذكور على قمة ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) له :CuK Avy NE © صورة بلورية A من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان - 7 -يل)كاربامات 2-(5)- هيدروكسي سكسينات -2)-2) (S)-Quinuclidin=3-yl (4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate )5(-2- chydroxysuccinate حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder 00 المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) له :CuK Yo ا ريغا يال . صورة بلورية من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان - 7 -يل)كاربامات 2-(5)- هيدروكسي سكسينات -2)-2) (S)-Quinuclidin=3-yl (4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate )5(-2- chydroxysuccinate yo حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder 00 المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) له :CuK ١5 و١78٠7 . صورة بلورية من ملح (9)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - ٠ يل)بروبان-؟ -يل)كاربامات 2-(5)- هيدروكسي سكسينات -2)-2) (S)-Quinuclidin=3-yl (4-fluorophenyljthiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate )5(-2- chydroxysuccinate حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder 00 المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) له :CuK ناراك لتخا ونم اا YoNY صورة بلورية من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان - 7 -يل)كاربامات 2-(5)- هيدروكسي سكسينات -2)-2) (S)-Quinuclidin=3-yl (4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate )5(-2- chydroxysuccinate حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction © المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) عه :CuK اراك متخا رتكاو AANOY. صورة بلورية من ملح (9)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان - 7 -يل)كاربامات 2-(5)- هيدروكسي سكسينات -2)-2) (S)-Quinuclidin=3-yl 0٠ -2-ر5) (4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate chydroxysuccinate حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder 00 المذكور على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) له :CuK YN TY للانخال 5 VE YA ماخلا و77 V0 149. صورة بلورية من ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ - يل)بروبان Y= -يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin—=3-yl (2—(2—(4—-fluorophenyl)thiazol— 4-yl)propan-2-yl)carbamate حمض الهيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid « حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction المذكور على قمة ثيتا-7 التالية المقاسة باستخدام إشعاع CuK radiation لا رخ ٠ Vo صورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين Jr T= (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4- yl)propan—2-yl)carbamate حمض الهيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid « حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق HSA x-ray powder diffraction على id veo ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام إشعاع AY,AMA CuK radiation-0+-.7١ صورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين Jr T= (7-(7-( -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4- yl)propan—2-yl)carbamate حمض الهيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid « حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق HSA x-ray powder diffraction على id © ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) به كان0: 5,777 . TY صورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين J T= (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4- yl)propan—2-yl)carbamate حمض الهيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid « حيث Ve يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق Saal x-ray powder diffraction على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation ¢ lad) به VY, AVA (CuK و NO VYY TY صورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين Jr T= (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - "-يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—(2—(4-fluorophenyl)thiazol-4- yl)propan—2-yl)carbamate ١ حمض الهيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid « حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق Saal x-ray powder diffraction على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام CuK radiation glad) ماخر 5 AY, 080 5YO,VYY؛". صورة بلورية ملح (5)-كينوكليدين -؟-يل (7-(7-(4 -فلورو فينيل)ثيازول-؛ -يل)بروبان - ٠٠ | ”؟-يل)كاربامات (S)—-Quinuclidin-3-yl (2—-(2-(4-fluorophenyljthiazol-4- yl)propan—2-yl)carbamate حمض الهيدروكلوريك (HCI) hydrochloric acid « حيث يحتوي حيود الأشعة السينية في المسحوق Saal x-ray powder diffraction على قمم ثيتا-؟ التالية المقاسة باستخدام radiation glad) مكانا: VY, MA 77ر1 5 Vode YAY YoSF 8 3 St: EY A + 0 ا ع في Sa = > ل بس fr 1 3 9 = Ly Ba an HE Lissa} J Fe oJ ha Bin ود لاله * الم PR : 0 ll wc Rind Fr ب #وح ا 4 ا 2 EIR J nicl RE = g SE I I ا بي المEE . avd 1 الاجم ين ¥ . a ٠ ————— fa SVE RAE ne: : ا ee ’ 3 A I ات 3 BR 5 : p—— 3 المح و راثت 0 ; = د 0 SF 15 . bs 2 : 5 0: ااا الا ا be = § pes 0 ل fu 0 : & 5 حي حا 0 yal_ 7 «= REST fF n الا I يو حا Th «I Re RT 8 SLE SERN i =k i] 010 LL 7 - — je : 1 ال ا 8 REET SNES 2 TEA § ~ 3 1 aa ¢ + ا 257 WAY 2 4 = 8 = 12] EERE حب : 8 BR DON 40 NN ونب - A TSCA اج & كا ات ا 8 ج رسج > ابابا : 8# : 3 tH BETTE TS . ¥ FRIES Rs . 3 + EET ay 5 Ere w OME NERNEY a I THREE CE aE اح ع ال : 0: ire . 3 ey 4 ب وس حو لمحن تهات un = RIESE ed | 5 سر RT I : "i 0 : cx i ChE . See Fk ثرا BRILL SY or 3 3 0 . FTO LE CRFENE 2 SILT NP REL RS Ton Te ev a HR Fes or 05 of 1) 8 اليا Mn sn باحسو م ٍ 1: املا BREE ا : : % ATT TRU TTR > ل وسح حي وس ديا ٍ ie AGERE SORE TRA] SAE : 4 SU الات ددج 48# معت الا 1 & الول © RSE 0 8SEL : ا RL OR g § 8 LRT باد 8 : 0 h rr k. ha IIR & evn eh: ® NEO a 8 11 KRY: + 58 3 1 1 i TINE 5 i : : & 8 2 5 1 it E : + ِ TART رتفت « 0 0 ie 0 : 8 t a a ph) . 3 § 8 0 0 > 3 3 3 Ea ] 2 ur” Smee} © ead HE i 2 OE £4 3 Yr 4 i + J EE ل SH EY 8: احا 5 1 N 4 My P § x == 0 =f رز الح 1 pe ل =I 0 و أ ييا emt oF TE جلا ا 1: 1 ال اال 5 2 K الت ا 5 0 = الس ست i 1 i FE on aR x 31 يا 0 سل اب ل 1 Box po " / pS i 9 م 8 5 a 8 7 8 ١ ei . i Fe SE + الشكل x i 1 0 ib fo ai 4 ايح i i ¥ 0" dl 2 dW 8 wd Sh = BE 8 SAREE wm ] (7 بك es SEN Co 1 اا ل ee El Sy ب ال = ea] 3 oes 1 اجا hal rt =] ia Ea 3 م cman TT bo I ا ا ا 8 ا 1 Be io 2 Roe 8 isan EC Tp :8 i. 3 iq i i 0 5 8 il : : + og * 0 N : . Mn v A + 0 مر a ع 5 1 + لمكا البمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361791706P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/US2014/027081 WO2014152215A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | SALT FORMS OF (S)-Quinuclidin-3-yl (2-(2-(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515361078B1 true SA515361078B1 (ar) | 2018-06-14 |
Family
ID=50543351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515361078A SA515361078B1 (ar) | 2013-03-15 | 2015-09-13 | صور من ملح كوينوكليدين-3-يل (2-(2-(4-فلورو فينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كاربامات |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9518049B2 (ar) |
| EP (1) | EP2970250B1 (ar) |
| JP (1) | JP6438455B2 (ar) |
| KR (1) | KR102302064B1 (ar) |
| CN (1) | CN105189490A (ar) |
| AR (1) | AR095435A1 (ar) |
| AU (1) | AU2014240028B2 (ar) |
| BR (1) | BR112015022907B1 (ar) |
| CA (1) | CA2906691A1 (ar) |
| CL (1) | CL2015002701A1 (ar) |
| DK (1) | DK2970250T3 (ar) |
| EA (1) | EA037527B1 (ar) |
| ES (1) | ES2872326T3 (ar) |
| HK (1) | HK1214821A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20210692T1 (ar) |
| HU (1) | HUE054349T2 (ar) |
| IL (1) | IL241229B (ar) |
| JO (1) | JO3713B1 (ar) |
| LT (1) | LT2970250T (ar) |
| MA (1) | MA38488A1 (ar) |
| MX (1) | MX370178B (ar) |
| MY (1) | MY181766A (ar) |
| PH (1) | PH12015502021A1 (ar) |
| PL (1) | PL2970250T3 (ar) |
| PT (1) | PT2970250T (ar) |
| RS (1) | RS61852B1 (ar) |
| SA (1) | SA515361078B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201507054YA (ar) |
| SI (1) | SI2970250T1 (ar) |
| TN (1) | TN2015000427A1 (ar) |
| TW (1) | TWI713438B (ar) |
| UY (1) | UY35439A (ar) |
| WO (1) | WO2014152215A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201506602B (ar) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160361301A1 (en) * | 2013-12-11 | 2016-12-15 | Genzyme Corporation | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| US10519157B2 (en) * | 2018-02-09 | 2019-12-31 | X-Cutag Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds for treating Fabry, Gaucher, Parkinson's and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof |
| EP3920912A1 (en) | 2019-02-04 | 2021-12-15 | Genzyme Corporation | Treatment of ciliopathies using inhibitors of glucosylceramide synthase (gcs) |
| TW202142236A (zh) * | 2020-02-03 | 2021-11-16 | 美商健臻公司 | 用於治療與溶體儲積症相關的神經症狀之方法 |
| TW202220648A (zh) | 2020-07-24 | 2022-06-01 | 美商健臻公司 | 包含芬谷司他(venglustat)之醫藥組合物 |
| KR20230047146A (ko) | 2020-07-30 | 2023-04-06 | 젠자임 코포레이션 | 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법 |
