KR20150132333A - 염 형태의 （ｓ）―퀴누클리딘―３―일 (２―(２―(４―플루오로페닐)티아졸―４―일)프로판―２―일)카르바메이트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루코실세라마이드 신타아제(glucosylceramide synthase; GCS)의 저해제로서 유용하고 대사성 질환, 예컨대 리소좀 축적 질환의 치료에 유용한 - 단독으로 또는 효소 대체 요법과 조합되어 - , 그리고 암의 치료에 유용한 신규한 염 형태의 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트에 관한 것이다.

Description

염 형태의 （Ｓ）―퀴누클리딘―３―일 (２―(２―(４―플루오로페닐)티아졸―４―일)프로판―２―일)카르바메이트{SALT FORMS OF (S)-QUINUCLIDIN-3-YL (2-(2-(4-FLUOROPHENYL)THIAZOL-4-YL)PROPAN-2-YL)CARBAMATE}
본 발명은 글루코실세라마이드 신타아제(glucosylceramide synthase; GCS)의 저해제로서 유용하고 대사성 질환, 예컨대 리소좀 축적 질환의 치료에 유용한 - 단독으로 또는 효소 대체 요법과 조합되어 - , 그리고 암의 치료에 유용한 신규한 염 형태의 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트에 관한 것이다.
글루코실세라마이드 신타아제 (GCS)는 글루코실세라마이드를 형성하도록 글루코실세라마이드-베이스 글리코스핑고지질 (GSL)의 생합성에서의 초기 글리코실화 단계, 즉, UDP-글루코스(UDP-Glc)로부터의 글루코스의 세라마이드로의 중추적 이전을 통한 것을 촉매 작용하는 중추적 효소이다. GCS는 시스(cis)/내측(medial) 골지 내에 국소화된 막관통, 제III형 내재성 단백질이다. 글리코스핑고지질(GSL)은 세포 상호작용, 시그널링(signaling) 및 트래피킹(trafficking)을 포함하는, 많은 세포막 이벤트(event)의 역학적 특성에 필수적인 것으로 생각된다. GSL 구조의 합성은 배발생에 그리고 일부 조직의 분화에 필수적인 것으로 밝혀졌다 (문헌[Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA1999, 96(16), 9142-9147] 참조). 세라마이드는 스핑고지질 대사에서 중추적인 역할을 하며, GCS 활성의 하향조절은 글리코스핑고지질의 발현이 감소된 스핑고지질 패턴에 현저한 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 스핑고지질 (SL)은 병리학적인 심혈관계 병태 뿐만 아니라 생리학적인 심혈관계 병태에서도 생체조절 역할을 갖는다. 특히, 스핑고지질 및 그의 조절 효소는 신생 쥐 심장에서 만성 저산소증에 대한 적응 응답에서 그 역할을 하는 것으로 보인다 (문헌[El Alwanit et al., Prostaglandins & Other Lipid Mediators2005, 78(1-4), 249-263] 참조). GCS 저해제는 다양한 질환의 치료용으로 제안되었다 (예를 들어, 국제 특허 공개 WO2005068426호 참조). 그러한 치료는 당지질 축적병 (예를 들어, 테이 삭스병(Tay Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff's disease), GM2 활성화제 결핍증, GM1 강글리오시드증 및 파브리병), 당지질 축적과 연관된 질환 (예를 들어, 고셔병(Gaucher disease); GCS 저해제인 미글루스타트(Miglustat) (자베스카(Zavesca))가 제1형 고셔병 환자에서의 요법제용으로 승인되었는데, 문헌[Treiber et al., Xenobiotica2007, 37(3), 298-314)]을 참조한다), 신장 비대 또는 과형성증을 야기하는 질환, 예컨대 당뇨병성 신병증; 고혈당증 또는 고인슐린증을 야기하는 질환; 당지질 합성이 비정상적인 암; 세포 표면 당지질을 이용하는 유기체에 의해 야기되는 감염병, 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 감염병, 글루코실세라마이드의 합성이 필수적이거나 중요한 질환, 과도한 당지질 합성이 일어나는 질환 (예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 다낭성 신장 질환, 및 신장 비대), 뉴런 장애, 뉴런 손상, 대식세포 동원 및 활성화와 연관된 염증성 질환 또는 장애 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 크론병(Crohn's disease), 천식 및 패혈증) 및 진성 당뇨병 및 비만의 치료를 포함한다 (국제 특허 공개 WO2006053043호 참조).
특히, GCS의 과다발현은 다중 약물 내성에 연루되며 세라마이드-유도된 아폽토시스(apoptosis)를 방해하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 문헌[Turzanski et al., Experimental Hematology 2005, 33 (1), 62-72]에는 세라마이드가 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia; AML) 세포에 있어서 아폽토시스를 유도하며 P-당단백질 (p-gp)은 세라마이드-유도된 아폽토시스에 대한 내성을 부여함이 밝혀져 있는데, 이때 세라마이드-글루코실세라마이드 경로의 조정은 TF-1 세포에서 이러한 내성에 두드러지게 이바지한다. 따라서, GCS 저해제는 병든 세포에서 아폽토시스를 유도함으로써 증식성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.095.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.095 및 17.493.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.095 및 19.516.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.095, 17.493, 및 19.516.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.095, 17.493, 19.516 및 20.088.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.095, 17.493, 19.516 및 20.088과 17.125.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 24.355.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 24.355 및 21.167.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 24.355, 21.167 및 27.343.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 24.355, 21.167, 27.343 및 16.111.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 24.355, 21.167, 27,343, 16.111 및 17.185.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 24.355, 21.167, 27,343, 16.111, 17.185 및 20.243.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 17.162.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 17.162 및 18.028.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 17.162 및 14.280.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 17.162, 18.028 및 14.280.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 17.162, 18.028, 14.280 및 18.153.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 17.162, 18.028, 14.280, 18.153 및 23.422.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 18.087.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 12.818.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 25.722.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 12.818 및 25.722.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 12.818, 25.722 및 13.040.
추가로 본 발명은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 여기서, 상기 x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함한다: 12.818, 25.722, 13.040 및 28.910.
도 1
브루커 D8-어드밴스(Bruker D8-Advance) 회절계에서 실시된 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A의 회절도.
도 2
브루커 D8-어드밴스 회절계에서 실시된 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B의 회절도.
도 3
브루커 D8-어드밴스 회절계에서 실시된 결정성 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 회절도.
도 4
브루커 D8-어드밴스 회절계에서 실시된 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태의 회절도.
본 발명의 제1 측면은 2θ 및 상대 강도에 의해 표현되는 하기 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A에 관한 것으로서, 이때 상대 강도는 0.52% 초과이다 (표 1). 측정을 하기와 같이 행하였다: 장치: 브루커 D8-어드밴스 회절계, 유형: 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano); 소스: CuKα1, 파장 = 1.5406Å; 발전기: 35kV - 40 mA; 검출기: PSD/반텍(Vantec); 안톤 파르(Anton Paar) TTK450 챔버; Si 샘플 홀더(sample holder); 각도 범위: 2θ 브래그, 2° 내지 40°; 가변 발산 슬릿(Variable Divergence Slit): 4 mm (V4); 스텝(Step) 크기: 0.033°; 스텝 시간: 1s.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 제2 측면은 2θ 및 상대 강도에 의해 표현되는 하기 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B에 관한 것으로서, 이때 상대 강도는 8% 초과이다 (표 2). 측정을 하기와 같이 행하였다: 장치: 브루커 D8-어드밴스 회절계, 유형: 브래그-브렌타노; 소스: CuKα1, 파장 = 1.5406Å; 발전기: 35kV - 40 mA; 검출기: PSD/반텍; 안톤 파르 TTK450 챔버; Si 샘플 홀더; 각도 범위: 2θ 브래그, 2° 내지 40°; 가변 발산 슬릿: 4 mm (V4); 스텝 크기: 0.033°; 스텝 시간: 1s.
Figure pct00005
본 발명의 제3 측면은 2θ 및 상대 강도에 의해 표현되는 하기 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태에 관한 것으로서, 이때 상대 강도는 8% 초과이다 (표 3). 측정을 하기와 같이 행하였다: 장치: 브루커 D8-어드밴스 회절계, 유형: 브래그-브렌타노; 소스: CuKα1, 파장 = 1.5406Å; 발전기: 35kV - 40 mA; 검출기: PSD/반텍; 안톤 파르 TTK450 챔버; Si 샘플 홀더; 각도 범위: 2θ 브래그, 2° 내지 40°; 가변 발산 슬릿: 4 mm (V4); 스텝 크기: 0.033°; 스텝 시간: 1s.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명의 제4 측면은 2θ 및 상대 강도에 의해 표현되는 하기 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태에 관한 것으로서, 이때 상대 강도는 0.96% 초과이다 (표 4). 측정을 하기와 같이 행하였다: 장치: 브루커 D8-어드밴스 회절계, 유형: 브래그-브렌타노; 소스: CuKα1, 파장 = 1.5406Å; 발전기: 35kV - 40 mA; 검출기: PSD/반텍; 안톤 파르 TTK450 챔버; Si 샘플 홀더; 각도 범위: 2θ 브래그, 2° 내지 40°; 가변 발산 슬릿: 4 mm (V4); 스텝 크기: 0.033°; 스텝 시간: 1s.
