KR20230047146A - 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법 - Google Patents

뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230047146A
KR20230047146A KR1020237007140A KR20237007140A KR20230047146A KR 20230047146 A KR20230047146 A KR 20230047146A KR 1020237007140 A KR1020237007140 A KR 1020237007140A KR 20237007140 A KR20237007140 A KR 20237007140A KR 20230047146 A KR20230047146 A KR 20230047146A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
compound
disease
concentration
parkinson
Prior art date
Application number
KR1020237007140A
Other languages
English (en)
Inventor
타냐 자렘바 피셔
주디스 피터슈미트
Original Assignee
젠자임 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠자임 코포레이션 filed Critical 젠자임 코포레이션
Publication of KR20230047146A publication Critical patent/KR20230047146A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

인간 대상체에서 파킨슨병 또는 루이소체 치매를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체의 뇌 조직 내 지질 조절장애를 표적화하고, 특히 뇌 조직 내 글리코스핑고지질의 농도를 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 화학식 I의 퀴누클리딘 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 전구약물 또는 염을 사용한다. 특히, 인간 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다아제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 보인자, 예를 들어 GBA1 돌연변이의 이형접합 보인자일 수 있다. 또한 본원에 기재된 바와 같은 치료의 효과를 평가하기 위한 방법이 제공된다.

