TW200815017A - Imidazoazephinone compounds - Google Patents

Description

200815017 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於可用於治療自體免疫疾病之化合物。 【先前技術】 在遇到抗原後，初始CD4+ T輔助前身（Thp)細胞（naive CD4+ T helper precursor cells)分化爲兩個不同次組：第1型T輔 助細胞（Thl)以及第2型T輔助細胞（Th2)。這些已分化Th 細胞皆以其可區別之功能作用力及獨特的細胞激素槪況來 界定。詳言之，Thl細胞產生干擾素γ、介白素（IL)-2及腫 瘤壞死因子（TNF)-p，彼等可活化巨噬細胞並負責細胞仲介 之免疫力及吞噬細胞依賴性保護反應。相較之下，已知Th2 細胞產生 IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10 及 IL-13，彼等負 責強力抗體製造、嗜伊紅性白血球（eosinophil)活化以及數種 巨噬細胞功能的抑制，如此提供吞噬細胞非依賴性保護反 應。因此，Thl及Th2細胞與不同的免疫病理反應有關。 此外，每一種Th細胞的發展是經由不同的細胞激素路 徑仲介。詳言之，已顯示IL-4促進Th2分化並同時阻斷Thl •發展。相較之下，IL-12、IL-18及IFN-γ爲Thl細胞發展之 關鍵細胞激素。因此，細胞激素本身形成驅動Th極化及維 持Thl和Th2之間平衡的正向及負向回饋系統。

Thl細胞涉及許多器官專一自體免疫疾病，克隆氏症 (Crohn’s disease)，幽門螺旋桿菌誘發之消化性潰瘍，急性 腎移殖排斥，以及無因之自發性流產的發病。相較之下，過 敏原專一性Th2反應在遺傳感受性個體是遺傳性過敏症的 200815017 原因。再者’ Th2對歐門氏症候群（〇menn，s syndr〇me)，原 發性肺纖維化及進行性全身硬化症中仍未知的主導抗原有 反應。 因此仍有強烈無法滿足的醫學需求於發展新的可用於 治療與Th 1 /Th2細胞分化不均衡有關的各種狀況之治療性處 理。這些狀況中有許多.就目前可得之治療選擇而言是不充分 的。因此’ Thl/Th2模式提供過敏性及自體免疫疾病治療對 策發展的基本理論。 【發明內容】 如文中所述，本發明提供式I之化合物··

Ra

其中： (^爲-以仏”化”-或-^^^^暝式或反式）； R1及R2爲獨立選自Η，Cw烷基，c2.4烯基，或一起 成爲C 1 - 6亞院基或C 2 - 6亞燒基， 各R3，R4，R6及R7爲獨立選自氫及甲基； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩 200815017 基，吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經〇至5個 獨自選自Cu烷基，Cu烷氧基，羥基，Cu烷硫基，環丙 基，環丙基甲基及鹵基之取代基取代； R8爲H，甲基，乙基，丙烯基，（Ci-3烷氧基烷基， (Ci.3烷硫基）<^_3烷基，Cu3羥基烷基，苯基，苄基，呋喃 基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，.異曙唑基，吡啶 基，或噻吩基； 其中R8經〇至3個獨自選自甲基，乙基，鹵基，Cu 烷氧基，Cu3烷硫基，(Cu烷氧基）(^-3烷基，(C10烷硫 基）c^3烷基，Cu羥基烷基，（Cm巯基烷基）苯基，苄基， 呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，異噻唑基，異噚唑基， 吡啶基，噻吩基，哌喃基，二氫哌喃基，四氫哌喃基，及環 丙基之取代基取代；以及 各Ra，Rb& Re爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， 氟，氯，胺基，甲基胺基，二甲基胺基及苯氧基； 或選自Ra及Rb，以及Rb及R。之一對，——起成爲 -0-(CH2)-0-或-0-CH2-CH2-0-; 或其醫藥可接受鹽、Cu烷基酯或醯胺、或c2.6嫌基酯 或醯胺。 在其他具體例中，本發明提供一種含有式I化合物或其 次組或樣品之醫藥組成物。在特定具體例中，該醫藥組成物 可用於自體免疫疾病（例如全身紅斑性狼瘡，第1型糖尿、病， 牛皮癬，動脈粥狀硬化等等）。 其他具體例提供一種式I化合物或其次組或樣品於製 200815017 造藥物之用途。在特定具體例中，本發明提供一種式I化合 物或其次組或樣品於製造治療自體免疫疾病（例如全身紅斑 性狼瘡，第1型糖尿病，牛皮癬，動脈粥狀硬化等等）用藥 物之用途。本發明之其他方面揭示於文中。 本發明特定具體例之詳細說明 A.定義 本發明之化合物包括以上槪括性所述者，並進一步以文 中揭露之具體例、次-具體例及種類舉例說明。除非另外指 示，本文所用者將運用下列定義。 如文中所述，本發明之化合物可經一個以上的取代基取 代，取代基例如以上槪括性舉例說明者或以本發明之特殊類 別、次類別及種類例示者。一般而言，文中使用之“經取代” 一詞是指以具體指定的取代基置換特定結構中的氫基。除非 另外指示，經取代之基在該基每一可取代的位置可具有取代 基，以及任何特定結構中一個以上位置可經選自具體指定基 之一個以上的取代基取代時，每一位置的取代基可相同或不 同。本發明構想之取代基的組合較佳爲可導致形成穩定的或 化學可行之化合物者。 文中使用之“穩定的”一詞是指化合物置於容許其製 造、偵側（以及較佳爲其復原、純化）及用於本文揭示之一種 以上目的之環境時，該化合物實質上未改變。在某些具體例 中，穩定的化合物或化學可行之化合物在缺乏濕度或其他化 學反應條件，保持於40°C以下的溫度時，該化合物實質上未 改變至少1週。 200815017 文中使用之“烷基”一詞意指完全飽和之直鏈（亦即無分 支的）、支鏈或環烴鏈。在特定具體例中，烷基含有1至6 個碳原子。在其他具體例中，烷基含有1至3個碳原子。又 於其他具體例中，烷基含有2-3個碳原子，且又於其他具體 例中，烷基含有1-2個碳原子。在特定具體例中，“烷基”一 詞是指環院基，亦知爲碳環。範例之Ci-3 烷基包括甲基，乙 基，丙基，異丙基及環丙基。 文中使用之“烯基”一詞是指具有一個以上雙鍵之直鏈 (亦即無分支的）、支鏈或環烴鏈。在特定具體例中，烯基含 有2_4個碳原子。又在其他具體例中，烯基含有3-4個碳原 子，且又於其他具體例中，烯基含有2-3個碳原子。根據另 一方面，烯基一詞是指具有兩個雙鍵之直鏈烴，也稱爲“二 烯”。在其他具體例中，“烯基”一詞是指環烯基。範例之C2«4 烯基包括-CH = CH2，-CH2CH = CH2(也稱爲烯丙基）， -CH = CHCH3 ， -CH2CH2CH = CH2 ， -CH2CH = CHCH3 » •CH = CH2CH2CH3，-CH = CH2CH = CH2 以及環丁 烯基。 文中使用之“烷氧基”或“烷硫基”一詞是指前述定義之 烷基透過氧（烷氧基）或硫（烷硫基）原子附著於主要碳鏈。 文中使用之亞甲基，亞乙基及亞丙基各詞分別是指二價 模體（bivalent moieties)-CH2-，-CH2CH2-及-CH2CH2CH2-。 文中使用之伸乙烯基，丙烯基及伸丁烯基各詞分別是指 二價模體-CH = CH- ， -CH = CHCH2- ， -CH2CH = CH·， -CH = CHCH2CH2-，-CH2CH = CH2CH2-及-CH2CH2CH = CH· ;其 中各伸乙烯基，丙烯基及伸丁烯基能爲順式或反式構形。在 200815017 特定具體例中，伸乙烯基丙烯基或伸丁烯基能爲反式構形。 文中使用之“亞烷基”是指二價烴基，其係形成自亞甲基 之單或二烷基取代。在特定具體例中，亞烷基具有個碳 原子。在其他具體例中，亞烷基具有2-6、1-5、2-4或1-3 個碳原子。此等基包括亞丙基（CH3CH2CH = )，亞乙基（CH3CH = ) 以及異亞丙基（CH3(CH3)CH = )之類。 文中使用之“亞烯基”是指具有一個以上雙鍵之二價烴 基，其係形成自亞甲基之單或二烯基取代。在特定具體例 中，亞烯基具有2-6個碳原子。在其他具體例中，亞烯基具 友2-6、2-5、2_4或2_3個碳原子。根據一方面，亞烯基具 有兩個雙鍵。範例之亞烯基包括CH3CH = C=，CH2 = CHCH=， CH2 = CHCH2CH =以及 ch2 = chch2ch = chch=。 文中使用之“Ci-6烷基酯或醯胺”是指Cl-6烷基酯或C.u 垸基醯胺’其中各Ci.6院基如上述定義。此等Ci-6院基酯 爲式（Cu烷基）0C( = 0)-或（Cu烷基）c( = 0)0-。此等Cu烷 基醯胺爲式（Ci-6烷基）NHC( = 0)-或（Ci.6烷基）C( = 0)NH_。 文中使用之“c2-6烯基酯或醯胺，，是指c2_6烯基酯或c2.6 烯基醯胺，其中各c^6烯基如上述定義。此等c2_6烯基酯 爲式（c2-6 烯基）oc( = o)_或（c2-6 烯基）c(=0)0-。此等 c2_6 烯 基醯胺爲式（C2-6烯基）NHC( = 〇)-或（c2.6烯基）C( = 0)NH·。 除非其他指示’否則本文用於敘述化學基或模體之命名 是依照慣例由左至右讀取名稱，對分子剩餘部分的附著點是 位於名稱的右側。舉例而言，“（C^烷氧基）Cb3烷基，，是以 烷基端附著於分子的剩餘部分。進一步實例包括甲氧基乙 -10- 200815017 基，其中附著點位於乙基端；以及甲基胺基，其中附著點位 於胺端。 除非其他指示，否則文中二價基是以其化學式敘述，包 括以表示之兩個終端鍵模體，可理解爲附著由左讀取至 右。舉例而言，X爲-CH2CH = CH-時，X是以左側亞甲基附 著於乙內醯脲核心（hydantoin core)的氮，以及X以右側碳氫 分子（methyne)附著於R5。 除非其他說明，文中描述之結構也意指包括結構的全部 ® 異構形式（例如光學的、非鏡像異構的以及幾何的（或構形 的））；例如每一非對稱中心的R及S構形，（Z)及（E)雙鍵異 構物，以及（Z)和（E)構形異構物。在特定具體例中，當式I之 Q基含有雙鍵時，該雙鍵能爲順式（E)或反式（Z)構形。因此， 本發明化合物之單一立體化學異構物以及光學的、非鏡像異 構的以及幾何的（或構形的）混合物皆落在本發明範圍內。除 非其他說明，本發明化合物之全部互變異構物形式落在本發 | 明範圍內。此外，除非其他說明，文中描述之結構也意指包 括那些僅存在一個或一個以上富含同位素原子之差異的化 合物。例如化合物具有本發明之結構，但氫經由氘或氚取 代，或碳經由富含13c-或14c-之碳取代者落在本發明範圍 內。此等化合物例可用於作爲分析工具或生物分析之探針。 文中使用之“治療” 一詞是指反向、減輕、延緩文中所 述疾病或失調的開始，抑制文中所述疾病或失調的進行，或 預防文中所述疾病或失調。在一些具體例中，治療可在已發 展出一種或一種以上症狀後實施。在其他具體例中，治療可 -11- 200815017 在沒有症狀時實施。舉例而言’治療可在易受影響之個體開 始有症狀前實施（例如根據症狀病史及/或根據遺傳或其他易 受影響因子）。治療亦可在症狀消除後繼續下去’例如防止 若延遲他們的復發。 B·化合物 在一具體例中，本發明提供一種式I之化合物：