| WO2022215083A1 (en) * | 2021-04-05 | 2022-10-13 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Solid state forms of (s)-quinuclidin-3-yl (2-(2-(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl) carbamate or salts and process for its preparation thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5236838A (en) | 1988-12-23 | 1993-08-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
| US5549892A (en) | 1988-12-23 | 1996-08-27 | Genzyme Corporation | Enhanced in vivo uptake of glucocerebrosidase |
| US5272071A (en) | 1989-12-22 | 1993-12-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line |
| US5968502A (en) | 1991-11-05 | 1999-10-19 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
| DE69835367T2 (de) | 1997-10-29 | 2007-08-02 | Genzyme Corp., Framingham | Gentherapie für gaucher-krankheit |
| GB0400812D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Celltech R&D Ltd | Novel compounds |
| EP1811991B1 (en) | 2004-11-10 | 2018-11-07 | Genzyme Corporation | Treatment of type 2 diabetes using inhibitors of glycosphingolipid synthesis |
| WO2010091104A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Glucosylceramide synthase inhibitors |
| LT3482767T (lt) | 2009-08-28 | 2022-01-10 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Didinamos dozės fermentų pakaitinė terapija, skirta rūgštinės sfingomielinazės nepakankamumui gydyti |
| BR112013023774B1 (pt) * | 2011-03-18 | 2022-01-11 | Genzyme Corporation | Inibidores de glicosilceramida sintase |
-
2014
- 2014-03-11 JO JOP/2014/0088A patent/JO3713B1/ar active
- 2014-03-13 AR ARP140100981A patent/AR095435A1/es unknown
- 2014-03-14 JP JP2016502330A patent/JP6438455B2/ja active Active
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/027081 patent/WO2014152215A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 ES ES14718854T patent/ES2872326T3/es active Active
- 2014-03-14 LT LTEP14718854.4T patent/LT2970250T/lt unknown
- 2014-03-14 EA EA201591706A patent/EA037527B1/ru unknown
- 2014-03-14 DK DK14718854.4T patent/DK2970250T3/da active
- 2014-03-14 HU HUE14718854A patent/HUE054349T2/hu unknown
- 2014-03-14 SI SI201431813T patent/SI2970250T1/sl unknown
- 2014-03-14 TW TW103109465A patent/TWI713438B/zh active
- 2014-03-14 US US14/776,432 patent/US9518049B2/en active Active
- 2014-03-14 EP EP14718854.4A patent/EP2970250B1/en active Active
- 2014-03-14 CN CN201480025303.7A patent/CN105189490A/zh active Pending
- 2014-03-14 MX MX2015012295A patent/MX370178B/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 KR KR1020157028855A patent/KR102302064B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 MA MA38488A patent/MA38488A1/fr unknown
- 2014-03-14 PL PL14718854T patent/PL2970250T3/pl unknown
- 2014-03-14 AU AU2014240028A patent/AU2014240028B2/en active Active
- 2014-03-14 BR BR112015022907-7A patent/BR112015022907B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 RS RS20210607A patent/RS61852B1/sr unknown
- 2014-03-14 PT PT147188544T patent/PT2970250T/pt unknown
- 2014-03-14 UY UY0001035439A patent/UY35439A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 MY MYPI2015702973A patent/MY181766A/en unknown
- 2014-03-14 CA CA2906691A patent/CA2906691A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-14 SG SG11201507054YA patent/SG11201507054YA/en unknown
-
2015
- 2015-09-06 IL IL241229A patent/IL241229B/en active IP Right Grant
- 2015-09-07 ZA ZA2015/06602A patent/ZA201506602B/en unknown
- 2015-09-09 PH PH12015502021A patent/PH12015502021A1/en unknown
- 2015-09-13 SA SA515361078A patent/SA515361078B1/ar unknown
- 2015-09-14 CL CL2015002701A patent/CL2015002701A1/es unknown
- 2015-09-15 TN TN2015000427A patent/TN2015000427A1/en unknown
-
2016
- 2016-03-10 HK HK16102769.7A patent/HK1214821A1/zh unknown
-
2021
- 2021-05-04 HR HRP20210692TT patent/HRP20210692T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA515361078B1 (ar) | صور من ملح كوينوكليدين-3-يل (2-(2-(4-فلورو فينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كاربامات | |
| US20210261557A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| US20220409595A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors | |
| Watts | A historical perspective of the glycosphingolipids and sphingolipidoses | |
| NZ712659B2 (en) | SALT FORMS OF (S)-Quinuclidin-3-yl (2-(2-(4-fluorophenyl)thiazol-4-yl)propan-2-yl)carbamate | |
| US20230220320A1 (en) | Method For Capturing And Purification Of Biologics | |
| NL2021840B1 (en) | Pharmacological Chaperones For Enzyme Treatment Therapy | |
| SG193532A1 (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors |