SA07280271B1 - مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي - Google Patents
مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280271B1 SA07280271B1 SA7280271A SA07280271A SA07280271B1 SA 07280271 B1 SA07280271 B1 SA 07280271B1 SA 7280271 A SA7280271 A SA 7280271A SA 07280271 A SA07280271 A SA 07280271A SA 07280271 B1 SA07280271 B1 SA 07280271B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- ethyl
- methoxy
- independently
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 187
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 52
- -1 tetrahydropyranyl – cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 31
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 18
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 16
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 15
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 14
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 claims description 3
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 claims description 3
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims 1
- GRRMZXFOOGQMFA-UHFFFAOYSA-J YoYo-1 Chemical compound [I-].[I-].[I-].[I-].C12=CC=CC=C2C(C=C2N(C3=CC=CC=C3O2)C)=CC=[N+]1CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C)(C)CCC[N+](C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1N(C)C2=CC=CC=C2O1 GRRMZXFOOGQMFA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 14
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 101000713602 Homo sapiens T-box transcription factor TBX21 Proteins 0.000 description 8
- 102100036840 T-box transcription factor TBX21 Human genes 0.000 description 8
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 description 2
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 2
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDAGFZBQVSGXJN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DDAGFZBQVSGXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O VWEWCZSUWOEEFM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000003717 Boswellia sacra Nutrition 0.000 description 1
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 1
- 235000012035 Boswellia serrata Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100401100 Caenorhabditis elegans mes-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100148729 Caenorhabditis elegans sar-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004863 Frankincense Substances 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 101000921786 Homo sapiens Cystatin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N N-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1=O ULMHMJAEGZPQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNLARNCHPOUDP-UHFFFAOYSA-K OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC Chemical compound OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC.CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC ZSNLARNCHPOUDP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150033538 Rala gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000405961 Scomberomorus regalis Species 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- APBLEQJZMPLNQS-UHFFFAOYSA-N [chloro(dimethoxy)methyl]benzene Chemical compound COC(Cl)(OC)C1=CC=CC=C1 APBLEQJZMPLNQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150093826 par1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N tetradecyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC MHXBHWLGRWOABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
بسم الله الرحمن الرحيم مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي Imidazoazephinone Compounds the Treatment of Multiple Sclerosis and Rheumatoid Arthritis الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة I:إلى جانب التركيبات الصيدلانية التي تحتوي على المركب وطرق استخدامها.
Description
— ©« - مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي Imidazoazephinone Compounds for the Treatment of Multiple Sclerosis and Rheumatoid Arthritis الوصف الكامل
خلفية الاختراع عند مواجهة مولد الضد cantigen يتم تمييز خلايا المادة المتتجة المساعدة J 7 +004 الأصلية (Trip) إلى نوعين فرعيين متميزين؛ النوع ١ مساعد (ThI) VT ونوع ¥ من مساعد (Th2) YT ويتم تعريف هذه الخلايا Th المتميزة بواسطة كل من قدراتها الوظيفية المتميزة وبواسطة خواص © السيتوكين الفريدة. Jeg وجه التحديد؛ تنتج interferon-gamma 111 WA ¢ و interleukin (IL)- 2؛ وعامل تنكرز الورم —(TNF) بيتاء الذي ينشط الخلايا الملتهمة الكبيرة ويكون مسؤولا عن المناعة التي تتوسط في حدوتها الخلايا والاستجابات الواقية التي تعتمد على الخلايا الملتهمة. وعلى النقيض من ذلك؛ تعرف خلايا 112 بأنها تنتج 11-10 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, و «JL-13 التي تكون مسؤولة عن إنتاج الجسم المضاد القوي؛ وتنشيط آلف الاصبطاغ بالإيوسين؛ وتثبيط ٠ العديد من وظائف الخلايا الملتهمة؛ وبالتالي فهي توفر الاستجابات الواقية غير المعتمدة على الخلايا الملتهمة. وبناء على ما سبق؛ يتم ربط Thl WA و112 بالاستجابات المناعية المرضية
المختلفة.
علاوة على ما سبق» يتم توسط تطوير كل نوع من خلية Th بواسطة مسار سيتوكين مختلف. وعلى وجه الخصوص؛ اتضح أن 11-4 يعزز من عملية تمييز 11:2 ويعوق في نفس الوقت تكوين 11:1. ١ وعلى النقيض من ذلك»؛ تكون 1124 و 11-4 و gamma IFN عبارة عن cytokine حيوية لتطوير Yoyo
Y — _ خلايا 111. وبناء على cell تشكل cytokine نفسها نظام تغذية عكسية موجب وسالب يؤدي إلى حدوث قطبية Th J ويحافظ على التوازن بين .Th2 Thi ويتم إشراك خلايا Th في تكوين أمراض مجموعة متنوعة من الاضطرابات المناعية المحددة بالأعضاء» ومرض كراون؛ وقرحة العانة الناتجة عن جرثومة الملوية dled) ورفض رقعة خيفية 6 حادة بالكلى؛ وحالات الإجهاض المتكررة غير المسببة. وعلى النقيض من ذلك؛ تكون استجابات
2 المحددة بالحساسية مسؤولة عن الاضطرابات المنتبذة في الأفراد المعرضين للإصابة من ناحية الجينات الوراثية. علاوة على ذلك؛ تنتشر استجابات Th? ضد مولدات الضد التي لا تزال غير معروفة في متلازمة التليف Omenn's الرئوي ذاتي الاعتلال؛ والتصلب العصيدي الجهازي التدريجي.
ولا تزال هناك حاجة طبية عالية غير محققة لتكوين طرق علاجية تكون مفيدة في علاج العديد من الحالات المتنوعة المرتبطة بالتمايز الخلوي ل 11:1 / Th2 غير المتوازن. وبالنسبة لكثير من هذه الحالات تكون الخيارات المتاحة Wa للعلاج غير كافية. وبناء على ذلك؛ يقدم نموذج Th2 / Thl السبب المنطقي وراء تكوين استراتيجيات لعلاج الاضطرابات الحساسية والمناعة الذاتية. الوصف العام للاختراع
:1 وفقا لما تم وصفه في الطلب؛ يقدم الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ١
Yoyo
— ¢ _ Rr Are . Se 0 Jd A , SO <A “psd 8 ب =A 9 RR قم > qi” J با i حيث: © تكون عبارة عن cis) -CH=CH- JI -CRHR?- أر trans )؛ ويتم انتقاء RY و82 على نحو مستقل من (H أو alkyl Cry « أو alkenyl Cou ¢ أو عندما يتم © أخذهما lee تكونان عبارة عن مر calkylidene ويتم انتقاء كل من 83 أو (R* أو R75 R® على نحو مستقل من hydrogen و methyl ؛ و X تكون عبارة عن methylene « أو ethylene « أو propenylene ؛ GSR عبارة عن : phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl. quinoxalinyl, naphthyl. or pyrrolyl. ٠١ ويكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر 05 مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من alkoxy ©: 35 + alkyl © ¢ و hydroxyl ¢ وير cyclopropyl s ¢ alkylthio «¢ : halos » cyclopropylmethyl s ¢ Yoyo
oO —_— —- R® تكون عبارة عن H و alkoxy Cis) « propenyls ١ ethyl s » methyl ( بن alkyl « hydroxyalkyl Cia « أو phenyl «¢ أو benzyl « أو furyl « أو pyrrolyl ¢ أو imidazolyl « أو pyrazolyl « أو isothiazolyl « أو thienyl 0 ¢ pyridyl 0 « isooxazolyl ¢ dua يكون هناك استيدال ب R® بعدد يتراوح من صفر و ؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على © نحو مستقل من methyl ¢ أو ethyl « أو halo « أو قن alkoxy « أو من alkylthio ¢ أو لمن
C1-3) أو ¢ hydroxyalkyl C1-35 « alkyl قم (alkylthio Cy) أو ٠ alkyl م ( alkoxy أو ¢« pyrazolyl أو « imidazolyl أو ¢ furyl أو « benzyl أو « phenyl (mercaptoalkyl أو ¢« pyranyl أو « thienyl أو ¢« pyridyl أو ¢ isooxazolyl ا أو 0201 أو ؛ و cyclopropyl ¢ tetrahydropyranyl أو ¢« dihydropyranyl
بحيث يتم انتقاء كل واحدة من (R? وق وك من hydroxyl si « hydrogen « أو methoxy » أو benzyloxy « أو fluoro ء أو methylamino 0 ¢ amino 0 « chloro « أو dimethylamino « phenoxy ¢ : أو يتم أخذ زوج واحد من R* ولع RSs معاء ويكون عبارة عن 0-(CH,)-0- or -O-CH2-CH2- -0؛
amide sl alkenyl ester Cag 3 > alkyl Cis amide sl ester أو ملح مقبول صيدلاتياء أو ١ منها. يقدم الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية يشتمل على مركب له الصيغة 1 أو (gal في نماذج led) تكون التركيبة الصيدلانية مفيدة لعلاج Aime مجموعة فرعية أو مثال منها. في نماذج
| المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis .
م للحا
_ ل _— وتقدم النماذج الأخرى استخدام مركب له الصيغة ]؛ أو مجموعة فرعية أو مثال aie وذلك في تصنيع دواء. وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب له الصيغة ]© أو مجموعة ic أو مثال aie وذلك في تصنيع دواء لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis - ه الوصف التفصيلي ويتم الكشف عن الجوانب الأخرى من الاختراع الحالي في الطلب الحالي. أ- التعريفات ٍ تشتمل مركبات هذا الاختراع على تلك المركبات التي تم وصفها بصفة عامة فيما سبق؛ ويتم توضيهحا بشكل إضافي بواسطة النماذج؛ والنماذج الفرعية؛ والأنواع التي يتم الكشف عنها في ٠ الطلب. وفقا لما يتم استخدامه في الطلب»؛ تنطبق التعريفات التالية ما لم يتم بيان خلاف ذلك. وفقا لما يتم وصفه في الطلب؛ يمكن استبدال مركبات الاختراع احتياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال؛ Jie تلك التي يتم توضيحها فيما سبق بصفة عامة؛ أو لما يتم ضرب الأمثلة عليه بواسطة فئات؛ أو فئات فرعية؛ وأنواع معينة من الاختراع. وبصفة dale يشير المصطلح " به استبدال" إلى استبدال شقائق hydrogen في بنية معينة بشق من مجموعة استبدال محددة. ما لم ١ يتم تحديد خلاف ذلك؛ يمكن أن تحتوي مجموعة بها استبدال على مجموعة استبدال عند كل موضع قابل للإستبدال من المجموعة؛ وعندما (Sa استبدال JST من موضع واحد في أي بنية معينة بأكثر من مجموعة استبدال واحدة يتم انتقاؤها من مجموعة معينة؛ يمكن أن تكون مجموعة الاستبدال إما متشابهة أو مختلفة عند كل موضع. من المفضل أن تكون توليفات من مجموعات Yoyo
- _ الاستبدال متصورة من قبل هذا الاختراع هي تلك التي يترتب عليها تكوين مركبات ثابتة أو مفيدة تجاريا. يشير المصطلح " ثابت" وفقا لاستخدامه في الطلب؛ إلى المركبات التي لا يتم تغييرها إلى حد بعيد إلى الظروف التي تسمح بإنتاجها؛ أو كشفهاء Jog نحو مفضل باستخلاصها وتنقيتها واستخدامها ٠ لغرض واحد أو أكثر يتم الكشف عنها في الطلب. وفي بعض النماذج؛ يكون المركب الثابت أو المفيد تجاريا عبارة عن مركب لا يتم تغييره إلى حد بعيد عند الإبقاء عليه عند درجة حرارة تبلغ ٠ م أو أقل» في غياب الرطوبة أو الظروف التفاعلية كيميائيا الأخرى؛ لمدة أسبوع على الأقل. يعني المصطلح " alkyl " أو ' مجموعة (alkyl وفقا لاستخدامه في الطلب؛ سلسلة مستقيمة (أي؛ غير متفرعة)؛ أو متفرعة؛ أو سلسلة هيدروكربون حلقية تكون مشبعة بالكامل. وفي نماذج معينة؛ ٠ تحتوي مجموعات alkyl على عدد يتراوح من ١ إلى + ذرات كربون. وفي نماذج أخرى» تحتوي مجموعات alkyl على عدد يتراوح من ١ إلى ؟ ذرات كربون؛ وفي نماذج أخرى (iS تحتوي مجموعات alkyl على عدد يتراوح من -١7 © ذرات pS وفي Zila أخرى كذلك تحتوي مجموعات alkyl على Y -١ ذرات كربون. وفي نماذج معينة؛ يشير المصطلح alkyl" أو " مجموعة alkyl " إلى مجموعة «cycloalkyl وكذلك تعرف باسم dda كربونية. وتشتمل الأمثلة ١ النموذجية على 3 alkyl على methyl ء propenyls + ethyls ء و isopropyl ؛ cyclopropyl s . ويشير المصطلح ' alkenyl " أو ' مجموعة alkenyl " وفقا لاستخدامه في الطلب؛ إلى سلسلة هيدروكربون ذات سلسلة مستقيمة (أي؛ غير متفرعة)؛ أو متفرعة؛ أو حلقية تحتوي على واحدة أو J من الروابط المزدوجة. وفي نماذج dime تحتوي مجموعات alkenyl على -١ ؛ ذرات YL كربون. وفي نماذج gal كذلك؛ تحتوي مجموعات alkenyl على £7 bd كربون؛ Ay نماذج Yoyo
— A —
أخرى كذلك تحتوي مجموعات -١ Je alkenyl © ذرات كربون. ووفقا لجانب آخرء يشير
alkenyl plhias إلى هيدروكربون بسلسلة مستقيمة تحتوي على اثنين من الروابط المزدوجة؛ وتتم
١ SS لإشارة إليها باسم " diene ". وفي zl أخرى؛ يشير مصطلح alkenyl ١ " أو ! مجموعة
- النموذجية على Coy alkenyl وتشتمل مجموعات . cycloalkenyl إلى مجموعة " alkenyl
- 01-010, -CH,CH,CH=CHy, أن «(Jal يشار إليها كذلك باسم ( CH=CHy, -CH,CH=CH, ٠
-CH,CH=CHCH3, -CH=CH,CH,CHj3, -CH=CH,CH=CH, و
.cycloalkenyl
ويشير مصطلح " alkylthio ' Sl" alkoxy "؛ وفقا لاستخدامه في الطلب؛ إلى مجموعة alkyl ¢
وفقا لما تم تعريفه من قبل؛ ويتم إلحاقه على سلسلة الكربون الرئيسية من خلال oxygen )" alkoxy ٠ "( أو ذرة كبريت alkylthio ") sulfur ').
وفقا لاستخدامه في الطلب؛ تشير المصطلحات propylene s + ethylene 5 « methylene إلى
شقوق ثنائية التكافؤ -CHy-, -CHoCH,- و -CH,CHoCH,- على التوالي.
وفقا لاستخدامه في الطلب؛ تشير المصطلحات butenylene s « propenylene « ethylene إلى
الشقوق ثنائية التكافو - -CH=CH-, -CH=CHCH,-, -CH,CH=CH-, -CH=CHCH,CH,-, CH;CH=CH,CH,- ٠ و -CHCH,CH=CH- وحيث يمكن أن تكون كل واحدة من مجموعات
butenylene 5 » propenylene 5 » ethenylene في هيئة cis أو trans ؛ وفي نماذج معينة؛ يمكن
أن تكون مجموعة propenylene sl « ethenylene » أو butenylene في هيئة trans .
وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح " alkenylidene إلى مجموعة هيدروكربون ثنائية
التكافؤ التي يتم تشكيلها بواسطة استبدال ب alkyl أحادي أو ثنائي من methylene . وفي نماذج
Yoyo
- !و - (Aime تحتوي مجموعة alkenylidene على عدد يتراوح من ١ إلى ١ ذرات كربون. وفي نماذج أخرى؛ تحتوي مجموعة alkenylidene على 7- 1 أو Jo -١ ؟- ff ١-؟ ذرات كربون. وتشتمل مثل هذه المجموعات على «(CH3CH=) ethylidene 5 «(CH;CH,CH=) propylidene «(CH3(CH3)CH=) isopropylidene s وما شابه ذلك. oo وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير مصطلح " alkenylidene " إلى مجموعة هيدروكربون ثنائي التكافؤ تحتوي على واحد أو أكثر من الروابط المزدوجة التي يتم تشكيلها بواسطة استبدال ب alkyl أحادي أو AUS من methylene . وفي نماذج معينة؛ تحتوي مجموعة alkenylidene على عدد يتراوح من 7 إلى + ذرات كربون. وفي نماذج «al تحتوي مجموعة alkenylidene على -١ » أو 7- cf -7 fo أو '١-؟ ذرات كربون. وفقا لأحد الجوانب» تحتوي alkenylidene على ye اثنتين من الروابط المزدوجة. وتشتمل أمثلة مجموعات alkenylidene النموذجية على CH3CH=C=, CH,=CHCH=, CH,=CHCH,CH=, و .CH,=CHCH,CH=CHCH= وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير المصطلح " alkyl C 1 amide sl ester " إلى ester C16 alkyl أو alkyl Crs amide حيث تكون كل مجموعة alkyl Cp وفقا لما تم تعريفه فيما سبق. ١ وتكون مجموعات ester alkyl »© المذكورة هي المجموعات التي لها الصيغة alkyl Ci) ( OC(O)- أو .C(=0)0- ) alkyl Ci) وتكون مجموعات Cr alkyl amide المذكورة هي المجموعات التي لها الصيغة NHCE=0)- ( alkyl Cig) أو التي لها الصيغة (alkyl Cig) .C(=0)NH- وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يشير المصطلح " amide sl ester مد © alkenyl " إلى ester Cos alkenyl ٠ أو Cus alkenyl Cp amide تكون كل مجموعة ير alkenyl وفقا لما تم تعريفه ١ه
- ١١.
Cre) المذكورة هي المجموعات التي لها الصيغة ©. ester alkenyl فيما سبق. وتكون مجموعات مي alkenyl amide وتكون مجموعات .C(=0)O- ( alkenyl Cy.) أو 0C(0)- ( alkenyl
Cp) أو التي لها الصيغة NHO(=0)- ( alkenyl Cp) المذكورة هي المجموعات التي لها الصيغة .C(=O)NH- ( alkenyl لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ تتبع التسمية المستخدمة في وصف المجموعات أو الشقوق الكيميائية Leo وفقا لاستخدامها في الطلب طريقة تقليدية حيث؛ قراءة الاسم من اليسار إلى اليمين؛ يكون الالتحاق يتم إلحاق Jud) على الجزء المتبقي من الجزيء عند الجانب الأيمن من الاسم. على سبيل . alkyl ء" على الجزء المتبقي من الجزيء عند طرف alkyl Cp ) alkoxy Cis) " المجموعة ؛ ethyl حيث تكون نقطة الالتحاق عند طرف ١ ethyl methoxy وتشتمل الأمثلة الإضافية على . amino وال مصمنصمارطء » وحيث تكون نقطة الالتحاق عند طرف ٠ التكافو بواسطة صيغتها الكيميائية؛ بما AAAS ما لم يتم بيان خلاف ذلك؛ حيث يتم وصف مجموعة في ذلك اثنين من شقوق الرابطة النهائية التي يتم بيانها بواسطة "= وسيكون مفهوما أنه نتم قراءة -11:011-011©-؛ ويتم إلحاق X الإلحاق من اليسار إلى اليمين. وعلى سبيل المثال؛ عندما تكون
X ويتم إلحاق methylene عند الجانب الأيسر من hydantoin قلب ال (nitrogen على X . methyne عند الجانب الأيمن من RS على المجموعة 10 ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يكون المقصود كذلك من الصيغ البنائية التي تم تصورها في الطلب على سبيل المثال. الصور التشاكلية ( isomeric أن تشتمل على جميع الصور الأيزومرية من الصيغة البنائية؛ على سبيل diastereomeric والهندسية ( أو التوافقية)) ¢ enantiomeric asymmetric وأيزومرات رابطة مزدوجة Alda هيئات 1 و5 لكل واحد من مراكز غير (Jal في نموذج -(E) و (Z) من double bond isomers وأيزومرات توافقية «(E) 5 (Z) من center ٠٠
Yoyo
١١ - - معين؛ عندما تشتمل مجموعة © من الصيغة 1 على رابطة مزدوجة؛ فإنه يمكن أن تكون تلك الرابطة المزدوجة في توافق (BE) cis أو trans (2). ولهذا السبب؛ تكون أيزومرات مفردة متكافئة العناصر فضلا عن خلائط تشاكلية؛ ومزدوجة التجاسم diastereomeric ؛ وهندسية ( أو توافقية) من المركبات الحالية في نطاق مجال الاختراع. وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تكون جميع الصور © الصنوية من مركبات الاختراع في نطاق مجال الاختراع. على نحو إضافيء ما لم يتم ذكر خلاف ely يكون المقصود كذلك من الصيغ البنائية التي تم تصويرها في الطلب أن تشتمل على المركبات التي تختلف فقط في وجود واحد أو أكثر من الذرات الغنية بنمط إ|سوي. على سبيل (JAA) المركبات التي تحتوي على الصيغ البنائية الموجودة Lad عدا استبدال الهيدرجين بواسطة deuterium .أو tritium ؛ أو استبدال الكربون ب -© أو © غني بالكربون في نطاق مجال هذا ٠ الاختراع. وتكون Jie هذه المركبات مفيدة؛ على سبيل (JE باعتبارها أدوات تحليلية أو مسبارات في التجارب البيولوجية. وفقا لاستخدامها في الطلبء تشير المصطلحات " علاج" و" يعالج” و ” معالجة' إلى قلب؛ أو (Se أو تخفيف»؛ أو تأخير بدء؛ أو تثبيط تطورء أو aie مرض أو اضطراب وفقا لما تم وصفه في الطلب. في بعض النماذج؛ يمكن إعطاء العلاج بعد أن يكون قد تكون عرض واحد أو أكثر. ١ وفي Zila أخرى؛ يمكن إعطاء العلاج في عدم وجود أي أعراض. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء العلاج إلى فرد يكون معرضا للإصابة قبل بدء الأعراض Je) سبيل (JO في ضوء تاريخ الأعراض و/ أو في ضوء عوامل التعرض الوراثية أو العوامل الأخرى). ويمكن أيضا مواصلة العلاج بعد أن تكون الأعراض قد تم علاجهاء على سبيل المثال؛ لمنع أو تأخير انتكاسها. ب- المركبات ys في af النماذج؛ يقدم الاختراع الحالي مركب له الصيغة ]: Yoyo
Re
RY... aa ty عم fromm, : صا N\ 2 1 \ N i at
Q eh MN pd اط صن اتج | = ee re, “مج "١ RE
LS
5ج 1 حيث: )؛ trans | cis) -C(R'XR?)- or تكون عبارة عن-011-011- © أو عندما يتم ١ alkenyl Cos أو » alkyl Crs أو (H و82 على نحو مستقل من RY ويتم انتقاء ¢ alkylidene أخذهما معا تكونان عبارة عن مر ؛ methyl و hydrogen أو “8 و87 على نحو مستقل من (R* ويتم انتقاء كل من 3 أو ¢ propenylene 0 « ethylene 0 « methylene عبارة عن (SEX و ؛ أو furyl أى « indolyl ؛ أو isoquinolinyl sf ؛» quinolinyl ؛ أو phenyl يز تكون عبارة عن ؛ ويكون بها استبدال pyrrolyl ؛ أو naphthyl ؛ أو quinoxalinyl أو » pyrazolyl أو « thienyl
Ci. 9 ¢ alkyl Cis بعدد يتراوح من صفر © مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من yo « methyl cyclopropyl s « cyclopropyl s ¢ alkylthio وي ¢ hydroxyl و + alkoxy د ¢ halo
Yoyo
- ١ -
R® تكون عبارة عن 1ل 5 alkoxy Cj.3) 5 « propenyl s « ethyl 5 « methyl ( من alkyl « رومن alkyl hydroxyl ¢ أو phenyl ¢ أو benzyl «¢ أو pyrrolyl 0 ¢ furyl « أو imidazolyl « أو isothiazolyl 0 « pyrazolyl ¢ أو isooxazolyl « أو pyridyl ¢ أو thienyl ¢ حيث يكون هناك استبدال ب RE بعدد يتراوح من صفر و 7 مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على
© تحو مستقل من methyl ¢ أو ethyl « أو halo «¢ أو من alkoxy «¢ أو من alkylthio « أو )3 0 alkoxy ( ب alkyl » أو alkylthio Cj.) ( بن alkyl «¢ روم hydroxyalkyl + أو (من phenyl ( mercaptoalkyl ء أو benzyl « 0 ال أو imidazolyl « 0 ه012 أو pyrrolyl «¢ أو isothiazolyl ¢ أو isooxazolyl « أو pyridyl ¢ أو pyranyl 0 ¢ thienyl «¢ أو dihydropyranyl « أو cyclopropyl 5 » tetrahydropyranyl ¢ و
٠ بحيث يتم انتقاء JS واحدة من R? وق وك من hydroxyl oo hydrogen ¢ أى methoxy » أو benzyloxy «¢ أو fluoro ؛ أو chloro « أو amino ¢ أو methylamino « أو dimethylamino ء phenoxy ¢ أو يتم أخذ زوج واحد من (R® و8 RS معاء ويكون عبارة عن -0-(CHp)-O- or -O-CH2-CH2- -0؛
amide أى alkenyl ester Cos 3 ¢ « alkyl من amide sf ester 5 أو ملح مقبول صيدلاتياء ٠ منها. على نحو مستقل من RPGR! تكون عبارة عن -(0087082- حيث يتم انتقاء © me في نماذج أو ¢ allylidene «CH= أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارة عن « ethyl أو ¢ methyl أو HI وفي نماذج أخرىء حيث يتم انتقاء اي و12 . ethylidene أو » propylidene si » propylidene
Yoyo
- Vt -
على نحو مستقل من cH أو methyl ؛ أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارة عن Wy .CHy= لنموذج
آخر يتم انتقاء RY و82 على نحو مستقل من 11 أو methyl « أو ethyl ؛ أو يتم أخذهما leo
وتكونان عبارة عن allylidene sf » propylidene » أو حيلا©. وفي نماذج معينة؛ يتم انتقاء كل
واحدة من R' و82 على نحو مستقل من (H أو methyl « والرطاء . وفي نماذج أخرى؛ تكون © واحدة من راج عبارة عن 11؛ وتكون ١ لأخرى عبارة عن methyl أو ethyl . وفي نماذج أخرى
كذلك؛ تكون واحدة من RPGR! عبارة عن methyl وتكون الأخرى عبارة عن 11. ويقدم جانب AT
كذلك مركب له الصيغة 1 حيث تكون واحدة من أ و 2 عبارة عن 11. ووفقا لنموذج AT كذلك؛
تكون أي و82 معا عبارة عن vinylidene « propylidene « أر حبتكت.
وفقا لما تم تعريفه بصفة عامة lad سبق؛ X تكون عبارة عن methylene + أو ethylene + أو propenylene ٠ . في dime zi تكون X عبارة عن methylene أو ethylene . وفي نماذج
. trans في تهيئة -CH,CH=CH- عبارة عن X تكون «gal
في نماذج معينة؛ تكون كل من 3 أو (RY أو R75 (R® عبارة عن hydrogen .
وفقا لأحد النماذج؛ تكون RS تكون عبارة عن quinolinyl sf « phenyl » أو isoquinolinyl + أو
indolyl ؛» أى furyl « أى quinoxalinyl + أو naphthyl + أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من vo صفر و مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من methoxys + methyl «
chloro ¢ fluoro « bromo 6 hydroxyl s . وفقا لأحد النماذج؛ تكون »© تكون عبارة عن
« naphthyl ء أو quinoxalinyl أو « indolyl أو « isoquinolinyl أو ¢« quinolinyl أو « phenyl
أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر Vy مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل
من hydrogen « أو fluoro » أو hydroxyl s » methoxy s » methyl « و bromo . وفي نماذج > معينة» تكون "ي1 تكون عبارة عن phenyl ؛ أو quinolinyl + أو isoquinolinyl « أو oe indolyl
Yoyo
- و١ - furyl « أو thienyl ¢ أو pyrazolyl «¢ أو quinoxalinyl ¢ أو naphthyl « أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و© مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من methyl ¢ methoxy s « و0:0ن0 ؛ bromo . وفي نماذج معينة؛ تكون 1 تكون Bile عن phenyl » أو quinolinyl ؛ أو isoquinolinyl «¢ أو indolyl ¢ أو thienyl 0 « furyl « أو pyrazolyl «¢ أو quinoxalinyl ٠ « أى Se naphthyl يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و ؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من bromo « fluoro « methoxy « methyl . وفي نماذج al تكون 18 تكون عبارة عن : phenyl, 4-quinolinyl, 5-quinolinyl. 8-quinolinyl. 5- isoquinolinyl, 3-indolyl, N-methyl-3- indolyl, 5-quinoxalinyl. 1-naphthyl, or 2-naphthyl, أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل ٠ ¢ phenyl وفي نماذج أخرى أيضاء 18 تكون عبارة عن . bromo s « methoxy « methyl من عند الموضع -؟؛ hydroxyl أو methyl تحتوي على مجموعات الاستبدال التالية: 000:0 أو أو « methyl أو « hydrogen y عند الموضع -؛ methoxy أو « methyl أو ¢« hydrogen أو : عند الموضع 5-. وفقا لجانب آخرء "يج تكون عبارة عن methoxy 2-fluoro-3. 5-dimethylphenyl. 2-fluoro-3,5-dimethox yphenyl, 3.5- dimethylphenyl, 2- Vo hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl. 2.3-dimethyl, or 2-methyl-3.5- dimethox yphenyl. أو « ethyl methoxy sf « ethyl أى « methyl تكون عبارة عن آل أى RE وفقا لأحد النماذج؛ به phenyl أو + benzyl أو + hydroxylpropyl أو + hydroxyethyl أو + methylthioethyl أو + ethyl أو « methyl أو (H تكون عبارة عن RE « Al استبدال اختياريا. وفقا لنموذج ب phenyl ؛ حيث يكون هناك استبدال اختياري باذ phenyl ء أو benzyl أو ¢« hydroxyethyl ٠
Yoyo
pyrrolyl أو pyrazolyl . وفي تماذج R dime تكون عبارة عن benzyl + أو phenyl « أو phenyl ) pyrrolyl) « أو phenyl ) pyrazolyl) . وفي نماذج RS «gal تكون عبارة عن 1]؛ أو methyl « أو ethyl ؛ أو hydroxyethyl » أو .methoxyethyl وفي نماذج أخرى RE (dl تكون عبارة عن methyl « أو methoxy 0 ¢ ethyl « أو ethyl ¢ أو hydroxyethyl . © في نماذج معينة؛ يتم على نحو مستقل انتقاء كل واحدة من 18# وليل و“18 من hydrogen « أو
hydroxyl ¢ أو benzyloxy sl « methoxy « أو fluoro « أو zi As. chloro أخرىء يتم على نحو مستقل انتقاء JS واحدة من (R® وق RSs من fluoro sl « methoxy si « hydrogen . وفي نماذج أخرى كذلك؛ R® تكون methoxy أو fluoro . ووفقا لنموذج Al مع و م تكونان عبارة عن methoxy أو fluoro .
٠ وثقا لجانب Al ¢ يقدم الاختراع الحالي مركب له الصيغة J حيث: يتم انتقاء RY و82 على نحو مستقل من 11 أو methyl » أو ethyl ؛ أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارة عن «CHp= أو allylidene « أو propylidene « أو propylidene ¢ اى ethylidene ؛ تكون كل من 3 أو (R* أو R® و7 عبارة عن hydrogen ¢ و عر تكون عبارة عن methylene « أو ethylene ¢ أو propenylene ؛
furyl أو ¢ indolyl أو « isoquinolinyl 0 ¢ quinolinyl ؛ أو phenyl تكون 1 تكون عبارة عن Vo أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و؟ مجموعات » naphthyl أى « quinoxalinyl ؛» أى « bromo « hydroxyls « methoxy ¢ methyl استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ¢ chloro » fluoro
Yoyo
« methylthioethyl أو ¢« ethyl methoxy أو ¢ ethyl أو « methyl أو H عبارة عن SRE به استبدال اختياريا (وفقا لما phenyl أو ¢ benzyl أو ¢ hydroxylpropyl أو ¢ hydroxyethyl أو من leas على نحو Rs (R%; «R? )؛ حيث يتم انتقاء كل واحدة من vo Ye ] ثم وصفه في الفقرة chloro 0 ¢ fluoro أو « benzyloxy أو ¢« methoxy أو ¢ hydroxyl أو « hydrogen
oo وثقا لجانب آخر « يقدم الاختراع الحالي مركبا له الصيغة 1 حيث: © تكون عبارة عن -(0087087-؛ حيث يتم انتقاء !8 و82 على نحو مستقل من 11؛ أو methyl ¢ أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارة عن ¢CH,= تكون كل من (R® أو (R* أو R75 R® عبارة عن hydrogen ¢
٠ و SEX عبارة عن methylene « أو ethylene « أو propenylene ؛ تكون »1 تكون Sle عن phenyl « أى quinolinyl « أى isoquinolinyl « أى ٠» indolyl أو quinoxalinyl « أى naphthyl + أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و١ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من methoxys >» methyl 5 » fluoro « hydrogen « bromo s « hydroxyl ¢
م٠ #ي تكون عبارة عن 11؛ أو methyl « أو ethyl ¢ أو hydroxyethyl «¢ أو benzyl ء أو phenyl ¢ حيث يكون هناك استيدال بال phenyl اختياريا ب pyrrolyl أو pyrazolyl ؛ و Cua يتم انتقاء كل واحدة من “18 و85؛ Ry على نحو مستقل من ٠ hydrogen أى methoxy « أو fluoro .
ه١
ويقدم جانب آخر من ١ لاختراع الحالي مركبا له الصيغة oJ حيث: © تكون عبارة عن -CRIRY)- حيث يتم انتقاء !8 و82 على نحو مستقل من 11 أو methyl ؛ أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارة عن tCHy= © تكون كل من 83 أو R* أو R® و7 عبارة عن hydrogen ¢ و X تكون عبارة عن ethylene sl « methylene ¢ تكون 185 تكون عبارة عن phenyl أو indolyl sl « isoquinolinyl sl » quinolinyl © أو quinoxalinyl « أو naphthyl « أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من hydrogen + أو methyl sl ¢ fluoro « ولا«مطاعصس ٠ والإلمتل0نيط + bromo ¢ RE تكون عبارة عن آ1؛ أو methyl « أو ethyl ¢ أو hydroxyethyl ¢ أو benzyl ء 0 phenyl ¢ حيث يكون هناك استبدال بال phenyl اختياريا ب pyrrolyl أو pyrazolyl . في نماذج معينة؛ يقدم J لاختراع الحالي مركبا له الصيغة 1 حيث: © تكون Ble عن -(0087087-؛ vo ويكون أ و82 عبارة عن 11 وتكون الأخرى عبارة عن methyl أو ethyl ¢ تكون كل من 0 أو 0 أو RS ولع عبارة عن hydrogen ؛ Yoyo
q _ 3 — يز تكون عبارة عن phenyl ؛ تحتوي على مجموعات الاستبدال التالية: fluoro ¢ أو methyl أو hydroxyl عند الموضع -7؛ أو hydrogen » أو methyl « أو methoxy عند الموضع -؟؛ hydrogen s ؛ أو methyl « أو methoxy عند الموضع 0=¢§ “يج تكون عبارة عن methyl « أو methoxy 0 ¢ ethyl « أو ethyl ؛ أو hydroxyethyl . هت ينبغي أن تدرك أن جميع النماذج؛ والفئات ‘ والفئات الفرعية التي ثم وصفها Lad سبقء aig توقعها في الطلب في كل من حالتها على حدة وفي توليفة. ويتم ذكر الأمثلة النموذجية للمركبات التي لها الصيغة 1 في قسم الأمثلة وفي الجدول رقم Y=) Led يلي. وبالتالي؛ تشتمل الأمثلة المعينة من المركبات من الاختراع على؛ ولكن ليس على سبيل الحصر 6 على ما يلي: اا ا ّ. اا صر Lo ] 7< ل
١ LL وأملاح منها مقبولة صيدلانيا. ج- الاستخدامات؛ والصيغة والإعطاء التركييات المقبولة صيدلانيا. بصفة عامة تكون المركبات والتركيبات التي تم وصفها في الطلب مفيدة لتثبيط تكوين خلية 1. وعلى وجه التحديد تكون هذه المركبات ‘ والتركيبات منهاء مفيدة
10 باعتبارها مثبطات؛ بشكل مباشر أو بشكل غير مباشر؛ من مسار إرسال الإشارة T-bet وبالتالي؛
Yoyo
ل لهذا السبب تكون مركبات وتركيبات الاختراع مناسبة كذلك على وجه الخصوص لعلاج الأمراض وأعراض الأمراض التي يتوسط في حدوثها WA 11:1 و/ أو مسار إرسال الإشارة :1-08. في أحد النماذج dia) تكون المركبات والتركيبات الخاصة بالاختراع عبارة عن مثبطات؛ بشكل مباشر أو بشكل غير مباشرء من مسار إرسال الإشارة T-bet وبالتالي تكون مركبات وتركيبات م الاختراع مناسبة على وجه الخصوص لعلاج أو تقليل حدة المرض أو gabe! المرض المرتبطة بمسار إرسال إشارة .T-bet إن مصطلح Gage أو " حالة مرضية"؛ وفقا لاستخدامه في الطلب؛ يعني (GIS وعلى نحو مفضل ‘ تديي وعلى أفضل نحو إنسان ¢ أو مريض أو حالة مرضية. في نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على مركب له الصيغة 1 وفي نماذج أخرى» ٠ يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على أي من المركبات المذكورة في الجدولين ١ و 7 . وفقا لجانب آخرء يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على مركب يتم انتقاؤه من ER-819724, .ER-819755, ER-819750, ER-819749, 28-5 ووفقا لجانب آخر (lS يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على مركب يتم انتقاؤه من : ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701, ER-819544, ER-819594, ER- ER-819657, ER-819659, and ER-819592 ١ ,819647 وفي نماذج al يقدم الاختراع Jal تركيبة تشتمل على مركب يتم انتقاؤه من : 'ER-819595, ER-819597, ER-819641, ER-819673, ER-819651, ER-819583, ER- ER-819593, ER-819658, and ER-819648 ,819604 Yolo
وفي نماذج أخرى كذلك؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على مركب يتم انتقاؤه من : ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER- ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642, and ER-819628 ,819601 ويقدم نموذج AT كذلك تركيبة تشتمل على مركب يتم انتقاؤه من : ER 819-891, ER- ER-819772, ER-819771, ER-819770, ER-819769, ER-819768, and ° ER-819767 وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي تركيبة تشتمل على مركب يتم انتقاؤه من : .ER-819556, ER-819557, ER-819558, and ER-819752 ويقدم نموذج AT كذلك تركيبة تشتمل على مركب a انتقاؤه من : ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882, and ER-819763 ٠١ يشير المصطلح " مادة حاملة carrier ء أو مادة مساعدة adjuvant أو sale ناقلة vehicle مقبولة صيدلانيا" إلى مادة حاملة؛ أو مادة مساعدة أو مادة ناقلة غير سامة لا تدمر النشاط الدوائي للمركب الذي يتم صياغتها معه. وتشتمل المواد الحاملة؛ أو المواد المساعدة؛» أو المواد الناقلة المقبولة صيدلانيا التي يمكن أن يتم استخدامها في تركيبات من الاختراع؛ ولكن ليس على سبيل ١ الحصرء على مبادلات أيونية ion exchangers » أو alumina » أو aluminum stearate » أو lecithin ؛ أو بروتينات مصلية؛ JY) Jie مصل بشريء أو مواد منظم؛ Jie مركبات phosphate « أو glycine ؛ أو sorbic acid ؛ أو potassium sorbate ¢ أو خلائط جليسيريد جزئي partial Yoyo
- 7لا glyceride من الأحماض الدهنية النباتية المشبعة disodium hydrogen phosphate » أو ماء؛ أو أملاح؛ أو أحماض كهربائية ؛ مثل : protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose- based substances, polyethylene glycol, cyclodextrins, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, polyethylene glycol and wool fat. وتشتمل الأملاح المقبولة صيدلانيا من مركبات الاختراع على تلك التي يتم اشتقاقها من الأحماض والقواعد الغير العضوية والعضوية المقبولة صيدلانيا. وتشتمل الأمثلة على الأملاح المناسبة على : acetate, adipate. alginate. aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, ١ citrate, camphorate, camphorsulfonate. cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate. glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate. hydrochloride. hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2- naphthalencsulfonate. nicotinate, nitrate. oxalate, palmoate, pectinate, persulfate, 3- Vo phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate. salicylate. succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate. ويمكن استخدام أحماض أخرى؛ Jie حمض أوكساليك؛ في حين أنها لا تكون في حد ذاتها مقبولة صيدلانيا؛ وذلك في تحضير أملاح مفيدة كمركبات وسيطة في الحصول على مركبات من الاختراع »© أأملاح الإضافة الخاصة بها المقبولة صيدلانيا. داه
داس وتشتمل الأملاح المشتقة من القواعد المناسبة على فلز قلوي ( على سبيل المثال؛ sodium potassium 5 )؛ وفلز أرضي أقلاء ( على سبيل المثال ammonium y ) magnesium و أملاح N+ (مر© alkyl )؛؟. كما يتصور هذا الاختراع وجود أي مجموعات تحتوي على (nitrogen المركبات التي تم الكشف عنها في الطلب. ويمكن الحصول على منتجات الماء أو القابلة للذوبان ٠ في الزيت أو القابلة للتشتيت بواسطة عملية التقسيم إلى أربعة عناصر. ويمكن إعطاء تركيبات الاختراع الحالي عن طريق الفم orally أو عن غير طريق القناة الهضمية parenterally » أو بالرش بالاستنشاق inhalation spray » أر موضعيا topically + أو في المستقيم rectally » أو في الأنف nasally » أو في الصدغ buccally » أو في المهبل vaginally ¢ أو عن طريق خزان تتم زراعته. ويشتمل المصطلح " عن غير طريق القناة الهضمية " وفقا لاستخدامه في ys الطلب على تقنيات تحت الجلد ؛ أو في الوريد ؛ أو في العضلات ؛ أو بين المفاصل - ؛ أو داخل السائل الزليلي - ؛ أو في الغمد + أو في الكبد ؛ أو في مكان الآفة و الحقن في القرنية أو بالتسريب. وعلى نحو diate يتم إعطاء التركيبات عن طريق الفم؛ أو في الغشاء البريتوني او في الوويد. ويمكن أن تكون الصور المعقمة القابلة للحقن من التركيبات من هذا الاختراع عبارة عن معلق مائي أو زيتي. ويمكن صياغة هذه المعلقات وفقا لتقنيات معروفة في الفن باستخدام عوامل vo تشتيت أو ترطيب مناسبة وعوامل تعليق. ويمكن أن يكون المستحضر المعقم القابل للحقن أيضا عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في محلول مخفف أو مذيب غير سام مقبول للإعطاء عن غير القناة الهضمية؛ على سبيل المثال في صورة محلول في 1,3-50100©60101 . ومن بين المواد الناقلة والمذيبات المقبولة التي يمكن أن يتم استخدامها هي الماء. ومحلول Ringer's ومحلول sodium chloride متساوي التوتر. وعلاوة على ما سبق؛ يتم على نحو تقليدي استخدام الزيوت © المعقمة dnl على هيئة مذيب أو وسط تعليق. Yoyo
دم ولهذا (all يمكن استخدام أي زيت ثابت خفيف بما في ذلك mono- or di-glycerides . وتكون الأحماض الدهنية؛ oleic acid Jie ومشتقات glyceride منه مفيدة في تحضير المركبات القابلة للحقن؛ Jie الزيوت الطبيعية المقبولة صيدلانياء Jie زيت الزيتون أو زيت الخروع؛ وبصفة خاصة في نسخ منها polyoxyethylated dallas . ويمكن أن تحتوي هذه المحاليل أو المعلقات الزيتية أيضا على محلول مخفف أو مشتت alcohol طويل السلسلة؛ carboxymethyl cellulose Jie أو عوامل تشتيت مماثلة يتم استخدامها على نحو شائع في صيغة من صور جرعات مقبولة صيدلانيا بما في ذلك مستحلبات ومعلقات. ويمكن كذلك استخدام مخفضات التوتر السطحي الأخرى المستخدمة على نحو شائع؛ Tweens «Jie ؛ Spans s و عوامل الاستحلاب الأخرى أو معززات الإتاحة الحيوية التي يتم استخدامها على نحو شائع في صناعة المادة الصلبة؛ أو السائلة؛ أو ٠ الصور الأخرى المقبولة صيدلانيا لأغراض الصياغة. ويمكن إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانيا من هذا الاختراع عن طريق الفم في أي صورة جرعات مقبولة صيدلانيا بما في ذلك؛ ولكن ليس على سبيل الحصرء كبسولات؛ أو أقراص؛ أو محاليل معلقات مائية. في حالة الأقررص الخاصة بالاستخدام . طريق الفم؛ تشتمل المواد الحاملة المستخدمة على نحو شائع على lactose ونشا الذرة. وتكون عوامل الإزلاق» magnesium Jie stearate Vo « مضافة أيضا بشكل نمطي. وبالنسبة للإعطاء عن طريق الفم في صورةٍ كبسولة؛ تشتمل المواد المخففة المفيدة على lactose ونشا ذرة مجفف. وعندما يتطلب الأمر وجود المعلقات المائية للاستخدام عن طريق الفم؛ يتم دمج المكون الفعال مع عوامل الاستحلاب والتعليق. وإذا تطلب الأمرء يمكن أيضا إضافة عوامل تحلية؛ أو إكساب نكهة؛ أو مكسبة للون. على نحو بديل؛ يمكن إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانيا من هذا الاختراع في صورة معلقات ٠ للإعطاء في المستقيم. ويمكن تحضير هذه المعلقات عن طريق خلط العامل مع السواغ المناسب
- Yo -
غير القابل للاستثارة والذي يكون صلبا عند درجة حرارة الغرفة ولكن يكون سائلا عند درجة حرارة
المستقيم ولهذا السبب سوف ينصهر في المستقيم لإطلاق العقار. وتشتمل مثل هذه المواد على زبدة
كاكاوء. وشمع العسل وى polyethylene glycols .
ويمكن أيضا إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانيا من هذا الاختراع موضعياء؛ وبصفة خاصة عندما o يشتمل العلاج المستهدف على مناطق أو أعضاء يكون من السهل الوصول إليها بواسطة الإعطاء
الموضعي؛ بما في ذلك أمراض opal) أو الجلد؛ أو القناة المعوية الصغرى. ويتم تحضير الصيغ
الموضعية المناسبة بسهولة لكل من هذه المناطق أو الأعضاء.
ويمكن إجراء الاستخدام الموضعي للقناة المعوية الصغرى في صيغة تحاميل في المستقيم ( انظر
فيما سبق) او في صيغة ds شرجية مناسبة. ويمكن كذلك استخدام اللصقات الموضعية عبر yy, الجلد.
بالنسبة للاستخدامات الموضعية؛ يمكن صياغة التركيبات المقبولة صيدلانيا في مرهم مناسب
يحتوي على المكون الفعال معلقا أو مذابا في مادة ناقلة واحدة أو أكثر. وتشتمل المواد الناقلة
الخاصة بالإعطاء الموضعي من المركبات من هذا الاختراع؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على
زيت (aa أو فازلين سائلء أو فازلين أبيض « ; polyoxyethylene 5 +» propylene glycol « أو Vo مركب polyoxypropylene » أو شمع مستحلب وماء. على نحو بديل؛ يمكن صياغة التركيبات
المقبولة صيدلانيا في غسول أو كريم مناسب يحتوي على المكونات الفعالة معلقة أو مذابة في
واحدة أو أكثر من المواد الناقلة المقبولة صيدلانيا. وتشتمل المواد الناقلة المناسبة؛ ولكن ليس على
سبيل الحصر؛ على زيت معدني؛ او sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl esters wax, cetearyl alcohol, 2 octyldodecanol, benzyl alcohol ف Yoyo
—_ Y 1 —_
وماء.
للاستخدام في Sa gen) صياغة التركيبات المقبولة صيدلانيا في صورة معلقات مصغرة في
محلول ملحي معقم معدل الرقم الهيدروجيني pH الخاص بها ومتساوية التوترء أو؛ء على نحو
مفضل ‘ في صورة محاليل في محلول ملحي معقم متساوية التوتر ذات الرقم الهيدروجيني pH م معدل؛ إما مع أو بدون sale حافظة benzylalkonium chloride (fio . على نحو «hy
للاستخدامات في العين؛ يمكن صياغة التركيبات المقبولة صيدلانيا في مرهم Jie فازلين.
ويمكن أيضا إعطاء التركيبات المقبولة صيدلانيا من هذا الاختراع بواسطة أيروسول أنفي أو
استنشاق. ويتم تحضير_مثل هذه التركيبات وفقا لتقنيات معروفة جيدا في الفن من الصيغة
الصيدلانية ويمكن تحضيرها في صورة محاليل في محلول ملحي؛ وذلك باستخدام alcohol benzyl ٠ أو مواد حافظة مناسبة (goal أو معززات امتصاص لتعزيز الإتاحة الحيوية؛ أو fluoro
ling و/ أو عوامل اخرى تقليدية مذيبة أو مشتتة.
eg أفضل نحوء تتم صياغة التركيبات المقبولة صيدلانيا من هذا الاختراع للإعطاء عن طريق
الفم.
ويمكن أن تتفاوت كمية المركبات من الاختراع الحالي التي يمكن أن تكون مدمجة مع المواد الناقلة vo الإنتاج تركيبة في صورةٍ جرعات مفردة وذلك بناء على العائل الذي يتم علاجه؛ والطريقة المعينة
من الإعطاء. على نحو Junie ينبغي أن تتم صياغة التركيبات بحيث يمكن إعطاء الجرعات بين
Yeo — ae مجم/ كجم من وزن الجسم / يوم من المتبط إلى مريض يتلقى هذه التركيبات . في
نماذج معينة؛ تقدم تركيبات من الاختراع الحالي جرعات تتراوح بين 0-0٠ مجم و Or مجم.وفي
نماذج (al يثم تقديم جرعات تتراوح بين ).+5 Yo مجم أو بين © مجم و te مجم.
Yoyo
لا -
كما ينبغي أن يكون مفهوما أن الجرعات المحددة ونظام العلاج لأي مريض سوف يعتمد على
مجموعة متنوعة من العوامل؛ Ley في ذلك نشاط المركب المحدد المستخدم؛ وعمر المريض»؛ ووزن
الجسم؛ والصحة العامة؛ والجنسء والوجبة ASS وزمن الإعطاء؛ ومعدل LAY) وتوليفة
clea) وحكم الطبيب المعالج وحدة المرض المعين (glad) علاجه. وسوف تعتمد كمية المركب من oo الاختراع الحالي في التركيبة أيضا على المركب المعين في التركيبة.
استخدامات المركبات والتركيبات المقبولة صيدلانيا
تكون T-bet ( مربع 1- الذي يتم التعبير عنه في خلايا Ble (T عن عامل نسخ معين يكون
منظم رئيسي لتوازن .Thl/Th2 انظر )2000( 100:655-669 Szabo, et al., Cell, .5.1. ويتم حث
interferon-gamma ويمكن أن ينشط على نحو تبادلي Thl WA على نحو انتقائي في T-bet وإعادة توجيه خلايا 112 القطبية في مسار 111. كما « interferon-gamma يحث على إنتاج gene ٠
تتحكم T-bet أيضا في إنتاج gamma IFN في T WA +008 ؛ فضلا عنها في خلايا النظام
المناعي الداخلي؛ على سبيل المثال؛ خلايا NK والخلايا الشجرية. وبناء على ما سبق؛ تكون
مثبطات مسار إرسال إشارة Tobet المباشر أو غير المباشر ( بما في ذلك المركبات التي Lin
التعبير عن (T-bet مفيدة Ladle في توازن استجابات 151 المفرطة الفعالية؛ ولهذا السبب تكون ١ ذات قيمة في علاج أمراض يتوسط في Th Wha ؛ Jie : التهاب المفاصل الروماتويدي
. multiple sclerosis والتصلب العصيدي المتعدد rheumatoid arthritis
وفقا لأحد النماذج» يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط تكوين خلايا Th في عينة بيولوجية تشتمل على
خطوة تلامس العينة البيولوجية المذكورة مع مركب من هذا RY أو تركيبة تشتمل على المركب
المذكور.
Yoyo
_ Y A —
وفقا لنموذج AT « يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط بشكل مباشر أو غير مباشر نشاط مسار إرسال
إشارة T-bet في عينة بيولوجية تشتمل على خطوة تلامس العينة البيولوجية المذكورة مع مركب من
هذا الاختراع؛» أو تركيبة تشتمل على المركب المذكور.
ويشتمل المصطلح " عينة بيولوجية"؛ وفقا لاستخدامها في الطلب؛ بدون حصر؛ على مستنبتات م خلوية أو مستخلصات lee ومادة مأخوذة من النسيج all يتم الحصول عليها من ثديي أو
مستخلصات lee وعينة دم أو لعاب»؛ أو بول 6 أو براز ‘ أو مني؛ 0 دموع؛ أو موائع أو
مستخلصات أخرى من الجسم.
وفقا لأحد النماذج؛ يتعلق الاختراع بطريقة لتثبيط تكوين Thl WA في مريض تشتمل على خطوة
إعطاء المريض المذكور مركبا من هذا الاختراع؛ أو تركيبة تشتمل على المركب المذكور.
٠ على وجه التحديد؛ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لعلاج أو تقليل حدة التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis ء حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء المريض الذي يكون في حاجة إليه تركيبة وفقا للاختراع الحالي. وفي نماذج معينة؛ يقدم ا لاختراع الحالي طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis بإعطاء مركب له الصيغة 1. وفي
١ تماذج (gal يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض يتوسط فيه )7-56 ؛ وفقا لما تم وصفه في calla وذلك بإعطاء أي من المركبات من ١ إلى 7١ المذورة في الجدولين ١ و GY لجانب آخر ؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من ال ER-819724, ER-819750, ER-819749, 28-5 ,28-819755. ووفاق لجانب AT كذلك؛ يقدم الاختراع
Yoyo
الحالي طريقة لعلاج ple sclerosis lel) بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من : ب لمفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis : ER-819543, ER-819549, ER-819543, ER-819701, ER-819544, ER-819594, ER-819647, ER-819657, ER-819659, and ER-819592 © وفي نماذج أخرى؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid منانتطاعة أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من: ER-819595, ER-819597, ER-819641, ER-819673, ER-819651, ER-819583, ER-819604, ER-819593, ER-819658, and ER-819648 وفي نماذج أخرى كذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي arthritis) - ال التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من : ER-819602, ER-819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER-819667, ER- ER-819605, ER-819652, ER-819688, ER-819603, ER-819642, and ER-819628 ,819601 ويقدم نموذج آخر كذلك طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو ١ التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من: ER 819-891, ER-819772, ER-819771, ER-819770, ER-819769, ER-819768, and ER- 819767 Yoyo
YY. - - وفي نماذج معينة؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من ال : .ER-819556, ER-819557, ER-819558, and ER-819752 ويقدم نموذج AT كذلك» طريقة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو التصلب العصيدي المتعدد multiple sclerosis © بإعطاء مركب يتم انتقاؤه من ال ER-819877, ER-819878, ER-819879, .ER-819882, andER-819763 ولكي يمكن أن نفهم الاختراع الحالي الذي تم وصفه في الطلب بشكل تام؛ يتم Sp الأمثلة التالية. وينبغي أن يكون مفهوما أن هذه الأمثلة ليست سوى لأغراض التوضيح ولا يكون المقصود منها أن تكون sade لهذا الاختراع بأي حال. على سبيل المثال؛ في عناصر الحماية التي سترد فيما بعد؛ ٠ حيث تكون المركبات مميزة برقم "<<<<<-58" في الطلب؛ يكون المقصود من المركب أن يكون مشتملا على ذلك المركب باعتباره كل من قاعدة حرة ( أو ملح حر) وأي أملاح aie مقبولة صيدلانيا ( على سبيل المثال؛ وفقا لما تم تعريفه في التعريفات Lad سبق)؛ وحتى إذا لم يتم تحديد ذلك المركب بأنه " خالي من الملح" أو بأنه ملح معين في الأمثلة التالية. وعلى نحو إضافي؛ حيثما يتم تصوير الصيغ البنائية من المركبات فيما يتعلق بالعدد : "ER-xxxxxx" Vo في الطلب» وأن تلك الصيغة البنائية تحتوي على مجموعة methyl تم تصويرها بواسطة خط جيباني أو " متموج"؛ فإنه يكون المقصود من ذلك المركب أن يكون عبارة عن كل من خليط راسيمي ومركبات نقية على نحو تشاكلي. الأمثلة من FY -١ المركبات الكيميائية Yoyo
Y \ — _— تم إجراء التفاعلات التي تتم بمساعدة الميكروويف باستخدام أداة Emrys Liberator التي يتم توريدها من قبل شركة .Biotage Corporation وتم إجراء إزالة المذيب باستخدام أي من مبخر Biichi الدوار أو مبخر Geneva الذي يعمل بالطرد المركزي. وتم إجراء كروماتوجراف تحليلي وتحضيري باستخدام shal التنقية الآلية Waters باستخدام أعمدة HPLC ذات الطور العكسي تحت © تأثير أي من ظروف حمضية أو متعادلة أو قاعدية. وتم تقدير المركبات بحيث تكون ذات درجة نقاء 980 off وفقا لما يتم تحديده بواسطة النسبة المئوية للمساحة من كروماتوجرامات 5150. وتم Jas أطياف NMR باستخدام مقياس الطيف -Varian 300 MHz ويتم فيما يلي ذكر الطرق العامة والتجارب الخاصة بتحضير مركبات الاختراع الحالي. وفي حالات (dma يتم وصف مركب معين على سبيل المثال ٠ ومع ذلك سندرك أنه في كل حالة يتم تحضير ٠ سلسلة من مركبات الاختراع الحالي وفقا للمخططات والتجارب التي تم وصفها فيما يلي. المخطط رقم ١ 2 يزيز NH الح 0 (NH),CO;, KCN OT ال ١ | em : ْ أ MeOH ,9و4 ب ا ل 8 عم دوق ER-811160 lsd .ER-811160 لما ثم وصفه في المخطط رقم ١ فيما سبقء تمت إضافة محلول من سيانيد YY.0 ) potassium Vo جرامء؛ ١.” مول) في ماء )00 (de بالتتقيط على مدى 0 دقائق إلى محلول من +.Y0%A aba ١.47 ( 1- Boc-piperidone مول) ammonium carbonate s ١ه
TWA جرام» (Use .28١ في lays .110«1( methanol 5 (Je 560 ( ele يتكون مادة مترسبة بلون أبيض مائل إلى الأصفر سريعا بعد أن الانتهاء من الإضافة. وتم إحكام غلق قارورة التفاعل وتم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة VY ساعة. وتم ترشيح المادة المترسبة الناتجة بلون أصفر باهت وتم غسلها بأجزاء صغيرة من الماء لتعطينا AT aba 7.1( ER-811160 2) © في صورة مادة صلبة عديمة اللون. المخطط رقم ١ Me(, . i 8> - OMe one I 0 ير م ميرم A nw 1 A Nh Br one 0 poe كم 0 TY acetone ~ o ~ ماقي أ 5 reflux 1 Boc ممع ER-811160 ER-81803% .ER-818039 وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ؟ Led سبق؛ تم تسخين معلق من : T+) 2-0 جرامي cea ٠.1 ( 3.5-Dimethoxybenzyl bromides «(dss ١١١ IVE ٠ .+ مول) 5 ١.٠١7 4 aha ١8.2 ( potassium carbonate مول) في acetone ( 555 مل) تحت ارتجاع طوال الليل. وتم تبريد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم ترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. وتمت إذابة المنتج البرتقالي الخام في كمية قليلة من You ( MTBE مل). وتمت إضافة كمية صغيرة من hexanes 84 مل) وتم ترك المنتج ليترسب ) ساعتين) في صورة مادة صلبة عديمة اللون وتم عزلها بواسطة ترشيح بوسط مفرغ. وتم غسل المادة المتكتلة بالترشيح ١ه
YY — ب باستخدام كميات صغيرة من MTBE ؛ وتم تجفيفها في وسط مفرغ لتوفير Y9.7 ( ER-818039 جرام؛ Ao 7( المخطط رقم ؟ ااي 0 4 yom { سم 7 {op { po و سال أ MN 5 HC, dioxane N mh, NH سيت NH لمجم Me Moo ]© آ L | “ | ارا 3 NT TNT i TI 8 Bae ER-818033 ER-823143 lad .ER-823 143 0 لما ثم وصفه في المخطط رقم فيما سبق ‘ إلى قارورة بفتحة واحدة ولها قاع مستدير تحتوي على المركب ٠.5051 aba Y.V0) ER-818039 مول) تمت ببطء إضافة محلول من 4 ع من 1101 في ١.“ ) 1,4- dioxane مل 4 ... مول). وتمت إذابة المادة البادئة ببطء على مدى ٠١ دقيقة وتم تكوين مادة مترسبة عديمة اللون بعد ٠0 دقيقة. وتمت بعد ذلك إضافة ١ ( MTBE مل). وبعد ساعتين؛ تم ترشيح خليط التفاعل وتم غسله ب MTBE ؛ وقدم لنا ٠ هذا الخليط المركب aba ٠.8٠( ER-823143 59 1( في صورة مادة بيضاء عديمة اللون. المخطط رقم ؛
: 40م - hel ولا م MeQ I tym Sf ل ا ia Libba J & Ne of 5, Ps NY 5 { N — 3. 5-dimmethoyrberyaidehyd 0 FEN Nr _NeBAHOAC, DMF | ! 7 NT ] : Say Lone OMe ل Hop Late 84-3 ER-817088 :ER-817098 وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم ¢ فيما سبق ثمث إضافة معلق من ER-823143 )0.)£ مج 7 ...0 (Jse ومناخل جزيئية ؛ أ جستروم في -1,2 ٠.04 Jao. ©) dimethoxyethane مول) وتلى ذلك باستخدام «Je ١١١( triethylamine م Gls Sy (dpe ١1177 خليط التفاعل sal dele sad وتمت إضافة triacetoxyborohydride ) 7 مجمء ١٠٠١٠67 مول)ء؛ وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وقدم كروماتوجراف الوميض باستخدام ethyl acetate في صورة ناتج تصفية تتابعية ER-817098 ) .]8 مجم؛ AY %( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. أ المخطط رقم © Yolo
oo — 7 _ MeO he, Fone & Nome Ym = ad م“ 0 re 0{ iY 1.0 M SH LIMMDS in THF J a ا 8 الا FM We 8 » N * ب « N م Ling OMe ye سي 3 لعي ا T { {hte لبان ER-A17098 ER-817118 1-4176 وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم o فيما سبق ثمت إضافة إلى محلول من ER- (Use ٠٠١٠٠١١ cane 24) 817098-00 و Ye.) I-brorno-2-methoxyethane ميكرو «Ji (ge ore) 1s في ١٠١ «Je ١ ( - methylpyrrolidinone مول) ١ مولار من محلول lithium hexamethyldisilazide © في tetrahydrofuran (3.» مل). وتمت زيادة درجة الحرارة إلى ٠ ام وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخميد التفاعل بالماء وتم بعد ذلك استخلاص الخليط في عديد من المرات باستخدام .MTBE وتم دمج مستخلصات 11131 وتم غسلها بماء ( ١ ”) ومحلول ملحي *). وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق ١. magnesium sulfate .وتم ترشيحهاء وتركيزها في وسط Wad, fe ٠ كروماتوجراف الوميض باستخدام ethyl acetate في صورة ناتج تصفية تتابعية ER-817116 ) vY.Y مجمء SA 0 في صورة زيث عديم اللون . المخطط رقم 7 Yolo
وم ا MaQ, a Obie MeO { = كن اص م 0 MgB bp NP } تير ما A ws THF, 78°C 15 1.1. Meo 0] NTL NL EVE حي TFA اله OF خم ب > ] م “a N سم 1 + عات سس الس 5 أ p= Ghee ا ب A L J I ; Chie Chie ER-B19543 4 6 .ER-819543 وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم 1 فيما سبق؛ تمت إضافة إلى محلول من ER- 817116-00 )41.7 مجم؛ ٠.50٠4 مول) في Ja V.A) tetrahydrofuran 0.077 مول) عند - VA م ببطء محلول من ١ مولار من allylmagnesium bromide في ٠. ( ether ٠ مل). وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. وأظهر تحليل التصوير الطيفي الكتلي ١ تحويل إلى المنتج؛ وبناء على ذلك؛ تمت إعادة تبريد خليط التفاعل إلى — VA م وتمت إضافة ٠.75 مل من ١ مولار من allylmagnesium bromide في ٠ ether وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ؛ ساعات. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى "Ja م وتمت معالجته بالتنقيط ٠.١738 «da ١ ( trifluoroacetic acid مول) ٠ وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرخ. وتمت بعد ذلك إضافة triethylamine لمعادلة المتبقي من TFA _وتمت إضافة ethyl acetate وتمت تنقية منتج التفاعل الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض ( ناتج تصفية تتابعية: ٠٠١ 7 من ethyl acetate ) لتوفير المركب | ER-819543 oq (ans © 1 A) %( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. المخطط رقم V
MeO 1 7 - OMe oo IR 0 {0 MgCl” TF a
N هم | 2 9 ! , I FHC . Pa ميم ٍ oh oN هليل اه 720611 MeO لال ها 0 ]َ aan سيت 1: =~.
Me, N م" ~. N ل Ne em OMe i = ع =
Dida Olde
ER-B17116 ER-B19544
ER- وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم لا فيما سبق؛ تمت إضافة إلى محلول من :ER-819544 مل ا 1.9) tetrahydrofuran مول) في ٠.1465 cane V0.0) 817116-00 في 2-methylallylmagnesium chloride ببطء 20+ مولار من محلول من a YA - مول) عند ميكرو لتر). وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم 800١ ( tetrahydrofuran هه trifluoroacetic acid وتمت معالجته (a تقليبه لمدة 7 ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى صفر triethylamine إضافة Calg مول) ¢ وثم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ. YY Je ١ ) وتمت 48% منتج التفاعل الخام بواسطة ethyl acetate وتمت إضافة STFA لمعادلة المتبقي من
ER- في صورة ناتج تصفية تتابعية ليقدم المركب ethyl acetate كروماتوجراف الوميض باستخدام . في صورة مادة صلبة عديمة اللون (% 11١ مجم 11.7 ) 819544 ٠
A المخطط رقم ماهد
Y A — — MeQ MeO, bn مسا OMe م N-OMe م pe mf م { p { مز MN i ص ال أ 06 با 0 ب N ry رطخ N H NaH df تدا > oo ro ل ro ني نب OMe صب OMe رص i Lo T T OMe Ohde ER-817098 ER-817118 :ER-817118 وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم A فيما سبق؛ تمت إضافة إلى محلول من ER- Y.A0 ( 8 جرلي ٠... 6٠ مول) في sodium «(de ٠١ ( N,N-dimethylfornamide hydride ( 714 مجمء ١.005٠ مول) وتلى ذلك بواسطة VOA) iodoethane ميكرو لترء carr) 0 _مول). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتمت إضافة الماء ببطء شديد وتم استخلاص خليط التفاعل عديد من المرات باستخدام 10181. وتم دمج وغسل مستخلصات 18 باستخدام (XY) ele ومحلول ملحي (XV) وتم تجفيف الطبقة العضوية عبر magnesium sulfate .في وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخغ. وتم توفير المركب من كروماتوجراف الوميض باستخدام acetate الإط0»_لتوفير المركب ER-817098 ( 7.845 جرام؛ AT (LY في صورة زيت عديم اللون. المخطط رقم 9 Yoyo
Y q _ — Mell, 20 1 دعابزات J ba 1 ا Br.
A . J ١ ب : 4 at [a ا ايد A NL Mg Mec! 1] NU Ne? المت 71406101 ل م OF TFA : oo ام سه 0 "0 0 lo oMe OME J 0 ب كي Ce Che ER-817118 ER.-8196581 ER-819651 : وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم 9 فيما سبق؛ تمت إضافة إلى محلول تم تقليبه من معلق من ١ مولار من magnesium في ©.0A) tetrahydrofuran مل) ببطء ١ 4( 1-bromo-2-butyne ميكرو لترء (Jee veer f09 عند "Ja م. وبعد التقليب لمدة م ساعتين Jb) محلول التفاعل أسود اللون)؛ وتمت إضافة ببطء محلول من ER-817118 YYA.¢ ) مجم؛ ف caren مول) في (Ja Ye ) «als THF عند صفر 2 ٠. تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل إلى - VA A وتمت معالجته بالتنقيط باستخدام RR STS PRI °) trifluoroacetic acid مول) ليجعل المحلول يصبح رائقا. وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة ٠ واحدة. وتم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ إلى درجة الجفاف باستخدام مبخر دوار بحمام ماء عند درجة حرارة 4٠ م. وتم تقعيد المادة الصلبة المتبقية ذات اللون البني باستخدام triethylamine ( مادة صلبة رائقة) cua, تنقيتها باستخدام كروماتوجراف الوميض ( ناتج تصفية تتابعية: ١ 7 3 في (methylene chloride لتوفير ER-819651 غير نقي . وقدمت عملية إعادة التنقية التالية بواسطة EtOH / A ( HPTLC في toluene ) المركب 58-819651 ( YYA.A مجم OF 7) في صورة مادة صلبة عديمة اللون. Yoyo
سو -— المخطط رقم ٠١ Mel, Nome MeO ¢ {eo PI وب KS مار .> ابا م y py 0 ا" بير 1 t - Mz; Meo » . محلا + NT THE, 00 fr حجن A اد 0 كي( 0 ا OMe سا ote hd Di L Pp OMe 56 OMe FR-817718 ER-B10626 88-6 وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم Led ٠١ سبق؛ تمت إضافة إلى محلول تم تقليبه من ١ مولار من magnesium في I -bromo-2-pentene eda (Je £.9+ +) tetrahydrofuran م ACT ميكرو لترء 01)£ cero مول) عند a hes وبعد التقليب لمدة ساعتين ( ظل خلط التفاعل أسودا) وتمت إضافة ببطء محلول من ( 0١40.7 مجمء 00004105 مول) في THF ٠١( Gila مل) عند صفرم. وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ؛ ساعات ( وظل محلول التفاعل أسودا). وتم تبريد خليط التفاعل إلى = VA .م وتمت معالجته بالتنقيط ١.١٠١ (da ..5 ( trifluoroacetic acid مول) ليجعل خليط التفاعل يصبح راثقا. تمت ٠ تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وتم تركيز خليط التفاعل في وسط fe إلى درجة الجفاف باستخدام مبخر دوار باستخدام حمام ماء عند درجة حرارة 40 م. وتم تقعيد المنتج الخام ( مادة صلبة ذات لون بني فاتح) باستخدام triethylamine (مادة صلبة رائقة) وتمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف الوميض (ناتج تصفية تتابعية : ¥ / EtOH في methylene (chloride لتوفير المركب ١١١١١7( مجم £9 #) في صورة مادة صلبة بيضاء. ye المخطط رقم ١١ Yoyo
td 8 MeO 3 مومس 3 EN ~-OMe & = ¥ py J - 0 ,4 Br. { © ا Ne ام لا 460:0 Mes ٍّ 0 ا ا TA Re مضت عر 0 SN i - : زر - N . L Ne Me L EN 2 OME اس - 2 IL : T 1 ~ | CMe Sa ER-8:7115 OMe ER 823588 tER-823988 وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ١١ فيما سبق؛ تمت إضافة إلى محلول من con YTV Gaba 3 ) ER-817116 مول) في ٠.56 «Je V.1) tetrahydrofuran (Use ببطء إلى ١ مولار من محلول من vinylmagnesium bromide في Y.A) tetrahydrofuran (Je ٠ عند - a YA وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. وأظهر تحليل المقياس الطيفي الكتلي كمية كبيرة من Ball البادئة المتبقية؛ وبالتالي» تمت sale) as خليط التفاعل إلى صفر م و تمت إضافة TA مل إضافية من ١ مولار من vinylmagnesium bromide في tetrahydrofuran . وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين وتم بعد ذلك تخميد التفاعل بواسطة إضافة بالتنقيط لمحلول ammonium hydroxide مائي مشبع. وتم ٠ استخلاص الخليط العديد من المرات باستخدام ethyl acetate . وتم دمج المستخلصات العضوية وتم غسلها بماء ( (XY ومحلول ملحي. وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق magnesium sulfate « وتم ترشيحهاء وتركيزهاء في وسط مفرغ. وقدم كروماتوجراف الوميض ( ناتج تصفية تتابعية: Loo ethanol في ethyl acetate ) المركب ER-823088 (2050. جرام» OV £( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. vo المخطط رقم ١١ Yolo
Med ABQ
ED سس % 08 Nhe SE
Smt Wo سل 0 } . Pa Sai م { LJ A EI ” م مي MeO el Py Mor صو HO 70 TFA 2
Pd rn | ™ حير 01 الل ل ني م -OME
L AT OMe i La 1 3 he | اا اب
OMe FR-A19673
ER-823988
ER-823988 فيما سبق؛ تمت إذابة المركب ١١ وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم :ER-819673 مول) عند oe Ye a ) trifluoroacetic acid في (Use vor YAYO مجي ١١.١ ) .م وتم تقليبه لمدة ساعتين وتم بعد ذلك 5٠0 درجة حرارة الغرفة. وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى وتمت معالجته بجزء acetone تركيزه في وسط مفرغ. وتمت إذابة المتبقي في كمية صغيرة من oo حتى أصبح قاعديا. وقدم لنا كروماتوجراف الوميض ( ناتج potassium carbonate صغير من 4 aba +.) +1) ER-819673 المركب ) ethyl acetate في ethanol 7 ١ التصفية التتابعية: في صورة مادة صلبة عديمة اللون لامعة. )# ١
VY المخطط رقم داه
MeO, MeQ بن > ب So
CoML ger « / نم THF, 801 هر ا از ار ب 2 5 i Bg 4 op Te Ny
N— i. TFA, 7806 te 40°C A em NH
OF MN H سخ ا َ ب il, 80610, Et, MeOH
A “NT
N HC! Bot
ER-823143 5-4
ER- تمت إضافة إلى محلول من (Baw Lad VY وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم :ER-823914 - مول) عند ١770 «de ٠١ ( tetrahydrofuran مول) في ٠.١٠4١ cabin 8.١ ١( 83 مل). وتمت ال١ ( ether في allylmagnesium bromide مولار من محلول من ١ م ببطء YA - تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. وتم تبريد خليط التفاعل إلى ٠ مول)؛ وتم + YAY «Je 7٠١8( trifluoroacetic acid ؛ وتمت معالجته بالتنقيط باستخدام a VA lad triethylamine بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ إلى حجم متبقي صغير. وتمت إضافة وتم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ إلى الجفاف. وتمت إذابة الزيت TFA من iia di-tert- .ا مول) وتمت معالجته ١ (Je ٠٠8 ) methanol لأحمر المتبقي في مل؛ Y.TA ) triethylamine مول) وتلى ذلك بإضافة +.) €A aba 3.74 ( butyldicarbonate ٠ .؛ مول) وتم تقليبه طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تركيز خليط التفاعل في وسط 4 في hexanes 7 0+ مفرخ وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض (ناتج التصفية التتابعية: في صورة مادة صلبة عديمة (1 OF جرام؛ 1.٠ ( ER-823914 لتوفير ( ethyl acetate اللون. \o ١6 المخطط رقم ه١
Mel; be Med 2 nN pL = بن م ام
Mee a ed 3, } LEME en 7 ا الا الام رض َ hh مم 8 ما Boc N
Bex
FR-823014
ER-873915
NN- مول) في ٠.٠٠ 497 جرام» ¥.Y +) ER-823914 إلى محلول من المركب :ER-823915 vor 2 VEE مجي YA) sodium hydride مول) + VV مل ١١١ ( dimethylfornamide مول). وتم تقليب خليط ٠0٠١746 ميكرو_لترء 0١7( jodoethane مول) وتلى ذلك إضافة التفاعل طوال _الليل وتم تخميده بالماء وتم استخلاص خليط التفاعل عديد من المرات باستخدام © ومحلول ملحي. وتم تجفيف الطبقة ele باستخدام MTBE مستخلصات Jud وتم دمج .MTBE وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. وتم توفير المركب من « magnesium sulfate العضوية فوق ethyl باستخدام (ethyl acetate في hexanes 7 460 كروماتوجراف الوميض (ناتج تصفية تتابعية: في مادة رغوية زيت عديم اللون. )7 YE ala ٠.80 ( 88-823915 لتوفير المركب acetate ١٠ المخطط رقم ١
MeQ MeG
Pe Fe 1 لي 1 0 سل 8 حار TN HC dioxane LN 7 ا NY ملا ّ يي ا[ ص #ا الحم SE و ا lL ] 8 nN
Bac H wo 8-5 67
ER-823915 فيما سبق؛ تمت إذابة المركب ١١ وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم :ER-823917 1,4- في hydrogen chloride مجم؛ 58 .. . مول) في محلول من 4 مولار 99.7 (
Yoyo
—- م $ — ٠١ ( dioxane مل). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ لتوفير المركب ER-823917 )0.19 جرام؛ كمي) في صورة مادة صلبة برتقالية. المخطط رقم ١١ Mel? Mey Ey Lap = Bom MeO NY Nel الت ا wee” N— A nt New 35. emaiylbanzalochyde a pa NaBH {CAC}, DMF [ ; م١00 ١ ee erent Ee eee Lo v [ سم اص ا مي “en Fe HG رآ اد 7 8 م 58-819597: وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ١١ فيما سبق؛ تمت إذابة المركب تمت إذابة المركب ٠ ER-823917 مجم؛ (Js vor YEO) باستخدام مناخل جزيئية ¢ أنجستروم؛ و 3,5-dimethylbenzaldehyde )04.9 مجم ٠.٠٠١7 45١ مول) / تعليقها في : ١.١٠ (Je ١ ( N,N-dimethylfornamide مول). وبعد التقليب لمدة Vo دقيقة؛ تمت إضافة vor vs FEY (ana 7 ) sodium triacetoxyborohydride مول). وتم تقليب خليط التفاعل ٠ طوال الليل. وتمت إضافة الماء حتى تم تكوين Bale مترسبة بيضاء. وتم تجميع المادة المترسبة بواسطة الغسل للعديد من المرات بالماء. وتم بعد ذلك تجفيف المادة الناتجة بالترشيح في وسط مفرغ لتوفير المركب V+ A) ER-819597 مجم؛ 0 %( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. تم تحضير المركبات التالية : ER-819689, ER-819688, ER-819604, ER-819595, ER-819594, ER-819593, ER- ER-819582, and ER-819777 Vo ,819592 Yoyo
بنفس الطريقة إلى حد بعيد كما ثم بالنسبة للمركب 218-819597. وفي بعض الحالات يمكن ترسيب المنتج المطلوب من خليط التفاعل؛ وفي حالات أخرى يتم تخميد خليط التفاعل بماء وبعد ذلك يتم استخلاصه بمذيب مناسب قابل للمزج ee Lally وتلا ذلك التنقية بالكروماتوجراف. المخطط رقم VV Me MeO RY boo ¥ i Brgakenyl ST 0148-ا # bad THF, -78°C tart.
WoT 0 i py MeO - N ” 4 ب با لأس ii.
TFA, 78006 to 6 Re بحس nM — RES 07 MeOH : ليا ,ميده8 iil. 0 N Ho Boc ER-823143 ° بصور المخطط رقم لاا فيما سبق طريقة عامة لتحويل المركب إلى حلقي . sd لما ثم تصويره في المخطط رقم ١١7 فيما سبق؛ إلى محلول من المركب 0.014١ ( ER-823143 مول) في (Je ٠١ ( tetrahydrofuran عند - VA م ببطء ١ مولار من محلول من alkenyl magnesium bromide في VY) ether مل). وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه ٠ طوال الليل. وتم تبريد خليط التفاعل إلى - VA م وتمت معالجته بالتنقيط trifluoroacetic acid YAY ) مول ( . وتم تركيز محلول التفاعل في وسط مفرغ إلى حجم صغير وثمث بعد ذلك معالجته triethylamine لمعادلة المتبقي من TFA وتم تركيز المنتج الخام في وسط مفرغ إلى الجفاف. وتمت بعد ذلك إذابة المتبقي الناتج في ١١8 ( methanol مل) وتمت معالجته باستخدام: di-tert- butyldicarbonate مك مول) وتلى Sly باستخدام triethylamine ) 8 مول) . ١ .وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ. وقدمت لنا التنقية باستخدام كروماتوجراف الوميض المنتج المطلوب. ١ه
المخطط رقم YA MeO Mel ست مر aN i 2 — \ ل ju - A > 2 Wo 1 4 IY 2 Alkyl halide Mel” 1 N— ب ned t N NH NaH, DMF RH oz Ne gos {=_ اجاج اا را LAS Se, N ed “ny N ~~ Boc 806 يصور المخطط رقم VA فيما سبق طريقة عامة لإدخال المجموعة 18 )£97 000 (Use في NN- v.02 VEE) sodium hydride «(Jw YY.£ ( dimethylfornamide مول) وتلى ذلك إضافة VEE) alkyl ٠ 000 مول). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم تخميده بعد ذلك بالماء وتم استخلاص خليط التفاعل عديد من المرات باستخدام MTBE وتم دمج وغسل مستخلصات 18 باستخدام ele ومحلول ملحي. وتم تجفيف الطبقة العضوية فوق magnesium sulfate ؛ وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. وتم توفير المنتج المطلوب من كروماتوجراف الوميض. المخطط رقم ١9 MeO MeQ SE, SEE i i 1 4 1 YA TN 5 : ب اا . I é Ng = لمعيس + veo” N Nop امتقو ا ا عر اماع CT ابم المح كم ل L ] Fi 40 ١ .1 ١ وو وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ١9 فيما سبق تمت إذابة المادة البادئة ١0001188( مول) في محلول من 4 مولار hydrogen chloride في ٠١ ( 1,4-dioxane مل). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ لتوفير المنتج المطلوب. داه
A — 4 _— المخطط رقم ٠١ باعي وو 6 بت م ZEN 5 8 م حص ل ما 1 Mel oy N- nd a { AC, LE Mal مج TTT 8 +l No £ 1 ص الما ١ اس R Fe > ب rE ل لآ “NK Ee ~ N H HCt L تج يصور المخطط رقم Yo فيما سبق طريقة عامة لإدخال المجموعة XRT ؛ حيث X هي -0112-. وفقا لما ثم وصفه فى المخطط رقم ٠١ فيما سبق؛ تمت إذابة المادة البادنئة ) vor ea YEO) مول) 6 oo باستخدام مناخل جزيئية ؛ أنجستروم» 5 YA) aldehyde + + ++ مول) / تعليقها في NN- ١ ( dimethylfornamide مل). وبعد التقليب لمدة ٠١ دقيقة؛ تمت إضافة sodium triacetoxyborohydride (7؛ ٠.٠٠٠١” مول). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم تخميده بماء. وفي بعض الحالات يمكن ترسيب المنتج المطلوب من المادة المترسبة عند تخميد التفاعل بالماء؛ وفي هذه الحالة يمكن عزله بالترشيح وتنقيته بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف الوميض. وفي ٠ حالات أخرى يمكن استخلاص المنتج المطلوب باستخدام مذيب عضوي مناسب غير قابل للمزج ce Lally وتلا ذلك التنقية إما بالكروماتوجراف الومضي أو ب HPLC التحضيري للطور العكسي. تم تحضير المركبات ER-819991 and ER-819995 بنفس الطريقة إلى حد بعيد وفقا لما تم وصفه فيما يتعلق بالمخططات من رقم ١8 إلى ٠١ فيما سبق. المخطط رقم YY
- £9 - 9 ب مق - مير ا بح Vg 0 3. 5-dimatneybenzy chide ThE Ne بحص ~y YN Dau PNP [ : 0 ST TTT “NT AD ا سم 2 L i N’ I 5 1 . ف HEI 9 85-3 8 6 .ER-819658 وفقا لما ثم تصويره في المخطط رقم ١؟ فيما سبق ؛ ثم تحميل قارورة مفاعل ميكروويف 0 مل بالمركب cade Y ١ . 1 ) ER-819623 7 م مول)؛ 3 ٠.٠77١ cane £3.19 ) 3.5-dimethoxybenzyl chloride مول) 5 N-methylpyrrolidinone Ver ٠ ميكرو لتر) و ٠١ ( L8-diazabicyclol 5.4.0 Jundec-7-ene ميكرو لترء 409 orev مول). وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند VAY م لمدة ٠١ ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام HPLC للطور العكسي المركب ER-819658 (9.؛© مجم T+ 7). تم تحضير المركبين ER-819637 and ER-819627 بنفس الطريقة إلى حد بعيد Jie ما تم مع المركب -ER-819658 أ المخطط رقم YY )0 0~ i A يس 3 Alkyl aide 0 نا 1 DBU . Sy “oq ير At - MN ب اتج ب Ri A N 8 400000 po 0 Se! - [RE "ني م R? > > RR ists [ ] © A :1 “صا ا ا N “NT H HCI 0 Yoyo
— وخ سا يصور المخطط رقم Lad YY سبق طريقة عامة لإدخال المجموعة ؛ حيث X هي .-CH>- وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم Lad YY سبق» تم تحميل قارورة Jolie ميكروويف ¥ مل بالمادة البادئة SA ) مول)؛ (dss RAR ) alkyl halide s و V+ + N-methylpyrrolidinone ميكرى لتر 1.8-diazabicyclo|5.4.0Jundec-7-ene y 0 (41.....مول) ٠ وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند VAL م لمدة Te ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام HPLC للطور العكسي للمنتج المطلوب. المخطط YY 0 0 4 4 = = 0 ا { 0 نو ل اسار 1 df ”7 جار ب = 4 N محر ا 7 HCl dioxane “Ol ٍ م و- T=" KH ببستت MH الت ا Se ( 7 نح 1 هبي a N HCI 1 وم ER-819621 ER-819666 :ER-819666 وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم Lad YY سبق»؛ إلى قارورة تحتوي على ER- ٠... ٠50١7 aba .70١( 819621 ٠ مول) تمت إضافة ؛ مولار محلول من hydrogen chloride في ع1.4-010*008 V0) مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة Vo دقيقة وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ لتوفير ٠.54 ( ER-819666 كمي). المخطط رقم ؛ ١ YoVo
— خم \ — ~g yo a ب ٍ 1 Pa =, Oy zen 3. 5-dimethosynsmyt code oT a 4 Je — 0 أي الت 25 [ا78 NH
So ed NMP LT
To. با ل Microwave F800 for عوق I i NH AE Lo لتحي | ae om 0
L ل ay A
Ho ليا |ّ T
ER-B14666 G.. ER 813585 ER-819585 . وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ؛؟ Lad سبقء تم تحميل قارورة مفاعل ميكروويف ؟ مل تحتوي على قضيب تقليب بالمركب ٠.164 (ane TOT.) ER-819666 dimethoxybenzyl chloride 5 ¢(Js—e -3,5 ( 9/7.76 مجم 8.07١7 مول)ءو 1.8-diazabicyclo|5.4.0Jundec-7-enc 5 مول) +. + ©YA مل ©) N-methylpyrrolidinone ٠ مول). وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند von FYE ميكرو لترء 000) للطور العكسي HPLC ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام ٠١ مم م لمدة .)7 18 مجم ©Y.)) ER-819585 المركب Yo المخطط رقم ٠
Yoyo
Y — 0 — 4g Te ee, ren وم م ار م اسار ب benzyl bromide — 0 ١ NY, YL سه 00١ ميم I ال الم © Ni Ts اع 8 DMF PT يخ ١ ّ Lo Microwave 200°C, 930s 1 j ريض Loe Oo L ل "0 I 7 o.. .0 ER 819685 ER 819862 ER-819621 : وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم YO فيما سبق؛ تم تحميل قارورة مفاعل ميكروويف ؟ مل تحتوي على قضيب تقليب بالمركب Vi) ER-819585 مجي 786 ov مول)؛ ل ٠ه ميكرو لترء benzyl bromide 5 «(Use ٠.١٠7 ٠ 6 ميكرو الترء Vs (dye ١.577١ مولار_محلول من hexamethyldisilazide في You ) tetrahydrofuran ميكرو لتر) ٠ وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند ٠م sad 90 ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام HPLC للطور العكسى التحضيري المركب EY cane ¥0.)£) ER-819662 7). تم تحضير المركبات ER-819663, ER-819661, ER-819659, ER-819650, ER-819647, ER- ٠ 819641 بنفس الطريقة إلى حد بعيد Jie تحضير المركب ER-819662 المخطط ١76 Yolo
— 7 م -— Be 0 } Prim Alkyl halide STE o ؟ DBU ف ؟ ته 0 Vo 4 اس oN we meme wre TOL الا ل fae J en 5 .ا H HCI "Ry ER-818666 يصور المخطط رقم lad YT سبق طريقة عامة JAY المجموعة؛ حيث X هي -.11©-. وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم 2 أ فيما سبق د ثم تحميل قارورة مفاعل ميكروويف Y مل بالمركب ER- ١١ 1854( 6 مول) 5 vor + Yo YY) alkyl halide مول)؛ و a TVE0) 18-diazabicyclo[5.4.0undec-7-cnes (Je ©) N-methylpyrrolidinone ٠ .+ مول). وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند ١8660 .م لمدة ٠١ ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام HPLC للطور العكسي التحضيري المنتج المطلوب. المخطط ١؟ “a Tq o 3م Pp Peas, Ry-Br LHMOS Wo 0 ايمل © TN DMF — 7 nN NH Microwave 200°C, 900s to 2700s Theat Neg, الي Oh 7 7 مم : m1 tm Bp ال 1 x 4 ~ 3 1 Ry ب LL Re \ يصور المخطط رقم Led YY سبق طريقة عامة لإدخال المجموعة "8. وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم Yv فيما سبق 31 ثم تحميل قارورة مفاعل ميكروويف أ Jae تحتوي على قضيب تقليب ١ه
— 0% - بالمادة البادئة 7١ ) N,N-dimethylfornamide s «(Use ++ + +) FA) ميكرو لتزر) bromide RS. (0777.. مول) و١ مولار محلول من hexamethyldisilazide في tetrahydrofuran ) Tou ميكرو لتر). وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند 700 م لمدة تصل إلى ٠٠ ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام HPLC للطور العكسي التحضيري المنتج هه المطلوب. المخطط رقم YA 7 7 تحار 0 > & J EN صر ان سكي ل any: fr.
TNT 1 ت- ne if y ly 3 أ بأ ty 4 N—{ ol زر" NH NaH esd ال 7 > م ل 0 4 7 6 أن نا أن لذ MN 1 ~ ’ ل nO Le Ou EA + ٍ ; ليأ ليآ ّ| © .© ER-819500 5 :ER-819590 وفقا لما تم وصفه lad سبق في المخطط رقم (YA إلى محلول من المركب ER- 819585 ) 1 مجم I-[3-(bromomethyl)phenyl |-1H-pyrrole 5 (Use I A Af +.v ors VEY eae YAY) ٠ مول) في 0٠ ( N,N-dimethylformamide ميكرى لتن vero مول) تمت إضافة sodium hydride ( 7.14 مجمء (Je coer ee VEY وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم بعد ذلك تخميد التفاعل بحذر باستخدام ماء ( ١ مل)؛ وتم استخلاصه العديد من المرات باستخدام ethyl acetate . وتم دمج المستخلصات العضوية؛ وتم غسلها بماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفها فوق magnesium sulfate ؛ وتم ترشيحها؛ وتم تركيزها في وسط مفرخ. ٠ وقدم لنا كروماتوجراف الوميض ( ناتج التصفية التتابعية: +© / ethyl acetate 3 هكسانات) المركب YALA ( ER-819590 مجم؛ 47 1( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. YoYo
~— 00 — ٍ المخطط رقم YA 0 0 = JT J A, 6 مر خط م التي 1 توصلا old aw AM LHMES in THF To i ot PTS ااا CT DME sae | 000 20002 موي | : NT ب لي a, N ريص أ bem 0 0 إ ER-819639 ER-819538 :ER-819638 وفقا لما ثم وصفه فيما سبق في المخطط رقم «YA ثم تحميل قارورة Je las ميكروويف ؟ مل بالمركب ٠١.3( ER-819639 مجمء 60١7١59١ مول)؛ و ٠ صعتوم ٠ ) 2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H- ميكرو لترء .0500587١0 مول)؛ في : ٠٠٠١ ( NN-dimethylformamide ميكرو لتر) و١ مولار محلول من : hexamethyldisilazide في OF) tetrahydrofuran ميكرو لتر). وتم إحكام غلق قارورة خليط التفاعل وتم تسخينها عند ٠0 Bada Yoo ثانية في الميكروويف. ولم يكتمل التفاعل؛ وعقب ذلك تمت إضافة 2-(2-bromoethoxy)tetrahydxo-2H-pyran ) _ميكرو ol *.؟ مكافئ) ٠ و ١ مولار من محلول oF.) tetrahydrofuran 2 hexamethyldisilazide ميكرو لتر ٠.2 مكافئ) وتمت إعادة تسخين القارورة عند 7008م لمدة 90 ثانية. وقدمت لنا التنقية بواسطة للطور HPLC العكسي التحضيري المركب OV.A ( ER-819638 مجم 54.5 7). المخطط رقم ٠١
hy — م R= اس } —r o "م 1 م و ® Sef : He 0 ei nN ِ مير TR Ne “OH لض بوذا hel NS © ii. 1 rw remem BS h 3 سس . > 4 0 1 : يي سما اص رصا ار k J إٍْ 5ع ER-819638 ER-819660 : وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم "٠0 فيما سبق تمت معالجة محلول من المركب OV.A ( 28-8 مجي 459 ٠... مول) في «Jo ».*79( ethanol 477 ... مول) باستخدام ١ مولار من (Je ».970( hydrochloric acid وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ م ساعات. وتمت معادلة خليط التفاعل بالتتقيط بإضافة ١ مولار من sodium hydroxide مائي ( 0-7٠ مل). وقدمت لنا التنقية بواسطة HPLC للطور العكسي التحضيري المركب ER- 0 (( 11.02 مجم 08.4 1). تم تحضير المركبين ER-819657 and ER-819642 بنفس الطريقة إلى حد بعيد Jie ما تم مع المركب .ER-819660 ٠ .المخطط رقم ١؟ i ض 3.5-dirmethoxy benzyl chloride ~~ HO OH NaC03 | aa Nal hat N ~~ DMF ١ | : i Sa N Pe O ed H HCl Lo 2“ 0 ER-819139 Yolo
VY —_ 0 — 28-9 : وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم ١؟ lad سبق ثم تحميل قارورة بقا ع مستدير سعة ١ لتر ب 6.٠١١ aha 41.9 ( 4-piperidone monochloride monohydrate مول) و 2٠١ ( N,N-dimethylfornamide مل). إلى المعلق الناتج تمت إضافة sodium carbonate ) 7 جراي +00.* مول)ء «VAY aba YAN) sodium iodides مول) و -35 ٠١١/5 alia ٠.4 ( dimethoxybenzyl chloride ٠ مول) تحت nitrogen وتم بعد ذلك تسخين المعلق البني الفاتح الناتج إلى 0 .م وتم تركه للتقليب تحت تأثير nitrogen . وأصبح خليط التفاعل بلون مضبب وأصفر ذهبي. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم بعد ذلك تركيز المادة المترشحة برتقالية اللون الناتجة إلى أدنى كمية من المذيب بواسطة مبخر دوار فراغي عالي. وتمت إضافة محلول ammonium chloride مائي مشبع ( (Je ٠٠0١ وتم استخلاص الخليط ب Yo+) MTBE ٠ .مل استخلاصات). وتم تجفيف الأطوار العضوية المشتركة ( ,118050 باستخدام لا مائي) وتم تركيزه ليعطينا مركب 823139 ER- زيت بلون بني أحمر ( ناتج كمي مفترض). المخطط رقم 37 N 3 اح صر N من EN x 2-methoxyethylamine AN 0 | [ : ا Potassium cyanide cyan | ب N 12M HCI A MeOH N زر ل أ Oy ES Water ٠ _ ery هب ا LL. T 0~ ER-819139 AO 8 28-6 : وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم Lad YY سبق إلى معلق من المركب ER- yo 823139 في ماء Y.A) مل) 5 methanol ( ؟ (Je تمت إضافة ٠١١ ( 2-methoxyethylamine (Use vo Yov (Ja . إلى المعلق البني الناتج تمت إضافة بالتنقيط VY مولار من محلول من حمض هيدروكلوريك مائي ¥Y) .1 مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى 50 .م وتمت إضافة محلول Yoyo
A — م - من (Use ٠.١٠5١ alia ٠٠١١( potassium cyanide في ماء V.1) ملء ٠.٠١ مول) بالتنقيط. ولم تتم مع ذلك إذابة كمية كبيرة من المادة البادئة. وبالتالي؛ تمت إضافة methanol إضافي Y) ٠.0١74 (Ua مول) وماء (7.8 ملء NT مول) وتم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة. وتم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل باستخدام (XY) ethyl acetate وتم غسل © المواد العضوية المشتركة بماء ومحلول ملحي؛ وتم تجفيفها فوق «sodium sulfate وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطينا منتج خام بلون بني مصفر من المركب ER-823106 (5-70 جرام» 54 7). المخطط رقم YY ary Nk ey OF uN a” سم صا سبك J Chlorosulforyl isucyanate 5 0 1 TN DCM N od 1 HC 5 - \ S55 eee -. A, م ان ده iJ or bi 7 Era2s106 “9 eregrases 0 ER-819669 ٠ : وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ؟؟ Ladd سبق؛ إلى محلول من المركب ER- ٠.٠.١٠4 aban 4 ( 6 مول) في methylene chloride ( ؟ (de عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ٠.٠ ٠١٠460 (Je «.1Y0) chlorosulfonyl isocyanate مول) بالتنقيط ببطء. وتمت زيادة درجة الحرارة الداخلية إلى 2١0 .م بحيث تم بعد ذلك استخدام حمام الثلج للإبقاء على درجة الحرارة بين NT م و YO م. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتم vo بعد ذلك تركيزها في وسط مفرغ لتعطينا مادة رغوية صفراء بلون باهت. والى المادة المتبقية تمت إضافة ١ مولار من hydrochloric acid ( 4 مل). وتم تقليب المعلق الناتج لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم بعد ذلك تسخينه عند ١٠١٠م لمدة ساعة واحدة. وتم بعد ذلك تبريد خليط Yolo
_— 9 0 — التفاعل إلى صفر ca وتمت معادلته باستخدام © مولار من sodium hydroxide مائي ( - ٠١١ مل). وتم تكوين مادة مترسبة بلون أبيض مصفر فاتح؛ والتي تم استخلاصها باستخدام ethyl acetate ( #5 * - حتى لم يتبق القليل / لا شيء من المستخلص الأخير بواسطة ©11). وتم غسل المركبات العضوية المشتركة بمحلول (ale وتم تجفيفها فوق ١ sodium sulfate وتم ٠ ترشيحها وتركيزها لتعطينا زيت أصفر داكن. وتمت 488 الزيت باستخدام كروماتوجراف الوميض باستخدام (Y: 4:3) MeOH / ethyl acetate / DCM «() :١ ) ethyl acetate / DCM )١ : ) MeOH | ethyl acetate لتعطينا المركب 7١ cane ١١ ( ER-823106 £( المخطط رقم Ve a ملا 0 wl 5 MN de 0 : LG ان SN 3,4,5-trimathoxybenzyl chloride Ns NTO ضهن DBU, DMF _ 7 ص N microwave 180 °C, 50 sec. L On RS he TJ 7 رصا عي" ا 0 ّ 0 © وووصجهوةع 54-89 ER-819659 ٠ : وفقا لما تم وصفه في المخطط رقم ؛؟ فيما سبق؛ تم تسخين محلول من المركب ٠١١ ( 28-9 مجم؛ 4+ مول) 5 AY.X ( 18-diazabicyclo]5.4.0Jundec-7-cne ميكرو لتنء ٠.٠ + + OAY مول) 5 vert £90 cane ٠١١ ( 3,4.5- wimethoxybenzyl chloride مول) في (Je ٠١ ( N,N-dimethylfornamide عند ٠١ sad 0 VAL ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التنقية باستخدام HPLC للطور العكسي التحضيري المركب (pe ١8 ) ER-819695 ١ 724 7) على هيئة زيت عديم اللون. Yoyo
- .و1 - المخطط رقم Yo ob )= ا p= od i ha اَي اسم 5 يض i ie 0 تسا ب سلا 1 0 Mag - ال مر مل 0( م8 ًِ تمي Nf , THF, 78°C => 0 °C ٠ oF NTO TFA quench, 09°C -» it . Al NTO [ nN = با 1 nC a O ry 3 " ينا 0 0 : 5 + مه ER-B15700 :ER-819700 وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم Laid Yo سبق؛ إلى محلول من المركب ER- ١١( 5 مجم ٠.١7٠7 مول) في «Jo 4 ( tetrahydrofuran ©+.+ مول) عند - VA oo م تمت إضافة 0+ JY¥se من محلول chloride مسنة»صدعم1:0رالهار2-011 .في (Je £.YTY) tetrahydrofuran بالتنقيط على مدى ؟ دقائق مع الإبقاء على درجة الحرارة الداخلية أدنى من - oa 2٠ وتمت إزالة حمام canal وتم ترك خليط التفاعل Gad إلى صفر م. وبعد ساعتين عند صفر ٠» p أظهر اختبار (MeOH — ethyl acetate ١ :5 ( TLC بقعة (Uv « ninhydrin stain انتهاء التفاعل. وتم تخميد خليط التفاعل بإضافة بطيئة حذرة من ٠.1974 ( trifluoroacetic acid ٠٠ ملء ٠.١٠7١ مول) عند صف م لتعطينا محلول بولن أصفر. وتمت بعد ذلك تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليبه لمدة ٠١ دقائق وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ باستخدام مبخر دوار بحمام ماء عند درجة حرارة a 7١ وتمت إذابة المادة المتبقية الصفراء الناتجة في ethyl acetate ؛ وتمت معالجتها بحذر باستخدام الزيادة من محلول sodium bicarbonate المائية المشبعة. وتم تقليب الخليط ثنائي الطور حتى توقف تكوين الغاز. ١ وتم فصل الطبقة العضوية وتمت sale) استخلاص الطبقة المائية باستخدام ethyl acetate . ١ه
وتم تجفيف المستخلصات العضوية المشتركة فوق ,2250 وثم ترشيحهاء ads تركيزهاء في وسط مفرخ. وأعطتنا التنقية باستخدام TLC التحضيري )١ : 9) MeOH | ethyl acetate المركب ER- Ao ) 819700 مجم؛ 1Y 7( المخطط رقم 1 ٍ تت o م — بطر ١ ملا 4 a 0 7 hu o اال 4 ; 0 0 a i.
HT ~~ 5 ميم i TIOH, CH,Cly, rl JEN NE 0 ادي Al I 2 ادا ل ——— A Lo Lo " ص 5 - rN om On wr 0 I o. ER-815700 ER-819701 . :ER-819701 وفقا لما تم تصويره في المخطط رقم 7© فيما سبق؛ إلى محلول من ER-819700 (5 ؛ مجم ٠.٠.٠٠00 مول) في (Js Y.Yo ) methylene chloride تمت إضافة ٠١ ( uifluoromethancsulfonic acid ميكرو (Je ٠١.00٠0 i بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة. وبعد 5٠0 دقيقة تم تخميد التفاعل ب NaHCO3 مشبع ( فتغير اللون من أصفر داكن إلى ٠ مكون عديم اللون تقريبا ( ؛ وتم تقليبه بقوة لمدة ٠ دقيقة die درجة حرارة الغرفة؛ وتم استخلاصه ب methylene chloride ( 7 ”). تم تجفيف المستخلصات المشتركة فوق ,118250 وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. وأعطتنا التنقية بكروماتوجراف الوميض باستخدام ethyl acetate 7 ٠٠١٠ وتلاها )١٠: 4 ( methanol / ethyl acetate المركب YT) ER-819701 مجم OA 7). تم تحضير المركبات ER-819655, ER-819672, ER-819698, ER-819704 بنفس الطريقة إلى yao حدما Jie المركب .ER-819701 Yoyo
المخطط رقم YY RE Rb سا pe © HN : a sd م 0 علا حصن ٍٍ اد halide ابولق م NTO صن DMF ,035 ) microwave 180 °C, 60 sec. ال هبن ov. تسسا الس انس أ N° : ) Se, 2 L i oC LL 0 1 .80 8ع يصور المخطط رقم vy فيما سبق طريقة عامة لإدخال المجموعات Rs (RP «RR? وفقا لما ثم وصفه في المخطط رقم Lad TY سبق؛ تم تسخين محلول من المركب Y4) ER-819669 ++ ».+ AV.Y) 18-diazabicyclo|5.4.0Jundec-7-ene 5 «(se © ميكرو ٠.٠٠/87 «il مول) و alkyl halide )£40 ++ +.+ مول)؛ في (Je ٠١١ ( N,N-dimethylfornamide وتم تسخينها عند VAL م لمد ة ٠١ ثانية في الميكروويف. وقدمت لنا التتقية باستخدام HPLC التحضيري للطور العكسي المنتج المطلوب . أ المخطط رقم VA Yo\Vo
تج Re RE RE 0 ادا مو ّم جلا A Mad Nye 8 صجلا 2 ب و- و م { o { Nf 1 THF, 8 °C > 0 °C i NA } Ea on CDE a a py i * 5 ey ‘ 4 oF pM 0 TPA quench, Gert ~ nen MH : 0 [ ب ب ره را يا ا o. o. وفقا لما ثم تصويره في المخطط رقم Lad YA سبقء إلى محلول من المادة البادكة vor e YVY) مول) في (Je 4 ( tetrahydrofuran وعند — VA م تمت إضافة ٠.8 مولار من محلول من 2-methylallylmagnesium chloride في (Je £.YYY ( tetrahydrofuran oo بالتنقيط على Tae دقائق مع الإبقاء على درجة الحرارة الداخلية عند - 00 a وتمت إزالة حمام التبريد ليسمح لخليط التفاعل بأن By إلى صفر a وبعد التقليب لمدة ساعتين عند صفرً م تم تخميد خليط التفاعل بواسطة الإضافة الحذرة ببطء ل trifluoroacetic acid ) 4 ملء ١٠797 مول). وتمت بعد ذلك تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليبه لمدة ٠١ دقائق وتم بعد ذلك تركيزه في وسط مفرغ باستخدام مبخر دوار بحمام ماء درجة ٠ حرارته مضبوطة عند 70 La وتمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ethyl acetate ؛ وتمت إضافة sodium bicarbonate المائية المشبعة بحذر. وتم تقليب الخليط AUS الطور حتى توقف تكوين الغاز. وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتم استخلاص الطبقة المائية ب -ethyl acetate وتم تجفيف المستخلصات العضوية المشتركة فوق Na2SO وتم ترشيحهاء وتركيزها في buy مفرخ. وأعطتنا التنقية ب TLC التحضيري باستخدام )١٠ : 9) methanol / ethyl acetate yo المنتج المطلوب. المخطط رقم Ya Yoyo
تر ايح a. 5 a ROL م نهد م + 1و ل ٍٍ تيم ل EY ol ORC TEEN, WN. 7 ب : Ld ل ب 4 pa Va THC, CHG, = i) LJ 1 1 مير 0 > . ص يج مر De Sn TT J 7 ب 8 0 وفقا لما تم تصويره في المخطط رقم YA فيما سبق؛ إلى محلول من المادة البادئة core eV) مول) في Y.Yo ) methylene chloride مل) تمت إضافة ١ ) trifluoroacetic acid ميكرو لتر ¢ ٠." مول) بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة. وبعد 8٠ دقيقة تم تخميد خليط التفاعل بكمية هم زائدة من bicarbonate 00:00 _المائية المشبعة؛ وتم تقليبه بقوة لمدة ٠١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفةء وتم استخلاصه ب methylene chloride ( 7 ”). تم تجفيف المستخلصات المشتركة فوق +50 وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. واعطتنا التنقية بكروماتوجراف الوميض باستخدام ethyl acetate / ٠ وثلاها )١ : ١19 ( methanol / ethyl acetate المنتج المطلوب. المخطط رقم 4١ IY 7 wf | Ne od ل ا AMG 0 { lho <> ; مي اي 0 ميم a1 THF, 78°C -» rt AO No 0 لصن ال اا od _THF, 78°C>nt I | HH Cl quench roo ب N «= - N - RN SO L A 0 - ات ا ا - ا سح ليآ رز > ب oO. 0 ER-810675 ye 85 :ER-819676 وفقا لما ثم تصويره في المخطط رقم فيما سبقء إلى محلول من المركب ER- ٠... cane Av) 819675 مول) في ١ ( tetrahydrofuran ملء (Jse ٠٠١7 وعند — Yoyo
— مج 3 — YA م تمت إضافة 0+ مولار من محلول من 2-methylallylmagnesium chloride في Y.€YY ) tetrahydrofuran مل) بالتنقيط على مدى ؟ دقائق مع الإبقاء على درجة hall الداخلية عند - 60 .م. تم ترك خليط التفاعل ليدفاً ببطء إلى - To .م ( على مدى ما يزيد على ٠.5 ساعة). وتم تخميد خليط التفاعل بواسطة إضافة محلول ammonium chloride م Sle مشبع؛ وتم استخلاصه ب (XY) ethyl acetate وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف الوميض بالتصفية التتابعية ب )١ : V9) methanol / ethyl acetate ليعطينا المركب Ao) ER-819676 مجم 55 7( المخطط رقم 4١ ١ 0 / ١ 0 P 0 سل LTT , ص لم 4 م 4 il H oN 8 دار خض 7[ 7 ض ANA NTO TEOH.
CHoCl, Lo ] Tam TY لل L EN A or SOY J Le O 0. ER-8{9676 ER-B16677 lad :ER-819677 \ لما ثم تصويره في المخطط رقم ١ فيما سبقء؛ إلى محلول من المركب ER- 6 ( 1ه مجم ٠.٠١٠١ مول) في ٠٠٠١ ( methylene chloride ميكرو لتر) تمت إضافة trifluoroacetic acid (0 ميكرو لترء 0.00٠ مول) بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة لتعطينا محلول أصفر. وبعد ¥ ساعات؛ تم تخميد خليط التفاعل بمحلول sodium bicarbonate مائي مشبع؛ وتم تقليبه بقوة لمدة ٠٠ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وتم vo استخلاصه ب (XY) methylene chloride وتم تجفيف المستخلصات العضوية ب (N2;SO4
ا : - 11 - وتم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. وأعطتنا التنقية ب TLC التحضيري باستخدام cthyl )١ :1 ( methanol / acetate في صورة ناتج تصفية تتابعية YY) ER-819677 yall مجم ٠ ¢ 0 المخطط رقم £Y
OH Br CBr, PPh, [ 1 rae Br CH.Cl,, rt. A Br a iT أ ص “Fg g 5% So Ry “on ~~ ER-820757 ER-823141 0 :ER-823141 كما يتضح من المخطط رقم ؟؛ بعاليه؛ تمت إذابة ER-820757 (17.٠جم؛ 7 ملي مول) في methylene chloride ( + همل). تمت إضافة triphenylphosphine (4؛.7 ١١٠ can ملي مول) 5 tetrabromide الكربون £.Y0) جم؛ ١.١ ملي مول) وتم تقليب الحليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم التركيز في وسط مفرع ثم الكروماتوجراف الوميضي ٠ باستخدام :١( ethyl acetate/heptane ) حيث أعطت مادة التصفية التتابعية ER-823141 9 4 جم؛ So ( في صورة مادة صلبة ذات لون رمادي فاتح. المخطط رقم 47 Yoyo
7 ا ها لاع 0 ديلا يريع =e - DEW, BME, Poh ٍْ ل بي 0% 3 Sy 3r + ~ Nn En lL oT A G4 % [ ] - ب ا > كير 7 5 ا 0 بي 5 اص " Q._ | " a. 0 7 8-7 28-2: كما يتضح من المخطط رقم £7 cally فإنه قد تم شحن قارورة تفاعل ميكروويف سعتها © مل؛ ومزودة بقضيب تقليب مغناطيسي»؛ ب ٠٠٠١.١( ER-823140 مجم؛ 7 - ؛ ملي مول) YAA) ER-823141; «(Je Y.+) N,N-dimethylformamide sy مجم؛ م V.YO ملي (de و عنت-7-©10200197©1015.4.0(0006ل-1,8 gS YY) _لترء ٠.4٠ ملي مول) لإعطاء محلول ذي لون أصفر فاتح. تم تسخين خليط التفاعل عند 80 م لمدة Te ثانية في الميكروويف. تمت إضافة (Ja 5.١( ethyl acetate ثم محلول مائي مشبع من ammonium chloride (*.7 مل) والماء Y.0) مل). تم فصل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة المائية (XY) ب ethyl acetate )0.4 مل). تم غسل المستخلصات العضوية المدمجة ٠ بمحلول مائي مشبع من oO. ) sodium chloride مل). ثم تجفيف الطبقة العضوية sodium sulfate ‘ وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ٠. ثمت تنقية المادة المتبقية بالكروماتوجراف الوميضي (صفر = 77.8 ethyl acetate / methanol ( لإعطاء YA) ER-823142 "مجم sales (ZY صلبة عديمة اللون. مخطط 4 6 رما لحا
dg 5 7 امسر 03 با هلا ماج ملا اع سجر re Sf A Lb 4 0 Wd LiHMDS, Et, Nf لين 07 NH TTR حكن 79% 0 a x - L - O ~.., hl Oo ~. 1 wr ye ou ER-823142 4-3 58-3: كما تم وصفه في مخطط 44 السابق» تم تجهيز قارورة مفاعل ميكروويف سعة ه مل بقضيب تقليب مغناطيسي؛ تم شحنها ب ١1877 cana ٠٠١( ER-823142 ملي (se ١( N,N-dimethylformamide مل) ومحلول lithium hexamethyldisilazide في Y) tetrahydrofuran ٠ ؛.» مل) و TY) methyl bromide .+ مل EVA + ملي مول). تم تسخين الخليط عند 70١٠م لمدة ١5١ ثانية في ميكروويف. تم تبريد خليط المفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ومعالجته باستخدام MTBE (؟ مل). تمت إضافة محلول ammonium chloride مائي مشبع ) ١ مل) وتقليب الخليط لمدة ٠١ دقائق ٠ ثم عزل الطبقة العضوية واستخلاص الطبقة الماثية باستخدام XY) MTBE ¥ مل). تم Jue الطبقات العضوية المتجمعة باستخدام محلول sodium chloride ٠ _مائي مشبع )¥ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام | sodium sulfate « وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ٠. تمت تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي (ethyl acetate) ليعطي VA cane AT) ER-823163 4( في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر فاتح. مخطط to Yolo
م م 9 0 7 بسر ; a, سل م ب Br م“ # م3 y= y= { و a AllyIMGBr, "N- FS ب A Ne THF, oe ce ad Ae Ne” 0 {crude} HO 2 3 ™ [ 7 3 كيم .2 رم ل Lm preiy لبي لما T ٍ 0 .0 ER-B23163 ER-823188 tER-823166 كما تم وصفه في مخطط £0 السابق؛ تمت إذابة OF) ER-823163 1 مجم؛ 84 ملي مول) في tetrahydrofuran غير مائي ٠.*( مل) و تبريد المحلول إلى صف م. تمت إضافة محلول ١ مولار من allylmagnesium bromide في (Je V.YYYV) ether ه وتقليب الخليط عند "ja م لمدة ٠.8 ساعة. تمت إضافة محلول ammonium chloride مائي مشبع )1.0 (Je وتقليب الخليط لمدة ٠١ دقائق. تم استخلاص الخليط (XV) باستخدام MTBE ١( مل). تم غسل الطبقات العضوية المتجمة باستخدام محلول sodium chloride مائي مشبع )¥ (Ja . تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام «sodium sulfate وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لتعطي ER-823166 خام V0) مجم) الذي تم استخدامه فوراً بدون تنقية. ف مخطط 416
- و - 0-- 8 jo 5 م 7 0لا Bred قر > Pel OAc Ja = -c-tolyiphesshine, To A x > , 0 _ . مار CHyCN, FN ارا را ) NA J] ا WS ST meme LJ | oN NT om, LO ’ ّ 23 ا On. ا LL ٍ oO. > a. : ER-B23166 ER.819753 268-3: كما تم وصفه في مخطط £71 السابق» إلى ٠.١/8 cana ٠ ) ER-823166 ملي (Use في (Je Y. °) acetone تحت جو من NItrogen ¢ في قارورة مفاعل ميكروويف سعة © مل تمت إضافة ©١495 (aaa ٠١( palladium acetate ملي مول)؛ و : wi-o- tolylphosphine (.17 مجم ٠.١09 ملي مول) و triethylamine )).44 مل؛ 7١ ملي مول). تم تسخين الخليط عند NY. م لمدة ١ دقيقة في ميكروويف. تم ترشيح خليط التفاعل خلال طبقة قصيرة من السيليت و silica gel ؛ وتم غسل الطبقة Lad بعد باستخدام .)٠: 4) methanol [ethyl acetate تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تنقية الباقي الناتج بواسطة طور HPLC التحضيري العكسي أعطت ٠١( ER-819703 مجم (LY ف مخطط 497 Yoyo
0 Sa 80 م Wo 0 ots * " mE لحي i NH الا 0 185°C, 180 sec الما OT TRiGrOwave: 1 ُ ! LJ هس يس MN i 8 Q. #0 #7 i OMe مسب Lr, OMe 3 1 7 <i على 07 1 1 OMe OMe ER-B23140 ER-B19678 :ER-819679 كما تم وصفه في المخطط 7؛ السابق؛ تمت إلى قارورة Jolie ميكروويف سعة © مل إضافة قضيب تقليب مغناطيسي؛ 5 vor 0 YOAY cane 040) ER-823140 مول)؛ و NN- dimethylformamide )1.0 مل). تم تقليب الخليط لعدة دقائق لإذابة كل المادة الصلبة؛ واعطاء م محلول رائق؛ ذو لون أصفر خفيف. تمت إضافة AY +.A) 3.4-dibenzyloxybenzyl chloride ١٠٠١77144 cane مول)؛ وتقليب المحلول إلى أن يذوب. ثم تمت إضافة : 0.50٠8 (Jw V0) 1,8- diazabicyclo] 5.4.0 undec-7-ene مول) عن طريق حقنة. تم تحويل المحلول بسرعة إلى لون مائل إلى الأخضر الخفيف بعد إضافة 1.8-diazabicyclo} 5.4.0 jundec-7-ene » ولكن اللون لم يتحول إلى غامق بعد ذلك ٠ تم تقليب ٠ المحلول الرائق لخلطه؛ تم إحكام غلط الأنبوب باستخدام غطاء cg me وتسخين قارورة المفاعل فى ميكروويف عند ١86 م لمدة 50 ثانية؛ ثم تم السماح له أن يظل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. أشار تحليل TLC و تحليل طيف الكتلة إلى تبقي كمية قليلة من 88-823140. بناءً على ذلك؛ تم تسخين قارورة المفاعل في ميكروويف مرةٍ أخرى لمدة 0 ثانية عند 80 .م. تم تخفيف المحلول الرائق»؛ ذو اللون الأصفر ضارب إلى الحمرة باستخدام (Jo A+) ethyl acetate vo و غسله باستخدام ماء )¥ ١ X مل)؛ ومحلول Sle sodium bicarbonate مشبع V+) مل)؛ Vo) elas مل)؛ و محلول ملحي مشبع ( 7١ مل)؛ وتجفيفه فوق magnesium sulfate غير Yoyo
- ألا 2 مائية؛ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ ليعطي ٠١١ can Vo Y) ER-819679 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أسمر ضارب إلى الصفرة فاتح. أشار TH NMR (CDCl3) إلى وجود نقاء كافي للاستخدام في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. مخطط EA 800 800 Br0-.¢ BnO ~ O بت" ل 0 للا اب 3 N 7 7 4 7 NH Natl, A Ne ا > © او1ا0 000 حر © ] 00101 | ] eo! ami sere Ye he N N Ra Nm OMe ا 4 pr 4 يي o i OMe OMe ER-819672 ER-818681 . :ER-819681 كما تم وصفه في مخطط (fA تمت إذابة (ams 170 £) ER-819679 4 ؛ ++ .+ مول) في ٠.١14 «Jw ©) N.N-dimethylformamide مول) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتبريد المحلول في حمام ثلج - ele تحت nitrogen . تمت إضافة sodium hydride .7 مجم 7١+ مول ( كله مرة واحدة؛ وتقليب )13 day لمدة ٠ دقيقة؛ء واضافة ١١. (Ja ٠ ) iodoethane ٠ مول) عن طريق حقنة. تم تقليب المحلول الغائم الناتج مع التبريد بحمام ثلج - ماء لمدة Y.F ساعة؛ ثم تمت إزالة الحمام. تم استكمال التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف محلول التفاعل باستخدام Yo) elas (Je Av) ethyl acetate مل)؛ وفصل J لأطوار . ثم غسل طور ethyl acetate باستخدام ماء ) (Je Yo xX ١ ‘ ومحلول ملحي مشبع "٠ ) مل)؛ وتجفيفه فوق magnesium sulfate غير ماثي ؛ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ ليعطي Vo طبقة رقيقة ذات لون أبيض ضارب إلى الصفرة. ثم شطف الطبقة الرقيقة باستخدام x 9) heptane Yoyo
حوالي ¥ مل) ¢ وتصفية heptane بواسطة ماصة. تمت إعادة تجفيف المادة الصلبة تحت الفراغ لتعطي ٠٠١ cane TEA) ER-819681 #) في صورة رغوة مائلة إلى الصلابة التي ذابت بالتدفئة. مخطط 45 0 : HG 80 | ِ] 890 HO. - ; wy = م صو : . 0 ا تمع ht £ | ب 4 ~~ wd y كلك a | dal oy A Ld , 1 ٍ N يا : ; Lo, OMe ها : TA 3 ملاو ww : i rr i. re : ] 7 م ْ on CR-813681 ER-81871B :ER-819718 © كما تم وصفه في مخطط £9 السابق؛ تمت إذابة cane ٠٠٠١ ١( ER-819681 AY ؟.... مول) في (Jw ٠.( tetrahydrofuran تحت nitrogen ؛ وتبريد المحلول إلى - YA م في حمام تلج acetone جاف. تمت إضافة محلول 0.+ مؤلار من ؟- methylallylmagnesium chloride في Y) tetrahydrofuran مل) عن طريق حقئة خلال ٠ دقائق محسوبة؛ وتم السماح للمحلول أن يقلب عند - YA .م لمدة © 382( وبعد ذلك إزالة ٠ الحمام؛ وتقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7.5 ساعة. تم إعادة تبيد المحلول عند - a VA وإخماده بواسطة ).+ مل trifluoroacetic acid . تم بعد ذلك تركيز المحلول في وسط مفرغ ليعطي رغوة صفراء. تم تبريد الدورق إلى - YA .م في حمام ثلج / acetone جاف و إضافة trifluoroacetic acid مل. تم تحويل trifluoroacetic acid إلى مادة صلبة؛ ثم تمت إزالة الدورة من الحمام؛ وتم السماح له أن lay إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ؟ ساعات؛ تمت vo إضافة methylene chloride للمساعدة على ذوبان المادة الصلبة. بعد حوالي إجمالي ١ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز المحلول الأحمر في وسط مفرغ باستخدام مبخر دوّار باستخدام درجة حرارة حمام الماء التي تكون fe م تقريباً. تمت إذابة الزيت الأحمر - البني الباقي في Yoyo
م -
ملي لترات قلينة من ethyl acetate (مع المعالجة بالأشعة الصوتية) وتخفيفه بواسطة إجمالي حوالي Ae مل من ethyl acetate . تم غسل ذلك المحلول باستخادم محلول | sodium bicarbonate مشبع f+) مل)؛ وماء )£4 (Je ؛» و محلول ملحي مشبع )£1 مل). ثم تم تجفيف ناتج استخلاص المادة العضوية فوق magnesium sulfate غير مائي؛ وترشيحها وتركيزها في
٠ وسط مفرغ لتعطي زيت أصفر - بني Yo v8) مجم). التنقية بواسطة طور HPLC العكسي أعطت ١٠ ER-819717 مجم V.A 7( و VY) ER-819718 مجم X.Y 1). تم تحضير مركبات الاختراع الحالي وفقاً للطرق الموصوفة هنا وتلك المعروفة لأحد ذوي المهارة العادية في المجال. متل مركبات تتضمن المركبات الموجودة في جدول ١ فما يليه فيما يلي. يقدم جدول ١ بيانات تحليلية؛ تتضمن بيانات TH NMR للمركبات النموذجية للاختراع الحالي.
.1 البيانات التحليلية للمركبات النموذجية التي لها الصيغة .١ الجدول رقم ٠ ه١
— جا رقم
NMR'H 819701 Salt free q ١ (400 MHz, CDCl5) 5 6.63 % حلي (s, 1H), 6.51 (d, J=2.3 Hz, NF 2H), 6.38 (t,J=2.2 Hz Chet wee 1H), 4.70 (s, 1H), 4.68 (s, cA 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, يم 3H), 3.81 (s, 6H), 3.80 (s, NN 3H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (1, i
J=6.2 Hz, 2H), 3.38 (t, 5
J=6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.54 (t,J=10.9 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.65-1.62 (m, 2H)
NMR'H 819543 Salt free ب Y (400 MHz, DMSO) 5 Py 6.48-6.46 (m, 3H), TS 6.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), © hl no 6.35 (t, J=2.3 Hz, 5 1H), 5.04 (d, J=8.5 Hz, En 1H), 4.56 (dd, J= ny 14.1 Hz, 2H) 4.06-4.01 في (m, 1H), 3.74 (s, a 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.35 (t, J=6.74 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.89- 1.78 (m 2H), - 1.54-1.50 (m, 1H), 1.40- 1.36 (m, 1H), 1.26(d,J=7.3Hz, 3H),
NMR'H 819544 Salt free v (400 MHz, CDCU) 8 6.52- § 3 و 6.50 (mm, 2H), 6.46-6.45 ~ الهلا (m, 2H), 6.38-6.37 (m, 7 و "0 1H), 4.69 (s, 1H), 4.62 (s, : J 2H), 3.80 (s, 6H), 3.79 (s, el 3H), 3.76 (s, 3H), 3.53- Tr 3.50 (m, 4H), 3.40-3.37 f (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 8 2.78-2.75 (m, 2H), 2.58- 2.55 (m, 2H), 2.01-1.97
Yovo
- 1 ا رقم (m, 2H), 1.66 )5, 6H), (m,2H) 1.67-1.62 NMR 'H 819592 Salt frec - 1 MHz, DMSO) 5 fs 400( (m, 1H), 8.70 JE 8.89-8.87 را (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, TELL J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= TR Hz, 1H), 7.56-7.53 “oy 7.9 مني (m, 2H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), Ll (d, J=8.2 Hz, 1H), | 7 5.10 (dd, 114.2 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.99 (s, 4.09.04 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), (m, 4H), 1.83- 2.78-2.55 (m, 2H), 1.57-1.53 1.71 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.00 ft, 1-6.9 Hz, 3H) NMR 'H 819593 Salt free a MHz, DMSO) 5 Jem, 400( لم ؟ (m, 1H), 8.85-8.84 ام أله (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.33 Me لصم (m, 7.98-7.93 ل -7.75 1H), 7.87 (s, 1H), (m, 1H), NA 7.73 ترك 6.47 (m, 1H), 7.51-7.48 لبي (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.55, (dd, J=14.2 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.74 (s, SH), 3.72 (s, 3H), 3.18- (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 1.91- 2.75-2.52 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.43- 1.58-1.55 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J=6.7 Hz, 1.03 3H) Yoyo
— بالا __ البيانات التحليلية ER# مثال الصيغة البنائية رقم NMR'H 819594 Salt free gq 1 (400 MHz, DMSO) 5 Je, 8.91-8.90 (m, 1H), م ل 8.36-8.34 (m, 1H), 7.87- له ١ #400 7.85 (m, 2H), ih Ne 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2 7.54-7.51 (m, بيك NE 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), | Ag 6.38-6.37 (m, Lo 1H), 5.07 (d, J=8.5 Hz, or 1H), 4.55 (dd,
J=14.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19- 3.12 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 4H), 1.96- 1.85 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.45- 1.42 (m, 1H), 1.26 (d,
J=7.3 Hz, 3H), 1.04(t,J=6.9Hz, 3H)
NMR'H 819595 Salt free _ 7 (400 MHz, DMSO) 8 Jer 8.96-8.95 (m, 2H), 8.00- م ل ؟ 7.93 (m, 2H), 7.87-7.83 A Set (m, 1H), 6.48-6.47 (m, NL 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), له 5.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), aE 4.55, (dd, J=14.1 Hz, 2H), Ak 4.24 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, TY 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, بن 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.79-2.60 (m, 4H), 1.95- 1.84 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz; 3H), 1.03 (t, J=7.0Hz, 3H),
Yoyo
رثم Salt free 8 A 819597 111 MHz, DMSO) 5 6.89 = 400( (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.48- RN 7 رلا ا 7- | 6.38-6.37 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.00 (d, J=8.5 TEES Hz, 1H), 4.55 (dd, 1-2 [ Hz, 2H), 4.04-4.00 (mm, Sy” 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, SR” 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17- T pi (m, 2H), 2.68-2.57 hd 3.08 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.88- (m, 2H), 1.56-1.52 1.75 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H), NMR'H 819604 Salt free 3 q بحم 8 MHz, DMSO) 400( 0 الل ) -8.37 (m, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H), 7.89-7.82 ~ 7 vA 8.35 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, ThE Ne 2H), 6.50-6.49 (m, 1H), ( 5 (m, 1H), 4.56 NT NE 6.38-6.37 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.28 L py. (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 TY (s, 3H), 3.19-3.16 (m, pd 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), (m, 2H), 1.98- 2.65-2.59 (m, 2H), 1.58-1.52 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), (m,3H) 1.08-1.03 NMR 'H 819651 Salt free Te \ حم 5 MHz, CD;0D) 400( م لي 8 -6.44 (m, 4H), 6.56-6.49 J يل أ (m, 1H), 5.73-5.72; wy 6.42 (2m, 1H), 5.70- FEN Hs 5.60-5.59 (2m, 1H), : ( 7 5.54-5.52 ;5.68 (dd, J=13.6 Hz, 2H), 9 4.54 (m, 14H), 3.21- 0 3.80-3.65 (m, 2H),2.89-2.61 17 7 3.18 ب (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), o. (2m, 1.32-1.28 ;1.50-1.48
Yoyo
— 7 9 — البيانات التحليلية ER# مثال الصيغة البنائية رقم 3110118112 319 | 0] 111/1111 (400 MHz, 819673 Salt free a ١١
CD;0D) 5 6.55-6.54 (m, ا 2H), 6.50-6.49 (m, 1H), . الى د حر 6.46-6.45 (m, 1H), 6.41 9 لا he (br, 1H), 5.08 (t, J=6.2 TT
Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), J 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 9H), 1 "سس 3.61-3.57 (m, 4H), 3.45 با) > re
J=6.2 Hz, 2H), 3.33-3.31 نبي (m, 2H), 2.91-2.82 (m, Go 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).2.01-1.96 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H)
NMR'H 819626 Salt free a VY (400 MHz, CD30D) 5 Fa 6.71-6.62(m, 3H), 6.47- aa. 6.46 (m, 1H), 3.69-6.38 LAN الل أ (m, 1H), 4.79-4.78 (m, TT 2H), 4.38 (br, 1H), 4.12- ل ص 4.10 (m, 1H), 3.82-3.56 7 : (m, 16H), 3.64-3.56 (in, po 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), Ls 2.58-2.43 (m, 2H), 2.22- o. 2.05 (m, 2H), 1.43-1.41 (m,4H), 1.18-1.15 (m, 6H)
NMR 'H 819641 Salt free ~~ VY (400 MHz, CD;0D) 5 re, 7.37-7.28 (m, SH), 6.51 LF ص (d, J=2.6Hz, 1H), 6.43 (d, SFY
J=2.6 Hz, 1H), 4.67 (s, ته Ne 8 1H), 4.54 (s, 2H), 3.78 (s, 0 3H), 3,76 (s, 3H), 3.69 (s, hd 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 8 ا 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 0 3H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.09- 2.01 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.59 (s,6H)
Yoyo
- وم — البيانات التحليلية ER# مثال الصيغة البنائية رقم NMR'H 819647 Salt free Tg \¢ (400 MHz, CD30D) 8 po 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), bop 6.93-6.91 (m, 23), 6.88- مد قم الام 6.86 (m, 1H), 6.52 (d, ااه 1-2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, Lo
J=2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1 م 1H), 4.54 (s, 2H), 3.81 )5, Re 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, ~~ 3H), 3.66 (s, 2H), 3.52- 3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.33 (sy 3H), 2.85- 2.81 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.64-1.60 (m,2H), 1.59 (s,6H)
NMR'H 819658 Salt free Te Yo (400 MHz, CD30D) 5 en, 6.54-6.53 (m, 2H), 6.51- | Ae 6.50 (m, 1H), 6.44-6.42 lh FT (m, 2H), 4.67 (s, 1H), Fa 4.55 (s, 23), 3.79 (s, 6H), C 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), we 3.62 (s, 2H), 2.85 (5, 3H), SS 2.83-2.77 (m, 2H), 2.75- IP 2.69 (m, 2H), 2.14-2.06 lL (m, 2H), 1.67-1.61 ) (m,2H). 1.60 (s,6H)
NMR'H 819659 Salt free o ١ (400 MHz, CD30D) 5 Sooo 6.96 (5, 3H), 6.51 (d, J=2.6 همه بر ؟
Hz, 1H), 6.43 (d, 1-6 of رِ للا
Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 a Ne (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 TN (s, 3H), 3.62 (s, 23), 3.51- L Pp. 3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 0 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), YT 2.83-2.77 (m, 2H), 2.69- مي 2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.64-1.59 (m,2H), 1.57 (s,6H),
YoVo
— A \ —_ البيانات التحليلية ER# مثال الصيغة البنائية رقم NMR'H 819660 Salt free 4 VY (400 MHz, CD;0D) 5 Pas 6.96 (s, 3H), 6.50 (d, J=2.6 ٠ م الى
Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.6 oh fT
Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), TET 4.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 0 3.75 (s, 3H),-3.66-3.62 NT (m, 2H), 3.33-3.30 (m, رص 2H), 2.83-2.80 (m, و ws 2.69-2.61 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 6H)
NMR'H 819657 Salt free oq YA (400 MHz, CD30D) 5 p= 6.53-6.52 (m, 2H), 6.51- Yee م 6.50 (m, 1H), 6.44-6.42 ل Wd (m, 2H), 4.70 (s, 1H), “Pg eT 4.55 (2H), 3.79 (s, 6H), (0 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), Ny 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), Lao. 3.62 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, Ty 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), مي 2.70-2.64 (m, 2H), 2.08- 0. 2.00 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.61 (s, 6H)
NMR'H ER-819672 Salt 5 4 (400 MHz, CDCU) 5 free اص 7.32-2.27 (m, 1H), 7.02- WN و 6.99 (m, 2H), 6.51 (d, سس ل ال أل 1-2.3 Hz, 2H), 6.38 با) ENN 1-2.3 112, 1H), 4.82 (s, ] 2H), 4.78 (s, 1H), 3.81 (s, ow 6H), 3.52 (s, 2H), 3.52- EN 3.48 (m, 2H), 3.39-3.35 TT (m, 2H), 3.34 (s, 3H), كي 2.77-2.72 (m, 2H), 2.54- do. 2.47 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.62-1.57- (m,2H), 1.55 (s,6H)
Yoyo
رقم 79٠ خم NMR'H 819677 Salt free pf حل MHz, CDCI3) 5 ١1 400( ميس 1 لال -7.31 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.23-7.19 Pa Nr 0 7.27 خا (m, 1H), 6.51 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.38 (t, J=2.3 Hz, Sap 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 (s, LL oo 1H), 3.81 (s, 6H), 3.54- I oT - (m, 4H), 3.39-3.34 Sng? 3.48 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), o (m, 2H), 2.56- > 2.78-2.72 (m, 2H), 1.99-1.91 2.49 (m, 2H), 1.64-1.58 (m,2H), 1.57 (s,6H) د NMR'H 819689 Salt free a يتم 5 MHz, DMSO) 400( (m, 111), pp 8.92-8.90 م 1 كن -7.87 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), nh Se 7.83 (m, 1H), 7.53- 1 73 7.61-7.60 (m, 1H), NEN 7.51 (im, 1H), 6.38 (m, LL 0 ْ 6.47 1H), 5.06 (d, TOT نت J-8.5 Hz, IH), 4.57 (dd, Hz, 2H), 1-14.3 (s, 2H), 4.06-4.02 4.24 (m, TH), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.81- (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.92 2.73 (m, 2H), 1.59- (m, IH), 1.44-1.40 1.56 (m, IH), 1.26 (d, J=7.3 Hz, 3H M/Z (ES+) Calc: 597.3 819662 Salt free 9 YY Found: 598.3 (M+H) = Analytical HPLC: SA BA py, ل لل Method Al od Xten-a MS C18 TT (4.6X100mm) Sum 8 Pp و ا Retention time: 9.98 min ب ap حي في Yoyo
ركم M/Z (ES+) Calc: 3 819627 0 Yy Found: 512.4 (M+H) TFA salt Pa قر ار Analytical HPLC: ا م ِ اوس Method A2 Xterra MS C18 DOT ب (4.6X100mm) Sum Retention time: 6.80 min 1 Ti, ريا يب M/Z (ES+) Calc: 4 819661 Salt free q Yi Found: 636.4 (M+H) rea A Analytical HPLC: Method hg 8 2 Al o . JL 5 } 1 Pa 5 ا Xterra MS C18 FT سٍِ ا (4.6X100mm) Sum Retention time: 9.54 min On M/Z (ES+) Calc: 491.3 819642 Salt free 0 Yo Found: 492.4 (M+H) a Analytical HPLC: 1 SP + لاله Method Al Xterra MS C18 Pra, NO (4.6X100mm) Sum 0" Retention time: 7.28 min 7 > x mT Er YY ب M/Z (ES+) Calc: 663.3 819663 Salt free on J ا" ِ م Found: 664.7 (M+H) Analytical HPLC: a “eff ¢ i Se ال ال" Method Al Xterra MS CI8 = سبك (4.6X100mm) Sum Retention time: 9.60 min ro Se .82 M/Z (ES+) Calc: 633.3 819650 Salt free TE i YY Found: 634.4 (M+H) a) Co ed - م Analytical HPLC: LT ملأتن 35 Method Al Xtena MS C18 [ 7 “كي (4.6X100mm) Sum Retention time: 9.72 min RUSE Yoyo
— A ع _ البيانات التحليلية ER# مثال الصيغة البنائية رقم M/Z (ES+) Calc: 551.3 ١ 819637 TFA salt ~7 YA
Found: 512.3 (M+H) JE
Analytical HPLC: 1 2 م Method A2 جم ١ > “hom UH
Xterra MS CI8 هي ا (4.6X100mm) Sum 1 ل Retention time: 7.17 min Sw يت | ل 0 + لي M/Z (ES+) Calc: 597.3 | 819718 TFA salt م Yq
Found: 598.4 (M+H) a مسا ار قط 1 شا امغر تيلا خا hd, H ws” ’ ’ aN y ry i. ug pC
I
M/Z (ES+) Calc: 519.3 | 819703 TFA salt —e 1 2
Found: 520.4 (M+H) 2م bee STD — > 7 uy ب ال اط JH yd 7
J
H
ااا رصب برآ بي" NMR 11 (400 MHz, 819590 Salt free oe 91
DMSO) 57.45 (s, 1H), Sm . 7.40-7.32 (m, 2H), 7.27 TNE 1 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 ا ا
Hz, 1H), 6.49 (d, J = ry 2.3Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), Sy 6.34-6.30 (m, 2H), 6.23 Oe (s, 2H), 4.62-4.40 (m, Lo 4H), 3.75-3.62 (m, 12H), I 3.43 (s, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 6H)
Yoyo
AO _ _ مثال الصيغة البنائية ER# البيانات التحليلية رقم NMR'H 819688 Salt free a TY MHz, DMSO) 6 Ju 400( مر + (m, 1H), 8.70- i Pa 8.88-8.87 م ١ سه 7.93-7.91 (m, 1H), 8.68 اا (m, 1H), 7.69-7.65 (m, A 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), (m, 1H), 6.38- oN EN 6.48-6.47 لب (m, 1H), 5.07 (d, J= 36.37 سخ ابا 4.65-4.48 Hz, 1H), 9.1 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, ~~ 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.75- (m, 7H), 1.89-1.80 2.58 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 1H), (d, J=7.3 Hz, 3H) 1.27 الأمثلة ٠١١ — Fy النشاط البيولوجي تجربة ع118167-0610: تقوم هذه التجربة بقياس نشاط المرسل المعتمد على :1-58 (إنزيم luciferase ٠ ( في HEK WA المعدلة Wil) التي تعبر عن :1-56 بشري وعنصر مستجيب ل T-box موجه لمرسل إنزيم luciferase . تم زرع HEKT-bet WA ب /١١ XY العين في طبق به AT عين وتمت إضافة مركب إلى مزرعة الخلايا لمدة Ye ساعة. تم قياس نشاط إنزيم luciferase عن طريق إضافة 5٠ ميكرو لتر من المادة الكاشفة (Promega) Steady-Glo وتمت قراءة العينات في جهاز القراءة (PerkinElmer) Victor V . تم قياس نشاك المركب عن المقارنة ٠ بين عينات المركب المعالجة وعينات المقارنة للسواغ المعالجة بغير المركب. وتم حساب قيم Yolo
ICs) باستخدام dad قصوى تناظر كمية إنزيم Tuciferase في غياب مركب الاختبار وقيمة دنيا
تناظر مركب الاختبار التي يتم الحصول عليها عند أقصى تثبيط.