Description

뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법
본 개시는 인간 대상체에서 파킨슨병 또는 루이소체 치매를 치료 또는 예방하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 대상체의 뇌 조직 내 지질 조절장애를 표적화하고, 특히 뇌 조직 내 글리코스핑고지질의 농도를 감소시킬 수 있다. 상기 방법은 (S)-퀴누클리딘-3-일(2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트를 포함하는 화학식 I의 퀴누클리딘 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 사용한다. 특히, 인간 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다아제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 보인자, 예를 들어 GBA1 돌연변이의 이형접합 보인자일 수 있다. 본 개시는 또한 본원에 기재된 바와 같은 치료의 효과를 평가하기 위한 방법에 관한 것이다.
리소좀 효소 글루코세레브로시다제를 암호화하는 GBA1 유전자의 돌연변이는 이의 보인자에서 파킨슨병(PD)의 발병 위험을 증가시킨다(Migdalska-Richards et al., J Neurochem 2016; 139:77-90). 이 위험은 이형접합 GBA1 돌연변이 보인자에서 5배, 동형접합 보인자에서 10~20배 증가한다(Riboldi et al., Cells 2019; 8(4):364). GBA1 돌연변이(기능상실)의 동형접합 보인자는 일반적으로 리소좀 축적 장애인 고셔병을 앓고 있다. 대다수의 GBA1 돌연변이 보인자는 시누클레이노병증이 발병되지 않지만 PD 환자의 약 7~10%가 GBA1 돌연변이를 가지고 있으며 유병률은 인종과 지역에 따라 다르다. 이러한 돌연변이는, 일부 환자에서 질환이 더 빠르게 발병되고 인지 저하가 더 빨라지는 것과 관련이 있다. GBA1 돌연변이는 또한 루이소체 치매(DLB)에 기인한다.
GBA1 돌연변이가 PD 또는 DLB 병인에 기여하는 정확한 메커니즘은 불분명하다. CNS에서의 α-시누클레인 응집체의 점진적인 축적, 및 기억 결손을 나타내는 Gaucher 관련 시누클레인병증(Gba D409V/D409V )의 마우스 모델에 대한 연구에 따르면 뇌 침투 GCS 억제제를 사용한 치료는 해마의 병리학적 α-시누클레인 응집체 축적 및 시누클레인병증의 증상을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다(Sardi et al., Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114: 2699-704). 그러나 인간 대상체, 특히 이형접합 GBA1 돌연변이를 보유한 대상체의 뇌 조직 내 지질 조절장애에 대한, 이러한 결과의 관련성은 확인되지 않았다. 따라서 CNS에서의 당지질 수준 조절의 영향을 밝히고 인간에서의 PD 및 DLB 치료를 위한 개선된 방법을 개발할 필요성이 남아 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 리소좀 축적 질환(예를 들어 고셔병)이 없는 인간 대상체의 CNS에서 글리코스핑고지질 수준의 생체내 조절이 가능함을 발견하였다. 글리코스핑고지질 수준의 이러한 조절은 뇌척수액("CSF")과 같은 생물학적 유체 내 글루코실세라마이드("GL-1") 농도의 현저한 감소에 반영된다. 나아가, CSF 중 GL-1 수준의 감소는 또한 투여되는 화합물의 농도와 용량 의존 방식으로 상관관계가 있다. 따라서, 본 발명자들은 PD가 있는 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 프로파일의 조절이 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 경구 투여를 통해 달성될 수 있음을 확인하였다. 이론에 구애됨 없이, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 CNS에서의 글리코스핑고지질 조절장애에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다고 추정한다. 이는 리소좀 기능 개선, 신경 단백질 α-시누클레인 처리 개선, 및 신경 기능장애 감소를 가져올 수 있으며, 이형접합 GBA1 돌연변이를 보유한 대상체에서도 마찬가지이다. 이는 파킨슨병 환자에게 대증 치료(예를 들어 레보도파, 도파민 작용제, 및/또는 뇌심부 자극술)만 가능한 경우 특히 중요하며, 따라서, 현재 신경퇴행성을 늦추거나, 저지하거나, 역전시킬수도 있는 치료법의 개발에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 있다.
따라서, 제1 양태에서 본 발명은 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없고(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음); 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물,
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 식에서,
R 1 은 수소, 할로겐(예를 들어 불소), 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 아미노, C1-6-알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알킬옥시, C2-6-알케닐옥시, 및 C2-6-알키닐옥시로부터 선택되고(상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 또는 알키닐옥시는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 또는 아미노로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환됨);
R 2 및 R 3 은 독립적으로 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3-알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 할로겐으로 임의로 치환된 시클로프로필기 또는 시클로부틸기를 형성하고;
R 4 , R 5 , 및 R 6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 티오, 아미노, C1-6-알킬, 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되고(상기 알킬 또는 알킬옥시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환됨);
A는 할로겐, 하이드록시, 티오, 아미노, 니트로, C1-6-알킬옥시, 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 임의로 치환된, 5원 또는 6원 아릴기 또는 헤테로아릴기(예를 들어 페닐 또는 티아졸릴)인, 방법을 제공한다.
구현예에서, R1은 수소, 불소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고, 상기 메틸 또는 에틸은 할로겐, 하이드록시, 티오, 또는 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개 이상의 불소로 임의로 치환된, 메틸기 및 에틸기로부터 선택된다.
구현예에서, R4는 할로겐(예를 들어 불소), C1-3-알킬(예를 들어 메틸), 및 C1-3-알킬옥시(예를 들어 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택되고, 상기 알킬 또는 알킬옥시는 할로겐 및 C1-3-알킬옥시(예를 들어 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환된다.
구현예에서, R5 및 R6은 각각 수소이다. 구현예에서, R4는 불소 또는 2-메톡시에톡시이고, R5 및 R6은 수소이다.
구현예에서, R4는 R4가 부착되어 있는 페닐 고리의 4번 위치(즉 A 치환기에 대해 파라)로 위치한다.
구현예에서, A는 할로겐, 하이드록시, 티오, 아미노, 니트로, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬(예를 들어 메틸)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, A 치환기에 부착된 2개의 기는 서로에 대해 1,3- 또는 1,4- 관계(즉 메타 또는 파라)로 위치한다. 다른 구현예에서, A는 N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기이다. 일 구현예에서, A 치환기에 부착된 2개의 기는 서로에 대해 1,3- 관계(즉 메타)로 위치한다.
구현예에서, 상기 화합물은 화학식 II, III, 또는 IV의 화합물,
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
구현예에서, 상기 화합물은 화학식 V의 화합물,
[화학식 V]
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
구현예에서, 상기 화합물은 화학식 VI, VII, 또는 VIII의 화합물,
[화학식 VI]
Figure pct00006
[화학식 VII]
Figure pct00007
[화학식 VIII]
Figure pct00008
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
구현예에서, 상기 화합물은 상기 화합물은 화학식 IX 또는 XI의 화합물,
[화학식 IX]
Figure pct00009
[화학식 XI]
Figure pct00010
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다. 일 구현예에서, R4는 불소이다.
구현예에서, 상기 화합물은 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트이다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트이다. 일 구현예에서, 화합물은 하이드로클로라이드, 하이드록시석시네이트, 및 말레이트로부터 선택되는, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 산부가염 형태이다.
구현예에서, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자이다. 하나 이상의 유전자(GBA1) 돌연변이는 예를 들어 중증 돌연변이(예를 들어 L444P와 같이 표 1에서 "중증 GBA 돌연변이"로 표시된 것) 및 기타(즉, 비-중증) GBA1 돌연변이(예를 들어 N370S와 같이 표 1에서 "기타 GBA 돌연변이"로 표시된 것)로부터 선택될 수 있다. 구현예에서, 하나 이상의 GBA1 돌연변이는 L444P, 84GG, A456P, R120W, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된다. 예를 들어, 대상체는 L444P 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다. 다른 예에서, 대상체는 N370S 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다.
구현예에서, 뇌 조직은 뉴런이다(또는 뉴런을 포함한다).
추가 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자이고; 상기 방법은 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
구현예에서, 하나 이상의 GBA1 돌연변이는 L444P, 84GG, A456P, R120W, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된다. 예를 들어, 대상체는 L444P 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다. 다른 예에서, 대상체는 N370S 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다.
구현예에서, 상기 방법은 CSF 중 GL-1 농도를 적어도 40%(예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%) 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 치료 개시 후 3개월 이내(예를 들어 치료 개시 후 2개월, 4주, 2주, 또는 1주 이내)에 CSF 중 GL-1 농도를 감소시킨다.
구현예에서, 상기 대상체는 파킨슨병이 있는 것으로 진단되었다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 파킨슨병이 발병할 위험이 있는 것으로 진단되었고, 상기 방법은 대상체에서 파킨슨병의 발생 및/또는 발병을 예방하거나 지연시킨다.
구현예에서, 대상체는 파킨슨병 진단을 받았고, 상기 방법은 운동 기능 장애(예를 들어 떨림), 운동완만, 경축, 자세 불안정, 및/또는 균형 장애를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시킨다. 일 구현예에서, 대상체는 파킨슨병 진단을 받았고, 대상체는 다음과 같은 특징: i) 파킨슨병의 가족력; ii) 베이스라인 몬트리올 인지 평가(MoCA) 점수 26 이하(예를 들어 20 내지 25); 및 iii) 운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평정 척도(MDS-UPDRS)(파트 II + III) 점수 35 이상 중 적어도 하나 이상이 있다. 일 구현예에서, 대상체는 i) 다음의 상태: 안정떨림, 자세 불안정, 운동불능/운동저하증, 및 근육 경직 중 두 가지 이상; ii) Hoehn 및 Yahr 척도의 기준선 2단계 이하; 및/또는 iii) 2년 이상의 파킨슨병 진단을 특징으로 하는 초기 병기 파킨슨병 진단을 받았다.
구현예에서, 대상체는 디하이드록시페닐알라닌(DOPA) 또는 이의 유도체(예를 들어 레보도파/카르비도파), 모나민 옥시다제 B 억제제(예를 들어 라사길린 또는 셀레길린), 도파민 작용제(예를 들어 로피니롤, 브로모크립틴, 카버골린, 페르골리드, 프라미펙솔, 또는 아포모르핀), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제(예를 들어 엔타카폰, 톨카폰), 항콜린제(예를 들어 아르탄, 코젠틴), 아다만탄 유도체, 및/또는 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 또는 메만틴)로부터 선택되는 의약으로 과거에 치료받은 적이 있다.
구현예에서, 대상체는 루이소체 치매(DLB) 진단을 받았다. 일 구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 치매의 진행을 예방하거나, 감소시키거나, 역전시킨다.
추가 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 치료 방법으로서, 상기 방법을 통해 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 감소되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없고(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음); 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
구현예에서, 상기 방법은 CSF 중 GL-1 농도를 적어도 30%(예를 들어 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%) 감소시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 치료 개시 후 3개월 이내(예를 들어 치료 개시 후 2개월, 1개월, 3주, 2주, 또는 1주 이내)에 CSF 중 GL-1 농도를 감소시킨다.
구현예에서, 상기 뇌 조직은 상기 대상체의 흑질, 대뇌 피질, 해마, 전두엽, 및/또는 측두엽의 뉴런이다.
구현예에서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 전신 투여에 의해, 예를 들어 비-비경구 경로를 통해 투여된다. 일 구현예에서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 경구 투여된다.
구현예에서, 상기 대상체에게 약 2 mg 내지 약 30 mg의 일일 용량(예를 들어 2 mg 내지 20 mg, 또는 2 mg 내지 10 mg, 또는 4 mg 내지 8 mg, 또는 10 mg 내지 20 mg, 또는 4 mg 내지 15 mg, 또는 4 mg, 8 mg, 및 15 mg으로부터 선택된 용량)의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 투여된다.
구현예에서, 상기 방법은 대상체에서 인지 영역의 악화를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시킨다.
구현예에서, 상기 방법은 트레일-메이킹 검사(TMT)를 완료하는 데 걸리는 시간인 TMT-A 및/또는 TMT-B의 감소, TMT-A 시간과 TMT-B 시간의 차이(TMT-B - TMT-A)의 감소, 예를 들어 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 감소(예를 들어 TMT-A 5~20% 감소, 및/또는 TMT-B 25~30% 감소, 및/또는 [TMT-B - TMT-A] 25~30% 감소)로 측정되는, 인지 능력의 개선 또는 인지 결손의 감소에 효과적이다. 일 구현예에서, 상기 방법은 주의력 및 집중력, 실행 기능, 기억(예를 들어 작업 기억), 언어, 시각-구성 능력, 개념적 사고, 계산, 방향, 의사 결정, 및/또는 문제 해결의 악화를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시킨다.
구현예에서, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이(예를 들어 L444P 및/또는 N370S)의 이형접합 보인자이고, 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 말레이트산 부가염이고, 약 15 mg(유리 염기의 등가량으로 측정됨)의 일일 용량으로 경구 투여된다. 일 구현예에서, 대상체의 CSF 중 화합물의 농도(유리 염기의 등가량으로 측정됨)는 치료 개시 후 3개월 이내(예를 들어 치료 개시 후 2개월, 1개월, 3주, 2주, 또는 1주 이내)에 적어도 4 ng/ml(예를 들어 적어도 8 ng/ml, 또는 적어도 10 ng/ml)이다.
구현예에서, 상기 방법은 예를 들어 fMRI 이미징으로 나타나는, 뇌(예를 들어 전두엽, 후두엽, 두정엽, 또는 측두엽 중 하나 이상)의 혈류를 증가시키고/시키거나, 뇌(예를 들어 fMRI 이미징으로 나타나는, 예를 들어 뇌의 후면과 전면 사이, 및/또는 후두-정수리 구조와 전두엽, 측두엽, 및/또는 변연계 구조 사이)의 결절 연결성을 증가시킨다.
본 발명은 추가로, 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없는(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음), 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
구현예에서, 상기 치료 또는 예방 방법은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없는(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음), 용도를 제공한다. 구현예에서, 상기 치료 또는 예방 방법은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로, 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이(예를 들어 L444P 및/또는 N370S)의 이형접합 보인자인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다. 구현예에서, 상기 치료 또는 예방 방법은 상기 정의된 바와 같다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이(예를 들어 L444P 및/또는 N370S)의 이형접합 보인자인, 용도를 제공한다. 구현예에서, 상기 치료 또는 예방 방법은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 방법 및 화합물의 추가 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
도 1은 임상 시험 파트 1의 참여자 배치를 나타낸 것이다. 2명의 기타 국가("ROW") 참여자는 부작용으로 인해 화합물 2를 투여받은 후 및 제4주 후(1차 분석 기간) 연구 참여를 영구적으로 중단하였다. 한 참여자(저용량)는 착란 상태로 인해 중단하였고 한 참여자(고용량)는 공황 발작으로 인해 중단하였다.
도 2는 2차 및 탐색적 평가변수를 포함한 연구 설계를 나타낸 것이다. 모든 참여자는 최대 36주(일본 참여자의 경우 최대 52주) 동안 4주마다 추적 관찰되었다. 모든 참여자가 처음 4주간의 치료 과정을 완료했을 때 데이터 검토 후 안전성과 내약성이 입증된 경우 순차적 코호트에서 용량 증량을 수행하였다.
도 3은 8주에 걸쳐 반복 투약 동안 치료 투여 직전(Ctrough) 연구 참여자에서 관찰된 화합물 2의 평균 혈장 농도를 나타낸 것이다. 결과는 저용량, 중용량, 및 고용량 화합물 2를 받은 일본인 및 ROW 참여자에 대해 나타낸 것이다. 파선은 정량하한을 나타낸다(LLOQ = 0.5 ng/mL).
도 4는 임상 시험의 파트 1에서 위약을 받았거나 화합물 2(저용량, 중용량, 또는 고용량)로 치료받은 일본인 및 ROW 참여자의 혈장(A) 및 CSF(B) GL-1 수준의 기준선으로부터의 평균 백분율 변화를 나타낸 것이다. GL-1 수준은 기준선, 제2주 말(어두운 회색 막대; 각 쌍의 왼쪽 막대) 및 제4주 말(연한 회색 막대; 각 쌍의 오른쪽 막대)에 수집된 혈장 샘플, 및 기준선 및 제4주 말에 수집된 CSF 샘플로 평가하였다. a제4주 CSF 샘플은 ROW 모집단에서 1명의 참여자에 대해 수집되지 않았다.
도 5는 임상 시험의 파트 1에서 위약 또는 화합물 2(저용량, 중용량, 또는 고용량)를 투여받은 일본 및 ROW 참여자의 혈장(A) 및 CSF(B)에서 기준선(어두운 회색 막대; 각 쌍의 왼쪽 막대) 및 제4주(연한 회색 막대; 각 쌍의 오른쪽 막대)에서의 평균 GL-1 수준을 나타낸 것이다. a제4주 CSF 샘플은 ROW 모집단에서 1명의 참여자에 대해 수집되지 않았다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적 방법, 장치, 및 물질이 이제 기재된다. 본원에서 인용된 모든 기술 및 특허 간행물은 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 본원의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 개시보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 개시의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에 있는, 조직 배양, 면역학, 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학, 및 재조합 DNA의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 예를 들어, 문헌[Michael R. Green and Joseph Sambrook, Molecular Cloning (4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press 2012); the series Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology; the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); MacPherson et al. (1991) PCR 1: A Practical Approach (IRL Press at Oxford University Press); MacPherson et al. (1995) PCR 2: A Practical Approach; Harlow and Lane eds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual; Freshney (2005) Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 5th edition; Gait ed. (1984) Oligonucleotide Synthesis; U.S. Patent No. 4,683,195; Hames and Higgins eds. (1984) Nucleic Acid Hybridization; Anderson (1999) Nucleic Acid Hybridization; Hames and Higgins eds. (1984) Transcription and Translation; Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press (1986)); Perbal (1984) A Practical Guide to Molecular Cloning; Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Cold Spring Harbor Laboratory); Makrides ed. (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells; Mayer and Walker eds. (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); Herzenberg et al. eds (1996) Weir’s Handbook of Experimental Immunology; Manipulating the Mouse Embryo: A Laboratory Manual, 3rd edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press (2002)); Sohail (ed.) (2004) Gene Silencing by RNA Interference: Technology and Application (CRC Press)] 참고.
범위를 포함하는 모든 숫자상의 지정, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도, 분자량 등은 적절한 경우 0.1 또는 1.0의 증분으로 변경되는 ( + ) 또는 ( - ) 근사치이다. 항상 명백히 언급되는 것은 아니지만, 모든 숫자 지정은 용어 "약"이 선행됨을 이해해야 한다. 임의의 수치값과 관련하여 "약"이라는 용어는 통상적인 범위 내에서 해당 값에 대한 가변성을 지정한다. 예를 들어, 수치값은 ±10%, ±5%, ±1.0%, 또는 ±0.5% 만큼 달라질 수 있다. 항상 명백히 언급되는 것은 아니나, 본원에 기재된 시약은 단지 예시로서, 이의 동등물이 당업계에 공지되어 있음을 또한 이해해야 한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 수치 범위의 임의의 개시, 예를 들어, "최대 X"라는 양은 상한치 X를 포함하도록 의도된 것이다. 따라서, "최대 60 mg"의 개시는 60 mg을 포함하도록 의도된 것이다. 마찬가지로, 수치 범위의 임의의 개시는 또한 하한치, 예를 들어 "A 내지" 또는 "적어도 A"를 포함하도록 의도된 것이다. 따라서, "5 mg 내지 50 mg" 또는 "적어도 5 mg"의 개시는 5 mg을 포함한다.
명세서 및 청구항에서 사용되는 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 세포의 혼합물을 포함하는 복수의 세포를 포함한다. 구체적으로 언급되거나, 문맥상 명확하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 포괄적인 것으로 이해된다. 용어 "포함하는"은 "포함하나, 이에 한정되지는 않는"이라는 어구를 의미하는 것으로 본원에 사용되며, 이와 상호교환적으로 사용된다. "및/또는"이라는 용어는 용어가 사용되는 목록의 하나 이상의 항목의 모든 조합을 포함하는 데 사용된다. 예를 들어, "요소 A, B, 및/또는 C"는 "A", "B", "C", "A 및 B", "A 및 C", "B 및 C", 및 " A, B, 및 C” 각각을 포괄하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하나, 다른 구성요소를 배제하지는 않는 것을 의미하도록 의도된 것이다. 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우 "~로 본질적으로 이루어진"은 명시적 목적을 위한 조합에 대해 임의의 본질적으로 유의한 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 단리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 인산염 완충 염수, 보존제 등을 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어진"은 다른 성분의 미량 요소 및 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적 방법의 단계 또는 조성물을 생성하거나 의도된 결과를 달성하기 위한 공정 단계의 초과를 배제하는 것을 의미한다. 이러한 연결어 각각에 의해 한정된 구현예는 본 발명의 범위에 속한다. 본원에서의 용어 "포함하는"의 용도는 "~로 본질적으로 이루어진" 및 "~로 이루어진"을 포함하도록 의도된 것이다.
"대상체", "개체", 또는 "환자"는 본원에 상호교환적으로 사용되며, 인간을 지칭한다.
"투여하는"은 대상체의 신체 내부에 작용제가 존재하도록 만드는 방식으로 대상체에 작용제 또는 작용제를 함유하는 조성물을 제공하는 수단으로 본원에서 정의된다. 이러한 투여는 경구, 경피(예를 들어 질, 직장, 구강 점막), 주사(예를 들어 피하, 정맥내, 비경구, 복막내, CNS내), 또는 흡입(예를 들어, 경구 또는 비강)을 포함하나 이에 한정되지는 않는 임의의 경로에 의해 이루어질 수 있다. 약학적 제조물은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 발병을 저지하거나 감소시키는 것; 및/또는 (2) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 야기하는 것.
질환의 "예방하는" 또는 "예방"은 질환에 취약할 수 있지만 아직 질환의 증상이 나타나거나 이를 경험하지는 않은 환자에서 질환을 예방하는 것, 즉 질환의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "~의 치료 또는 예방에서"라는 어구(예컨대 "통증의 치료 또는 예방에서"라는 어구)는 "치료 또는 예방의 방법에서"(예컨대 "통증을 치료하거나 예방하는 방법"에서)라는 어구와 동등한 의미이다.