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몇몇 접근법이 LSD의 치료를 위하여 사용되고 있거나 추구되고 있으며, 이들 중 대부분은 질환 관리에서 단독으로 사용하기 위한 효소 대체 요법에 초점을 맞추고 있다. 다수의 승인된 효소 대체 요법은 LSD 치료용으로 구매가능하다 (예를 들어, 폼페병(Pompe disease)을 위한 미오자임(Myozyme)®, 점액다당류증 I을 위한 알두라자임(Aldurazyme)®, 고셔병을 위한 세레자임(Cerezyme)®, 및 파브리병을 위한 파브라자임(Fabrazyme)®). 부가적으로, 본 발명자는 LSD의 관리에서 단독으로 사용하기 위한 다수의 소분자를 확인하였다. 본원에 개시된 본 발명의 치료 방법은 하기에 상세하게 기술된 바와 같이, 다양한 리소좀 축적 질환의 관리에 직면한 의사에게 치료 선택권을 제공한다.
본 발명의 특정 태양에서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로서 대사성 질환, 예컨대 리소좀 축적 질환(LSD)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로서 대사성 질환, 예컨대 LSD로 진단된 대상체에서 GCS 활성을 저해하거나 감소시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 대사성 질환, 예컨대 LSD로 진단된 대상체에서 저장된 물질 (예를 들어, 리소좀 기질)의 축적을 감소시키고/시키거나 저해하는 데 사용될 수 있다. 전술한 측면의 특정 실시 양태에서, LSD는 고셔병 (제1형, 제2형 또는 제3형), 파브리병, GM1-강글리오시드증 또는 GM2-강글리오시드증 (예를 들어, GM2 활성화제 결핍증, 테이-삭스병 및 샌드호프병)이다. 표 1에는 다수의 LSD가 열거되어 있으며, 본 발명의 전술한 측면에서 ERT로서 사용될 수 있는 상응하는 결핍 효소가 확인되어 있다.
다른 시나리오에서, 병태가 뇌에서의 기질의 감소를 필요로 하고 따라서 ERT의 전신 투여에 의해 치료가능하지 않은 환자에게 SMT를 제공하는 것이 필요할 수 있다. 직접적 뇌실내 또는 경막내 투여가 뇌에서의 기질 수준을 감소시킬 수 있지만, ERT의 전신 투여는 혈액 뇌 장벽(Blood Brain Barrier; BBB)을 횡단하는 그의 무능력으로 인하여 중추신경계(CNS)의 관여에 의해 LSD에 대하여 쉽지 않으며, SMT가 환자에서 유익한 것으로 입증될 수 있는데, 이는 CNS에서 잔존 효소 활성을 갖는다.
본 발명에 따르면, SMT는 암 및/또는 대사성 질환, 예컨대 리소좀 축적 질환의 치료를 위하여 환자에게 제공된다. SMT는 1가지 이상의 소분자를 포함할 수 있다. SMT는 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정한 실시 양태에서, 화합물은 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 또는 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카르바메이트, 또는 이들의 조합물이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 및 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카르바메이트는 글리코스핑고지질 경로에서의 결핍에서 생기는 사실상 임의의 축적병 (예를 들어, 고셔병 (즉, 제1형, 제2형, 제3형), 파브리병, GM1-강글리오시드증, GM2-강글리오시드증 (예를 들어, GM2 활성화제 결핍증, 테이-삭스병 및 샌드호프병))의 치료에 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실시 양태에서, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그(prodrug)는 단독으로, 또는 효소 대체 요법과의 병용 요법으로서 파브리병을 갖는 환자에서 Gb3 및/또는 리소-Gb3의 축적을 저해하고/하거나 감소시키는 데 사용된다 (실시예 참조). 바람직한 실시 양태에서, 효소 대체 요법은 파브리병 환자에게 알파-갈락토시다아제 A를 투여하는 것을 포함한다. 실제, 하기 실시예는 본 발명의 GCS 저해제가 생쥐 파브리병 모델에서 Gb3 및 리소-Gb3 저장을 효과적으로 감소시킴으로써 파브리병의 치료에 있어서의 실행 가능한 접근법으로서의 그의 용도를 지지한다는 것을 입증한다. 더욱이, 실시예에 제공된 생체내 병용 요법 데이터는 병용된 치료적 접근법이 상가적이면서 상보적일 수 있음을 강하게 시사한다.
특정 실시 양태에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어, (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 및 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카르바메이트는 단독으로 또는 ERT와 조합되어 (예를 들어, 글루코세레브로시다아제 투여), 신경병증성 고셔병으로 진단된 대상체의 뇌에서 GluCer 및 GluSph의 수준을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 소분자 요법 성분에 있어서의 투여 섭생법은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정되며, 치료되는 특정 축적병 및 병에 걸린 특정 개체의 임상 상태에 따라 유의하게 변할 것으로 예상된다. 임의의 축적병의 치료에 있어서의 본 발명의 주어진 SMT의 투여 섭생법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 투여 섭생법에 대한 지도는 이 주제에 대한 당업계에 잘 알려진 많은 참고 문헌 중 임의의 것으로부터 수득될 수 있다. 추가의 지도는, 특히, 본원에 인용된 특정 참고 문헌의 개관으로부터 입수가능하다. 특정 실시 양태에서, 그러한 투여량은 일일 1회 내지 5회의 복강내 투여, 경구 투여 또는 등가의 투여에 의한 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg)의 범위일 수 있다. 그러한 투여량은 일일 1회 내지 5회의 경구 투여, 복강내 투여 또는 등가의 투여에 의한 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 범위일 수 있다. 일 실시 양태에서, 용량은 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일 (예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일)의 범위이다. 특히 바람직한 경구 용량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이며, 여기서, 용량은 일일 2회 투여된다. 본 발명의 화합물에 있어서 특정한 경구 용량 범위는 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물에 있어서의 특별한 경구 용량 범위에서, 이것은 약 1 mg/kg/일 내지 약 120 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 105 mg/kg/일, 110 mg/kg/일, 115 mg/kg/일 또는 120 mg/kg/일이다.
특정 실시 양태에서, 본 발명은 리소좀 축적 질환의 치료를 위한 ERT 요법 및 본 발명의 화합물을 이용한 SMT의 병용 요법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 공지된 리소좀 축적 질환의 부분적인 목록이 표 5에 개시되어 있는데, 상기 표 5는 일반 질환명, 저장되는 물질 및 상응하는 효소 결핍을 포함한다 (문헌[Kolodny et al., 1998, Id.]의 표 38-4로부터 수정됨).
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당업자에게 공지된 임의의 방법이 질환 상태 및 본 발명의 병용 요법의 효과성의 모니터링에 사용될 수 있다. 질환 상태의 임상 모니터는 기관 부피 (예를 들어, 간, 비장), 헤모글로빈, 적혈구수, 적혈구 용적률, 혈소판 감소, 악액질 (소모성) 및 혈장중 키티나아제 수준 (예를 들어, 키토트리오시다아제)을 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 키티나아제 패밀리의 효소인 키토트리오시다아제는 리소좀 축적 질환을 갖는 대상체에서 대식세포에 의해 고수준으로 생성되는 것으로 공지되어 있다 (문헌[Guo et al., 1995, J. Inherit. Metab. Dis. 18, 717-722]; 문헌[den Tandt et al., 1996, J. Inherit. Metab. Dis. 19, 344-350]; 문헌[Dodelson de Kremer et al., 1997, Medicina (Buenos Aires) 57, 677-684]; 문헌[Czartoryska et al., 2000, Clin. Biochem. 33, 147-149]; 문헌[Czartoryska et al., 1998, Clin. Biochem. 31, 417-420]; 문헌[Mistry et al., 1997, Baillieres Clin. Haematol. 10, 817-838]; 문헌[Young et al., 1997, J. Inherit. Metab. Dis. 20, 595-602]; 문헌[Hollak et al., 1994, J. Clin. Invest. 93, 1288-1292] 참조). 키토트리오시다아제를 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소 및 타르트레이트 비-내성 산성 포스파타아제와 함께 측정하여 고셔 환자의 치료에 대한 반응을 모니터링한다.
본 발명의 병용 요법제를 투여하기 위한 방법 및 제형은 당업계에 공지된 모든 방법 및 제형을 포함한다 (예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980 and subsequent years, 16th ed. and subsequent editions, A. Oslo editor, Easton Pa.]; 문헌[Controlled Drug Delivery, 1987, 2nd rev., Joseph R. Robinson & Vincent H. L. Lee, eds., Marcel Dekker, ISBN: 0824775880]; 문헌[Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, 1999, Edith Mathiowitz, John Wiley & Sons, ISBN: 0471148288]; 미국 특허 제6,066,626호 및 그 안에 인용된 참고 문헌을 참조; 또한 하기 섹션에 인용된 참고 문헌을 참조).
본 발명에 따르면, 하기의 일반적인 접근법이 리소좀 축적 질환의 치료에서의 병용 요법을 위하여 제공된다. 각각의 일반적인 접근법은 각각의 요법을 단독으로 사용하는 것과 연관된 불리한 점을 최소화하면서 임상 효과를 최적화하는 것과 일치하는 방식으로 효소 대체 요법과 소분자 요법을 병용하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시 양태에서, (단독의 또는 소분자 요법제와 조합된) 효소 대체 요법제는 치료를 개시하기 위하여 (즉, 대상체를 디벌킹(debulk)하기 위하여) 투여되며, 소분자 요법제는 빈번한 정맥내 ERT 주사에 대한 필요성 없이 안정한 장시간의 치료적 효과를 달성하고 유지하기 위하여 디벌킹 시기 후에 투여된다. 예를 들어, 효소 대체 요법제는 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 2개월마다 1회, 수 주 또는 수 개월 동안, 또는 더 오랫동안 (예를 들어, 비장 또는 간과 같은 관련된 지시 기관이 크기의 감소를 나타낼 때까지) 정맥내 투여될 수 있다 (예를 들어, 1시간 내지 2시간의 기간에 걸쳐). 게다가, 초기 디벌킹 치료의 ERT 시기는 단독으로 또는 소분자 요법제와 조합되어 수행될 수 있다. 소분자 치료 성분이 특히 바람직하며, 여기서, 소분자는 경구 투여와 양립가능함으로써 빈번한 정맥내 개입의 추가의 경감을 제공한다.
ERT와 SMT 사이의 교번, 또는 ERT에 의한 SMT의 보완 - 필요할 경우 - 은 동시적으로 강점들을 이용하고 단독으로 사용될 때의 각각의 요법제와 연관된 단점에 대처하는 전략을 제공한다. 디벌킹에 사용되든지 및/또는 더 오랫 동안의 관리에 사용되든지 간에 ERT는 의사의 결정을 알리는 데 이용가능한 훨씬 더 넓은 임상 경험이다. 게다가, 대상체는 예를 들어 소변 또는 기타 신체 샘플 중 생화학적 대사산물의 모니터링에 의해, 또는 병에 걸린 기관의 부피를 측정함에 의해, 디벌킹 시기 동안 ERT로 효과적으로 적정될 수 있다. 그러나, ERT의 불리한 점은 필요한 투여의 빈도이며, 이는 전형적으로 기질의 일정한 재축적으로 인하여 매주 또는 격주로 정맥내 주사하는 것을 포함한다. 환자에 있어서 기질 축적의 양을 감소시키거나 기질 축적을 저해하기 위한 소분자 요법제의 사용은 다시 ERT의 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 격주 효소 대체 요법제 투약 섭생법은, 빈번한 효소 주사가 필요한 요법이 아니도록 "ERT 휴일" (예를 들어, SMT 사용)이 제공될 수 있다. 더욱이, 병용 요법을 이용한 리소좀 축적 질환의 치료는 상보적 치료적 접근법을 제공할 수 있다. 실제로, 하기 실시예에 입증된 바와 같이, SMT와 ERT의 병용 요법제는 어느 하나의 단독의 치료적 플랫폼(platform)에 비하여 유의한 개선을 제공할 수 있다. 이러한 데이터는 SMT 및 ERT을 이용한 병용 요법이 상가적이면서 상보적일 수 있음을 시사한다. 일 실시 양태에서, ERT는 디벌킹 전략 (즉, 치료를 개시하기 위한 것임)으로 이용되고, 이어서, 또는 동시적으로, 본 발명의 화합물을 이용하여 SMT로 보완될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 환자는 먼저 본 발명의 화합물을 이용하여 SMT로 치료되고, 이어서 또는 동시적으로 ERT로 보완된다. 다른 실시 양태에서, SMT는 리소좀 축적 질환을 갖는 환자에 있어서 기질의 추가의 축적 (또는 ERT를 이용한 디벌킹 후 사용될 경우 기질의 재축적)을 저해하거나 감소시키는 데 사용되며, 임의로, 임의의 추가의 기질 축적을 감소시키기 위하여 필요할 경우 ERT가 임의로 제공된다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 리소좀 축적 질환을 갖는 것으로 진단된 대상체의 치료를 위한 병용 요법의 방법으로서, 효소 대체 요법제와 소분자 요법제의 투여 사이의 교번 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 리소좀 축적 질환을 갖는 것으로 진단된 대상체의 치료를 위한 병용 요법의 방법으로서, 효소 대체 요법제와 소분자 요법제를 동시적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 병용 요법에서, 소분자 요법제의 투여가 효소 대체 요법제의 투여 전, 효소 대체 요법제의 투여와 함께, 또는 효소 대체 요법제의 투여 후 일어날 수 있음이 이해될 것이다. 이와 유사하게, 효소 대체 요법제의 투여는 소분자 요법제의 투여 전, 소분자 요법제의 투여와 함께, 또는 소분자 요법제의 투여 후에 일어날 수 있다.
본 발명의 임의의 실시 양태에서, 리소좀 축적 질환은 고셔병 (제1형, 제2형 및 제3형), 니만-피크병, 파버병, GM1-강글리오시드증, GM2-강글리오시드증 (예를 들어, GM2 활성자 결핍증, 테이-삭스병 및 샌드호프병), 크라베병, 헐러-샤이에 증후군 (MPS I), 헌터 증후군 (MPS II), 산필립포 증후군 (MPS III) A형, 산필립포 증후군 (MPS III) B형, 산필립포 증후군 (MPS III) C형, 산필립포 증후군 (MPS III) D형, 마르퀴오 (MPS IV) A형, 마르퀴오 (MPS IV) B형, 마로토-라미 증후군 (MPS VI), 슬라이 증후군 (MPS VII), 뮤코술파티도시스, 사이알리도시스, 점액지질증 II, 점액지질증 III, 점액지질증 IV, 파브리병, 쉰들러병, 폼페병, 시알산 축적병, 푸코시도시스, 만노시도시스, 아스파르틸글루코사민뇨증, 월만병, 및 신경 세로이드 리포푸신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, ERT는 하기 효소 중 하나 이상의 유효량을 제공한다: 글루코세레브로시다아제, 스핑고마이엘리나아제, 세라미다아제, GM1-강글리오시드-베타-갈락토시다아제, 헥소스아미니다아제 A, 헥소스아미니다아제 B, 베타-갈락토세레브로시다아제, 알파-L-이두로니다아제, 이두로네이트 술파타아제, 헤파란-N-술파타아제, N-아세틸-알파-글루코사미니다아제, 아세틸 CoA:알파-글루코사미니드 아세틸-트랜스퍼라아제, N-아세틸-알파-글루코사민-6-술파타아제, 갈락토사민-6-술파타아제, 베타-갈락토시다아제, 갈락토사민-4-술파타아제 (아릴술파타아제 B), 베타-글루큐로니다아제, 아릴술파타아제 A, 아릴술파타아제 C, 알파-뉴라미니다아제, N-아세틸-글루코사민-1-포스페이트 트랜스퍼라아제, 알파-갈락토시다아제 A, 알파-N-아세틸갈락토사미니다아제, 알파-글루코시다아제, 알파-푸코시다아제, 알파-만노시다아제, 아스파르틸글루코사민 아미다아제, 산성 리파아제, 팔미토일-단백질 티오에스테라아제 (CLN-1), PPT1, TPP1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, NPC1 또는 NPC2.
본 발명에 따르면, SMT 및/또는 ERT는 하기의 저장된 물질 중 하나 이상의 감소를 생성한다: 글루코세레브로시드, 스핑고마이엘린, 세라미드, GM1-강글리오시드, GM2-강글리오시드, 글로보시드, 갈락토실세라미드, 더마탄 술페이트, 헤파란 술페이트, 케라탄 술페이트, 술파티드, 점액다당류, 시알릴올리고당류, 당단백질, 시알릴올리고당류, 당지질, 글로보트리아오실세라미드, O-결합 글리코펩티드, 글리코겐, 유리 시알산, 푸코당지질, 푸코실올리고당류, 만노실올리고당류, 아스파르틸글루코사민, 콜레스테릴 에스테르, 트리글리세리드, 과립형 호삼투압성 디포짓 - 사포신 A 및 D, ATP 신타아제 서브유닛 c, NPC1 또는 NPC2.
본 발명의 특정 실시 양태에서, 소분자 요법은 대상체에게 유효량의 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트를 투여하는 것을 포함한다 (도 2A 참조). 다른 실시 양태에서, 소분자 요법은 대상체에게 유효량의 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카르바메이트를 투여하는 것을 포함한다 (도 2B 참조). 소분자 요법은 대상체에게 1가지 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 화합물들 중 하나 이상은 본 발명의 화합물, 예컨대 도 2A 및/또는 2B에 예시된 것이다.
효소 대체 요법은 원하지 않는 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서, 면역억제제가 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분과 함께 사용될 수 있다. 그러한 약제는 또한 소분자 요법 성분과 함께 사용될 수 있지만, 여기에서의 개입에 대한 필요성은 일반적으로 가능성이 덜하다. 당업자에게 공지된 임의의 면역억제제가 본 발명의 병용 요법과 함게 이용될 수 있다. 그러한 면역억제제는 시클로스포린, FK506, 라파마이신, CTLA4-Ig, 및 항-TNF제, 예컨대 에타너셉트(etanercept)를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다 (예를 들어, 문헌[Moder, 2000, Ann. Allergy Asthma Immunol. 84, 280-284]; 문헌[Nevins, 2000, Curr. Opin. Pediatr. 12, 146-150]; 문헌[Kurlberg et al., 2000, Scand. J. Immunol. 51, 224-230]; 문헌[Ideguchi et al., 2000, Neuroscience 95, 217-226]; 문헌[Potteret al., 1999, Ann. N.Y. Acad. Sci. 875, 159-174]; 문헌[Slavik et al., 1999, Immunol. Res. 19, 1-24]; 문헌[Gaziev et al., 1999, Bone Marrow Transplant. 25, 689-696]; 문헌[Henry, 1999, Clin. Transplant. 13, 209-220]; 문헌[GummERT et al., 1999, J. Am. Soc. Nephrol. 10, 1366-1380]; 문헌[Qi et al., 2000, Transplantation 69, 1275-1283] 참조). 이식 환자에서 효과적인 것으로 입증된 항-IL2 수용체 (.알파.-서브유닛) 항체 다클리주맙 (예를 들어, 제나팍스(Zenapax).TM.)이 또한 면역억제제로서 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Wiseman et al., 1999, Drugs 58, 1029-1042]; 문헌[Beniaminovitz et al., 2000, N. Engl J. Med. 342, 613-619]; 문헌[Ponticelli et al., 1999, Drugs R. D. 1, 55-60]; 문헌[Berard et al., 1999, Pharmacotherapy 19, 1127-1137]; 문헌[Eckhoff et al., 2000, Transplantation 69, 1867-1872]; 문헌[Ekberg et al., 2000, Transpl. Int. 13, 151-159] 참조). 추가의 면역억제제는 항-CD2 (문헌[Branco et al., 1999, Transplantation 68, 1588-1596]; 문헌[Przepiorka et al., 1998, Blood 92, 4066-4071]), 항-CD4 (문헌[Marinova-Mutafchieva et al., 2000, Arthritis Rheum. 43, 638-644]; 문헌[Fishwild et al., 1999, Clin. Immunol. 92, 138-152]), 및 항-CD40 리간드 (문헌[Hong et al., 2000, Semin. Nephrol. 20, 108-125]; 문헌[Chirmule et al., 2000, J. Virol. 74, 3345-3352]; 문헌[Ito et al., 2000, J. Immunol. 164, 1230-1235])를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
당업자에게 공지된 면역억제제의 임의의 조합물을 본 발명의 병용 요법과 함께 사용할 수 있다. 특히 유용한 하나의 멱역억제제 조합물로는 타크롤리무스 (FK506) + 시롤리무스 (라파마이신) + 다클리주맙 (항-IL2 수용체 .알파.-서브유닛 항체)이 있다. 이 조합물은 스테로이드 및 시클로스포린에 대한 대안으로서, 그리고 특히 간을 표적화할 때 효과적인 것으로 입증되었다. 게다가, 이러한 조합물은 최근에 성공적인 췌도 세포 이식을 가능케 하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Denise Grady, The New York Times, Saturday, May 27, 2000, pages A1 and A11]을 참조한다. 또한, 문헌[A. M. Shapiro et al., Jul. 27, 2000, "Islet Transplantation In Seven Patients With Type 1 Diabetes Mellitus Using A Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen", N. Engl. J. Med. 343, 230-238]; 문헌[Ryan et al., 2001, Diabetes 50, 710-719]을 참조한다. 또한 당업계에 공지된 임의의 방법에 의한 플라스마포레시스(plasmaphoresis)는 병용 요법의 다양한 성분에 대하여 발달할 수 있는 항체를 제거하거나 고갈시키는 데 사용될 수 있다.
본 발명에서의 사용의 면역 상태 지표는 항체와, 당업자에게 공지된 임의의 사이토카인, 예를 들어 인터류킨, CSF 및 인터페론을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다 (일반적으로, 문헌[Leonard et al., 2000, J. Allergy Clin. Immunol. 105, 877-888]; 문헌[Oberholzer et al., 2000, Crit. Care Med. 28 (4 Suppl.), N3-N12]; 문헌[Rubinstein et al., 1998, Cytokine Growth Fact or Rev. 9, 175-181] 참조). 예를 들어, 대체 효소와 특이적으로 면역반응성인 항체를 모니터링하여 대상체의 면역 상태를 결정할 수 있다. 24가지의 또는 그러한 공지된 인터류킨 중에서 특히 바람직한 면역 상태 지표는 IL-1.알파., IL-2, IL-4, IL-8 및 IL-10이다. 콜로니 자극 인자 (CSF) 중에서, 특히 바람직한 면역 상태 지표는 G-CSF, GM-CSF 및 M-CSF이다. 인터페론 중에서, 1가지 이상의 알파, 베타 또는 감마 인터페론이 면역 상태 지표로서 바람직하다.
하기 섹션에서, 8가지의 특정한 리소좀 축적 질환에 사용될 수 있는 다양한 성분이 제공된다 (즉, 고셔병 (제1형, 제2형 및 제3형을 포함함), 파브리병, 니만-피크병 B, 헌터 증후군, 모르퀴오 증후군, 마로토-라미 증후군, 폼페병, 및 헐러-샤이에 증후군). 후속 섹션에서, 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 및 소분자 대체 요법에 대한 개시 내용을 추가로 가능하게 하는 것이 제공된다.
고셔병
상기에 나타낸 바와 같이, 고셔병은 글루코세레브로시다아제 효소 (베타-D-글루코실-N-아실스핑고신 글루코히드롤라아제, EC 3.2.1.45)의 결핍 및 글루코세레브로시드 (글루코실세라마이드)의 축적에 의해 야기된다. 고셔병을 치료하기 위한 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분에 있어서, 다수의 참고 문헌이 이용가능한데, 이는 만족스러운 투여 섭생법 및 치료에 관련된 다른 유용한 정보를 개시한다 (문헌[Morales, 1996, Gaucher's Disease: A Review, The Annals of Pharmacotherapy 30, 381-388]; 문헌[Rosenthal et al., 1995, Enzyme Replacement Therapy For Gaucher Disease: Skeletal Responses to Macrophage-targeted Glucocerebrosidase, Pediatrics 96, 629-637]; 문헌[Barton et al., 1991, Replacement Therapy For Inherited Enzyme Deficiency--Macrophage-targeted Glucocerebrosidase For Gaucher's Disease, New England Journal of Medicine 324, 1464-1470]; 문헌[Grabowski et al., 1995, Enzyme Therapy in Type 1 Gaucher Disease: Comparative Efficacy of Mannose-terminated Glucocerebrosidase from Natural and Recombinant Sources, Annals of Internal Medicine 122, 33-39]; 문헌[Pastores et al., 1993, Enzyme Therapy in Gaucher Disease Type 1: Dosage Efficacy and Adverse Effects in 33 Patients treated for 6 to 24 Months, Blood 82, 408-416]); 및 문헌[Weinreb et al., Am. J. Med.;113(2):112-9 (2002)] 참조).
일 실시 양태에서, 2.5 단위/킬로그램 (U/kg), 주당 3회 내지 60 U/kg, 2주마다 1회의 ERT 투여 섭생법이 제공되며, 여기서, 효소는 1 내지 2시간에 걸친 정맥내 주입에 의해 투여된다. 글루코세레브로시다아제의 단위는 37℃에서 분당, 합성 기질인 파라-니트로페닐-p-D-글루코피라노시드 1 마이크로몰의 가수분해를 촉매하는 효소의 양으로 정의된다. 또 다른 실시 양태에서, 1 U/kg, 주당 3회 내지 120 U/kg, 2주마다 1회의 투여 섭생법이 제공된다. 또 다른 실시 양태에서, 0.25 U/kg, 매일 또는 주당 3회 내지 600 U/kg, 2주 내지 6주마다 1회의 투여 섭생법이 제공된다.
1991년 이래로, 알글루세라아제(세레다아제(Ceredase)®)가 겐자임 코포레이션(Genzyme Corporation)으로부터 입수가능하였다. 알글루세라아제는 태반-유래된 변형된 형태의 글루코세레브로시다아제이다. 1994년에, 이미글루세라아제 (세레자임(Cerezyme)®)이 겐자임 코포레이션으로부터 또한 입수가능해지게 되었다. 이미글루세라아제는 포유류 세포 배양 시스템 (중국 햄스터 난소 세포)에서의 재조합 DNA의 발현으로부터 유래되는 변형된 형태의 글루코세레브로시다아제이다. 이미글루세라아제는 4개의 N-결합 글리코실화 부위를 함유하는 497개 아미노산의 단량체형 당단백질이다. 이미글루세라아제는 태반-유래된 아글루세라아제에 비하여 생물학적 오염물질의 이론적으로 제한되지 않은 공급 및 감소된 기회의 이점을 갖는다. 이러한 효소는 만노스 잔기가 노출되도록 그의 글리코실화 부위에서 변형되는데, 이는 만노스-6-포스페이트 수용체를 통하여 리소좀 표적화를 개선시키는 방법이다. 이미글루세라아제는 495 위치에서 하나의 아미노산에 의해 태반 글루코세레브로시다아제와는 상이해지는데, 상기 위치에서 아르기닌이 히스티딘으로 치환된다. 이러한 생성물의 몇몇 투여 섭생법은 효과적인 것으로 공지되어 있다 (문헌[Morales, 1996, Id.]; 문헌[Rosenthal et al., 1995, Id.]; 문헌[Barton et al., 1991, Id.]; 문헌[Grabowski et al., 1995, Id.]; 문헌[Pastores et al., 1993, Id.] 참조). 예를 들어, 60 U/kg, 2주마다 1회의 투여 섭생법은 중등도 내지 중증 질환을 갖는 대상체에 있어서 임상적으로 효과가 있다. 상기에 인용된 참고 문헌 및 이러한 생성물을 위한 패키지 인서트(package insert)는 추가의 투여 섭생법 및 투여 정보에 대하여 숙련된 의사에 의해 자문되어야 한다. 또한 겐자임 코포레이션에게 양도된 미국 특허 제5,236,838호 및 미국 특허 제5,549,892호를 참조한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 고셔병은 리소좀 효소 글루코세레브로시다아제 (GC)의 결핍에서 생긴다. 고셔병의 가장 일반적인 표현형 (제1형)에서, 병인은 세망내피계 및 골격계로 한정되며, 신경병증 증상은 없다. 문헌[Barranger, Glucosylceramide lipidosis: Gaucher disease. In: Scriver CR BA, Sly WS, Valle D, editor. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill. pp. 3635-3668 (2001)]을 참조한다. 제2형 및 제3형 고셔병으로 세분되는 신경병증형 고셔병 (nGD)에서, 글루코세레브로시다아제 (GC)의 결핍은 글루코실세라마이드 (GluCer; GL-1) 및 글루코실스핑고신 (GluSph)이 뇌에서 축적되게 하여서 신경학적 장애를 초래한다. 제2형 고셔병은 내장 및 중추신경계에서의 조기 발견, 빠른 진행, 광범위한 병인, 및 일반적으로 2세까지의 사망을 특징으로 한다. 아급성 nGD로도 공지된 제3형 고셔병은 다양한 발병 연령 및 상이한 중증도와 진행 속도에 의하면 중간 표현형이다. 문헌[Goker-Alpan et al., The Journal of Pediatrics 143: 273-276(2003)]. 최근의 개발은 제2형 고셔병의 K14 lnl/lnl 생쥐 모델을 생성하였으며 (이하, "K14 모델"); 이 생쥐 모델은 밀접하게 인간 질환의 개요를 말하는데, 이는 운동 실조, 발작, 경직 및 단지 14일의 감소된 중위 수명을 나타낸다. 문헌[Enquist et al., PNAS 104: 17483-17488(2007)].
nGD를 갖는 환자에서와 같이, 상기 질환의 몇몇 생쥐 모델은 GC 활성의 결핍으로 인하여 뇌에서 GluCer 및 GluSph의 증가된 수준을 갖는다 (문헌[Liu et al., PNAS 95: 2503-2508 (1998)] 및 문헌[Nilsson, J. Neurochem 39: 709-718 (1982)]. "K14" 생쥐는 신경변성, 성상아교증(astrogliosis), 미세교세포 증식, 및 특정 뇌 영역에서의 증가된 수준의 GluCer 및 GluSph와 같이, 제2형 고셔병과 많은 병리학적 특징을 공유하는 신경병증성 표현형을 나타낸다. 문헌[Enquist et al. (2007)].
nGD에 걸린 환자의 임상 관리는 제2형 질환의 중증도 및 현재의 요법제가 혈액 뇌 장벽 (BBB)를 횡단하는 것의 무능력 때문에 치료 의사에게 난제를 제기한다. 현재의 비-nGD의 치료는, 기질 (GL-1) 생성을 약화시키기 위하여 글루코실세라마이드 신타아제 저해제의 투여에 의존하거나 분실된 효소를 대체하기 위하여 재조합 인간 글루코세레브로시다아제 (이미글루세라아제; 세레자임®)의 정맥내 전달에 의존적이다. 그러나, 이러한 약물은 혈액 뇌 장벽을 횡단하지 못하며, 따라서 nGD 환자에게 치료적 효과를 제공할 것으로 예상되지 않는다. 진료소에서의 현재의 소분자 글루코실세라마이드 신타아제 저해제는 nGD의 신경병증성 표현형에 대처할 가능성이 없다. 제2형 고셔병의 K14 생쥐 모델에서 본 발명의 화합물, 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카르바메이트 (이하, "Gz161")의 평가는, 이것이 실제로 뇌 GluCer 및 GluSph를 감소시킬 수 있음을 입증하였다 (실시예 122-125 참조). 이것은 또한 이 모델의 수명을 연장시키고, 뇌 신경병리학적 특성을 감소시켰다. 게다가, 효소 대체 및 소분자 기질 감소 둘 모두를 이용한 병용 접근법은 제2형 고셔병에 대한 탁월한 요법을 대표할 수 있다.
파브리병
이전에 나타낸 바와 같이, 파브리병은 리소좀 효소 알파-갈락토시다아제 A의 결핍에 의해 야기된다. 상기 효소 결핍은 말단 알파-갈락토실 모이어티(moiety)를 갖는 글리코스핑고지질, 주로 글로보트리아오실세라마이드 (GL3 또는 Gb3), 및 더 적은 정도로, 갈아미오실세라마이드 및 혈액형 B 글리코스핑고지질의 전신 침적을 초래한다.
몇몇 분석법이 질환 진행의 모니터링을 위하여 그리고 하나의 치료법으로부터 또 다른 것으로의 변화 시점의 결정에 이용가능하다. 일 실시 양태에서, 조직 샘플에서의 알파-갈락토시다아제 A의 비활성을 결정하기 위한 분석법이 이용될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, Gb3의 축적을 결정하기 위한 분석법이 이용될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 의사는 혈관의 혈관 내피 세포, 말초 혈액 세포 및 평활근 세포의 리소좀에서 그리고 체액에서 글리코스핑고지질 기질의 침적에 대하여 분석할 수 있다. 질환 관리의 유용한 지표일 수 있는 다른 임상 징후는 단백뇨, 또는 신장 손상의 다른 징후, 예컨대 소변중 적혈구 세포 또는 소구체 지질, 및 상승된 적혈구 침강률을 포함한다. 또한, 빈혈, 감소된 혈청중 철 농도, 고농도의 베타-트롬보글루불린, 및 상승된 망상적혈구 카운트 또는 혈소판 응집을 모니터링할 수 있다. 실제로, 당업자에게 공지된 질환 진행의 모니터링을 위한 임의의 접근법이 이용될 수 있다 (일반적으로 문헌[Desnick RJ et al., 1995, .alpha.-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease, In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2741-2784] 참조). 바람직한 대리 마커는 파브리병 관리의 모니터링을 위한 통증이다. 다른 바람직한 방법은 체액 또는 생검체 시편으로부터의 효소 및/또는 기질의 총 제거율의 측정을 포함한다. 파브리병에서의 효소 대체 요법을 위한 바람직한 투여 섭생법은 격일, 정맥내, 1 내지 10 mg/kg이다. 격일 내지 매주 또는 2주마다 1회의 빈도의, 정맥내, 0.1 내지 100 mg/kg의 투여 섭생법이 이용될 수 있다.
니만-피크병 B
이전에 나타낸 바와 같이, 니만-피크병 B는 리소좀 효소 산성 스핑고마이엘리나아제의 감소된 활성 및 막 지질, 주로 스핑고마이엘린의 축적에 의해 야기된다. 전달될 대체용 산성 스핑고마이엘리나아제의 유효 투여량은 격일 내지 매주, 2주마다 1회 또는 2개월마다 1회의 빈도로 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg의 범위일 수 있다. 다른 실시 양태에서, 유효 투여량은 약 0.03 mg/kg 내지 약 1 mg/kg; 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg; 및/또는 약 0.3 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 범위일 수 있다. 특별한 실시 양태에서, 환자에게 하기의 순차적인 용량으로 증가 용량 섭생법으로 산성 스핑고마이엘리나아제를 투여하고 있으며, 여기서, 산성 스핑고마이엘리나아제의 각각의 용량은 2회 이상 투여되고, 각각의 용량은 2주 간격으로 투여되며, 환자는 다음 수준으로 용량을 상승시키기 전에 독성 부작용에 대하여 모니터링된다: 0.1 mg/kg; 0.3 mg/kg; 0.6 mg/kg; 및 1.0 mg/kg (미국 특허 공개 제2011/0052559호 참조).
헐러-샤이에 (MPS I)
MPS I로도 공지된 헐러, 샤이에 및 헐러-샤이에 질환은 알파-이두로니다아제의 불활성화 및 더마탄 술페이트 및 헤파란 술페이트의 축적에 의해 야기된다. 몇몇 분석법이 MPS I 질환 진행의 모니터링에 이용가능하다. 예를 들어, 알파-이두로니다아제 효소 활성은 말초 혈액으로부터 수득된 배양된 세포에서 또는 조직 생검체 시편에서 모니터링될 수 있다. 게다가, MPS I 및 기타 점액다당류증에서의 질환의 진행의 편리한 척도는 글리코사미노글리칸인 더마탄 술페이트 및 헤파란 술페이트의 뇨중 배설이다 (문헌[Neufeld et al., 1995, Id.] 참조). 특별한 실시 양태에서, 알파-이두로니다아제 효소는 체중 1 kg당 0.58 mg의 투여량으로 정맥내 주입으로서 매주 1회 투여된다.
헌터 (MPS II)
헌터병 (MPS II로도 공지됨)은 이두로네이트 술파타아제의 불활성화 및 더마탄 술페이트 및 헤파란 술페이트의 축적에 의해 야기된다. 헌터병은 임상적으로 중증 형태 및 중등도 형태를 나타낸다. 2주마다 1.5 mg/kg으로부터 매주 50 mg/kg까지의 치료적 효소의 투여 섭생법이 바람직하다.
모르퀴오 증후군 (MPS IV)
모르퀴오 증후군 (MPS IV로도 공지됨)은 2가지 효소 중 어느 하나의 불활성화로 인한 케라탄 술페이트의 축적에서 생긴다. MPS IVA에서 불활성화된 효소는 갈락토사민-6-술파타아제이며, MPS IVB에서 불활성화된 효소는 베타-갈락토시다아제이다. 2주마다 1.5 mg/kg으로부터 매주 50 mg/kg까지의 치료용 효소의 투여 섭생법이 바람직하다.
마르토-라미 증후군 (MPS VI)
마르토-라미 증후군 (MPS VI로도 공지됨)은 알락토사민-4-술파타아제 (아릴술파타아제 B)의 불활성화 및 더마탄 술페이트의 불활성화에 의해 야기된다. 2주마다 1.5 mg/kg으로부터 매주 50 mg/kg까지의 투여 섭생법이 ERT에 의해 제공되는 유효한 치료적 효소의 바람직한 범위이다. 최상으로는, 이용되는 용량은 주당 10 mg/kg 이하이다. MPS VI 질환 진행에 대한 바람직한 대리 마커는 로테오글리칸 수준이다.
폼페병
폼페병은 산성 알파-글루코시다아제 효소의 불활성화 및 글리코겐의 축적에 의해 야기된다. 산성 알파-글루코시다아제 유전자는 인간 17번 염색체 상에 있으며, GAA로 표기된다. 에이치. 히. 허스(H. G. Hers)는 처음에 이 질환의 그의 연구를 기반으로 하여 선천적 리소좀 질환의 개념을 제안하였는데, 이는 제II형 글리코겐 축적병 (GSD II)으로 칭해졌고, 이는 현재 산성 말타아제 결핍증 (AMD)으로도 지칭된다 (문헌[Hers, 1965, Gastroenterology 48, 625] 참조). 특별한 실시 양태에서, GAA는 체중 1 kg당 20 mg의 투여량으로 정맥내 주입으로서 2주마다 투여된다.
몇몇 분석법이 폼페병 진행의 모니터링에 이용가능하다. 당업자에게 공지된 임의의 분석법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 특히 생검체로부터 수득된 심근, 간 및 골격근 섬유에서 글리코겐 과립의 리소좀내 축적에 대하여 분석할 수 있다. 알파-글루코시다아제 효소 활성은 또한 말초 혈액으로부터 수득된 배양된 세포 또는 생검체 시편에서 모니터링될 수 있다. 크레아틴 키나아제 (CK)의 혈청중 상승이 질환 진행의 지표로서 모니터링될 수 있다. 혈청중 CK는 영아-발병형 환자에서 10배까지 상승될 수 있으며, 일반적으로 성인-발병형 환자에서 더 적은 정도로 상승된다. 문헌[Hirschhorn R, 1995, Glycogen Storage Disease Type II: Acid alpha-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency, In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Scriver et al., eds., McGraw-Hill, N.Y., 7.sup.th ed., pages 2443-2464]을 참조한다.
효소 대체 요법
하기 섹션은 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분에 이용가능한 특정한 개시 내용 및 대안적인 실시 양태를 개시한다. 일반적으로, 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분의 투여 섭생법은 일반적으로, 숙련된 임상의에 의해 결정된다. 글루코세레브로시다아제에 의한 고셔병의 치료를 위한 투여 섭생법의 몇몇 예가 상기에 제공되어 있다. 임의의 LSD의 치료를 위한 본 발명의 병용 요법의 임의의 주어진 ERT 성분에 있어서의 투여 섭생법을 결정하는 일반적인 원리는 예를 들어 각각의 특정 LSD에 대한 섹션에서 인용된 특정 참고 문헌의 개관과 같은 공개적으로 입수가능한 정보로부터 당업자에게 자명할 것이다. ERT는 정맥내 주입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 뇌실내 및/또는 경막내 주입을 이용하여 (예를 들어, 정맥내 주입에 더하여), CNS 징후를 갖는 리소좀 축적 질환으로 진단된 환자에게 ERT를 투여할 수 있다.
당업계에 공지된 임의의 방법이 본 발명의 병용 요법의 효소 대체 요법 성분에서 사용될 효소의 제조에 사용될 수 있다. 많은 그러한 방법이 공지되어 있으며, 이는 시레 피엘씨(Shire plc)에 의해 개발된 유전자 활성화 기술을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다 (미국 특허 제5,968,502호 및 미국 특허 제5,272,071호 참조).
소분자 요법
하기 섹션도 본 발명의 병용 요법의 소분자 요법 성분에 이용가능한 특정 개시 내용 및 대안적인 실시 양태를 개시한다. 본 발명의 병용 요법의 소분자 요법 성분을 위한 투여 섭생법은 일반적으로 숙련된 임상의에 의해 결정되며, 치료되는 특정 축적병 및 병에 걸린 특정 개체의 임상 상태에 따라 유의하게 달라질 것으로 예상된다. 임의의 축적 질환의 치료를 위한 본 발명의 임의의 병용 요법의 주어진 SMT 성분에 있어서의 투여 섭생법을 결정하는 일반적인 원리는 당업자에게 공지되어 있다. 투여 섭생법에 대한 지도는 이 주제에 대하여 당업계에 공지된 많은 참고 문헌 중 임의의 것으로부터 획득될 수 있다. 추가의 지도는, 특히 본원에 인용된 특정 참고 문헌의 개관으로부터 입수가능하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 및 퀴누클리딘-3-일 (2-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판-2-일)카르바메이트는 글리코스핑고지질 경로에서의 병변에서 생기는 실질적으로 임의의 축적 질환 (예를 들어, 고셔, 파브리, GM1-강글리오시드증 및 GM2-강글리오시드증 (예를 들어, GM2 활성화제 결핍증, 테이-삭스병 및 샌드호프병))의 치료를 위한 본 발명의 병용 요법에서 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 아미노글리코시드 (예를 들어, 겐타미신, G418)는 조기 종결-코돈 돌연변이 (즉, 넌센스 돌연변이)를 갖는 임의의 축적 질환 개체를 위한 본 발명의 병용 요법에서 사용될 수 있다. 그러한 돌연변이는 헐러 증후군에서 특히 우세하다. 본 발명의 병용 요법의 소분자 요법 성분은 치료되는 축적 질환 (예를 들어, 샌드호프병, 테이-삭스병, 니만-피크병 A형, 및 고셔병 제2형 및 제3형)에 대한 중추 신경계 징후가 있을 경우 특히 바람직하며, 그 이유는 일반적으로 소분자가 다른 요법제와 비교할 때 혈액 뇌 장벽을 용이하게 횡단할 수 있기 때문이다.
본 발명의 병용 요법에서 사용되는 기질 저해제의 바람직한 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 특정 실시 양태에서, 그러한 투여량은 일일 1회 내지 5회, 복강내 투여, 경구 투여 또는 등가의 투여에 의해 약 0.5 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg (예를 들어, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15, mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg 및 60 mg/kg)의 범위일 수 있다. 그러한 투여량은 일일 1회 내지 5회의 경구 투여, 복강내 투여 또는 등가의 투여에 의해 약 5 mg/kg 내지 약 5 g/kg, 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 1 g/kg의 범위일 수 있다. 일 실시 양태에서, 용량은 대략 약 10 mg/일 내지 약 500 mg/일 (예를 들어, 10 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 110 mg/일, 120 mg/일, 130 mg/일, 140 mg/일, 150 mg/일, 160 mg/일, 170 mg/일, 180 mg/일, 190 mg/일, 200 mg/일, 210 mg/일, 220 mg/일, 230 mg/일, 240 mg/일, 250 mg/일, 260 mg/일, 270 mg/일, 280 mg/일, 290 mg/일, 300 mg/일)의 범위이다. 특히 바람직한 경구 용량 범위는 약 50 mg 내지 약 100 mg이며, 여기서, 용량은 일일 2회 투여된다. 본 발명의 화합물의 특정 경구 용량 범위는 약 5 mg/kg/일 내지 약 600 mg/kg/일이다. 본 발명의 화합물의 특정 경구 용량 범위는 약 1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 예를 들어, 1 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 50mg/kg/일, 55 mg/kg/일 또는 60 mg/kg/일, 65 mg/kg/일, 70 mg/kg/일, 75 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 85 mg/kg/일, 90 mg/kg/일, 95 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일이다.
치료적 플랫폼 (즉, 효소 대체 요법 및 소분자 요법)의 교대 병용이 바람직하다. 그러나, 대상체는 또한 필요한 경우 둘 모두의 접근법의 중첩에 의해 치료될 수 있으며, 이는 숙련된 임상의에 의해 결정되는 바와 같다. 치료 일정의 예는 하기를 포함할 수 있지만, 이로 한정되는 것은 아니다: (1) SMT, 이어서 ERT; (2) ERT, 이어서 SMT; 및 (3) 대략적으로 동시에 제공되는 ERT 및 SMT. 이전에 나타낸 바와 같이, 필요할 경우, 치료적 플랫폼의 일시적 중첩이 주어진 대상체에서의 주어진 축적 질환의 임상 과정에 따라 수행될 수 있다.