تحديد قيم ,و1 ل HEKT-bet المطبعة: تم اختبار المركبات في أطباق ذات عيار مكروي.
JS طبق اشتمل على مركب مرجعي كان عبارة عن 815-819544. تم تقسيم قيمة ICsp غير © المطبعة على قيمة 0و1 المحددة للمركب المرجعي في نفس الطبق ذي العيار المكروي لإعطاء
قيمة الفاعلية النسبية. ثم تم ضرب قيمة الفاعلية النسبية في الفاعلية الموجودة للمركب المرجعي
لإعطاء قيمة ICs) ل HEKT bet المطبعة. وفي هذه التجربة؛ كانت الفاعلية القائمة ل ER-
4 هي 5؟...؛ ميكرو مولار. وتم الحصول على قيم وو16 المذكورة في الوثيقة الحالية
باستخدام الطربقة الحالية للتطبيع.تم تحليل المركبات النموذجية للاختراع الحالي طبقاً للطرق ٠ السابق وصفها في تجربة ع118127-560-10. ويوضح gas رقم ؟ التالي المركبات النموذجية
للاختراع الحالي التي لها قيم 16,0 تصل إلى 5.٠ ميكرو مولار كما حددتها تجربة HEKT-bet-
عن[ المطبعة السابق وصفها.
. (ميكرومتر) رقم YY ~ ل 8 8 م Q or 1 Yoyo
ICso ER# مثال الصيغة البنائية ميكرومتر 5 (ميكرومتر) 0 14م م 75 vt oo ~ nf 1 “وي . £3, AO © Oa 7م م - ve 0 EY _— h
XS 0 0 . أ > Cu, or
Ga 7١ 4901م 41 v1 bos م حر »3 ض 1 سر سنا Vv or Oo, va Yo لم 4 -0 vy h J 0 ~~ Nf
Hort 1 > oe
On
Yoo
ICso ER# مثال الصيغة البنائية رقم (ميكرومتر) oe 4م - YA ~ > Neff
Se ks ;
RY AYATEY ب va i N 0 es ed re v.e 0 لأمتكح لم { £ a] Flr { (J pO 0
CoA AY4109 J 1 ا را ا 0 Yolo
A 9 — — مثال الصيغة البنائية ER ما ,5 (ميكرومتر) £Y ب 7م Coe AT ®
44 أ 97 ٍْ بخص J NY N > ty 2 ه04 لم فق م DYN نمضا 0 YY : LS > JN ev qs AYdoqy pt 21 م ضكرلا we ب N.S الك NT 58 to 3 1176م oe 9A 0 م لي > كم ا ا 3 يم“ 1 > 7 © Yoyo
- 89.0
ICs ER# البنائية bE A Yl مثال ميكرومتر 5 كت (ميكرومتر) لم ل ATVY 0 2 ما =z ع ميم 09 an”
C,
Laon يأ 1 OQ >ِ CY بد 4 1101م ر) = ad nc 1 N 0 Ald
A
N° ~
O. /
CAN Y AYA OAY { EA oy en ميخ كم ا ! (J
On 0
CN
+ YY. لم 15 0 £9 4 ير 0 ~ 1 نمم eo, He” ص | P
Yoo
مثال ل 8 اعم البنائية ER# 10 3 (ميكرومتر) ركم RY: AY4T ov & = 6 جر ١ “nq ا eT MN On = il P 80 اه 4 0 لم «YE 8 ير 1 Ld - =H’ 2 » ب ٍ ey ب" ممتكح لم ا i “~\ 0 5 د جر مض م هرا نب
oy نو EY AYA EA ’ 3( 2 ل oS — سما 0 MN Os Yoyo
ICso ER# مثال الصيغة البنائية رقم (ميكرومتر) = o¢
Yoo مكلثم x 3 3 5 تملا ةد الا Roms”
MPS
ب الا 1 ل | NAY نيأ CA ١ AVATAS Pp نم بلي أ 203 pe N -
NT 7 © i 5
VAS INERT 9 حم ٍّ bg ZF od LL Ns (on
Of
ARE الم 15 J ov
SN 0 ~ Nf م ce 0 رج 9 : 1
Yoyo
— 9 Y —_ 105 ER# مثال 1 ِ ما البنائية (ميكرومتر) 5 2)
CY EY يأك لم = oA 7 } ~ : م بحل ل or On. CX ANAT SL 2 1 p NO ~ | (+ - ad م“ ا lL 7 “oN
CYT 1166م " 1. م - ا مم يرل
NTN 3 ١ N
J
ا ا = 11 1 .
HN 4
Sy
NYO
ني oo Yoyo
— q ع —
ICs ER# مثال ل ِ .. البنائية (ميكرومتر) i ركم ملا AY ف متك 17 0 اي الست م نميلا بحل
Co 2
XY N
0
LYE حلم 0 1 ال o بل hd
KN » Fy 0
YT متك لم 09 14 59 8 : a
Daw
NA UN
(J or
Fe AYA EY a 10 = by OC
A
EA ae ( 7
Yoyo
_ 89 مج — ه15 ER# مثال الصيغة البنائية (ميكرومتر) ٍ ركم AYA LY 3 15 م ل أ N—{
Cr 04 مكمكح لم 3 vy ou م -0 | 0 pg = |, جل NZ
Ye
Td
L N
تحبا Y Oo OLY بل 118 الم TA t IR
Lg = Oo
Wala . © ب فق اكلم م 14 7 0 RY,
TNA NS
GJ
Re Os 8
Yoyo
_ a ل _
ER# ast oo. 1 مثال رق (ميكرومتر) — v.
CTY 1117م A . 0 سا مي ا 4 3 {. ST n> or
Oo
Ce ب ب 16م 7 = i 2 § a a : لمر بن
N ~~
XY Da
YY محلم 7 7 ذا - ~ Nd 4 ~~ er 1 انض بح 0 CYTE AYATYY DY ل 0 5 0 2 Ne ب 7 نبي Yoyo
1Csp ER# ا البنائية A 1 مثال رق (ميكرومتر)
VAS ل ط 4 لم مر — ha Ml © ThA =. ب ٍ (J
NR, ©
C AYY AY 7ح ve
REY
Lo +
The Ne i
N
1 0. لحكل ١ AYA 5 va محر ا 0 3 78 =} . a Pp ie رأ 0 4 .ع بأل لم 5 vv i # i 53 -) مير ل 0 0 : A, Le, ho on,
Y 0 ١ هي
- دمو مما FR مثال الصيغة البنائية ( قم (ميكرومتر 2) ٠١ 14م 5 VA
Sp 0 م لان خف fo u 0 ا م Y 4 va
Om» a
Fits h “N سس > © Yoh AYATYY 3 As متت حير سا ات o Ee 1
L
& 7 11م 6 1 AN 0 7 “Nd d ,
Sd
Ly oe i 0
Y 0 ١ Oo
— 9 9 _ و16 ER# مثال )) م الدنائمة (ميكرومتر) | ِ رثم 74 لم 41/4 & AY
Ap
Food مح 7
TERA بحص ض (J ربا 1 «كخل أ AYaT a1 3 AY م( egy { تم : he \ ل 0 4 AYAY ل 2 At
Ou
ST 0
I, - 4 0 رض A فيا اال يس 0 on £.VY لم 4 ~Q Ao vy - يا جا ب N A 0 br
Bi
Yoyo
Vw — - مثال 1 ا البنائية ICs ER# (ميكرومتر) ركم تم 3 4م 1 ان - . ير / )0 1 roll : ص \ or AY ب 171 ام AT 0 £3 ar 4 © ب قتي " - AYaooV = AA 01 yA MN ~~ 2 زب قرا aN AQ بل لمعك حنم RY 1 -— \ بلي ١. N 7 YoVo
- ١١١
ER# البنائية a, 5 1 مثال (ميكرومتر) ; ) cg AYAVY ¢ 5 A 0 my 4 أ 7 Nu 4
C7 <7 لي ON r DO. Nd +.) Ee هأ نم ١ َه 51
Domed ١ لم t سم 0
Soff
ESL
ب NT
Ro” © ar 4م 4 ay $9 ry areal 3 0 veg) معلا لم ‘ ay ٠ و حلى ل ب 4 y
J on
O.. ها
— ١١الا
ICso ER# مثال الصيغة البنائية رقم (ميكرومتر) ٠
RY AYaVoY J 1 4 p — 0 1 مي . م - كي تر رلب D., م ال AYaVYoo ١ Q qo a اه تم بر “ey ( N
AAs
LJ يم ! 2 — i.
YEA AYAVaY = 3 -~ 0 ب N 0 OL
No” يب Oa. و عل | AVAVIA pS av hp هبر و == MN we £ 0 ©
Yolo
- ١١ و1 ER# ما البنائية A Y مثال (ميكرومتر) . رقم ~0 v4 م م لم ١ لير ye الهلا ِ rel رحج و ذا لم ا 5 19 © د يا ب 1 NW م مص 7
Y لم 517/91 3 Yoo vy +O ES
ON 3 مير أن دلا لط حا يا L a لحكل | انل pe ٠١١ حل مي بلي 5 م 7 on امح لم g ٠١ (rp oe ماد io n Pi ب ان Yoyo
_ ع ٠ \ — مثال الصيغة البنائية FRE و . (ميكرومتر) ركم co) AY AVY & ٠" 3 : ته ef اق اه بسي fs 1 0 باصي Lay Vet ب CY SELLY م بل ؟ A & 7 7 - Ih . Nes” + 0 KN ~ TT he 1" 16م FY م بل ؟ ٍٍ ميا على NL الل الي ااي خم ® Sr al المثال التتبؤي رقم Vol النشاط البيولوجي داخل الكائن الحي كبت تطور التهاب المفاصل في هآ©. يتم تحضين chill من النوع 13/81/1 باستخدام bCH/CFA في اليوم “6 ثم تعزيزه في اليوم AR بواسطة .bCMFA يثم رصد تطور التهاب 0 المفاصل على مدار الدراسة. تكون مجموح نقاط التهاب المفاصل كما يلي: a = مخلب wale مجموع نقاط تبلغ 7-١ - ١ _من المخالب المتلهبة؛ مجموع نقاط تبلغ ¥ = ثلاث مرات أو Y=)
ا م \ — bya + معصم أو ele Jal 6 مجموع نقاط تبلغ 1 n= + أكثر من مرتي التهاب 3 مجموع نقاط تبلغ ؛ = عدة مرات )£57( + التهاب حاد في المعصم أو الكاحل. (أ) التقييم العلاجي الجزئي للمركب النشط: يتم إعطاء مركب نشط وفقاً للوصف المذكور أعلاه عن طريق الفم Be واحدة يومياً حسب الجرعة المطلوبة من اليوم 7١ بعد تحريض الأجسام o المضادة للكولاجين 11 لكن قبل تطور المرض . (ب) التقييم العلاجي الكامل للمركب النشط: يثم إعطاء مركب نشط وفقاً للوصف المذكور أعلاه بعد تطور المرض (من اليوم V بعد إجراء عملية ثانية للمناعة). (ج) تحليل الأشعة X لمخالب الفئران وفقاً للدراسة العلاجية الكاملة التي أجرتها هل©. تعتبر مجموع نقاط الأشعة السينية مؤشراً لقياس مجموعة تتألف من قلة العظام ؛ JST العظام ؛ وتكون العظام الجديدة. (د) صور شعاعية للأشعة X التمثيلية. ٠ المثال التنبؤي رقم Vo Labial) البيولوجي داخل الكائن الحي كيت تطور التهاب المفاصل في CAIA يتم حقن الفئران من النوع BALB/c في الوريد بمقدار ١ مجم من الجسم المضاد من مضاد الكولاجين من النوع الثاني في اليوم ٠ وثلاثة أيام بعد حقن Yo ميكرو جرام من LPS في الغشاء البريتوني . a بعد ذلك | Uae ع مركب نشط وميثوتريكسات Bye (MTX) | ١٠ واحدة في اليوم PO من اليوم ٠ إلى اليوم 7. يتم رصد مجموع نقاط التهاب المفاصل ووزن الجسم على مدار الدراسة. نماذج أخرى. مع قيامنا بتوضيح عدد من نماذج الاختراع الحالي» يتضح أن الأمثلة التي تم ضربها يمكن تغييرها لتقديم تماذ z جديدة تستخدم مركبات | لاختراع الحالي وطرقه Jat. سيكون من Yoyo
١١1 = - المعروف أن عناصر الحماية المرفقة هي التي تحدد نطاق الاختراع الحالي وليست النماذج المحددة التي تم تقديمها من خلال الأمثلة. Yoyo
Claims (1)
- — ١١. - lead) alice :1 مركب له الصيغة - ١ ١ 8 تم i د - He ve oN A الم A Ne Y لم lL rT Rr 7 7 قوX.. RS 1 حيث: + ¢( tans أر cis) -CH=CH- أر -CRHR?)- عن Ble تكون © + ؛ أو عندما alkenyl Coy Se alkyl C; 3 انتقاء ا و12 على نحو مستقل من 11؛ أو Ayo ¢ alkylidene Cre يتم أخذهما معا تكونان عبارة عن 4 ¢ methyl 5 hydrogen ك8 وأ على نحو مستقل من SR ويتم انتقاء كل من 3 أو 7 ؛ propenylene أو « ethylene أو « methylene عبارة عن SSX و A furyl أو « indolyl أو ¢ isoquinolinyl ؛ أو quinolinyl أو « phenyl تكون عبارة عن R’ q ويكون » pyrrolyl أو ¢« naphthyl أو ¢« quinoxalinyl ء أو pyrazolyl أو ¢ thienyl أو Cy, ¢« cyclopropyls « alkylthio وي + hydroxyl و ¢ alkoxy Ci. 35 + alkyl Ciz yy ¢ halos « methyl cyclopropyls alkyl بن ( alkoxy Ci.3) 5 « propenyls « ethyl s ¢ methyl s تكون عبارة عن آل R® yg أو ¢« pyrrolyl أو « furyl ء أو benzyl أو « phenyl أو ¢« hydroxyalkyl وير + yo أو ¢ pyridyl أو « isooxazolyl أو « isothiazolyl أو « pyrazolyl أو ¢ imidazolyl y+ YoyoVA = - thienyl ٠ ¢ YA حيث يكون هناك استبدال REL بعدد يتراوح من صفر و ؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها 4 على نحو مستقل من methyl « أو ethyl + أو halo ¢« أو بن alkoxy « أو مب alkylthio ٠ ¢ أو «alkyl © ( alkoxy Ci.3) أو (مث alkylthio ) مه C1-3 6 alkyl hydroxyalkyl 7١ ؛ أو )1-3 phenyl ( mercaptoalkyl C « أو benzyl ء أو furyl ¢ أو imidazolyl YY + أو pyrazolyl ء أو ال أو isothiazolyl « أو isooxazolyl «¢ أو pyridyl YY ¢ أو thienyl ¢ أو pyranyl «¢ أو dihydropyranyl ء أو tetrahydropyranyl ء cyclopropyl s ٠5 ¢ و YO بحيث يتم انتقاء كل واحدة من R* ولع RSs من hydrogen + أو hydroxyl + أو methoxy Y1 « أو fluoro 0 « benzyloxy ¢ أو chloro ¢ أو amino ¢ أو methylamino « ١ أو phenoxy « dimethylamino ¢ YA أو يتم أخذ زوج واحد من “8 5 (RP و“ معاء ويكون عبارة عن -0-(CHp)-0- or -O-CH2- ¢«CH2-O- YA4 ٠ أو ملح مقبول صيدلانياء أو ester أو alkyl C16 amide + » أو alkenyl ester Ca أو ١؟ amide منها. ١ ؟ - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث " © تكون عبارة عن cis) -CH=CH- | -CRHR?)- أر trans (¢ "يتم انتقاء أ Ry على نحو مستقل من 11 أو methyl » أو ethyl + أو يتم أخذهما معا ؛ وتكونان عبارة عن allylidene of «CH= + أو propylidene « أو propylidene « او ethylidene © ؛ 1 تكون كل من (R® أو (R* أو كج R75 عبارة عن hydrogen ¢ ا و ل تكون Sle عن methylene أو ethylene أو propenylene ؛Yolo- ١.8! -« indolyl أو ¢ isoquinolinyl أو ¢ quinolinyl ؛ أو phenyl تكون 1 تكون عبارة عن A4 أو furyl ¢ أو naphthyl sl » quinoxalinyl » أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر¢ methoxy + methyl و؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من Yo ¢ chloro s « fluoro s » bromo « hydroxyls ١ hydroxyethyl sl ¢ ethyl methoxy sl « ethyl si « methyl of لعج تكون عبارة عن آل VY¢ benzyl أو ¢ VY4 حيث يكون هناك استبدال ب R® بعدد يتراوح من صفر و ؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤهاCis of ا J « alkoxy ف sf « halo of « ethyl sf « methyl على نحو مستقل من VO¢ pyrrolyl أو » pyrazolyl أو » imidazolyl Se furyl أو » benzyl أو » hydroxyalkyl 1١١ أو isothiazolyl + أو isooxazolyl » أو pyridyl + أو thienyl + أو pyranyl «¢ أو¢ cyclopropyl 5 » tetrahydropyranyl 0 ¢ dihydropyranyl YA4 أو يتم أخذ (Ra أو (Rb يتم أخذهم معا لتعني -C(R'XR?)- or -CH=CH- ¢Yo بحيث يتم انتقاء كل واحدة من 88 R®s و1685 من hydrogen » أو hydroxyl « أوbenzyloxy 0 « methoxy ١ « أو chloro 0 ¢ fluoro ؛YY أو ملح منه مقبول صيدلانيا.١ © - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ؛ حيث"يتم انتقاء RPGR! على نحو مستقل من 11 أو methyl ¢ أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارةtCHy= عن؛ وغ تكون Sle عن methylene ء أو ethylene « أو propenylene ؛© كج تكون عبارة عن quinolinyl sl » phenyl » أى isoquinolinyl » أو indolyl « أوquinoxalinyl 1 » أو naphthyl » أو 1 + ويكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفرmethoxy 5 « methyl 5 20010 و؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ١"Yoyo١٠١. - - A ء والإخضتغيط ¢ bromo ؛ RE 4 تكون عبارة عن آل methyl of « أى ١ ethyl أى hydroxyethyl » أو benzyl ؛ حيث ٠ يكون benzyl به استبدال اختياري ب pyrazolyl 5 pyrrolyl ؛ ١١ بحيث يتم انتقاء كل واحدة من (R* و" و“ على نحو مستقل من hydrogen + أو methoxy ١ «¢ و fluoro ؛ VY أو ملح منها مقبول صيدلانيا. ١ > - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم 7؛ حيث بر ah انتقاء !8 و2 على نحو مستقل من 11 أو methyl + أو ethyl ؛ أو يتم أخذهما معا وتكونان عبارة عن propylidene » أو allylidene ¢ أى حرمتن؛ ؛ و SEX عبارة عن methylene » أى ethylene ¢ © تع تكون عبارة عن phenyl « أو quinolinyl ؛ أو isoquinolinyl « أو indolyl « أو quinoxalinyl 1 ¢ أو naphthyl « 0 ا ويكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر V و؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من methyl s ¢ fluoro » و methoxy bromo « hydroxyl A ¢ RE 4 تكون عبارة عن 11» أو methyl » أو ethyl « أو benzyl sl « hydroxyethyl ؛ حيث ٠ يكون benzyl به استبدال اختياري ب pyrazolyl 5 pyrrolyl ؛ ١١ أو ملح منها مقبول صيدلانيا. ١ « - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم Cua oY تكون “1 عبارة عن methoxy أو fluoro Y .Yoyo1١٠١ - - ١ > = المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١٠ حيث تكون 1# و“ عبارة عن methoxy أو fluoro ¥ . ١ ١ - المركب ly لعنصر الحماية رقم Gus) يتم انتقاء R% R' على نحو مستقل من ١ آل ol الجطاعس ethyl sl . ١ + = المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١ حيث تكون واحدة من أي و 2 عبارة عن H " وتكون الأخرى عبارة عن methyl أو ethyl . ١ ١ - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١٠ حيث تكون واحدة من RY و 182 عبارة عن methyl " ؛ وتكون الأخرى عبارة عن H ٠١ ١ - المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١١ حيث تكون واحدة من RP SR! عبارة oe H Y -١١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم RP R58 dum) معا عبارة عن propylidene ١ ¢ أو vinylidene ¢ أو .CHy= تكون كل من 3ع 0 0 0 قعل ولج عبارة ¥ عن hydrogen . -\Y ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم 3 حيث تكون كل من R3 أو R* أو مج ولج عبارة عن hydrogen .YoloWY - - -١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث تكون "18 تكون عبارة عن : phenyl, 4-quinolinyl, 5-quinolinyl, 8- quinolinyl, 5-isoquinolinyl, 3-indolyl, N- y methyl-3-indolyl, 5-quinoxalinyl, 1 -naphthyl, or 2- naphthyl, ¥ أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر و9 مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو © مستقل من methyl « و bromo 5 « methoxy . VE) المركب By لعنصر الحماية رقم ٠ حيث تكون RY تكون عبارة عن «benzyl أو phenyl Y » أو phenyl ( pyrrolyl) « أو phenyl ( pyrazolyl) . -١# ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث تكون RY تكون عبارة عن (H أو methyl ¥ ءأو ليطا أو hydroxyethyl » أو ethyl methoxy . YT المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ؛ حيث: " تكون واحدة من ل18 و “18 عبارة عن H وتكون الأخرى عبارة عن methyl أو ethyl ؛ RY تكون عبارة عن phenyl ؛ تحتوي على مجموعات الاستبدال التالية: fluoro « أو methyl ¢ أو hydroxyl عند الموضع -؟؛ أو hydrogen « أو methyl > أى methoxy © عند الموضع -؛ hydrogen s ¢ أو methyl « أو methoxy عند الموضع (=O 1 و تكون RY تكون Ble عن methyl ¢ أو لإطاء ١ أو methoxy » أو لاطا + أو hydroxyethyl ١ . YoyoWY - = IY المركب وفقا لعنصر الحماية رقم 7؛ حيث: RT تكون عبارة عن : 2-fluoro-3, 5-dimethylphenyl, 2-fluoro- 3.5-dimethoxyphenyl. 