질환을 가질 위험이 있다는 것(예를 들어 리소좀 축적 질환을 가질 위험이 있는 환자)은 해당 질환에 걸리기 쉬운 환자(예를 들어 가계에 질환의 병력이 있거나 질환과 관련된 유전적 돌연변이가 있을 수 있는 환자)를 지칭한다. 질환을 가질 위험이 있는 환자는 질환의 특징적인 병리의 전부 또는 일부가 아직 발생하지 않은 환자이다.
용어 "치료"와 관련되는 용어 "앓고 있는"은 해당 질환에 걸린 것으로 진단되었거나, 질환에 걸리기 쉬운 환자 또는 개체를 지칭한다. 환자는 또한 환자의 가계에서의 병력 또는 질환과 관련된 유전적 돌연변이의 존재로 인해 해당 질환을 "앓을 위험이 있는" 것으로 지칭될 수 있다.
용어 "이형접합"은 동일하지 않은 2개의 대립형질을 소유한 대상체를 지칭한다. "이형접합 돌연변이"는 단일 대립형질이 하나 이상의 돌연변이를 보유하고 다른 대립형질은 돌연변이를 보유하지 않는 유전자, 또는 두 대립형질이 하나 이상의 돌연변이를 보유하는 유전자를 의미하며, 여기서 돌연변이는 두 대립형질 간 상이하다("복합 이형접합”).
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 예를 들어 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방의 일부로서, 요구되는 치료적 또는 생리학적 결과, 즉 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도 감소에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용, 또는 투약량으로 투여될 수 있다. 이러한 전달은 개별 투여 단위가 사용되는 기간, 치료제의 생체이용률, 투여 경로 등을 포함하는 다수의 변수에 따라 달라진다. 그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 본 발명의 치료제의 구체적 용량 수준은, 예를 들어, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 및 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료되는 특정 장애의 중증도 및 투여 형태를 포함하는 다수의 요인에 좌우되는 것이 이해된다. 치료 투약량은 일반적으로 안정성 및 효능을 최적화하기 위해 적정할 수 있다. 일반적으로, 시험관내 및/또는 생체내 시험으로부터의 투약량-효과 상관관계는 초기에 환자 투여를 위한 적절한 용량에 대한 유용한 지침을 제공할 수 있다. 일반적으로, 대상체의 CSF 중 GL-1 수준의 감소를 달성하여 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도의 감소를 확인하는 데 효과적인 양의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 담체, 예컨대 인산염 완충 염수 용액, 물, 및 에멀젼, 예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제를 포함하는 임의의 표준 약학적 부형제를 포함한다. 약학적 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제, 및 보조제의 예에 대해, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences (20th ed., Mack Publishing Co. 2000]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"는 활성 약물을 방출하기 위해 유기체 내에서, 자발적 또는 효소적 생체변환을 필요로 하는 모 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 전구약물은 특정 대사 조건하에 절단가능한 기를 갖는 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물의 변이체 또는 유도체이며, 이는 절단될 때 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 된다. 이어서 이러한 전구약물은 생리학적 조건 하에 가용매분해 또는 효소 분해를 겪는 경우 생체내에서 약학적으로 활성이다. 본원에서 전구약물 화합물은 유기체 내에서 활성 약물을 방출하는데 필요한 생체변환 단계의 수 및 전구체형 형태에 존재하는 작용기의 수에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 칭해질 수 있다. 전구약물 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985; and Silverman, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action” pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992).
당업계에 일반적으로 알려진 전구약물은 널리 알려진 산 유도체, 예컨대 산 화합물과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 반응하여 아실화된 염기 유도체를 형성하는 염기성 기 등을 포함한다. 다른 전구약물 유도체는 본원에 개시된 다른 특징과 조합되어 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 당업자는, 예를 들어, 유리 아미노 또는 하이드록시기를 갖는 현재 개시된 특정 화합물이 전구약물로 전환될 수 있음을 인지할 것이다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 현재 개시된 화합물의 유리 아미노, 하이드록시, 또는 카복실산 기에 대한 펩티드 결합을 통해 공유적으로 연결된 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3 문자 기호에 의해 지정되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴, 및 메티오닌 설폰을 또한 포함한다. 전구약물는 또한 본원에 개시된 상기 치환기 중 임의의 치환기에 공유 결합된 카보네이트, 카바메이트, 아미드, 또는 알킬 에스테르 모이어티를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 결과로서 발생하는 실질적인 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 함유될 수 있는 약학적 조성물의 임의의 다른 성분과의 임의의 결과로서 발생하는 유해한 상호작용 없이 투여될 수 있는 현재 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "유리 염기"라는 용어는 예를 들어 염 또는 전구약물의 형태가 아닌, 그 자체로 언급된 화합물을 의미한다. 예를 들어, "... 5 mg의 용량(유리 염기의 등가량으로 측정됨)"에 대한 언급은 유리 염기, 염, 또는 전구약물의 형태로 존재하는 화합물의 양이 있음을 의미하며, 이는 유리 염기 5 mg과 동일한 몰량에 해당하는 것으로, 즉 염 형태의 화합물은 5 mg보다 큰 질량을 가진다. 달리 명시되지 않는 한, 투여를 위한 활성 화합물의 양(유리 염기 또는 염 형태로 투여)은 유리 염기 형태의 화합물의 양을 지칭하거나 이를 기준으로 한다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미한다. 예시적인 C1-6-알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함한다. 다른 C1-6-알킬기는 본 발명의 이점을 고려할 때 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 용어 "C1-3-알킬", "C1-4-알킬" 등은 동등한 의미, 즉, 1 내지 3개(또는 4개)의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼의 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-6-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 불포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미하며, 이 유리 라디칼은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 예시적인 C2-6-알케닐기는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 이소프로페닐, 부트-1-에닐, 2-메틸-프로프-1-에닐, 2-메틸-프로프-2-에닐 등을 포함한다. 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 다른 C2-6-알케닐기는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-6-알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 본질적으로 이루어진 불포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미하며, 상기 유리 라디칼은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한다. 예시적인 C2-6-알키닐기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 3-메틸-부트-1-이닐 등을 포함한다. 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 다른 C2-6-알키닐기는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6-알킬옥시"는 1 내지 6개의 탄소 원자(및 상응하는 수의 수소 원자) 및 산소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미한다. C1-6-알킬옥시기는 산소 원자를 통해 부착된다. 예시적인 C1-6-알킬옥시 기는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시 등을 포함한다. 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 다른 C1-6-알킬옥시기는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 용어 "C1-3-알킬옥시", "C1-4-알킬옥시" 등은 동등한 의미, 즉, 1 내지 3개(또는 4개)의 탄소 원자(및 상응하는 수의 수소 원자) 및 산소 원자로 본질적으로 이루어진 포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼의 의미를 가지며, 이 기는 산소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-6-알케닐옥시"는 2 내지 6개의 탄소 원자(및 상응하는 수의 수소 원자) 및 산소 원자로 본질적으로 이루어진 불포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미하며, 이 유리 라디칼은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. C2-6-알케닐옥시기는 산소 원자를 통해 부착된다. 예시적인 C2-6-알케닐옥시 기는 에테닐옥시이고; 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 그 밖의 것들은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "C2-6-알키닐옥시"는 2 내지 6개의 탄소 원자(및 상응하는 수의 수소 원자) 및 산소 원자로 본질적으로 이루어진 불포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미하며, 이 유리 라디칼은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 포함한다. C2-6-알케닐옥시기는 산소 원자를 통해 부착된다. 예시적인 C2-6-알케닐옥시기는 에티닐옥시이고; 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 그 밖의 것들은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 고리를 형성하는 5 또는 6개의 원자(즉, 고리 원자)를 갖는 방향족 유리 라디칼을 의미하며, 고리 원자 중 1 내지 5개는 탄소이고, 나머지 1 내지 5개의 고리 원자(즉, 헤테로 고리 원자)는 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 5원 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴(예를 들어, 티아졸-2-일), 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 예시적인 6원 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴 등을 포함한다. 다른 헤테로아릴기는 본 개시의 이점을 고려할 때 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 일반적으로, 헤테로아릴기는 통상적으로 탄소 원자를 통해 주요 구조에 부착된다. 그러나 당업자는 특정한 다른 원자, 예를 들어, 헤테로 고리 원자가 주요 구조에 부착될 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 5 또는 6개의 원자(즉, 고리 원자)를 갖는 방향족 유리 라디칼을 의미하며, 고리 원자 모두는 탄소이다. 예시적인 아릴기는 페닐이다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족"은 탄소 및 수소 원자를 함유하는, 예를 들어, 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 화합물을 의미한다. 지방족 화합물은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1개 이상의 고리 구조를 함유할 수 있고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유할 수 있다(단, 상기 화합물은 방향족 특성을 갖는 불포화 고리 구조를 함유하지 않음). 지방족 화합물의 예는 에탄, 프로필렌, 시클로부탄, 시클로헥사디엔 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 이들 용어는 상호 교환적으로 사용되며, 할로겐 유리 라디칼기 또는 할로겐 원자 자체를 지칭할 수 있다. 당업자는 상기 용어가 본 개시에서 사용되는 문맥을 고려하여 이의 식별을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 삼중결합을 통해 질소 원자에 연결된 탄소 원자를 갖는 유리 라디칼을 의미한다. 시아노 라디칼은 이의 탄소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 이의 질소 원자를 통해 부착되는 NO2 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 이의 산소 원자를 통해 부착되는 OH 라디칼을 의미한다. 용어 "티오"는 이의 황 원자를 통해 부착되는 SH 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 질소 원자 및 1 또는 2개의 수소 원자를 갖는 유리 라디칼을 의미한다. 이와 같이, 용어 "아미노"는 일반적으로 1차 아민 및 2차 아민을 지칭한다. 이와 관련하여, 본원에서 사용되는 3차 아민은 일반 화학식 RR'N-으로 표시되며, 상기 식에서 R 및 R'은 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 탄소 라디칼이다. 그럼에도 불구하고, 용어 "아미노"는 일반적으로 본원에서 1차, 2차, 또는 3차 아민을 기술하기 위해 사용될 수 있고, 당업자는 이 용어가 본 개시에서 사용되는 문맥을 고려하여 이의 식별을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 이중결합을 통해 부착된 산소 라디칼을 의미한다. 이 산소에 결합된 원자가 탄소 원자인 경우, 결합은 탄소-산소 이중결합이고, 이는 -(C=O)-로 표시될 수 있고, 이는 카보닐(예를 들어 케톤)으로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 치환되거나(예를 들어 탄소 원자에 결합된 수소 라디칼이 적절한 원자가의 비-수소 라디칼로 대체될 수 있는 경우) 치환되지 않을(즉, 수소 라디칼이 비수소 라디칼로 대체되지 않음) 가능성을 지칭한다.
본원에서 변수의 임의의 정의에 있는 화학 기 목록의 언급은 그 변수를 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서의 정의를 포함한다. 본원의 변수 또는 양태에 대한 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 일부와의 조합으로서의 구현예를 포함한다.
본원에 제공된 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공된 다른 조성물 및 방법 중 임의의 조성물 및 방법 중 하나 이상과 조합될 수 있다.
다음의 약어가 본원에 사용된다:
AE 이상사례
AESI 특별 관심 대상의 이상사례
AMTS 단축 지능 측정 스코어
BDI-II 벡우울척도-II
br 광범위 신호
CDI 카보닐디이미다졸
cDNA 상보적 데옥시리보핵산
CNS 중추신경계
CSF 뇌척수액
CV% 기하 변동 계수
d 이중선
DAT 도파민 수송체
dd 이중선의 이중선
DLB 루이소체 치매
DMF 디메틸포름아미드
DNA 데옥시리보핵산
DOPA 디하이드록시페닐알라닌
equiv. 당량
fMRI 기능적 자기 공명 영상
GBA1 글루코세레브로시다제 1 유전자
GBA-PD GBA 관련 파킨슨병
GCase 글로코세레브로시다제
GCS 글루코실세라마이드 합성효소
GD 고셔병
GL-1 글루코실세라마이드
GlcSph 글루코실스핑고신(또한 lyso-GL1)
HPLC 고압/고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알코올
IQCODE 노인 인지 저하에 대한 정보제공자 설문지
IQR 사분위수 범위
J 결합 상수
LCMS 액체 크로마토그래피 질량분석법
LC/MS/MS 액체 크로마토그래피 탠덤 질량분석법
LC/ESI/DMS 액체 크로마토그래피 전자분무 이온화 차등 이온 이동성 분광법
LLOQ 정량하한
LP 요추 천자
LRRK2 류신 풍부 반복 키나제 2
리소-GL1 글루코실스핑고신(또한 GlcSph)
m 다중선
MDS 운동 장애 학회
MDS-UPDRS 운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평정 척도
M-EDL 일상 생활 경험의 운동 측면
MedDRA 국제의약용어
MMSE 미니 정신 상태 검사
MoCA 몬트리올 인지 평가
mRNA 메신저 리보핵산
PD 파킨슨병
PET 양전자 방출 단층촬영술
PO 경구(경구 투여)
ppm 백만분율
qd 1일 1회
RB 둥근 바닥
RBD 렘수면 행동 장애
ROW 기타 국가(여기서는 일본을 제외한 모든 국가)
s 단일선
SD 표준편차
SPECT 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영술
TBME Tert-부틸 메틸 에테르
THF 테트라하이드로푸란
TMT 트레일-메이킹 검사
ULN 정상상한
UPDRS 통합 파킨슨병 평정 척도
UPLCMS 초 고성능 액체 크로마토그래피 질량분석법
본원에서 언급되거나 지칭된 참고 문헌, 특허, 특허 출원, 과학 문헌, 및 기타 인쇄 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상세한 설명
본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시켜 정상적인 글리코스핑고지질 환경을 회복시키거나 그렇지 않으면 질환 상태의 병인에 기여하는 비정상적인(예를 들어, 독성) 글리코스핑고지질 환경의 발달을 예방하거나 늦출 수 있는 요법에 유용하다. 이는 본원에 개시된 방법을 통해 글리코스핑고지질 및/또는 이의 기질의 생합성을 억제함으로써 달성될 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 기질 축적의 억제는 예를 들어 GBA1 돌연변이의 결과로서 글루코세레브로시다제와 관련된 손상된 이화작용과 생합성을 평형화하는 것으로 고려된다.
치료 방법
따라서, 제1 양태에서 본 발명은 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 약 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없고(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음); 상기 방법은 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 구현예에서, 대상체는 고셔병, 파브리병, 및 크라베병으로부터 선택되는 리소좀 축적 질환이 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음). 특히, 대상체는 고셔병이 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음). 대상체는 간비종대, 혈구감소증, 및 골격 질환 중 하나 이상을 포함할 수 있는 임상 징후 및 증상에 의해 정의되는 고셔병이 있는 것으로 확인될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 대상체는 GCase 활성의 현저한 결핍에 의해 정의되는 고셔병이 있는 것으로 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 GBA1 돌연변이의 동형접합 보인자가 아니고/아니거나 복합 이형접합 보인자가 아니다. 다른 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 GBA1 돌연변이의 이형접합 보인자이다. 하나 이상의 유전자(GBA1) 돌연변이는 예를 들어 중증 돌연변이(예를 들어 L444P와 같이 표 1에서 "중증 GBA 돌연변이"로 표시된 것) 및 기타(즉, 비-중증) GBA1 돌연변이(예를 들어 N370S와 같이 표 1에서 "기타 GBA 돌연변이"로 표시된 것)로부터 선택될 수 있다. 구현예에서, 하나 이상의 GBA1 돌연변이는 L444P, 84GG, A456P, R120W, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된다. 예를 들어, 대상체는 L444P 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다. 다른 예에서, 대상체는 N370S 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다.
제2 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 약 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자이고; 상기 방법은 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 구현예에서, 대상체는 리소좀 축적 질환, 예를 들어 고셔병이 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음).
하나 이상의 유전자(GBA1) 돌연변이는 예를 들어 중증 돌연변이(예를 들어 L444P와 같이 표 1에서 "중증 GBA 돌연변이"로 표시된 것) 및 기타(즉, 비-중증) GBA1 돌연변이(예를 들어 N370S와 같이 표 1에서 "기타 GBA 돌연변이"로 표시된 것)로부터 선택될 수 있다. 구현예에서, 하나 이상의 GBA1 돌연변이는 L444P, 84GG, A456P, R120W, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된다. 예를 들어, 대상체는 L444P 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다. 다른 예에서, 대상체는 N370S 돌연변이 및 임의로 하나 이상의 추가 GBA1 돌연변이의 보인자이다.
제3 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 치료 방법으로서, 상기 방법을 통해 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 감소되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없고(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음); 상기 방법은 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 구현예에서, 상기 방법은 적어도 약 30%의 CSF 중 GL-1 농도 감소를 가져온다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)을 제공한다. 또 다른 추가 양태는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 용도를 제공한다.
치료 대상체
본 발명은 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 치료 방법을 제공하는 것으로, 해당 방법의 결과로 대상체의 CSF 중 GL-1의 농도가 감소된다. 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 효과는 정상적인 글리코스핑고지질 환경을 유지 또는 복원하기 위해, 또는 뇌 조직 내 비정상적인(예를 들어, 높아진) 글리코스핑고지질 농도와 관련된 질환 병인을 피하거나, 저지하거나, 역전시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
특정 양태 및 구현예에서, 대상체는 리소좀 축척 질환(예를 들어 고셔, 패브리, 크라베, GM1-강글리오시드증, GM2 활성인자 결핍증, 테이-삭스, 또는 샌드호프)이 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음). 특정 구현예에서, 대상체는 고셔병이 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음). 구현예에서, 대상체는 류신 풍부 반복 키나제 2 유전자(LRRK2) G2019S 돌연변이를 보유하지 않는다.
GBA 돌연변이
특정 양태 및 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자이므로, 예를 들어 고셔병과 같은 리소좀 축적 질환을 앓지 않는다. 리소좀 축척 질환은 이중대립형질 돌연변이(동형접합 또는 복합 이형접합), 예를 들어 이중대립형질 GBA1 돌연변이를 특징으로 할 수 있다.
GBA1 돌연변이는 파킨슨병(PD) 발병의 가장 일반적인 유전적 위험 인자이다. 알려진 중증 GBA1 돌연변이에는 L444P, 84G>GG, 및 A456P가 포함되며, 기타 알려진 비-중증 GBA1 돌연변이에는 D409H, P409V, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G가 포함된다.
구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 치료될 대상체는 표 1의 목록으로부터 선택된 GBA1에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 구현예에서, 돌연변이는 표 1에서 "중증 GBA 돌연변이"로 표시된 돌연변이이다. 다른 구현예에서, 돌연변이는 표 1에서 "기타 GBA 돌연변이"로 표시된 돌연변이이다. 중증GBA 돌연변이의 특정 예는 L444P이다. "기타 GBA 돌연변이", 즉 비-중증 GBA 돌연변이의 특정 예는 N370S이다.
구현예에서, 치료 대상체는 L444P, 84G>GG, A456P, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된 GBA1에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 84G>GG, A456P, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된 GBA1에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 84G>GG, A456P, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택된 GBA1에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 L444P, N370S, 및 E326K로부터 선택된 GBA1에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 L444P 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 N370S 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 E326K 돌연변이를 갖는다.
구현예에서, 치료 대상체는 E326K 및 T369M으로부터 선택된 GBA1에서 돌연변이를 갖고, 대상체는 또한 예를 들어 문서화된 수면다원검사 이력 또는 RBD 스크리닝 설문지로 확인된, RBD 이력이 있다. 다른 구현예에서, 치료 대상체는 E326K 및 T369M으로부터 선택된 GBA1에서 돌연변이를 갖고, 대상체는 또한 GBA1에서 적어도 하나의 추가 돌연변이를 갖고, 임의로 추가 돌연변이는 L444P, 84G>GG, A456P, D409H, E235A, E340A, N370S, R496C, G193W, R496H, 및 S271G로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 추가 돌연변이는 L444P 및 N370S로부터 선택된다.
일 구현예에서, 치료 대상체는 L444에서 돌연변이를 갖지 않는다(예를 들어 대상체는 GBA1에서 L444P 돌연변이를 갖지 않는다). 일 구현예에서, 대상체는 D409에서 돌연변이를 갖지 않는다(예를 들어 대상체는 GBA1에서 D409V 돌연변이를 갖지 않는다).
다른 특정 구현예에서, 대상체는 해로운 GBA1 돌연변이를 갖지 않으며, 예를 들어, 야생형 유전자에 의해 암호화되는 단백질과 본질적으로 동일한 구조, 활성, 및/또는 조직 수준, 및 분포를 갖는 단백질을 암호화하는 점에서 해당 유전자는 실질적으로 정상적으로 기능한다. 야생형 GBA1 서열은 당업계에 알려져 있으며, GenBank 수탁번호 NM_000157.3.3(mRNA)을 포함한다.
기존 병태, 약물, 또는 치료 이력이 있는 대상체
본원에 개시된 방법은, 본원에서 평가되고 기재된 바와 같이, 특정 환자군, 예를 들어 특정 기존 병태가 있는 환자, 일부 약물로 현재 또는 과거에 치료를 받은 환자, 및 외과적 치료와 같은 치료 이력이 있는 환자군에 부적합한 것으로 간주될 수 있다. 처방 의사는 대상체의 특정 병태 및/또는 현재 또는 과거의 약물이 본원에 개시된 방법에 따른 치료 방법을 적용하는 데 대한 적합성에 영향을 미치는지 여부를 결정할 자격이 있을 것이다.
구현예에서, 치료 대상체는 심부 뇌 자극 수술 과거 이력이 없다.
구현예에서, 치료 대상체는, 예를 들어 BDI-II가 28 초과로 측정된, 중증 우울증이 없다. 추가로 또는 대안적으로, 치료 대상체는 치료 이전에 주요 정동 장애의 이력이 없다(예를 들어, 주요 정동 장애가 있는 것으로 진단되지 않음). 구현예에서, 치료 대상체는 치료 전에 약물 또는 알코올 남용의 이력이 없다. 바람직하게는, 치료 대상체는 치료 전 1년 이내에 주요 정동 장애 또는 약물 또는 알코올 남용의 어떠한 이력도 없다.
구현예에서, 치료 대상체는 치료 전 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 기억장애를 치료하기 위해 특별히 사용되는 임의의 약물(예를 들어 콜린에스테라제 억제제 또는 메만틴)을 복용하거나 투여받은 적이 없다. 구현예에서, 치료 대상체는 치료 전 6개월 이내에 항정신병약, 모다피닐, 아르모다피닐, 메토클로프라미드, 알파-메틸도파, 메틸페니데이트, 레세르핀, 또는 암페타민 유도체(암페타민 대사물을 갖는 약물, 예를 들어 MAOB 억제제, 예컨대 셀레길린을 포함)로부터 선택된 임의의 약물을 복용하거나 투여받은 적이 없다. 구현예에서, 치료 대상체는 치료 전 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 CYP3A4의 하나 이상의 강한 또는 중간 유도제 또는 억제제를 복용하거나 투여받은 적이 없다. 구현예에서, 치료 대상체는 치료 시점에 항응고제(예를 들어 와파린(쿠마딘) 또는 헤파린)로 치료를 받고 있지 않다. 구현예에서, 치료 대상체는 치료 전 3개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 임상연구용 의약품, 예를 들어 암브록솔을 복용하거나 투여받은 적이 없다.
구현예에서, 치료 대상체는 ECG로 측정된 QT/QTc 간격의 현저한 기준선 연장(예를 들어 QTc 간격이 남성 대상체에서 450 msec 초과 및 여성 대상체에서 470 msec 초과)을 갖지 않는다. 구현예에서, 치료 대상체는 QT/QTc 간격을 연장하는 약물을 복용하거나 투여받는 중이 아니다. QT/QTc 간격은 ECG Q파로부터 전기 수축기에 해당하는 T파 또는 수정된 T파의 끝까지의 시간이다.
구현예에서, 치료 대상체는 치료 시점에 간 효소(ALT/AST) 또는 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하지 않는다. 구현예에서, 치료 대상체는 길버트병이 없다. 구현예에서, 치료 대상체는 치료 시점에 예를 들어 ULN의 1.5배를 초과하는 크레아티닌으로 정의되는 신부전이 없다. 구현예에서, 치료 대상체는 B형 간염, C형 간염, 및 인간 면역결핍 바이러스 1 또는 2 중 어느 것도 없다(예를 들어, 있는 것으로 진단되지 않음).
구현예에서, 치료 대상체는 심부전, 저칼륨혈증, 금지 요추 척추 질환, 출혈 체질, 또는 임상적으로 유의한 응고병증 또는 혈소판 감소증으로부터 선택된 의학적 장애 및/또는 임상적으로 관련된 결과(예를 들어, 신체 검사, 병력, 또는 검사실 평가에 의한)가 없다.
구현예에서, 치료 대상체는 세계 보건 기구 등급에 따른 수정체 둘레의 1/4을 초과하는 피질 백내장(피질 백내장-2 등급) 또는 2 mm 초과의 후낭하 백내장(후낭하 백내장-2 등급)이 없다. 구현예에서, 치료 대상체는 잠재적인 백내장 유발 약물을 복용하거나 투여받은 적이 없고, 치료 시점에 복용하거나 투여받는 중이 아니다. 백내장 유발 약물은 처방 정보에 따라 백내장을 유발하거나 백내장이 있는 대상체의 시력을 악화시킬 수 있는 임의의 용량 또는 경로의 코르티코스테로이드 및 임의의 약물(예를 들어 녹내장 약물)의 만성 요법(예를 들어 매 2주보다 더 잦은 빈도)을 포함한다.
파킨슨병 및 루이소체 치매
본원에 개시된 방법은 특히, 비정상적인 글리코스핑고지질 환경이 리소좀 기능의 손상, 신경 단백질 α-시누클레인의 오처리, 및 신경 기능장애를 유발하여 병인에 기여할 수 있는, 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되는 신경퇴행성 질환의 치료적 요법에 유용하다.
특정 양태 및 구현예에서, 대상체는 파킨슨병(PD) 또는 루이소체 치매(DLB)를 앓고 있거나(예를 들어 해당 질환이 있는 것으로 진단받았거나) 앓을 위험이 있는 것으로 확인되었다. 일 구현예에서, 대상체는 PD를 앓고 있거나(예를 들어 해당 질환이 있는 것으로 진단받았거나) 앓을 위험이 있는 것으로 확인되었다. 특정 구현예에서, 대상체는 이차성 또는 비전형적 PD가 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다고 확인된 적이 없음). 따라서, 일 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 약물로 인한 PD가 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다고 확인된 적이 없음). 대안적인 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 독소로 인한 PD가 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다고 확인된 적이 없음). 추가 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 약물 및 하나 이상의 독소로 인한 PD가 없다(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다고 확인된 적이 없음). 특정 구현예에서, 치료 대상체는, 예를 들어 조영제 없는 MRI에 의해 확인된 바와 같이, 진단된 구조적 이상, 즉 PD 관련 징후 및 증상의 가능한 병인이 없다. 다른 구현예에서, 대상체는 DLB를 앓고 있거나(예를 들어 해당 질환이 있는 것으로 진단받았거나) 앓을 위험이 있는 것으로 확인되었다.
파킨슨병 및 루이소체 치매가 있는 대상체는 질환 진행의 병기에 따라 신경 기능, 예를 들어 인지 기능, 자율 기능, 및/또는 운동 기능의 손상을 나타낼 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물의 투여는 대상체(예를 들어 인지 장애를 보이는 대상체)에서 신경 기능을 개선시킬 수 있다(예를 들어 파킨슨병 또는 루이소체 치매 질환 병리의 일부로서). 따라서, 본 방법의 특정 구현예에서, 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물은 손상된 신경(예를 들어, 신경학적) 기능을 갖는 대상체에 투여된다. 특정 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물의 투여는 대상체가 손상된 신경(예를 들어, 신경학적) 기능을 갖는 것으로 진단된 후에 개시된다. 인지 장애의 진단은 진료의의 일상적인 기술에 속한다. 인지 테스트는 당업계에 알려져 있으며, 단축 지능 측정 스코어(abbreviated mental test score)(AMTS), 간이 정신 상태 검사(mini mental state examination)(MMSE), 노인에서의 인지 저하에 대한 정보제공자 설문지(informant questionnaire on cognitive decline in the elderly)(IQCODE), 및 인지 장애에 대해 시험하는 인지의 일반 진료의 평가(General Practitioner Assessment of Cognition)와 같은 시험을 포함할 수 있다. 이 테스트는, 예를 들어, 기억력, 추론 능력, 문제 해결 능력, 의사결정 능력, 주의 집중력, 및 언어 능력에서의 장애를 평가할 수 있다.
이러한 테스트 중 하나는 트레일 메이킹 테스트(TMT)로, 환자의 인지 기능을 평가하는 데 사용할 수 있다. TMT는 가장 널리 사용되는 신경 심리 테스트 중 하나이며 일반 지능 및 인지 기능장애를 평가하기 위한 진단 도구이다. TMT의 파트 A에서, 대상체는 오름차순으로 숫자 클러스터를 연결하도록 요청 받는다. 이 작업은 시각적 검색과 일반적인 시각 및 운동 처리 속도의 조합이다. 파트 B는 숫자와 문자가 교대로 나타나는 시퀀스를 제공한다. 대상체는 두 범주를 오름차순으로 연결할 때 두 범주 사이를 능동적으로 전환해야 하나, 교대로 연결하여야 한다. 따라서 대상체는 기호를 연결하는 동안 범주 간에 능동적으로 전환해야 하므로 이 작업은 실행 기능 구성요소를 포함하는 것으로 간주된다.
경증 인지 장애를 평가하는 데 사용할 수 있는 또 다른 잘 알려진 스크리닝 도구는 몬트리올 인지 평가(MoCA)이다(Nasreddine et al., J Am Geriatr Soc 2005; 53: 695-9).
대상체가 구체적으로 파킨슨병 진단을 받은 경우, 질환 진행을 평가하고 보고하기 위한 잘 알려진 척도는 Hoehn 및 Yahr 병기 척도로(문헌[Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967; 17: 427-42]), 질환 진행의 5개 병기를 식별하고 초기, 중기, 및 말기 파킨슨병 환자를 구분하는 데 사용할 수 있다. 예를 들어, 초기 병기/경증 파킨슨병은 일반적으로 Hoehn 및 Yahr 병기가 2 이하에 해당하는 것으로 간주된다(일반적으로 기능 장애가 거의 없거나 전혀 없는 편측 침범(1단계) 또는 균형 손상 없는 양측 또는 정중선 침범(2단계)).
특히 파킨슨병 진행과 관련된 연구 및 임상 환경에서 사용되는 또 다른 주목할 만한 연구 도구는 MDS-UPDRS로, PD 임상 시험에서 평가변수를 뒷받침하는 데 널리 사용되며 PD가 환자의 일상 생활에 미치는 기능적 영향을 평가하는 것을 목표로 한다. MDS-UPDRS는 원래 1980년대에 개발되어 MDS(운동 장애 학회) 검토 태스크 포스에서 완성한 통합 파킨슨병 평정 척도(UPDRS)의 개정판이다. MDS-UPDRS는 일상 생활 및 운동 합병증의 비운동 및 운동 경험을 포함하여 파킨슨병의 다양한 측면을 평가하기 위해 개발되었다(Goetz et al., Mov Disord 2007; 22: 41-7, and Goetz et al., Mov Disord 2008; 23:2129-70). 이는 운동 평가를 포함하고 다양한 집단에 걸쳐 질환의 범위와 부담을 특성화한다.
MDS-UPDRS와 Hoehn 및 Yahr 병기 척도 간의 상관관계가 연구되었다(Skorvanek M et al., Mov Disord Clin Pract 2017; 4: 536-544). MDS-UPDRS는 특히 질환의 심각한 증상보다 가벼운 증상을 구별하도록 설계되었지만 원래 UPDRS는 심각한 증상과 매우 심각한 증상을 더 잘 구별한다. MDS-UPDRS의 파트 II는 일상 생활 경험의 운동 측면(M-EDL)을 측정한다. MDS-UPDRS의 파트 III은 운동 검사이다. 초기 병기/경증 PD 환자에서 MDS-UPDRS 파트 II+III의 범위는 일반적으로 예를 들어 10 내지 80, 또는 20 내지 70, 또는 20 내지 60, 또는 25 내지 65, 또는 30 내지 70, 또는 35 내지 65, 또는 35 내지 60, 또는 20 내지 45, 또는 35 내지 55, 또는 35 내지 50일 수 있다.
이미징 방법 또한 인지 저하를 진단하는 데 이용가능하다. 예를 들어, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(single-photon emission computed tomography; SPECT) 및 양전자 방출 단층촬영술(positron emission tomography; PET)의 기능적 신경영상화 방식이 인지 기능장애를 평가하는데 유용하다. 또한 신경학적 기능은 기능적 자기 공명 영상(fMRI)을 사용하여 평가할 수 있다. 일부 양태에서, 신경 기능의 개선은 환자의 인지 기능을 평가함으로써 측정된다. 예를 들어, 경증 인지 장애와 관련된 인지 저하는 또한 다양한 인지 영역을 모니터링함으로써 평가될 수 있다. 인지 영역은, 예를 들어, 주의력 및 집중력, 실행 기능, 기억, 언어, 시각-구성 능력, 개념적 사고, 계산, 및 방향을 포함한다. 파킨슨병과 관련된 기타 장애의 진단 또한 진료의의 일상적인 기술에 속한다. 예를 들어, 파킨슨병의 진단을 위한 임상적 기준은 운동 및/또는 자율 기능의 장애, 예를 들어, 운동의 느려짐(운동완만)에 더하여, 경축, 안정떨림, 또는 자세 불안정을 평가하는 것을 포함한다. 기저핵에서의 도파민(증후성 치료)에 대한 반응성 및 감소된 도파민 활성이 또한 파킨슨병을 진단하는데 도움이 될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 대상체에서 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 예를 들어 대상체 또는 대상체의 가계에서 파킨슨병을 유발하는 것으로 알려진 돌연변이로 인해 파킨슨병 발병 위험이 있는 것으로 진단되었으나 아직 질환 상태와 관련된 전형적인 증상(예를 들어 인지 장애)을 경험하지 않은 대상체에게 유익할 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 파킨슨병이 발병할 위험이 있는 것으로 진단되었고, 상기 방법은 대상체에서 파킨슨병의 발생 및/또는 발병을 예방하거나 지연시킨다.
일 구현예에서, 대상체는 파킨슨병 진단을 받았고, 상기 방법은 운동 기능 장애(예를 들어 떨림), 운동완만, 경축, 자세 불안정, 및/또는 균형 장애를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시킨다.
일 구현예에서, 대상체는 파킨슨병 진단을 받았고, 대상체는 다음과 같은 특징: i) 파킨슨병의 가족력; ii) 베이스라인 몬트리올 인지 평가(MoCA) 점수 26 이하(예를 들어 20 내지 25); 및 iii) 운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평정 척도(MDS-UPDRS)(파트 II + III) 점수 35 이상(예를 들어 40 이상 또는 45 이상) 중 적어도 하나 이상이 있다. 구현예에서, 치료 대상체는 20 미만의 MoCA 점수를 갖지 않는다.
다른 구현예에서, 대상체는 i) 다음의 상태: 안정떨림, 자세 불안정, 운동불능/운동저하증, 및 근육 경직 중 두 가지 이상; ii) Hoehn 및 Yahr 척도의 기준선 2단계 이하; 및/또는 iii) 2년 이상의 파킨슨병 진단을 특징으로 하는 초기 병기 파킨슨병 진단을 받았다.
본원에 기재된 치료 방법은 파킨슨병 증상의 치료를 위한 통상적인 대증 요법과 동시에 또는 이를 대신하여 적용될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 디하이드록시페닐알라닌(DOPA) 또는 이의 유도체(예를 들어 레보도파/카르비도파), 모노아민 옥시다제 B 억제제(예를 들어 라사길린 또는 셀레길린), 도파민 작용제(예를 들어 로피니롤, 브로모크립틴, 카버골린, 퍼골리드, 프라미펙솔, 또는 아포모르핀), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제(예를 들어 엔타카폰, 톨카폰), 항콜린제(예를 들어 아르탄, 코겐틴), 아다만탄 유도체, 및/또는 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 또는 메만틴)로부터 선택된 약물로 치료를 받은 이력이 있고, 임의로 동시에 적용되는 경우, 대상체는 본원에 기재된 치료 방법을 시작하기 전 30일 이상 동안(예를 들어 증상성 PD 약물이 라사길린 또는 셀레길린과 같은 모노아민 옥시다제 B 억제제로부터 선택된 경우, 예컨대 60일 이상 동안) 증상성 PD 약물의 안정적인 요법으로 치료를 받은 적이 있다.
본원에 기재된 방법은 파킨슨병과 관련된 치매(파킨슨병 치매) 또는 루이소체 치매를 포함하는 치매의 진행을 예방하거나, 감소시키거나 역전시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 루이소체 치매를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
예방되거나, 감소되거나, 역전될 수 있는 치매의 증상은 치매의 초기 증상, 예컨대 최근의 대화, 이름, 또는 사건 기억의 어려움, 및 무관심 및 우울증, 뿐만 아니라 후기 증상, 예컨대 의사소통 장애, 판단력 저하, 방향감장애, 혼동, 행동 변화, 및 말하기, 연하, 및/또는 보행의 어려움을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 대상체의 파킨슨병 또는 루이소체 치매와 관련된 인지 기능, 자율 기능, 및/또는 운동 기능의 손실을 예방하거나, 감소시키거나 역전시킬 수 있다. 일 구현예에서, 신경 기능의 상실은 인지 기능의 상실을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 인지 영역에서의 악화를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시키며, 예를 들어, 상기 방법은 주의력 및 집중력, 실행 기능, 기억(예를 들어, 작업 기억), 언어, 시각-구성 능력, 개념적 사고, 계산, 방향, 의사 결정, 문제 해결 등에서의 악화를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시킨다. 일 구현예에서, 신경 기능의 상실은 자율 기능의 상실을 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 방법은 트레일-메이킹 검사(TMT)를 완료하는 데 걸리는 시간인 TMT-A 및/또는 TMT-B의 감소, TMT-A 시간과 TMT-B 시간의 차이(TMT-B - TMT-A)의 감소, 예를 들어 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 감소(예를 들어 TMT-A 5~20% 감소, 및/또는 TMT-B 25~30% 감소, 및/또는 [TMT-B - TMT-A] 25~30% 감소)로 측정되는, 인지 능력의 개선 또는 인지 결손의 감소에 효과적이다.
CNS 내 글리코스핑고지질 수준 감소
정상적인 글리코스핑고지질 환경을 회복시키거나 질환 병인과 관련된 비정상적인(예를 들어 독성) 글리코스핑고지질 환경의 발생을 감소시키거나 피하는 데 있어서, 본 방법은 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시켜 CSF 중 GL-1의 농도를 감소시킨다. 따라서 CSF 중 GL-1의 농도는 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도의 감소를 평가하기 위한 바이오마커일 뿐만 아니라 대상체의 뇌 조직 내 일반적인 지질 조절장애 및 기질 축적의 지표가 될 수 있다. CSF 중 GL-1 수준은 또한 용량 의존 방식으로 화합물(예를 들어 화합물 2)의 수준을 반영한다.
본원에 개시된 방법의 일부로서, 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도가 감소되는데, 예를 들어 대상체의 CSF 중 GL-1 농도가 적어도 약 30%(즉, 치료 시작 후) 감소되는 것으로 관찰된다. 구현예에서, 대상체의 CSF 중 GL-1의 농도는 치료 전 수준(기준선) 대비 적어도 약 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 또는 70% 만큼 감소된다. CSF 중 GL-1 감소 정도가 클수록 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 환경을 조절하는 데 더 큰 영향을 미칠 수 있다. 따라서 적어도 약 30%의 CSF 중 GL-1 농도의 감소를 달성하는 것은 예를 들어 무기한 계속될 수 있는 장기 치료 계획의 일부로서 퀴누클리딘 화합물에 대한 장기간 노출을 필요로 할 수 있다. 따라서, 본 방법은 적어도 약 1주, 예를 들어 적어도 약 2, 3, 또는 4주, 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 6, 또는 12개월의 기간에 걸쳐 퀴누클리딘 화합물의 투여를 수반할 것으로 고려된다. 구현예에서, 치료는 12개월을 넘어, 예를 들어 무기한 계속된다.
구현예에서, 치료 방법은 치료 개시 후 약 3개월 이내에, 예를 들어 치료 개시 후 약 2개월, 1개월, 3주, 2주, 또는 1주 이내에 전술한 CSF 중 GL-1 농도의 감소를 가져온다.
기질 축적 경로가 환자에서 계속 우세할 수 있으므로, CSF 수준 모니터링을 통해 검증된 바와 같이, CNS, 특히 뇌 조직에서 본원에 기재된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 노출 수준을 유지하는 것이 바람직하다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 개시는 퀴누클리딘 화합물의 노출을 유지하기 위해(예를 들어 정상 상태에서), 예를 들어, 퀴누클리딘 화합물의 규칙적인 투약(예를 들어 매일, 격일, 매주 등)으로 특정 기간 내에 GL-1 농도의 감소가 달성된다는 것을 고려한다. 대상체의 CSF에서 유지되는 본원에 기재된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 농도는, 예를 들어 적어도 약 0.1 ng/ml, 예를 들어, 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 8, 또는 10 ng/ml일 수 있다. 예를 들어, 대상체의 CSF에서 유지되는 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 정상 상태 수준은 예를 들어 약 0.1 내지 약 15 ng/ml, 예를 들어 약 1 내지 10 ng/m 또는 약 2 내지 8 ng/ml일 수 있다.
퀴누클리딘 화합물의 투여
본 발명자들은 본원에 기재된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물, 특히 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트(화합물 2)를 경구 투여시 인간 환자에서 유리한 안전성 및 내약성을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명자들에 의해 발견된 이 화합물 및 본원에 기재된 다른 퀴누클리딘 화합물의 우세한 약력학적 특성은 이러한 화합물이 정기적인 투약 요법의 일부로서 장기간에 걸쳐 투여될 수 있음을 의미한다. 또한, 본 발명자들은 본원에 기술된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(특히, 화합물 2)이 인간 환자에게 경구 투여될 때 혈장 및 CSF에서의 노출이 용량 비례 방식으로 증가하고, CSF 중 GL-1 수준도 용량 의존 방식으로 감소하는 것을 발견하였다.
따라서, 구현예에서 본원에 기재된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 본원에 기재된 치료 방법의 일부로서 대상체에게 매일 투여된다. 본 발명자들에 의해 발견된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)과 관련된 유리한 안전성 및 내약성 특성을 고려할 때, 질환의 중증도 및 예를 들어 환자의 뇌 조직 내 우세한 글리코스핑고지질 환경의 이상 정도(예를 들어 환자의 CSF 중 GL-1 수준의 측정에 의해 결정됨)에 따라 본 개시의 방법에서 광범위한 1일 용량이 사용될 수 있다. 이 용량은 본원의 개시에 기초하여 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있다.
구현예에서, 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 매일 투여된다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 예를 들어, 1일 1회 초과로, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 1일 1회 미만, 예를 들어 격일로, 사흘마다, 또는 매주마다 투여된다.
구현예에서, 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 약 0.5 mg 내지 약 30 mg(또는 동등한 양의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 용량으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 약 2 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 15 mg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)은 약 4 mg 내지 약 18 mg, 약 8 mg 내지 약 16 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 15 mg의 용량, 예를 들어 약 4 mg, 약 8 mg 및 약 15 mg으로부터 선택된 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물 2는 약 15 mg(또는 동등한 양의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 1일 용량으로 투여된다.
구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)의 투여는 비경구 경로, 예를 들어 경구 경로를 통해 투여된다.
일 구현예에서, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 말레이트 산 부가염(예를 들어 이의 결정질 말레이트 염)은 본 개시의 방법에 사용되며, 약 5 내지 약 20 mg, 예를 들어 약 15 mg(유리 염기의 등가량으로 측정)의 1일 용량으로 경구 투여된다.
CSF 중 화합물의 수준을 평가하는 방법 및 치료 효과를 평가하는 방법
본 발명자들은 본원에 정의된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)을 투여받은 대상의 CSF 중 GL-1 농도 변화를 모니터링하는 것이 CNS 내 화합물의 노출을 평가하기 위한 편리한 수단임을 발견하였다; 이는 또한 파킨슨병(PD) 또는 루이소체 치매(DLB)에 대한 치료가 예를 들어 긍정적인 치료 또는 생리학적 결과를 달성하기 위해 대상체의 뇌 조직 내 우세한 글리코스핑고지질 환경을 조절하는 데 효과적인지 여부를 평가하기 위한 편리한 수단에 해당한다.
따라서, 추가 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)을 투여받은 인간 대상체의 CNS 내(예를 들어 CSF 내)에서 퀴누클리딘 화합물의 노출을 평가하는 방법을 제공하고; 상기 방법은 i) 화합물 투여 전 및 ii) 화합물 투여 후 대상체의 뇌척수액(CSF) 내 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도를 측정하는 단계 및 대상체의 CSF 중 GL-1의 농도 감소 여부 및 감소 정도를 측정하는 단계를 포함한다.
또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 PD 또는 DLB에 대한 치료의 유효성을 평가하는 방법을 제공하고; 상기 방법은 i) 치료 개시 전 및 ii) 치료 개시 후 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도를 측정하는 단계 및 치료의 결과로서 대상체의 CSF 중 GL-1 농도 감소 여부 및 감소 정도를 측정하는 단계를 포함한다. 구현예에서, PD 또는 DLB에 대한 치료는 글루코실세라마이드 신타제(GCS) 억제제, 특히 본원에 정의된 바와 같은 퀴누클리딘 화합물의 투여에 의한 것이다. 일 구현예에서, PD 또는 DLB에 대한 치료는 본원에 정의된 바와 같은 화합물 2의 경구 투여이다.
화합물을 투여받거나 치료를 받는 대상체는 전술한 치료 방법과 관련하여 본원에서 정의된 대상체일 수 있다.
대상체의 CSF 중 GL-1의 농도는 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 일반적으로 CSF는 요추 천자에 의해 수득되며 샘플은 직접 사용되거나, GL-1 분획을 풍부하게 하고/하거나 다르게는 분석을 방해할 성분을 제거하기 위해 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. CSF 샘플 중 GL-1은 직접 측정하거나 또는 측정 전에 다른 화합물로 변환할 수 있다(예를 들어 형광 모이어티를 사용한 탈아세틸화 또는 유도체화).
임상 샘플 중 GL-1과 같은 글리코스핑고지질을 측정하는 방법에는 LC-MS/MS 방법이 포함된다(Zheng et al., Mol Gen Metabol Rep 2016; 8: 77-79; and Ji Ji et al., Bioanalysis 2015; 7(12): 1483-1496). 예를 들어 본 방법에 사용하기 위한, 인간 CSF 중 GL-1의 직접 정량화를 위한 하나의 적합한 방법은 문헌[Xu et al. (J Lipid Res 2019; 60: 200-211)]에 기재되어 있다. 문헌[Xu et al.]에서는 nM 농도의 인간 CSF 중 GL-1 검출을 위한 정량적 성능을 갖는 LC/ESI/DMS/MS/MS 방법을 사용한다. CSF 중 GL-1 수준을 정량화하기 위한 또 다른 옵션은 CSF 샘플(잔류 lyso-GL1 수준이 낮음) 중 GL-1을 가수분해하고, nM 농도의 생체액 중 lyso-GL1을 검출하는 잘 알려진 방법을 사용하여, 형성된 lyso-GL1의 양을 검출하는 것이다. 예를 들어, 문헌[Taketomi et al. (J Biochem 1996; 120: 573-579)]에는 상응하는 글리코스핑고지질(GL-1 포함)로부터 높은 수율로 리소 화합물을 제조할 수 있는 마이크로웨이브 매개 비누화 방법이 기재되어 있다.
화합물
본원에 개시된 방법을 통해 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도의 감소를 달성하기 위해서는 약리학적 화합물에 대한 CNS의 노출이 요구된다. 본원에 기술된 퀴누클리딘 화합물은 효소 글루코실세라마이드 신타제("GCS")의 억제제로서 활성을 가지며, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 적절한 특성을 갖는다. 따라서 이는 "뇌 침투성" 퀴누클리딘 화합물로 지칭되며, 비-비경구 경로, 예를 들어 경구를 통해 편리하게 투여될 수 있다. 본 개시에 따른 특히 유용한 뇌-침투 퀴누클리딘 화합물의 예는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트(화합물 2)이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 퀴누클리딘 화합물은 화학식 I의 화합물,
[화학식 I]
Figure pct00011
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다
(상기 식에서, R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 또는 아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알킬옥시, C2-6-알케닐옥시, 또는 C2-6-알키닐옥시로부터 선택되고(상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 또는 알키닐옥시는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 또는 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환됨);
R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3-알킬로부터 선택되거나;