다양한 병용 요법에 있어서의 치료 간격은 널리 변화할 수 있으며, 일반적으로, 얼마나 적극적으로 저장 생성물이 축적되는지에 따라 다른 축적 질환들 및 다른 개체들 사이에서 상이할 수 있다. 예를 들어, 파브리병 저장 생성물 축적은 폼페병에서의 빠른 저장 생성물 축적과 비교하여 느릴 수 있다. 특정 개체에서의 특정 저장 질환의 적정은 질환 진행 및 치료 성공의 임상 징후의 모니터링에 의해 당업자에 의해 실시된다.
리소좀 축적 질환에서 축적되는 다양한 거대분자는 균일하게 분포하지 않으며, 대신, 각각의 질환에 있어서 특정한 바람직한 해부학적 부위에 침적된다. 그러나, 외인적으로 공급된 효소는 일반적으로 망상내피 시스템의 세포에 의해 흡수되며, 리소좀 구획으로 분류되는데, 여기서 상기 효소는 축적된 기질을 가수분해시키는 작용을 한다. 게다가, 치료용 효소의 세포 흡수는 리소좀 표적화를 증가시키기 위한 특정한 방법에 의해 증대될 수 있다 (예를 들어, 겐자임 코포레이션에게 양도된 프리드맨(Friedman) 등의 미국 특허 제5,549,892호를 참조하는데, 상기 미국 특허에는 엔도시토시스되어 리소좀으로 수송되는 세포 표면 만노스 수용체에 의해 인식되는 리모델링된 올리고당 측쇄에 의해 약동학적 특성이 개선된 재조합 글루코세레브로시다아제가 개시되어 있음).
일부 치료 양상은 병에 걸린 일부 기관을 다른 것보다 더 우수하게 표적화한다. 파브리병에서, 예를 들어, ERT가 만족스러운 임상 결과에 충분히 잘 신장에 도달하지 않을 경우, SMT를 사용하여 신장에서의 기질 수준을 감소시킬 수 있다. 실시예 112 및 도 6B에서 입증된 바와 같이, SMT는 파브리 생쥐 모델의 소변에서 Gb3 수준 (즉, 파브리병 환자에서 축적되는 기질)을 ERT보다 더 큰 정도로 효과적으로 감소시켰다. 신장은 소변 Gb3의 주요 소스인 것으로 여겨진다. 이와는 대조적으로, 도 6B는 ERT가 혈장중 Gb3 수준을 SMT보다 더 큰 정도로 효과적으로 감소시켰음을 나타낸다. 이러한 결과는 ERT와 SMT의 병용 요법이 강점들을 이용하고 단독으로 이용된 각각의 요법과 연관된 약점에 대처하는 상보적 치료 전략을 제공함을 입증한다. SMT는 BBB를 횡단하여, ERT와 조합될 때, 니만 피크병 A형 및 신경병증 고셔병(nGD)과 같은 CNS 징후를 갖는 LSD의 치료를 위한 강력한 접근법을 제공할 수 있다. 게다가, 효소 대체제와 조합된 SMT에 의한 기질 감소는 임상 결과를 향상시킬 수 있는 별도의 그리고 특유한 개입 지점에서의 저장 문제에 대처한다.
2가지 이상의 요법제를 동시적으로 투여하는 것 또는 함께 투여하는 것에 대한 언급은 이들이 동시에 투여되는 것을 필요로 하지 않으며, 단지 이들이 대상체에서 동시에 작용하는 것을 필요로 함이 이해될 것이다.
실시예 1
(S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트
단계 1: 메틸 요오다이드를 이용한 디메틸화
Figure pct00018
절차: 3N RB 플라스크에 온도계, 첨가 깔때기, 및 질소 입구를 갖추었다. 상기 플라스크에 질소를 플러시하고, 포타슘 tert-부톡시드 (분자량: 112.21, 75.4 mmol, 8.46 g, 4.0 당량, 백색 분말)를 칭량하고, 분말용 깔때기를 통하여 플라스크에 첨가하고, 이어서 THF (60 mL)를 첨가하였다. 대부분의 포타슘 tert-부톡시드는 용해되어 혼탁한 용액을 제공한다. 이 혼합물을 빙수조에서 0 내지 2℃ (내부 온도)로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서, 출발 에스테르 (분자량: 265.3, 18.85 mmol, 5.0 g, 1.0 당량)를 THF (18 mL + 2 mL (린스로스))에 용해시키고, 첨가 깔때기로 옮겼다. 첨가 동안 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 이 용액을 상기 냉각된 혼합물에 25 내지 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 내지 2℃로 다시 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서 THF (6 mL) 중 메틸 요오다이드 (분자량: 141.94, 47.13 mmol, 6.7 g, 2.5 당량)의 용액을 제조하고, 첨가 깔때기로 옮겼다. 그 후, 메틸 요오다이드 용액을 포함하는 플라스크를 THF (1.5 mL)로 린스하고, 그 후 이것을 THF 중 메틸 요오다이드의 투명 무색 용액을 이미 포함하는 첨가 깔때기로 옮겼다. 이 용액을 첨가 동안 항상 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 30 내지 40분의 기간에 걸쳐 짙은 갈색 반응 혼합물에 조심스럽게 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 약간 탁한 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시켰는데, 이때 내부 온도는 0 내지 5℃로 강하한다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 5 내지 7분의 기간에 걸쳐 5.0 M 수성 HCl (8 mL)의 느린 적가에 의해 급랭시켰다. 내부 온도를 이 첨가 동안 20℃ 미만으로 유지하여야 한다. 상기 첨가 후, 물 (14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2 내지 3분 동안 교반시켰다. 교반을 중지하였으며, 2개의 층을 분리시킨다. 그 후, 상기 2개의 층을 250 mL 1N RB 플라스크로 옮기고, THF를 진공에서 가능한 한 많이 증발시켜 THF/생성물 및 물의 2상(biphasic) 층을 수득하였다. 상기 2개의 층을 분리시킨다. 단계 1의 생성물의 THF 용액을 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: LiOH 1수화물을 이용한 에틸 에스테르의 가수분해
Figure pct00019
절차: THF 중 조 에스테르를 상기 반응 플라스크에 첨가하였다. 별도로, LiOH.H2O (분자량: 41.96, 75.0 mmol, 3.15 g, 2.2 당량)를 100 mL 비커에서 칭량하고, 여기에 교반 막대를 첨가하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 모든 고형물이 용해되어 투명 무색 용액을 제공할 때까지 상기 혼합물을 교반시켰다. 그 후, 이 수용액을 테트라히드로푸란(THF) 중 에스테르의 상기 용액을 포함하는 250 mL RB 플라스크에 첨가하였다. 응축기를 상기 플라스크의 목에 부착시키고, 질소 입구를 응축기의 상부에 부착시켰다. 상기 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 16시간 후, 가열을 중지하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. THF를 진공에서 증발시켜 갈색 용액을 수득하였다. 상기 갈색 수용액의 분취물을 에틸 에스테르의 완전한 가수분해에 대하여 HPLC 및 LC/MS로 분석하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 이러한 수성 염기성 용액을 TBME (2 x 40 mL)로 추출하여 t-부틸 에스테르를 제거하였다. 상기 수성 염기성 층을 빙수조에서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 교반하면서 진한 HCl을 적가하여 대략 1의 pH로 산성화하였다. 상기 수성 산성 용액 중 이러한 고무질 고형물에 TBME (60 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 진탕시키고, 그 후 격렬하게 교반시켜 모든 산을 TBME 층 내로 용해시켰다. 상기 2개의 층을 분별 깔때기로 옮기고, TBME 층을 분리하였다. 담황색 수성 산성 용액을 TBME (40 mL)로 재추출하고, TBME 층을 분리하고, 이전의 TBME 층과 합하였다. 수성 산성 층을 버렸다. 합한 TBME 층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 TBME를 제거하고, 조 산을 주황색/짙은 황색 오일을 수득하였는데, 이는 고 진공 하에 칙칙한 황색의 고형물로 고화된다. 조 산을 칭량하고, 헵탄/TBME (3:1, 5 mL/g의 조 물질에서 이것을 가열함으로써 결정화하여 산을 황색 고형물로 제공하였다.