3. 5- Y dimethylphenyl, 2-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl, 2.3-dimethyl, or 2-methyl-3 .5- v dimethoxyphenyl. : YA) المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي "١ تتكون من ER-810724, ER-819755, ER-819750, ER-819749, ER-819735 وأملاح منها مقبولة صبدلانيا. ١ 4- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي Y تتكون من ER-819543, ER- 819549, ER-819543, ER-819701, ER-819544, ER- ER-819647, ER-819657, ER- 819659, ER-819592 ¥ ,819594 وأملاح منها مقبولة ؛؟ صيدلانيا. -٠ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١٠ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي ١" تتكون من ER-819595, ER- 819597, ER-819641, ER-819673, ER-819651, ER- ER-819604, ER-819593, ER- 819658, ER-819648 |" ,819583 وأملاح منها مقبولة ؛ صيدلانيا. -7١ ١ المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١١ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي 7 تتكون من ER-819602, ER- 819689, ER-819646, ER-819655, ER-819703, ER- ER-819601, ER-819605, ER- 819652, ER-819688, ER-819603, ER- v ,819667 ER-819628 ¢ ,819642 وأملاح منها مقبولة صيدلانيا.Yoyo١١6 - - ْ ١ ؟؟- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي ! تتكون من ER 819-891, ER-819772, [ER-819771, ER-819770, ER-819769, 7s ER-819768, ER-819767 ¥ منها مقبولة صيدلانيا. ١ ؟7؟- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠؛ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي ¥ تتكون من ER-819556, ER-819557, ER-819558, ER-819752 وأملاح منها مقبولة YF صيدلانيا. ١ 4؛؟- المركب وفقا لعنصر الحماية رقم ٠ حيث يتم انتقاء المركب من المجموعة التي Y تتكون من ER-819877, ER-819878, ER-819879, ER-819882, and ER-819763 poly T منها مقبولة صيدلانيا. ١ ©*- تركيبة صيدلانية؛ تشتمل على مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١٠ ومادة ناقلة مقبولة ١ ص يدلاينيا. YT التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم (YO حيث " © تكون عبارة عن cis) -CH=CH- | -CRHYRY)- أر trans )؛ “يتم انتقاء ا RZ, على نحو مستقل من (H أو methyl « أو ethyl ¢ أو يتم أخذهما leo ؛ وتكونان عبارة عن «CH= أو allylidene ؛ أو propylidene «¢ أو propylidene « او ethylidene © ؛ 1 تكون كل من 3 أو (R* أو R75 R® عبارة عن hydrogen ؛ ١ و SSX عبارة عن propenylene 0 « ethylene 0 « methylene ؛ A تكون 1 تكون عبارة عن phenyl « أو quinolinyl ء أو isoquinolinyl ¢ أو indolyl « 4 أو furyl ء أو quinoxalinyl » أو naphthyl » أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر Vy Ve مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من methoxy ¢ methyl ؛Yoyo— مج \ \ _ chloro s « fluoro s ¢ bromo ¢ hydroxyls ١ ¢ R® ١٠ تكون عبارة عن methyl 0 H ء أو ethyl ء أو ethyl methoxy ¢ أو hydroxyethyl ٠ أو benzyl ¢ ٠4 حيث يكون هناك استبدال ب RY بعدد يتراوح من صفر و ؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها VO على نحو مستقل من methyl ؛ أو ethyl ¢ أو halo ¢ أو من alkoxy « أو 1 أو Cis hydroxyalkyl 1 ¢ أو benzyl ء أو furyl ¢ أو imidazolyl « أو pyrrolyl 0 ¢ pyrazolyl « ١١ أو ال isooxazolyl + أو pyridyl » أو thienyl + أو pyranyl + أو dihydropyranyl YA ¢ أو cyclopropyl s « tetrahydropyranyl ¢4 . أو يتم أخذ Ra أو (Rb يتم أخذهم معا لتعني -0-(:011)-0-؛ Yo بحيث يتم انتقاء كل واحدة من (R* ولع و15 من hydrogen + أو hydroxyl © أو fluoro sl « benzyloxy si « methoxy 7١ « أن chloro ¢ YY أو ملح منه مقبول صيدلانيا. -7١7 ١ التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم (YO حيث يكون المركب المذكور عبارة عن مركب Y له الصيغة التالية: م ٍ ا حي 1 v و نب 1 et we * مر م J 1 ts T ha oo ؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيا. Yoyo= 111 - ١ 8*- التركيبة Gy لعنصر الحماية (YO) حيث يكون المركب المذكور عبارة عن مركب له all التالية: و ل { 7 اج ِ & Pa Te Soh 0 ST الاك مي كي جا 7 ~~ v أ" = 5 To ¢ أو ملح منه مقبول صيدلانيا . ١ 5 أ = استخدام لمركب palin] Lad, الحماية رقم ١ 6 في تصنيع دوا ع لعلاج التصلب ¥ العصيدي المتعدد multiple sclerosis .=F.) الاستخدام وفقا لعنصر الحماية رقم 49؟؛ Cua " © تكون عبارة عن trans sl cis) -CH=CH- ol -C(R)R)- )؛ "0 يتم انتقاء !8 R25 على نحو مستقل من (H أو methyl « أو ethyl ¢ أو يتم أخذهما lee ؛ وتكونان عبارة عن حيت0؛ أو allylidene « أو propylidene 0 ¢« propylidene « او ethylidene © ¢ 1 تكون كل من ع أو (RY أو كج R75 عبارة عن hydrogen ¢ ١ و Sle HX عن methylene « أو ethylene « أو propenylene ؛ A تتكون RS تكون ble عن isoquinolinyl sf ¢ quinolinyl si « phenyl « أى indolyl « 4 أو furyl » أو نلة«مصندوال يتم انتقاؤها nyl » أو naphthyl ¢ أو يكون بها استبدال بعدد ٠ يتراوح من صفر و١ مجموعات استبدعلى نحو مستقل من methoxys ¢ methyl « chloro s » fluoro y » bromo « hydroxyl 3 ١ ¢ Yoyo- ١ - hydroxyethyl أى ethyl methoxy sl ¢ ethyl أى « methyl أى <H "يج تكون عبارة عن ٠" : ¢« benzyl أو ١٠ بعدد يتراوح من صفر و ¥ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها RE حيث يكون هناك استبدال ب 64 Cis ل أن sf ين تللق sf « halo sf « ethyl Jf « methyl على نحو مستقل من ٠ ¢ pyrrolyl أو ¢ pyrazolyl 0 10201 أو ¢ furyl أو « benzyl أو ¢« hydroxyalkyl 1 أو ¢ pyranyl ؛ أو thienyl أو ‘ pyridyl ؛ أو isooxazolyl أو 6 isothiazolyl أو VV ¢ cyclopropyl و » tetrahydropyranyl أو ¢ dihydropyranyl YA 14 أو يتم أخذ (Ra أو Rb يتم أخذهم معا لتعني -0-(:611)-0-؛ Ye بحيث يتم انتقاء كل واحدة من 88 Rs RP من hydroxyl sl « hydrogen + أو methoxy 7 « أو 602107 0 fluoro ¢ أو chloro ؛ -©١ ١ الطريقة وفقا لعنصر الحماية رقم 74؛ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن مركب Y له الصيغة التالية: Cy | اللاي ص سا > ٍ wa v LJ ب 1 or > مين Lo. أو ملح منه مقبول صيدلانيا ¢ Yoyoحا - -FY ١ الطريقة وفقا لعنصر الحماية رقم (YA حيث يكون المركب المذكور عبارة عن مركب Y له الصيغة التالية: 3 CL Ch & ve Lo | “ytأو ملح منه مقبول صيدلانيا.١ ؟؟- استخدام لمركب وفقا لعنصر الحماية رقم ١؛ في تصنيع دواء لعلاج التهاب المفاصل " الروماتويدي theumatoid arthritis .-TE ١ الاستخدام وفقا لعنصر الحماية رقم FF حيث¢( trans sl cis) -CH=CH- sf -0707- تكون عبارة عن © "¥ يتم انتقاء !8 و12 على نحو مستقل من 1 أو methyl « أو «ethyl أو يتم أخذهما lee ؛ وتكونان عبارة عن «CHy= أو allylidene + أو propylidene » أو propylidene « او ethylidene © ؛1 تكون كل من (R® أو R* أو R75 R® عبارة عن hydrogen ¢ا و SX عبارة عن methylene « أو ethylene ؛ أو propenylene ¢¢ indolyl sl ¢ isoquinolinyl sl ¢ quinolinyl أو » phenyl عن Ble تكون 5ج تكون A أو يكون بها استبدال بعدد يتراوح من صفر « naphthyl أو ¢ quinoxalingl أو « furyl أو 4 ¢ methoxys + methyl و؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ومتملط ؛ » fluoro s + bromo » hydroxyls ١Yolo hydroxyethyl أو ¢ ethyl methoxy أو + ethyl أو « methyl SH لي تكون عبارة عن ٠ ء benzyl ءأو ay حيث يكون هناك استبدال ب © بعدد يتراوح من صفر و ؟ مجموعات استبدال يتم انتقاؤها 4 Cis أو ١ أو » alkoxy Cis أو « halo أو » ethyl أو » methyl على نحو مستقل من ٠ ¢ pyrrolyl ؛ أو 071201 أو imidazolyl أو « furyl أو ¢ benzyl أو ¢« hydroxyalkyl 1 ء أو pyranyl أو » thienyl أو » pyridyl أو + isooxazolyl أو ¢ isothiazolyl أو ١١ ¢ cyclopropyl و « tetrahydropyranyl أو ¢ dihydropyranyl YA لتعني -0-(:011)-0-؛ las يتم أخذهم (Rb أو (Ra أو يتم أخذ . 8 أو + hydroxyl أو + hydrogen من RSs واحدة من 8# ولع JS بحيث يتم انتقاء ٠ ¢ chloro أو ¢ fluoro ؛ أو benzyloxy أو « methoxy ١ أو ملح منه مقبول صيدلانيا. YY حيث يكون المركب المذكور عبارة عن مركب (FY الطريقة وفقا لعنصر الحماية رقم Te) الصيغة التالية: 4d Y0 اال | Aer = v ee J أو ملح منه مقبول صيدلانيا. ؟Yoyo- NY. حيث يكون المركب المذكور عبارة عن مركب (FF الطريقة وفقا لعنصر الحماية رقم -T ١ التالية: ia na [| له Y Co ey Th~~ . ب To Tr ® أو ملح منه مقبول صيدلانيا. ؛ Yoyo
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80890606P | 2006-05-26 | 2006-05-26 | |
| US81561706P | 2006-06-22 | 2006-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280271B1 true SA07280271B1 (ar) | 2010-11-02 |
Family
ID=38608945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA7280271A SA07280271B1 (ar) | 2006-05-26 | 2007-05-26 | مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090233906A1 (ar) |
| EP (1) | EP2021343A1 (ar) |
| JP (1) | JP2009538308A (ar) |
| KR (1) | KR20090029703A (ar) |
| AU (1) | AU2007267983B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0712166A2 (ar) |
| CA (1) | CA2651454A1 (ar) |
| IL (1) | IL195074A0 (ar) |
| MX (1) | MX2008015037A (ar) |
| NO (1) | NO20085317L (ar) |
| RU (1) | RU2008151761A (ar) |
| SA (1) | SA07280271B1 (ar) |
| SG (1) | SG158091A1 (ar) |
| TW (1) | TW200815017A (ar) |
| WO (1) | WO2007139813A1 (ar) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE474574T1 (de) * | 2006-05-26 | 2010-08-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Imidazoazephinonverbindungen |
| KR20100088695A (ko) * | 2007-11-15 | 2010-08-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 거울상 이성질체가 강화된 이미다조아제피논 화합물 |
| US20090197867A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-08-06 | Mark Spyvee | Enantiomerically enriched imidazoazepinone compounds |
| WO2009064431A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Eisai E & D Management Co., Ltd. | Methods of use |
| US20110065916A1 (en) * | 2007-11-26 | 2011-03-17 | Mark Spyvee | Method of making imidazoazepinone compounds |
| MA32929B1 (ar) * | 2008-11-23 | 2012-01-02 | Pfizer | اكتامات تعمل كمثبطات بيتا سكريتاز |
| GB0822011D0 (en) * | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Queen Mary & Westfield College | Treatment |
| WO2011011494A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoazepinone compounds |
| BR112012031107A2 (pt) | 2010-06-09 | 2017-07-25 | Queen Mary & Westfield College | molécula de ligação específica cultivada contra a proteína anx-a1 humana, linha de células de hibridoma, composição farmacêutica , uso da molécula de ligação específica e método para o tratamento de uma doença mediada por linfócitos t em um indivíduo com necessidade do mesmo |
| GB201121564D0 (en) | 2011-12-14 | 2012-01-25 | Queen Mary & Westfield College | Use of antibody |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7498323B2 (en) * | 2003-04-18 | 2009-03-03 | Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. | Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof |
| TW200724140A (en) * | 2005-05-27 | 2007-07-01 | Eisai Co Ltd | Hydantoin compounds |
| ATE474574T1 (de) * | 2006-05-26 | 2010-08-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Imidazoazephinonverbindungen |
-
2007
- 2007-05-23 KR KR1020087028753A patent/KR20090029703A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-05-23 EP EP07795215A patent/EP2021343A1/en not_active Withdrawn
- 2007-05-23 US US12/299,855 patent/US20090233906A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-23 CA CA002651454A patent/CA2651454A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-23 BR BRPI0712166-0A patent/BRPI0712166A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-23 MX MX2008015037A patent/MX2008015037A/es unknown
- 2007-05-23 AU AU2007267983A patent/AU2007267983B2/en not_active Ceased
- 2007-05-23 SG SG200907907-0A patent/SG158091A1/en unknown
- 2007-05-23 WO PCT/US2007/012261 patent/WO2007139813A1/en active Application Filing
- 2007-05-23 RU RU2008151761/04A patent/RU2008151761A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-05-23 JP JP2009512120A patent/JP2009538308A/ja active Pending
- 2007-05-24 TW TW096118514A patent/TW200815017A/zh unknown
- 2007-05-26 SA SA7280271A patent/SA07280271B1/ar unknown
-
2008
- 2008-11-03 IL IL195074A patent/IL195074A0/en unknown
- 2008-12-19 NO NO20085317A patent/NO20085317L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20085317L (no) | 2009-02-05 |
| BRPI0712166A2 (pt) | 2012-01-24 |
| US20090233906A1 (en) | 2009-09-17 |
| CA2651454A1 (en) | 2007-12-06 |
| RU2008151761A (ru) | 2010-07-10 |
| AU2007267983B2 (en) | 2010-12-09 |
| JP2009538308A (ja) | 2009-11-05 |
| SG158091A1 (en) | 2010-01-29 |
| TW200815017A (en) | 2008-04-01 |
| MX2008015037A (es) | 2008-12-10 |
| AU2007267983A1 (en) | 2007-12-06 |
| WO2007139813A1 (en) | 2007-12-06 |
| IL195074A0 (en) | 2009-08-03 |
| EP2021343A1 (en) | 2009-02-11 |
| KR20090029703A (ko) | 2009-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA07280271B1 (ar) | مركبات إميدازو آزيبينون لعلاج التصلب العصيدي المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي | |
| CN111225665B (zh) | 大环免疫调节剂 | |
| TW202304937A (zh) | 囊性纖維化跨膜傳導調節因子之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製造該調節劑之方法 | |
| AU2019279928B2 (en) | Amphotericin B derivatives with improved therapeutic index | |
| ES2262996T3 (es) | Deazapurinas y sus usos. | |
| CA2302396C (en) | Allosteric adenosine receptor modulators | |
| US11058688B2 (en) | Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins | |
| SA517381743B1 (ar) | مركبات مشتقة من5-[(بيبيرازين-1-يل)]-3-أوكسو-بروبيل]-إيميدازوليدين-2، 4-ديون بصفتها مثبطات adamts لمعالجة الفصال العظمي | |
| SA99200064B1 (ar) | مشتقات إيميدازو بيريدين imidazo pyridine المثبطة لإفراز الحمض المعدي acid secretion | |
| SA515360217B1 (ar) | مركبات بيريدينون مضادة للتليف | |
| JP2016537369A (ja) | カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 | |
| JPH06135964A (ja) | 置換キヌクリジン誘導体 | |
| SA04250168A (ar) | أملاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات حمض كربوكسيلي | |
| EA017278B1 (ru) | Соединения азаиндазола и способы применения | |
| US10899769B2 (en) | Imidazopiperazinone inhibitors of transcription activating proteins | |
| JPH01308250A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| EP1671973A2 (en) | Allosteric adenosine receptor modulators | |
| JP2014507414A (ja) | 代謝疾患及び炎症疾患の治療に有用なアゼチジン誘導体 | |
| EP4359081A1 (en) | Pyrazolyl derivatives as inhibitors of the kras mutant protein | |
| CN104341434B (zh) | 取代的雷帕霉素三氮唑衍生物和用途 | |
| CN106132968B (zh) | 一种用于防止或治疗癌症的抑制溴结构域的化合物及含有该化合物的药物组合物 | |
| TW201625610A (zh) | 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物 | |
| US7985746B2 (en) | Imidazoazepinone compounds | |
| CN110049979A (zh) | 布罗莫结构域抑制剂 | |
| JP2008536834A (ja) | ［６，７−ジヒドロ−５Ｈイミダゾ［１，２−α］イミダゾール−３−スルホニル］−アゼテジン−カルボン酸、エステル及びアミドの誘導体及び抗炎症薬としてのそれらの使用 |