R2 및 R3은 함께 1개 이상(예를 들어 1개 또는 2개)의 할로겐으로 임의로 치환된 시클로프로필기 또는 시클로부틸기를 형성하고;
R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 티오, 아미노, C1-6-알킬, 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되고(상기 알킬 또는 알킬옥시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환됨);
A는 할로겐, 하이드록시, 티오, 아미노, 니트로, C1-6-알킬옥시, 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 임의로 치환된, 5원 또는 6원 아릴기 또는 헤테로아릴기임).
일 구현예에서, R1은 수소; 할로겐; 또는 할로겐; 및 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 또는 아미노 기로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬옥시 기이다. 다른 구현예에서, R1은 수소; 불소; 또는 할로겐, 또는 하이드록시, 티오, 또는 아미노 기로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 기이다. 추가 구현예에서, R1은 수소; 또는 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 또는 3개)의 할로겐으로 임의로 치환된 메틸기이다. 또 다른 추가 구현예에서, R1은 수소이다. 일 구현예에서, R1은 퀴누클리딘 모이어티의 질소 원자에 부착되지 않는다.
일 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3-알킬기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸 및 에틸 기로부터 선택된다. 추가 구현예에서, R2 및 R3은 각각 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 메틸이다. 또 다른 추가 구현예에서, R2 및 R3은 둘 모두 메틸기이거나, R2 및 R3은 함께 시클로프로필기를 형성한다. 다른 추가 구현예에서, R2 및 R3은 둘 모두 메틸기이다.
일 구현예에서, R6은 수소이다. 다른 구현예에서, R5 및 R6은 둘 모두 수소이다. 다른 구현예에서, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 추가 구현예에서, R4는 할로겐; 및 할로겐; 및 시아노 또는 C1-3-알킬옥시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬옥시 기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R4는 할로겐; 및 할로겐; 및 C1-3-알킬옥시기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬옥시로부터 선택된다. 또 다른 추가 구현예에서, R4는 불소; 및 할로겐; 및 시아노 또는 C1-3-알킬옥시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-3-알킬옥시기로부터 선택된다. 다른 추가 구현예에서, R4는 불소; 및 할로겐; 및 시아노 또는 C1-3-알킬옥시 기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된 C1-3-알킬옥시기로부터 선택되고; R5 및 R6은 둘 모두 수소이다. 예를 들어, R5 및 R6 둘 모두 수소인 경우, R4는 불소 또는 2-메톡시에톡시기, 예를 들어, 불소일 수 있다.
R4, R5, 및 R6 모두가 수소가 아닌 경우, 이들 3개의 기는, 예를 들어 (1번 위치에 부착되는 A 기에 대하여) 2번, 4번, 및 6번 위치에서 벤젠 고리에 부착될 수 있다. R4, R5, 및 R6 중 하나만 수소인 경우, 나머지 두 개의 기는, 예를 들어 (1번 위치에 부착되는 A 기에 대하여) 2번 및 3번 위치, 3번 및 4번 위치, 또는 3번 및 5번 위치에서, 예를 들어 3번 및 5번 위치에서 벤젠 고리에 부착될 수 있다. R4, R5, 및 R6 중 2개가 수소인 경우, 나머지 기는 2번, 3번, 또는 4번 위치, 예컨대, 4번 위치(즉, A 기에 대해 파라 위치)에서 벤젠 고리에 부착될 수 있다. 일 구현예에서, R4는 벤젠 고리 상에서 A 기에 대해 파라 위치에 존재한다.
일 구현예에서, A는 6원 아릴기 또는 5원 헤테로아릴기이다. 6원 아릴기 및 5원 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 일 구현예에서, 6원 아릴기 또는 5원 헤테로아릴기는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 6원 아릴기 또는 5원 헤테로아릴기는 페닐 및 티아졸릴로부터 선택된다.
일 구현예에서, A는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개 기로 임의로 치환된 페닐; 및 하이드록시, 티오, 아미노, 니트로, 옥시, 또는 메틸 기이다. 다른 구현예에서, A는 1개 또는 2개의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이다. 추가 구현예에서, A는 할로겐, 예를 들어 불소로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 추가 구현예에서, A는 비치환된 페닐기이다.
A가 6원 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 부착된 기 -C(R2R3)- 및 -(C6H2R4R5R6)은 1,2-관계 또는 1,3-관계 또는 1,4-관계, 즉 서로에 대해 오르쏘, 메타, 또는 파라로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 부착된 기 -C(R2R3)- 및 -(C6H2R4R5R6)는 1,3-관계로 존재한다. 다른 구현예에서, 부착된 기는 1,4-관계로 존재한다.
일 구현예에서, A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기이다. 다른 구현예에서, A는 N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기이다. 추가 구현예에서, A는 N 및 S로부터 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기이다. 또 다른 추가 구현예에서, A는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기이고, 여기서 하나의 헤테로원자는 N이고, 나머지 헤테로원자는 S이다. 다른 추가 구현예에서, A는 티아졸릴기이다.
A가 5원 헤테로아릴기인 경우, 부착된 기 -C(R2R3)- 및 -(C6H2R4R5R6) 중 적어도 하나는 헤테로아릴기의 탄소 원자에 직접 결합될 수 있다. 일 구현예에서, 부착된 기 -C(R2R3)- 및 -(C6H2R4R5R6) 둘 모두는 헤테로아릴기의 탄소 원자에 직접 결합된다. 일 구현예에서, 부착된 기 -C(R2R3)- 및 -(C6H2R4R5R6)은 서로에 대해 1,3-관계에 있다. 예를 들어 이들은 단일 개재 원자, 예를 들어 헤테로원자에 의해 분리되는, 헤테로아릴기의 탄소 원자에 직접 결합된다. A가 티아졸릴기인 구현예에서, 부착된 기 -C(R2R3)- 및 -(C6H2R4R5R6)은 각각 4번 및 2번 위치에서 직접 결합될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 II의 화합물,
[화학식 II]
Figure pct00012
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R4, R5, R6, 및 A는 본원에 정의된 바와 같음).
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 III의 화합물,
[화학식 III]
Figure pct00013
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R1 내지 R4, 및 A는 본원에 정의된 바와 같음).
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 IV의 화합물,
[화학식 IV]
Figure pct00014
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R4 및 A는 본원에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, R4는 할로겐, 예를 들어 불소이다. 따라서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 V의 화합물,
[화학식 V]
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물일 수 있다(A는 본원에 정의된 바와 같음).
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 VI의 화합물,
[화학식 VI]
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R1 내지 R6는 본원에 정의된 바와 같음).
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 VII의 화합물,
[화학식 VII]
Figure pct00017
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R1 내지 R6는 본원에 정의된 바와 같음).
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 VIII의 화합물,
[화학식 VIII]
Figure pct00018
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R1 내지 R6는 본원에 정의된 바와 같음).
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 IX의 화합물,
[화학식 IX]
Figure pct00019
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R4는 본원에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, R4는 할로겐, 예를 들어 불소이다. 따라서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 X의 화합물,
[화학식 X]
Figure pct00020
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물일 수 있다.
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 XI의 화합물,
[화학식 XI]
Figure pct00021
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다(R4는 본원에 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, R4는 할로겐, 예를 들어 불소이다. 따라서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 XII의 화합물,
[화학식 XII]
Figure pct00022
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물일 수 있다.
일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 1 내지 화합물 23:
Figure pct00023
Figure pct00024
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 1 및 화합물 3, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전국약물이다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전국약물이다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전국약물이다.
다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 1, 화합물 2, 및 화합물 3으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 1이다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 2이다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 3이다.
염
본질적으로 염기성인 현재 개시된 화합물은 일반적으로 다양한 무기 및/또는 유기산과 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 동물 및 인간에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되긴 하지만, 먼저 반응 혼합물로부터 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 단리한 다음, 알칼리성 시약으로 처리하여 후자를 단순히 유리 염기 화합물로 다시 전환시킨 후, 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 염기 화합물의 산 부가염은 통상적인 기술을 사용하여, 예를 들어 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중에서 실질적으로 동등한 양의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 수득된다. 예를 들어, 4차 암모늄을 함유하는 양성으로 하전된 현재 개시된 화합물은 또한 다양한 무기 및/또는 유기산의 음이온성 성분과 함께 염을 형성할 수 있다.
퀴누클리딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 데 사용할 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성할 수 있는 산이다.
본질적으로 산성인 현재 개시된 화합물, 예를 들어 테트라졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 일반적으로 다양한 무기 및/또는 유기 염기와 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 일반적으로 동물 및 인간에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되긴 하지만, 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 화합물을 초기에 단리한 다음, 산성 시약으로 처리하여 후자를 단순히 유리 산 화합물로 다시 전환시킨 후 유리 산을 약학적으로 허용가능한 염기 부가염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 이들 염기 부가염은 통상적인 기술을 사용하여, 예를 들어 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학상 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을, 예를 들어 감압하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다 대안적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로서 제조될 수 있다. 어느 경우든, 반응의 완전성 및 목적하는 고체 염의 최대 생성물 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용할 수 있다.
퀴누클리딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 제조하는 데 사용할 수 있는 염기는 비독성 염기 부가염, 예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)을 함유하는 염, 암모늄 또는 다른 수용성 아민 부가염, 예컨대, N-메틸글루카민(메글루민), 저급 알칸올암모늄, 및 유기 아민의 다른 상기 염기를 형성할 수 있는 염기이다.
일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 석시네이트 염이다. 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 2-하이드록시석시네이트 염, 예를 들어, (S)-2-하이드록시석시네이트 염이다. 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염(즉 HCl과의 염)이다. 다른 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 말레이트 염이다. 일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화합물 2의 말레이트 염이다.
전구약물
본원에 개시된 약학적으로 허용가능한 전구약물은 생체내에서 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물로 전환될 수 있는 퀴누클리딘 화합물의 유도체이다. 자체가 일부 활성을 가질 수 있는 전구약물은, 예를 들어, 이들이 생리학적 조건하에 가용매분해 또는 효소 분해를 겪는 경우에 생체내에서 약학적으로 활성이 된다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 제조하는 방법은 본 개시에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물의 카바메이트 모이어티는 변형된다. 예를 들어, 퀴누클리딘 화합물의 카바메이트 모이어티는 물 및/또는 1종 또는 2종의 지방족 알콜의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 이 경우, 카바메이트 모이어티의 탄소-산소 이중결합은 헤미아세탈 또는 아세탈 작용기로 간주될 수 있는 것을 채택한다. 일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물의 카바메이트 모이어티는 지방족 디올, 예를 들어 1,2-에탄디올의 첨가에 의해 변형될 수 있다.
일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물 상의 하이드록시, 티오, 또는 아미노기 중 1개 이상은 변형된다. 예를 들어, 퀴누클리딘 화합물 상의 하이드록시, 티오, 및/또는 아미노기 중 1개 이상은 변형되어 산 유도체, 예를 들어, 에스테르, 티오에스테르(또는 티올에스테르), 및/또는 아미드를 형성할 수 있다. 산 유도체는, 예를 들어, 1개 이상의 하이드록시, 티오, 또는 아미노기를 포함하는 퀴누클리딘 화합물과 아세틸화제를 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 아세틸화제의 예는 무수물, 예를 들어, 아세트산 무수물, 산 클로라이드, 예컨대 벤질 클로라이드, 및 디카보네이트, 예를 들어, 디-tert-부틸 디카보네이트를 포함한다.
입체화학
입체이성체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성체) 및 현재 개시된 화합물의 모든 광학 이성체(예를 들어, R-거울상 이성체 및 S-거울상 이성체)뿐만 아니라 이러한 이성체의 라세미체, 부분입체 이성체, 및 기타 혼합물도 본 개시의 범위 내에 속한다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물의 퀴누클리딘-3-일 기는 R-배열을 갖는다. 따라서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 Ia 내지 XIIa의 화합물:
[화학식 Ia]
Figure pct00025
[화학식 IIa]
Figure pct00026
[화학식 IIIa]
Figure pct00027
[화학식 IVa]
Figure pct00028
[화학식 Va]
Figure pct00029
[화학식 VIa]
Figure pct00030
[화학식 VIIa]
Figure pct00031
[화학식 VIIIa]
Figure pct00032
[화학식 IXa]
Figure pct00033
[화학식 Xa]
Figure pct00034
[화학식 XIa]
Figure pct00035
[화학식 XIIa]
Figure pct00036
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물의 퀴누클리딘-3-일 기는 S-배열을 갖는다. 따라서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 Ib 내지 XIIb의 화합물:
[화학식 Ib]
Figure pct00037
[화학식 IIb]
Figure pct00038
[화학식 IIIb]
Figure pct00039
[화학식 IVb]
Figure pct00040
[화학식 Vb]
Figure pct00041
[화학식 VIb]
Figure pct00042
[화학식 VIIb]
Figure pct00043
[화학식 VIIIb]
Figure pct00044
[화학식 IXb]
Figure pct00045
[화학식 Xb]
Figure pct00046
[화학식 XIb]
Figure pct00047
[화학식 XIIb]
Figure pct00048
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 Xb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 XIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이다.
일 구현예에서, 본원에 정의된 퀴누클리딘 화합물의 퀴누클리딘-3-일 기는 R-배열 및 S-배열을 갖는 이성체의 혼합물로 존재한다. 예를 들어, 퀴누클리딘 화합물은 화학식 Ia 및 Ib, IIa 및 IIb, IIIa 및 IIIb, IVa 및 IVb, Va 및 Vb, VIa 및 VIb, VIIa 및 VIIb, VIIIa 및 VIIIb, IXa 및 IXb, Xa 및 Xb, XIa 및 XIb, 및 XIIa 및 XIIb의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 혼합물일 수 있다. 일 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 라세미 혼합물로서 존재하고, 예를 들어, 퀴누클리딘-3-일 기의 R-이성체 및 S-이성체가 대략 동일한 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 퀴누클리딘 화합물은 R-배열 및 S-배열을 갖는 이성체의 혼합물로서 존재하고, 여기서 R-이성체 및 S-이성체는 상이한 양으로 존재한다. 일 구현예에서, S-이성체는 적어도 약 5%, 10%, 25%, 40%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%, 예를 들어, 약 100%의 거울상이성체 초과량(enantiomeric excess)으로 존재한다. 다른 구현예에서, R-이성체는 적어도 약 5%, 10%, 25%, 40%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%, 예를 들어, 약 100%의 거울상이성체 초과량으로 존재한다.
거울상이성체 풍부화 및/또는 거울상이성체 순수 퀴누클리딘 화합물의 제조 방법은 본 개시에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
현재 개시된 화합물은 여러 호변이성체 형태, 예를 들어, 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 에나민 형태, 및 기하 이성체 및 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는 용액에서 호변이성체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 보통 하나의 호변이성체가 우세하다. 하나의 호변이성체가 기재될 수 있으나, 모든 호변이성체가 본 개시의 범위 내에 속한다.
회전장애 이성체 또한 본 개시의 범위 내에 속한다. 회전장애 이성체는 회전이 제한된 이성체로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
다른 형태
본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물의 약학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 다형체 등은 본 개시의 범위 내에 속한다. 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물은 무정형 형태 및/또는 하나 이상의 결정질 형태일 수 있다. 일 구현예에서, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트(화합물 2)의 결정질 염 형태가 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다(예컨대 US 2016/0039805(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 결정질 말레이트 염 형태 A, 단락 [0005] 내지 [0010] 및 해당 문서의 도 1을 특히 참조).
동위원소 표지된 화합물 또한 본 개시의 범위 내에 속한다. 본원에서 사용되는 "동위원소 표지된 화합물"은 1개 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본원에 각각 기재되는 바와 같은 현재 개시된 화합물(이의 약학적 염 및 전구약물 포함)을 지칭한다. 현재 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각을 포함한다.
약학적 조성물
본 개시는 또한, 예를 들어, 본원에 개시된 방법에 따라 사용하기 위한 본원에 기재된 적어도 하나의 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재된 부형제를 포함하여 당업계에 알려진 임의의 이러한 부형제일 수 있다. 현재 개시된 화합물의 약학적 조성물은, 예를 들어, 적어도 하나의 현재 개시된 화합물과 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 것을 포함하는, 당업계에 알려진 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 구현예에서, 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2)는 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 약학적 투약 형태에 포함되고, 투약 형태는 투여 시(예를 들어, 경구 투여 시), 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키기에 충분한 상기 화합물의 양을 제공하도록 제형화되어 대상체의 CSF 중 GL-1의 농도가 감소된다(예를 들어, 적어도 약 30% 만큼). 일 구현예에서, 상기 대상체는 파킨슨병(PD)이 있다. 다른 구현예에서, 상기 대상체는 루이소체 치매(DLB)가 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물 또는 투약 형태는 제제 및 또 다른 담체, 예를 들어, 화합물 또는 조성물, 불활성 또는 활성, 예컨대 검출가능한 제제, 표지, 보조제, 희석제, 결합제, 안정화제, 완충제, 염, 친유성 용매, 보존제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 담체는 또한 약학적 부형제 및 첨가제, 예를 들어, 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 당, 예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 사당류, 및 올리고당류; 유도체화된 당, 예를 들어, 알디톨, 알돈산, 에스테르화 당 등; 및 다당류 또는 당 중합체)을 포함하며, 이는 단독으로 또는 조합하여 존재할 수 있으며, 단독으로 또는 조합하여 1 내지 99.99 중량% 또는 부피%를 포함한다. 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카세인 등을 포함한다. 완충능에 있어서 또한 작용할 수 있는 대표적 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 리신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다. 탄수화물의 예는 단당류, 예를 들어, 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 다당류, 예를 들어, 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예를 들어, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 및 미오이노시톨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
사용될 수 있는 담체는 완충제 또는 pH 조정제를 포함하며; 통상적으로, 완충제는 유기산 또는 염기로부터 제조되는 염이다. 대표적 완충제는 유기산 염, 예를 들어, 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 석신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염; 트리스, 트로메타민 하이드로클로라이드, 또는 포스페이트 완충제를 포함한다. 추가 담체는 중합체 부형제/첨가제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합체 당), 덱스트레이트(예를 들어 시클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 착향제, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 계면활성제(예를 들어 폴리소르베이트, 예컨대 "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80"), 지질(예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드(예를 들어 콜레스테롤), 및 킬레이트제(예를 들어 EDTA)를 포함한다.
본 개시는 또한, 예를 들어 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 적어도 하나의 퀴누클리딘 화합물(예를 들어 화합물 2) 및 적어도 하나의 추가의 약학적 활성제를 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 이 약학적 조성물 및 키트는 퀴누클리딘 화합물 및 추가 활성제의 동시적, 후속적, 및/또는 별도의 투여를 가능하게 하도록 적합화될 수 있다. 예를 들어, 퀴누클리딘 화합물 및 추가 활성제는 별도의 투여 형태, 예를 들어, 별도의 정제, 캡슐, 동결건조물, 또는 액체로 제형화될 수 있거나, 이들은 동일한 투여 형태, 예를 들어, 동일한 정제, 캡슐, 동결건조물, 또는 액체로 제형화될 수 있다. 퀴누클리딘 화합물 및 추가 활성제가 동일 투여 형태로 제형화되는 경우, 퀴누클리딘 화합물 및 추가 활성제는, 예를 들어, 정제의 코어 내에서 실질적으로 혼합되어 제공될 수 있거나, 이들은 실질적으로 투여 형태의 별개의 영역, 예를 들어, 동일 정제의 별도의 층에 제공될 수 있다. 구현예에서, 추가 활성제는 파킨슨병 또는 루이소체 치매를 치료 또는 예방할 수 있다.
구현예에서, (i) 본원에 기재된 퀴누클리딘 화합물; (ii) 추가 활성제; 및 (iii) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 구현예에서, 추가 활성제는 대상체에게 경구 투여 시 파킨슨병 또는 루이소체 치매를 치료 또는 예방할 수 있는 제제이다.
파킨슨병을 치료할 수 있는 추가 제제의 예는, 예를 들어 도파민 전구체(예를 들어 레보도파/카르비도파), 도파민 작용제(예를 들어 로피니롤, 브로모크립틴, 카버골린, 퍼골리드, 프라미펙솔, 및 아포모르핀), MAO-B 억제제(예를 들어 라사길린 및 셀레길린), 항콜린제(예를 들어 아르탄, 코젠틴), 아다만탄 유도체, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 및 메만틴)를 포함한다.
본 개시의 특정 구현예가 이제 제조를 참조하여 설명될 것이지만, 이러한 구현예는 단지 예로서 제시한 것으로 본 개시의 원리의 적용을 나타낼 수 있는 많은 가능한 특정 구현예 중 소수만을 예시적으로 나타낸 것임을 이해해야 한다. 다양한 변경 및 변형이 본 개시의 이점을 고려해 볼 때 당업자에게 자명할 것이며, 첨부된 청구항에 의해 추가로 정의된 바와 같이 본 개시의 사상 및 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
실시예
실시예 1: 퀴누클리딘 화합물의 제조
본원에 개시된 퀴누클리딘 화합물은 공개된 합성 절차에 따라, 예를 들어 WO 2016/145046에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 예로서, 화합물 2 및 이의 염 형태의 제조를 위한 합성 방법은 다음과 같다:
( S )-퀴누클리딘-3-일 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일카바메이트 ( 화합물 2 )
에탄올(70 mL) 중 4-플루오로티오벤즈아미드(8.94 g, 57.6 mmol)의 교반된 용액에 에틸 4-클로로아세토아세테이트(7.8 mL, 58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고, 에틸 4-클로로아세토아세테이트(1.0 mL, 7.4 mmol)의 추가 분취물로 처리하고 추가로 3.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)와 수성 NaHCO3(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 수성층(에틸 아세테이트, 1 x 75 mL)의 역추출물과 합하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)아세테이트를 저융점의 거의 무색의 고체(13.58 g, 89%)로서 수득하였다.
DMF(50 mL) 중 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)아세테이트(6.28 g, 23.7 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨[광유 중 60% 분산액](2.84 g, 71.0 mmol)를 첨가하였다. 포말성 혼합물을 15분 동안 교반한 후 빙조에서 냉각하고 요오드메탄(4.4 mL, 71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하여, 냉각조가 실온까지 서서히 가온되도록 하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(80 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물의 제2 분량(1 x 200 mL)으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트를 무색 오일(4.57 g, 66%)로서 수득하였다.
1:1:1 THF/에탄올/물(45 mL) 중 에틸 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로파노에이트(4.56 g, 15.5 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 1수화물(2.93 g, 69.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 농축시키고, 물(175 mL)에 재용해시켰다. 용액을 에테르(1 x 100 mL)로 세척하고, 1.0 N HCl(80 mL)을 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 농축시켜, 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로피온산을 백색 고체(4.04 g, 98%)로서 수득하였다. 이 물질은 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
THF(100 mL) 중 2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)-2-메틸프로판산(4.02 g, 15.2 mmol)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 트리메틸아민(4.2 mL, 30 mmol)을 첨가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트(3.0 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 1시간 동안 차갑게 교반한 후, 물(20 mL) 중 소듐 아지드(1.98 g, 30.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하여, 냉각조가 실온까지 서서히 가온되도록 하였다. 이어서 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 수성 NaHCO3(1 x 150 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 톨루엔(2 x 50 mL)으로 공증발시킨 후, 생성된 백색 고체를 톨루엔(100 mL)에 용해시키고 4시간 동안 환류시켰다. 이어서 (S)-3-퀴누클리디놀(3.87 g, 30.4 mmol)을 첨가하고 환류를 밤새 계속하였다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 수성 NaHCO3(150 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 물(1 x 150 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 회백색 고체를 클로로포름/메탄올/암모니아 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체(4.34 g, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.88 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 5.55 (br s, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 3.00-2.50 (m, 5H), 2.01-1.26 (m, 11H) ppm. 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 166.4, 165.1, 163.8 (d, J=250.3 Hz), 162.9, 155.0, 130.1 (d, J=3.3 Hz), 128.4 (d, J= 8.5 Hz), 115.9 (d, J= 22.3 Hz), 112.5, 71.2, 55.7, 54.2, 47.5, 46.5, 28.0, 25.5, 24.7, 19.6 ppm. 순도: 100% UPLCMS(210 nm & 254 nm); 유지 시간 0.83분; (M+1) 390.
(S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트 염의 결정질 형태
예를 들어 실온에서 유리 염기를 IPA(140ml)에 용해시키고 여과하여, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 결정질 염이 형성될 수 있다. 여액을 오버헤드 교반기 및 질소 유입구/배출구가 장착된 1 L r.b.플라스크에 첨가한다. L-말산(약 50 mmol)을 실온에서 IPA(100 + 30 ml)에 용해시키고, 여과한다. 여액을 상기 1 리터 플라스크에 첨가한다. 생성된 용액을 4 내지 24시간 동안 질소하에 실온에서 (시딩이 있거나 없이) 교반한다. 이 기간 동안 결정이 형성된다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 IPA(30 ml)로 세척한다. 결정성 고체를 55℃에서 72시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 목적하는 말레이트 염을 수득한다.
다른 염, 예를 들어, 석신산 또는 HCl과의 산 부가염의 결정질 형태가 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 2: PD가 있는 인간 환자에서 화합물 2 의 임상 연구
연구 설계 및 참여자
이 임상 시험은 GBA 돌연변이를 보유한 초기 병기 파킨슨병 참여자에서 화합물 2를 사용한 3년, 2상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 연구이다. 이 임상 시험은 연속적인 2개 파트로 구분된다: 파트 1은 3개의 순차적 코호트를 사용한 3개 용량의 안전성, 약동학, 및 약력학의 용량 증량 연구(아래에 설명됨)이고; 파트 2는 화합물 2의 효능 및 안전성에 대한 진행 중인 2군 연구이다.
완료된 연구의 파트 1에서, 화합물 2 용량은 순차적 코호트에서 증량되었다. 모든 참여자가 처음 4주간의 치료 과정을 완료했을 때 데이터 검토 후 안전성과 내약성이 입증된 경우에만 후속 코호트에서 다음 상위 수준으로의 증량이 수행될 수 있다.
포함 기준
적격 참여자는 18~80세로, 안정떨림, 자세 불안정, 운동불능/운동저하증, 및 근육 경직과 같은 징후 중 2개 이상으로 정의된 PD 진단을 받고; PD 증상이 2년 이상으로 Hoehn 및 Yahr 척도(문헌[Hoehn et al., Neurology 1967; 17: 427-42; Goetz et al., Mov Disord 2004; 19:1020-8]) 상 기준선에서 2단계 이하이며, GBA 돌연변이의 이형접합 보인자였다. 스크리닝된 GBA 돌연변이의 종합 목록은 표 1에 나와 있으며, 고셔병(GD) 2형 및 3형을 유발하는 것으로 알려진 중증 돌연변이 및 GD 1형 환자에게 나타나는 경증 GBA 돌연변이를 포함한 기타 비-중증 돌연변이가 포함되었다.
GBA-PD(예를 들어 E326K 또는 T369M)와 관련된 알려진 서열 변이체를 보유한 참여자의 경우, 렘수면 행동 장애 및/또는 열거된 임의의 돌연변이와의 동시 발생 이력이 요구되었다.
[표 1]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
참여자는 무작위 배정 전 요법이 30일 이상(라사길린의 경우 60일 이상) 동안 안정적인 경우 동반 증상의 PD 약물을 지속할 수 있다.
제외 기준
포함된 주요 제외 기준에는 이차성 또는 비전형적 파킨슨증(약물 또는 독소로 인한 파킨슨증의 징후), 이중대립형질 GBA 돌연변이를 보유하는, 류신 풍부 반복 키나제 2 유전자(LRRK2) G2019S 돌연변이의 존재(즉 GD 진단), 임상 징후 및 증상(즉 간비종대, 혈구감소증, 골격 질환) 및/또는 GD와 양립할 수 있는 GCase 활성의 현저한 결핍으로 정의된 GD 환자, 몬트리올 인지 평가[MoCA] 점수 기준선에서 20 미만(문헌[Nasreddine ZS et al., J Am Geriatr Soc 2005; 53: 695-9), 심부 뇌 자극 수술 과거 이력 및 연구 관련 절차를 방해할 수 있는 임의의 의학적 장애 및/또는 임상적으로 관련된 결과의 존재(예를 들어, 금지 요추 척추 질환, 출혈 체질, 또는 임상적으로 유의한 응고병증 또는 혈소판 감소증과 같은 일상적인 요추 천자(LP)의 안전한 수행을 방해하는 상태가 포함되었다.
추가 제외 기준은 다음을 포함한다: LP의 안전한 완료를 방해할 수 있는 항응고제(예를 들어 쿠마딘, 헤파린)를 사용한 현행 치료; 임의의 의학적 장애 및/또는 신체 검사, 병력 또는 검사실 평가에서 임상시험자의 소견 상 연구 관련 절차를 방해할 수 있는 임상적으로 관련된 결과(예를 들어 심부전, 저칼륨혈증 등); BDI-II가 28 초과로 측정된 중증 우울증의 존재 및/또는 스크리닝 검사 1년 이내의 주요 정동 장애의 병력; 첫 번째 스크리닝 방문 전 지난 1년 이내의 약물 및/또는 알코올 남용 이력; PD 관련 징후 및 증상의 병인일 가능성이 있는 구조적 이상을 보여주는 조영제 없는 기준선 MRI; 다른 임상시험용 개입 연구에 현재 참여; B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스 1 또는 2에 대한 문서화된 진단; 무작위 배정 전 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내의, 기억장애 치료에 특별히 사용되는 약물(예를 들어 콜린에스테라제 억제제 또는 메만틴)의 사용 또는 CYP3A4의 강한 또는 중간 유도제 또는 억제제 사용; DAT 신경영상 평가 전 6개월 이내의 항정신병약, 모다피닐, 아르모다피닐, 메토클로프라미드, 알파-메틸도파, 메틸페니데이트, 레세르핀, 또는 암페타민 유도체 사용; 연구에 포함되기 전 3개월 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내의, 암브록솔을 포함한 임상연구용 의약품 사용; ECG Q파로부터 전기 수축기에 해당하는 T파의 끝 또는 수정된 T파(QT/QTc 간격)까지의 시간을 연장하는 병용 약물 사용; 스크리닝 ECG에서 QT/QTc 간격의 현저한 기준선 연장(예를 들어 QTc 간격이 남성 대상체에서 450 msec 초과 및 여성 대상체에서 470 msec 초과); 스크리닝 시 간 효소(ALT/AST) 또는 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과(길버트병 환자는 파트 1 참여에서만 제외됨); 스크리닝 방문에서 ULN의 1.5배를 초과하는 크레아티닌으로 정의되는 신부전; 무작위 배정 전, 증상성 PD 약물을 사용한 치료 요법이 30일 이상 동안 안정적이지 않거나 MAO B 억제제(특히 라사길린)의 경우 60일 이상 동안 안정적이지 않은, 동반 증상성 PD 약물(예컨대 도파민 전구체(예를 들어 레보도파/카르비도파), 도파민 작용제(예를 들어 로피니롤, 브로모크립틴, 카버골린, 페르골리드, 프라미펙솔, 및 아포모르핀), MAO B 억제제(예를 들어 라사길린 및 셀레길린), 항콜린제(예를 들어 아르탄, 코겐틴), 아다만탄 유도체, 및 아세틸콜린에스테라제 억제제)의 사용; 세계 보건 기구 등급에 따라 수정체 둘레의 1/4을 초과하는 피질 백내장(피질 백내장-2 등급) 또는 2 mm 초과의 후낭하 백내장(후낭하 백내장-2 등급)의 존재; 처방 정보에 따라, 백내장을 유발하거나 백내장 참여자의 시력을 악화시킬 수 있는 코르티코스테로이드 또는 약물(예를 들어 녹내장 약물)의 임의의 용량 또는 경로의 만성 요법(매 2주보다 더 잦은 빈도)을 포함하여 잠재적인 백내장 유발 약물의 현재 복용; 임신, 수유, 또는 모유 수유.
임상 시험
임상 시험의 파트 1에서는 4개의 일본 사이트와 일본 이외의 5개국(독일, 포르투갈, 스페인, 스웨덴, 및 미국)의 9개 사이트를 포함한 13개 사이트에서 29명의 참여자가 등록되었다. 일본에서는 GBA 돌연변이로 인한 PD의 위험이 다른 국가보다 높기 때문에(문헌[Sidransky et al., N Engl J Med 2009; 361: 1651-61; Mitsui J et al., Arch Neurol 2009; 66: 571-6]), 해당 모집단에서 화합물 2의 약동학 및 약력학, 효능 및 안전성 결과를 기타 국가(ROW) 모집단(참여자 17명)에서 관찰된 것과 비교하기 위해, 일본인 참여자(n=12)는 일본 제약 및 의료 기기 기구의 요청에 따라 별도로 평가하였다.
참여자는 순차 코호트 설계에서 1일 1회 경구 투여되는 화합물 2 또는 위약의 3회 용량으로 무작위 배정되었고, 최대 36주(일본인 참여자의 경우 52주)까지 추적 관찰하였다. 저용량군의 참여자는 1일 1회 경구 용량으로 4 mg의 화합물 2를 받았고; 중간용량군의 참여자는 1일 1회 경구 용량으로 8 mg의 화합물 2를 받았고; 고용량군의 참여자는 1일 1회 경구 용량으로 15 mg의 화합물 2를 받았다.
1차 평가변수는 위약과 비교한 화합물 2의 안전성 및 내약성이었다. 또한, 화합물 2의 약동학 및 약력학을 평가하였다.
파트 1에서 모집된, 총 9명의 일본인(저용량: n=3, 중간용량: n=3; 고용량: n=3) 및 13명의 ROW(저용량: n=4; 중간 용량: n=5; 고용량: n=4) 참여자는 화합물 2를 무작위 배정받아, 3명의 일본인과 4명의 ROW 참여자가 위약에 무작위 배정되었다(도 1 및 도 2).
운동 증상이 시작된 이후의 평균 시간과 진단 이후의 평균 시간은 일본인 군과 ROW 군 간에 유사하였다. 다른 기준선 및 질환 특성에서 군 간의 수치적 차이가 관찰되었다(표 2).
[표 2]
Figure pct00055
Figure pct00056
ROW 참여자에 비해 더 많은 수의 일본인 참여자가 강직/운동완만을 보였고 더 적은 수의 일본인 참여자가 떨림을 보였다. ROW 참여자에 비해 더 적은 수의 일본인 참여자가 PD의 가족력이 있었다. 평균 기준선 MoCA 점수는 일본과 ROW 코호트 간에 유사했다. 기준선에서 평균(표준 편차[SD]) MDS-UPDRS(파트 II 및 III) 점수는 일본 및 ROW 참여자의 경우 각각 45·9(12·7) 및 44·6(21·9)이었다. ROW 참여자 중 7/17(41·2%)은 L444P(4명), 84GG(3명), A456P(1명)을 포함하여 중증 GBA 돌연변이를 가지고 있었고, 10/17(58·8%)은 N370S(7명) 및 변이체 E326K(3명)를 포함하여 기타 GBA 돌연변이를 가지고 있었다. 중증 돌연변이를 가진 참여자의 비율은 L444P[5명], R120W[3명], A456P[2명] 및 D409H[1명]를 포함하여 일본 코호트(9/12[75·0%])에서 더 높았던 반면 더 적은 수의 일본인 참여자가 R496C[2명] 및 G193W [1명]을 포함하여 기타 돌연변이(3/12[25·0%])를 가지고 있었다. 모든 화합물 2 치료 참여자에서 저용량, 중간용량, 및 고용량의 노출 기간 중앙값(사분위수 범위[IQR])은 각각 35·7(32·0; 40.1)주, 20·3(17·5; 24.1)주, 및 8·3(8·0; 12.1)주였다.
임상 시험은 참여자가 필요에 따라 동반 증상성 PD 약물을 지속하거나 받을 수 있도록 허용했으며, 이는 스크리닝 방문 시점과 연구 중에 기록되었다(표 3). 모든 일본인 참여자와 ROW 참여자의 15/17(88·2%)은 표 3에 요약된 동반 증상성 약물을 받았다.
[표 3]
Figure pct00057
DOPA 및 DOPA 유도체는 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 레돕산, 마도파, 시네메트, 스테레보를 포함하였다. 도파민 작용제는 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 아포모르핀, 및 카버골린을 포함하였다. 모노아민 옥시다제 B 억제제는 셀레길린, 라사길린, 및 사피나미드를 포함하였다. 3차 아민은 트리헥시페니딜 및 보르나프린을 포함하였다. 다른 도파민 제제는 엔타카폰 및 오피카폰을 포함하였다. 아다만탄 유도체는 아만타딘을 포함하였다.
화합물 2를 처음 복용하기 최대 3개월 전에 연구 참여자가 사용한 다른 이전 약물에는 프로락틴 억제제(예를 들어 카버골린), 발기부전에 사용되는 약물(예를 들어 아포모르핀), 및 해독제(예를 들어 아포모르핀)가 포함되었다.
통계 분석
분석은 임상 시험의 파트 1에 등록한 참여자의 모든 이용 가능한 데이터를 기반으로 했으며 일본인 참여자의 경우 최대 52주, ROW 집단의 경우 36주 동안 화합물 2 또는 위약을 무작위로 투여 받았다. 파트 1은 탐색적 용량 증량 연구였기 때문에 샘플 크기는 통계적 검정력 계산을 기반으로 하지 않았다. 1차 안전성 분석에 포함된 참여자는 무작위로 배정되어 최소 1회 용량의 화합물 2 또는 위약을 투여받은 참여자였다. 데이터 모니터링 위원회는 연구 전반에 걸쳐 환자의 안전과 위험/편익 비율을 감독할 책임이 있었다. 화합물 2에 대한 노출 기간은 저용량 및 고용량 코호트가 각각 연구를 처음 시작하고 마지막에 시작하는 순차 코호트 설계에 따라 용량 간에 상이하였다. 약동학의 경우, 단일 용량 투여 후 얻은 혈장 화합물 2 농도로부터 비구획 방법을 사용하여 혈장 매개변수를 계산하였다. AUC0-24 및 AUC0-48은 각각 24시간 또는 48시간의 사전 정의된 기간 동안 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다. CLss/F는 다음의 방정식을 사용하여 계산하였다. CLss/F = 용량/AUCτ(τ는 투약 간격). 약력학의 경우 기준선으로부터 혈장 또는 CSF GL-1 감소는 (값 - 기준선)/기준선 × 100으로 계산하였다. MDS-UPDRS 척도 평가에 대한 공식적인 통계 테스트는 수행하지 않았다.
실시예 3: 화합물 2 는 PD 환자에서 내약성이 우수
임상 시험 파트 1의 1차 결과는 제4주(각 순차 코호트에 대한 1차 분석 기간)에 걸쳐 경구 투여된 화합물 2 대 위약의 안전성 및 내약성 평가였다. 또한 완료될 때까지 4주마다 안전성 평가를 기록하였다. 안전성은 신체 검사; 신경학적 검사; 혈액학, 생화학, 소변검사, 및 혈청학 검사를 포함하여 중앙 실험실에서 수행되는 임상 실험실 평가; 활력징후; AE 및 병용 약물의 평가; 안과 검사; 및 심전도로 평가하였다. AE, 중증 AE, 및 특별 관심 AE(AESI)를 연구 전반에 걸쳐 기록하였다. 중증 AE는 치명적이거나 생명을 위협하는, 환자 입원을 필요로 하거나 연장하는 것, 또는 무력화/불능화, 선천적 기형, 또는 의학적으로 유의한 사례(예를 들어 악성 종양 또는 만성 신경퇴행성 질환)으로 정의되었다. AESI에는 수정체 혼탁 및 백내장 발생 및 악화(스크리닝 시 및 제4주, 제12주, 제28주, 제36주[일본인 참여자의 경우 제4주, 제12주, 제36주, 제52주]에 안과 검사로 평가함), 임신 사례, 알라닌 아미노전이효소 증가, 또는 연구 약물의 증후성 과다복용이 포함되었다.
연구 기간 동안 29명의 참여자가 화합물 2(일본, n=9; ROW, n=13) 또는 위약(n=3; n=4)에 무작위 배정되었다. 일본인 8명(89%)과 ROW 12명(92%)의 화합물 2로 치료받은 참여자가 1건 이상의 부작용(AE)을 경험한 반면 각 위약군 참여자는 2명(67%)과 4명(100%)이 1건 이상의 부작용(AE)을 경험하였다. 대부분의 AE는 경증 또는 중등도였으며 중증 AE 또는 사망은 발생하지 않았다. 화합물 2로 치료된 ROW 참여자 2명은 AE(착란 상태 및 공황 발작)로 인해 중단하였다. 표 4는 최초 치료 복용으로부터 마지막 치료 복용까지의 기간 + 6주로 정의되는 치료 발생 기간 동안 수집된 AE 데이터를 나타낸 것이다.
[표 4]
Figure pct00058
Figure pct00059
신경계 장애 및 위장 사례는 일반적인 PD 증상과 일치하는, 위약 및 화합물 2-치료 참여자 모두에서 빈번하였다(DeMaagd et al., P T 2015; 40: 504-32; Poirier et al., Parkinsons Dis 2016; 2016: 6762528). 화합물 2-치료 환자에서 높은 빈도의 정신 장애가 관찰되었다(표 5). 이러한 장애는 불면증, 불안, 우울증, 및 환각과 같이 PD 환자에서 유병률이 높은 알려진 정신과적 임상 징후를 포함하였다(Grover S et al., J Neurosci Rural Pract 2015; 6: 65-76). 파트 1 참여자의 상대적으로 높은 빈도의 신경학적, 정신과적, 및 위장 장애는 부분적으로 도파민 작용제를 포함한 병용 파킨슨병 약물 사용에 기인할 수 있다(Ceravolo R et al., Expert Opin Drug Saf 2016; 15:181-98).
[표 5]
Figure pct00060
이 결과는 화합물 2가 PD 환자에서 내약성이 우수함을 입증한다.
실시예 4: 혈장 및 CSF에서 화합물 2 의 약동학
2차 결과는 4주 동안 혈장 및 뇌척수액(CSF)에서 화합물 2의 약동학 프로파일을 평가하는 것이었다. 혈장 약동학 매개변수는 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax까지의 시간(tmax), 및 0에서 24시간까지의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC0-24)을 포함하였다. 모든 매개변수는 치료 후 제0주 및 제4주에 평가하였다. 또한, AUC0-48은 제0주에 평가하였고, 반복 투약 중 치료 투여 직전에 관찰된 최저 혈장 농도(Ctrough)는 제2주, 제4주, 제8주에 평가하였고(도 3), 정상 상태에서 혈장의 총 전신 제거율(CLSS/F)을 제4주에 평가하였다. 혈장 샘플을 투여 1시간 전 및 투여 1, 2, 4, 8, 24, 및 48시간 후에 수집하였다. 혈장 내 화합물 2 농도는 0.500 ng/mL의 정량하한으로 액체 크로마토그래피 탠덤 질량분석법을 사용하여 측정하였다. CSF 샘플은 스크리닝 기간 동안(무작위배정 전 14일 이내) 또는 무작위배정 당일, 및 제4주에 투여 후 2~4시간 이내에 요추 천자로 수집하였다. CSF 내 화합물 2 농도는 0.100 ng/mL의 정량하한으로 액체 크로마토그래피 탠덤 질량분석법을 사용하여 측정하였다.
화합물 2 치료 후 제1일 및 제4주의 약동학 데이터는 표 6A 및 6B에 제시되어 있다.
[표 6A]
Figure pct00061
[표 6B]
Figure pct00062
Figure pct00063
혈장 및 CSF 내 화합물 2 농도는 일본인 및 ROW 코호트 모두에서 용량 비례 방식에 가깝게 증가하였다(표 6B). 제4주에 화합물 2는 시험된 모든 용량에 걸쳐 일본인 참여자의 경우 2·10~4·33시간, ROW 참여자의 경우 1·96~3·55시간의 중위 tmax 값으로 혈장에 흡수되었다. 저용량 및 고용량 치료 참여자 간의 화합물 2 용량 증가는 일본인 참여자 코호트에서 혈장의 기하 평균 Cmax가 2·56배 증가하였고 ROW 참여자에서는 3·29배 증가하였다. 혈장 기하 평균 AUC0-24 및 CLss/F에서도 증가가 관찰되었다. 저용량 및 고용량 치료 참여자 간의 제4주 화합물 2의 평균 CSF 농도는 일본인 참여자에서 4·79배 증가하였고 ROW 참여자에서는 3·22배 증가하였다. 제2주, 제4주, 및 제8주에 Ctrough는 용량 비례 방식으로 증가하였다(도 3). 정상 상태 노출 약동학 매개변수는 고용량 화합물 2로 치료한 ROW 참여자 간에 유사하였다(1일 1회 투약 4주 후, 평균(SD) Cmax: 136(13·4) ng/mL, AUC0-24: 2510(369) ng·h/mL, 및 건강한 개체: 142(40.0) ng·h/mL, 및 AUC0-24: 2420(705.0) ng·h/mL).
실시예 5: 혈장 및 CSF GL-1 수준은 화합물 2 로 치료 받은 환자에서 용량 의존적 방식으로 기준선으로부터 감소
탐색적 분석에서, 혈장 및 CSF에서 화합물 2 약력학은 기준선으로부터 제4주까지 GL-1 수준의 평균 백분율 변화로 평가하였다. GL-1 수준은 무작위 배정일 및 제4주에 수집된 혈장 및 CSF 샘플로 평가하였고, 혈장 GL-1 수준도 제2주에 평가하였다. GL-1의 대사산물인 글루코실스핑고신(GlcSph, lyso-GL1)의 수준도 혈장과 CSF에서 측정되었으나, 대부분의 값이 분석의 정량한도 이하인 것으로 나타났으며, 이는 등록된 참여자가 GBA 돌연변이의 이형 접합 보인자이며 GD 진단이 없다는 사실은 반영한다.
혈장 및 CSF 내 GL-1의 농도는 액체 크로마토그래피 탠덤 질량분석법을 사용하여 측정하였다. 2차 약동학적 결과를 4주 기간에 걸쳐 1일 1회 화합물 2 투여로 평가하였다(표 7).
[표 7]
Figure pct00064
혈장 및 CSF GL-1 수준은 4주에 걸쳐 화합물 2로 치료 받은 환자에서 용량 의존적 방식으로 기준선으로부터 감소하였다(도 4; 도 5). 저용량, 중간용량, 및 고용량 화합물 2의 경우, 제4주에 혈장 GL-1의 각각의 평균 감소는 일본 코호트에서 66·1%, 70·7%, 및 79·3%였고, ROW 참여자의 경우 59·0%, 71·0%, 및 77·7%였고; 혈장 GL-1 수준의 유사한 감소가 두 코호트에서 제2주에 관찰되었다. 저용량, 중간용량, 및 고용량 화합물 2의 경우, 제4주에 CSF GL-1의 각각의 평균 감소는 일본 코호트에서 21·7%, 67·0%, 및 72·0%였고, ROW 참여자의 경우 41·0%, 58·0%, 및 74·3%였다.
화합물 2의 약력학적 반응의 탐색적 분석은 동일한 기간에 걸쳐 혈장 및 CSF 샘플에서 GL-1 수준의 용량 의존적 감소를 입증하였다. 가장 높은 용량에서, 기준선으로부터 CSF GL-1 수준의 72·0%~74·3% 감소가 관찰되었으며, 이는 화합물 2가 경구 투여 시 뇌 침투성이고 뇌 및 CSF에서 글리코스핑고지질 프로파일을 수정할 수 있음을 나타낸다. 이 연구 참여자의 CSF 중 GL-1 수준의 지속적인 감소는 PD 환자의 중추신경계에서 지질 프로파일의 조절을 최초로 보여주는, 화합물 2의 충분한 표적 결합을 반영한다.
추가적인 탐색적 결과는 선택된 척도 및 설문지에 대한 화합물 2의 효과를 평가하는 것이었다.
실시예 6: MDS-UPDRS에 대한 화합물 2 의 효과(파트 II 및 III)
MDS-UPDRS는 원래 1980년대에 개발된 통합 파킨슨병 평정 척도(UPDRS)의 개정판이다. MDS 검토 태스크 포스에 의해 확인된 원 척도의 여러 문제 영역을 다룬다. MDS-UPDRS는 일상 생활 및 운동 합병증의 비운동 및 운동 경험을 포함하여 파킨슨병의 다양한 측면을 평가하기 위해 개발되었다(Goetz et al., Mov Disord 2007; 22: 41-7, and Goetz et al., Mov Disord 2008; 23:2129-70). 이는 운동 평가를 포함하고 다양한 집단에 걸쳐 질환의 범위와 부담을 특성화한다. 이 척도는 연구에서 뿐만 아니라 임상 환경에서도 사용할 수 있다(https://www.movementdisorders.org/MDS/MDS-Rating-Scales/MDS-Unified-Parkinsons-Disease-Rating-Scale-MDS-UPDRS.htm).
MDS-UPDRS(파트 II[일상 생활의 운동 경험; 13개 항목] 및 III[운동 검사; 18개 항목]) 점수는 제8주까지 보고된다. MDS-UPDRS 척도는 12시간 이상 이전에 PD 약물을 복용하지 않은 상태에서 OFF 상태 동안 평가하였다.
제8주 MDS-UPDRS(파트 II 및 III) 점수의 기준선으로부터의 변화를 실시예 2에 기재된 임상 연구 파트 1의 참여자에 대해 평가하였다. 결과를 아래의 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure pct00065

Claims (56)

  1. 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없고(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음); 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물,
    [화학식 I]
    Figure pct00066

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법
    [상기 식에서, R1은 수소, 할로겐(예를 들어 불소), 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 아미노, C1-6-알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알킬옥시, C2-6-알케닐옥시, 및 C2-6-알키닐옥시로부터 선택되고(상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬옥시, 알케닐옥시, 또는 알키닐옥시는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 티오, 또는 아미노로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환됨);
    R2 및 R3은 독립적으로 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3-알킬로부터 선택되거나, R2 및 R3은 함께 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 할로겐으로 임의로 치환된 시클로프로필기 또는 시클로부틸기를 형성하고;
    R4, R5, 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 티오, 아미노, C1-6-알킬, 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되고(상기 알킬 또는 알킬옥시는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 및 C1-6-알킬옥시로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환됨);
    A는 할로겐, 하이드록시, 티오, 아미노, 니트로, C1-6-알킬옥시, 및 C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 임의로 치환된, 5원 또는 6원 아릴기 또는 헤테로아릴기(예를 들어 페닐 또는 티아졸릴)임].
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, 불소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고, 상기 메틸 또는 에틸은 할로겐, 하이드록시, 티오, 또는 아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 임의로 치환되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1개 이상의 불소로 임의로 치환된, 메틸기 및 에틸기로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로겐(예를 들어 불소), C1-3-알킬(예를 들어 메틸), 및 C1-3-알킬옥시(예를 들어 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택되고, 상기 알킬 또는 알킬옥시는 할로겐 및 C1-3-알킬옥시(예를 들어 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된 1개 이상(예를 들어 1개, 2개, 또는 3개)의 기로 임의로 치환되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 각각 수소인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 불소 또는 2-메톡시에톡시이고, R5 및 R6은 수소인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 R4가 부착되어 있는 페닐 고리의 4번 위치(즉 A 치환기에 대해 파라)로 위치하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 할로겐, 하이드록시, 티오, 아미노, 니트로, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬(예를 들어 메틸)로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 페닐인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, A 치환기에 부착된 2개의 기는 서로에 대해 1,3- 또는 1,4- 관계(즉 메타 또는 파라)로 위치하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴기인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, A 치환기에 부착된 2개의 기는 서로에 대해 1,3- 관계(즉 메타)로 위치하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 II, III, 또는 IV의 화합물,
    [화학식 II]
    Figure pct00067