단계 3: NH2OH.HCl을 이용한 히드록삼산의 형성
Figure pct00020
절차: 카르복실산 (분자량: 265.3, 18.85 mmol, 5.0 g, 1.0 당량)을 칭량하고, 질소 하에 25 mL 1N RB 플라스크로 옮겼다. THF (5.0 mL)를 첨가하였으며, 산은 쉽게 용해되어 투명한 짙은 황색 내지 갈색의 용액을 제공하였다. 상기 용액을 빙조에서 0 내지 2℃ (조 온 도)로 냉각시키고, N, N'- 카르보닐디이미다졸 (CDI; 분자량: 162.15, 20.74 mmol, 3.36 g, 1.1 당량)을 10 내지 15분의 기간에 걸쳐 조금씩 서서히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 1시간의 교반 후, 상기 용액을 빙수조에서 0 내지 2℃ (조 온도)로 다시 냉각시켰다. 히드록실아민 염산염 (NH2OH.HCl; 분자량: 69.49, 37.7 mmol, 2.62 g, 2.0 당량)을 3 내지 5분의 기간에 걸쳐 고형물로서 조금씩 서서히 첨가하였으며, 그 이유는 이 첨가가 발열성이기 때문이었다. 첨가를 완료한 후, 물 (1.0 mL)을 2분의 기간에 걸쳐 상기 불균질 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 빙수조에서 0 내지 10℃에서 5분 동안 교반시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 20 내지 22시간 동안 교반시켰다. 상기 용액은 투명해지며, 그 이유는 모든 NH2OH.HCl이 용해되기 때문이다. 20 내지 22시간 후, 상기 반응 혼합물의 분취물을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분석하였다. 그 후, THF를 진공에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 (120 mL) 및 물 (60 mL)에 미분화하였다. 상기 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 여기서 이것을 진탕시켰으며, 2개의 층을 분리시킨다. 수층을 버리고, 디클로로메탄층을 1 N 염산염 (HCl; 60 mL)으로 세척하였다. 산 층을 버렸다. 디클로로메탄층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 조 히드록삼산을 담황색 고형물로서 수득하고, 이를 고 진공 하에 하룻밤 건조시켰다.
단계 3의 계속: 히드록삼산의 환형 중간체 (단리하지 않음)로의 전환
Figure pct00021
절차: 조 히드록삼산 (분자량: 280.32, 5.1 g)을 질소 입구를 갖춘 250 mL 1N RB 플라스크로 옮겼다. 교반 막대를 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 (50 mL)을 첨가하였다. 고형물은 아세토니트릴에 불용성이었다. 황색 불균질 혼합물을 질소 하에 2 내지 3분 동안 교반시키고, CDI (분자량: 162.15, 20.74 mmol, 3.36 g, 1.1 당량)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 발열은 관찰되지 않았다. 고형물이 즉각적으로 용해되며, 투명 황색 용액을 실온에서 2 내지 2.5시간 동안 교반시켰다. 2 내지 2.5시간 후, 분취물을 HPLC 및 LC/MS에 의해 분석하였는데, 이는 히드록삼산이 요망되는 환형 중간체로 전환됨을 나타낸다.
그 후, 아세토니트릴을 진공에서 증발시켜 조 환형 중간체를 불그스럼한 걸쭉한 오일로서 제공하였다. 상기 오일을 톨루엔 (60 mL) 중에 미분화하고, 불그스럼한 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키며, 그 시간 동안, 환형 중간체는 CO2를 방출하고 이소시아네이트로 재배열된다 (하기 참조).
Figure pct00022
단계 3의 계속: 이소시아네이트의 유리 염기로의 전환
Figure pct00023
상기 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 냉각시키고, (S)-(+)-퀴누클리디놀 (분자량: 127.18, 28.28 mmol, 3.6 g, 1.5 당량)을 고형물로서 한꺼번에 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 재가열하여 환류시켰다. 18시간 후에, 분취물을 HPLC 및 LC/MS에 의해 분석하였으며, 이는 이소시아네이트의 요망되는 생성물로의 완전한 전환을 나타낸다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 톨루엔 (25 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 물 (2 x 40 mL)로 세척하였으며, 수층을 분리하였다. 합한 수층을 톨루엔 (30 mL)으로 재추출하고, 수층을 버렸다. 합한 톨루엔층을 1 N HCl (2 x 60 mL)로 추출하고, 톨루엔층 (O-아실 불순물을 함유함)을 버렸다. 합한 HCl층을 교반 막대를 갖춘 500 mL 삼각 플라스크(Erlenmeyer flask)로 옮겼다. 이러한 황색의/불그스럼한 주황색의 교반 투명 용액을 50% (w/w) 수성 NaOH의 적가에 의해 pH 10 내지 12로 염기성화하였다. 요망되는 유리 염기가 교반 막대를 포획할 수 있는 칙칙한 황색의 고무질 고형물로서 용액에서 침전된다. 이 혼합물에 이소프로필 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 고무질 고형물이 이소프로필 아세테이트 내에 들어갈 때 상기 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반시켰다. 교반을 중지하였으며, 2개의 층을 분리시킨다. 황색 이소프로필 아세테이트층을 분리하고, 염기성 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (30 mL)로 재추출하였다. 염기성 수성층을 버리고, 합한 이소프로필 아세테이트층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 사전 칭량된 RB 플라스크 내로 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 조 유리 염기를 베이지색 내지 황갈색 고형물로 수득하고, 이를 고 진공 하에 하룻밤 건조시켰다.
단계 3의 계속: 조 유리 염기의 재결정화
베이지색 내지 황갈색 조 유리 염기를 칭량하고, 헵탄/이소프로필 아세테이트 (3:1, 9.0 mL의 용매/g의 조 유리 염기)로부터 재결정화하였다. 적당량의 헵탄/이소프로필 아세테이트를 교반 막대와 함께 조 유리 염기에 첨가하고, 상기 혼합물 (유리 염기는 처음에 부분적으로 용해성이었지만 가열 환류시킬 때 용해되어 투명한 불그스럼한 주황색의 용액을 제공함)을 10분 동안 가열 환류시켰다. 가열원을 제거하고, 백색 침전물이 형성될 때 교반하면서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반 후, 침전물을 뷔흐너(Buchner) 깔때기에서 호스 진공 하에 하룻밤 건조시켰다. 침전물을 결정화 디쉬로 옮기고, 진공 오븐에서 55℃에서 하룻밤 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 8.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.19 (m, 5H), 2.0 - 1.76 (m, 11H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 166.38, 165.02, 162.54, 162.8-155.0 (d, C-F), 130.06, 128.43, 128.34, 116.01, 115.79, 112.46, 71.18, 55.70, 54.13, 47.42, 46.52, 27.94, 25.41, 24.67, 19.58.
실시예 2
(S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A
(S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트의 유리 염기 (20 g)를 실온에서 IPA (140 ml)에 용해시키고, 여과시켰다. 여과액을 오버헤드 교반기 및 질소 출구/입구를 갖춘 1 L 둥근 바닥 플라스크 내에 첨가하였다. L-말산 (6.89 g)을 실온에서 IPA (100 + 30 ml)에 용해시키고, 여과시켰다. 여과액을 상기 1 리터 플라스크 내에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 (시딩(seeding)이 있거나 없이) 질소 하에 4 내지 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 동안 결정이 생성되었다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 IPA (30 ml)로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 55℃에서 72시간 동안 건조시켰다 (23 g, 수율:).
H1 NMR CDCl3
Figure pct00024
실시예 3
(S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염
IPA (8 ml) 중 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (0.78 g, 2 mmole)를 실온에서 교반시키고, HCl (IPA 중 2 M, 1 ml)을 첨가하였다. 상기 용액을 시딩하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 생성물 (0.7 g)로 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 12. (br, s, 1H), 7.9 - 8.0 (m, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 5.9 (br, s, 1H), 4.9 - 5.0 (m, 1H), 3.2 - 3.6 (m, 6H), 1.7 - 2.4 (m, 11H).
실시예 3
(S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (S)-2-히드록시숙시네이트염
숙신산 (0.15 g)을 IPA (5 ml)에 용해시키고, 50℃에서 교반시켰다. IPA (8 ml) 중 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 (0.5 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 시딩하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 생성물 (0.4 g)로 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.9 (m, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 5.8 (br, s, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.1 - 3.5 (m, 6H), 2.6 (s, 4H), 1.7 - 2.4 (m, 11H).

Claims (24)

  1. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A: 18.095.
  2. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A: 18.095 및 17.493.
  3. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A: 18.095 및 19.516.
  4. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A: 18.095, 17.493, 및 19.516.
  5. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A: 18.095, 17.493, 19.516 및 20.088.
  6. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 A: 18.095, 17.493, 19.516 및 20.088 및 17.125.
  7. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B: 24.355.
  8. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B: 24.355 및 21.167.
  9. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B: 24.355, 21.167 및 27.343.
  10. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B: 24.355, 21.167, 27.343 및 16.111.
  11. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B: 24.355, 21.167, 27,343, 16.111 및 17.185.
  12. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 말레이트의 결정 형태 B: 24.355, 21.167, 27,343, 16.111, 17.185 및 20.243.
  13. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태: 17.162.
  14. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태 A: 17.162 및 18.028.
  15. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태: 17.162 및 14.280.
  16. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태: 17.162, 18.028 및 14.280.
  17. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태: 17.162, 18.028, 14.280 및 18.153.
  18. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트(S)-2-히드록시숙시네이트염의 결정 형태: 17.162, 18.028, 14.280, 18.153 및 23.422.
  19. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태: 18.087.
  20. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태: 12.818.
  21. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태: 25.722.
  22. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태: 12.818 및 25.722.
  23. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태: 12.818, 25.722 및 13.040.
  24. x선 분말 회절은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 경우 하기 2θ 피크를 포함하는 (S)-퀴누클리딘-3-일 (2-(2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일)프로판-2-일)카르바메이트 HCl염의 결정 형태: 12.818, 25.722, 13.040 및 28.910.
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