    [화학식 III]
    Figure pct00068

    [화학식 IV]
    Figure pct00069

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 V의 화합물,
    [화학식 V]
    Figure pct00070

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VI, VII, 또는 VIII의 화합물,
    [화학식 VI]
    Figure pct00071

    [화학식 VII]
    Figure pct00072

    [화학식 VIII]
    Figure pct00073

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인, 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IX 또는 XI의 화합물,
    [화학식 IX]
    Figure pct00074

    [화학식 XI]
    Figure pct00075

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, R4는 불소인, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-(2-메톡시에톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판-2-일)카바메이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택되는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카바메이트인, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트인, 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하이드로클로라이드, 하이드록시석시네이트, 및 말레이트로부터 선택되는, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 산부가염 형태인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 GBA1 돌연변이는 L444P, 84GG, A456P, R120W, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 조직은 뉴런인(또는 뉴런을 포함하는), 방법.
  24. 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자이고; 상기 방법은 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 하나 이상의 GBA1 돌연변이는 L444P, 84GG, A456P, R120W, D409H, E235A, E340A, N370S, E326K, R496C, G193W, T369M, R496H, 및 S271G로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 CSF 중 GL-1 농도를 적어도 40%(예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%) 감소시키는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 치료 개시 후 3개월 이내(예를 들어 치료 개시 후 2개월, 4주, 2주, 또는 1주 이내)에 CSF 중 GL-1 농도를 감소시키는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 파킨슨병(예를 들어 초기 병기의 파킨슨병)이 있는 것으로 진단된, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 파킨슨병이 발병할 위험이 있는 것으로 진단되었고, 상기 방법은 대상체에서 파킨슨병의 발생 및/또는 발병을 예방하거나 지연시키는, 방법.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 파킨슨병 진단을 받았고, 상기 방법은 운동 기능 장애(예를 들어 떨림), 운동완만, 경축, 자세 불안정, 및/또는 균형 장애를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시키는, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 대상체는 파킨슨병 진단을 받았고, 대상체는 다음과 같은 특징: i) 파킨슨병의 가족력; ii) 베이스라인 몬트리올 인지 평가(MoCA) 점수 26 이하(예를 들어 20 내지 25); 및 iii) 운동 장애 학회 통합 파킨슨병 평정 척도(MDS-UPDRS)(파트 II + III) 점수 35 이상 중 적어도 하나 이상이 있는, 방법.
  32. 제28항에 있어서, 대상체는 i) 다음의 상태: 안정떨림, 자세 불안정, 운동불능/운동저하증, 및 근육 경직 중 두 가지 이상; ii) Hoehn 및 Yahr 척도의 기준선 2단계 이하; 및/또는 iii) 2년 이상의 파킨슨병 진단을 특징으로 하는 초기 병기 파킨슨병 진단을 받은, 방법.
  33. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 디하이드록시페닐알라닌(DOPA) 또는 이의 유도체(예를 들어 레보도파/카르비도파), 모나민 옥시다제 B 억제제(예를 들어 라사길린 또는 셀레길린), 도파민 작용제(예를 들어 로피니롤, 브로모크립틴, 카버골린, 페르골리드, 프라미펙솔, 또는 아포모르핀), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제(예를 들어 엔타카폰, 톨카폰), 항콜린제(예를 들어 아르탄, 코젠틴), 아다만탄 유도체, 및/또는 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 도네페질, 또는 메만틴)로부터 선택되는 의약으로 과거에 치료받은 적이 있는. 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 루이소체 치매(DLB) 진단을 받은, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 치매의 진행을 예방하거나, 감소시키거나, 역전시키는, 방법.
  36. 치료를 필요로 하는 인간 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 치료 방법으로서, 상기 방법을 통해 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 감소되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없고(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음); 상기 방법은 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 방법은 CSF 중 GL-1 농도를 적어도 30%(예를 들어 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%) 감소시키는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 방법은 치료 개시 후 3개월 이내(예를 들어 치료 개시 후 2개월, 1개월, 3주, 2주, 또는 1주 이내)에 CSF 중 GL-1 농도를 감소시키는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌 조직은 상기 대상체의 흑질, 대뇌 피질, 해마, 전두엽, 및/또는 측두엽의 뉴런인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 전신 투여에 의해, 예를 들어 비-비경구 경로를 통해 투여되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 경구 투여되는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 약 2 mg 내지 약 30 mg의 일일 용량(예를 들어 2 mg 내지 20 mg, 또는 2 mg 내지 10 mg, 또는 4 mg 내지 8 mg, 또는 10 mg 내지 20 mg, 또는 4 mg 내지 15 mg, 또는 4 mg, 8 mg, 및 15 mg으로부터 선택된 용량)의 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여받는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 인지 영역의 악화를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시키는 방법.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 트레일-메이킹 검사(TMT)를 완료하는 데 걸리는 시간인 TMT-A 및/또는 TMT-B의 감소, TMT-A 시간과 TMT-B 시간의 차이(TMT-B - TMT-A)의 감소, 예를 들어 적어도 10%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 감소(예를 들어 TMT-A 5~20% 감소, 및/또는 TMT-B 25~30% 감소, 및/또는 [TMT-B - TMT-A] 25~30% 감소)로 측정되는, 인지 능력의 개선 또는 인지 결손의 감소에 효과적인, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 방법은 주의력 및 집중력, 실행 기능, 기억(예를 들어 작업 기억), 언어, 시각-구성 능력, 개념적 사고, 계산, 방향, 의사 결정, 및/또는 문제 해결의 악화를 예방하거나, 감소시키거나, 역전시키는, 방법.
  46. 제1항, 제24항, 또는 제36항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자이고, 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카바메이트의 말레이트산 부가염이고, 약 15 mg(유리 염기의 등가량으로 측정됨)의 일일 용량으로 경구 투여되는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 대상체의 CSF 중 화합물의 농도(유리 염기의 등가량으로 측정됨)는 치료 개시 후 3개월 이내(예를 들어 치료 개시 후 2개월, 1개월, 3주, 2주, 또는 1주 이내)에 적어도 4 ng/ml(예를 들어 적어도 8 ng/ml, 또는 적어도 10 ng/ml)인, 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 방법은 예를 들어 fMRI 이미징으로 나타나는, 뇌(예를 들어 전두엽, 후두엽, 두정엽, 또는 측두엽 중 하나 이상)의 혈류를 증가시키고/시키거나, 뇌(예를 들어 fMRI 이미징으로 나타나는, 예를 들어 뇌의 후면과 전면 사이, 및/또는 후두-정수리 구조와 전두엽, 측두엽, 및/또는 변연계 구조 사이)의 결절 연결성을 증가시키는, 방법.
  49. 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없는(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음), 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 치료 또는 예방 방법은 제21항 내지 제23항, 제26항 내지 제35항, 또는 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  51. 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 리소좀 축적 질환이 없는(예를 들어 해당 질환이 있다는 진단 또는 해당 질환에 걸릴 위험이 있다는 진단을 받은 적이 없음), 용도.
  52. 제51항에 있어서, 상기 치료 또는 예방 방법은 제21항 내지 제23항, 제26항 내지 제35항, 또는 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도.
  53. 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 치료 또는 예방 방법은 제25항 내지 제35항, 또는 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  55. 인간 대상체에서 대상체의 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시킴으로써 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도로서, 상기 방법은 대상체의 뇌척수액(CSF) 중 글루코실세라마이드(GL-1)의 농도가 적어도 30%만큼 감소되게 하고, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(PD) 및 루이소체 치매(DLB)로부터 선택되고, 대상체는 하나 이상의 글루코세레브로시다제 1 유전자(GBA1) 돌연변이의 이형접합 보인자인, 용도.
  56. 제55항에 있어서, 상기 치료 또는 예방 방법은 제25항 내지 제35항, 또는 제39항 내지 제48항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도.
KR1020237007140A 2020-07-30 2021-07-30 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법 KR20230047146A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063059047P 2020-07-30 2020-07-30
US63/059,047 2020-07-30
US202063131120P 2020-12-28 2020-12-28
US63/131,120 2020-12-28
PCT/IB2021/056971 WO2022024062A1 (en) 2020-07-30 2021-07-30 Methods for reducing glycosphingolipid concentration in brain tissue and methods of treatment of neurodegenerative diseases involving the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230047146A true KR20230047146A (ko) 2023-04-06

Family

ID=77265125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237007140A KR20230047146A (ko) 2020-07-30 2021-07-30 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230372313A1 (ko)
EP (1) EP4188381A1 (ko)
JP (1) JP2023535483A (ko)
KR (1) KR20230047146A (ko)
CN (1) CN116322679A (ko)
AU (1) AU2021317180A1 (ko)
BR (1) BR112023001362A2 (ko)
CA (1) CA3187086A1 (ko)
IL (1) IL300096A (ko)
MX (1) MX2023001285A (ko)
WO (1) WO2022024062A1 (ko)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
JO3713B1 (ar) 2013-03-15 2021-01-31 Genzyme Corp أشكال ملح (s)-كوينوكليدين-3-يل(2-(2-(4-فلوروفينيل)ثيازول-4-يل)بروبان-2-يل)كارباميت
TW201642855A (zh) 2015-03-10 2016-12-16 健臻公司 用於治療蛋白質病變之方法
WO2017192841A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. Methods of treatment and combination therapies using gcase activator heterobicyclic and related compounds
US10519157B2 (en) * 2018-02-09 2019-12-31 X-Cutag Therapeutics, Inc. Deuterated compounds for treating Fabry, Gaucher, Parkinson's and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023535483A (ja) 2023-08-17
US20230372313A1 (en) 2023-11-23
AU2021317180A1 (en) 2023-03-23
BR112023001362A2 (pt) 2023-02-14
EP4188381A1 (en) 2023-06-07
IL300096A (en) 2023-03-01
WO2022024062A1 (en) 2022-02-03
CA3187086A1 (en) 2022-02-03
MX2023001285A (es) 2023-02-22
CN116322679A (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200197374A1 (en) Methods for treating proteinopathies
US20060205967A1 (en) Use of pamoic acid or one of its derivatives, or one of its analogues, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases characterised by deposits of amyloid aggregates
KR102549061B1 (ko) App 의 정상 가공을 촉진하는 화합물
WO2020046991A1 (en) Fascin binding compounds for spinogenesis
JP7511567B2 (ja) リソソーム蓄積性疾患と関連する症状および障害を処置するための方法
JP2023512366A (ja) リソソーム蓄積性疾患と関連する神経学的症状を処置するための方法
EP3829568B1 (en) Sulfopropanoic acid derivatives for treating neurodegenerative disorders
KR20230047146A (ko) 뇌 조직 내 글리코스핑고지질 농도를 감소시키는 방법 및 이를 수반하는 신경퇴행성 질환의 치료 방법
CA3120639A1 (en) Compositions and methods for treating neurodegenerative, myodegenerative, and lysosomal storage disorders
US20230051850A1 (en) Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
JP2017509701A (ja) 肝疾患および他の医学的障害の処置のためのカルボキシ−シクロプロピルウンデカノール化合物
CN110272349B (zh) 一种2’-羟基-3苯基苯丙酮化合物及其制备方法和用途
RU2824599C2 (ru) Способы лечения симптомов и нарушений, ассоциированных с лизосомными болезнями накопления
CA3235692A1 (en) Modified forms of ambroxol for therapeutic use
WO2021090172A1 (en) Compositions and methods for suppressing and/or treating neurodegenerative diseases and/or a clinical condition thereof