Ra

I 其中： (5爲-(：(111)(112)-或-〇：11 = (：11-(順式或反式）； R1及R2爲獨立選自H，Cm烷基，C2-4烯基，或一起 成爲Ci.6亞烷基或（：2_6亞烯基； 各R3，R4, R6及R7爲獨立選自氫及甲基； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩 基，吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經0至5個 獨自選自Ci-3院基，Ci-3院氧基，經基，Ci-3院硫基，環丙 基，環丙基甲基及鹵基之取代基取代； R8爲H，甲基，乙基，丙烯基，（山-3烷氧基烷基， -12- 200815017 (Ci.3烷硫基）(^-3烷基，Cu羥基烷基，苯基，苄基，呋喃 基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噚唑基，吡啶 基，及噻吩基； 其中R經0至3個獨自選自甲基’乙基，齒基，Ci_3 烷氧基，Ci·3烷硫基，（Cu烷氧基）(^-3烷基，（Cu烷硫 基）Ch烷基，Cu羥基烷基，（Cu锍基烷基）苯基，苄基， 呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，異噻唑基，異噚唑基， 耻陡基’嚷吩基，峨喃基，二氮峨喃基，四氨喊喃基，及環 丙基之取代基取代；以及 各Ra，Rb& Re爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， 氟，氯，胺基，甲基胺基，二甲基胺基及苯氧基； 或選自Ra及Rb，以及Rb及Re之一對，一起成爲 -o-(ch2)-o-或-o-ch2-ch2-o-; 或其醫藥可接受鹽、Cl.6烷基酯或醯胺、或c2.6烯基酯 或醯胺。 在特定具體例中，Q爲-CeMR2)-，其中R1及R2爲獨 立選自H，甲基，乙基，或一起成爲CH2=，亞烯丙基，亞 丙基，亞丙烯基，或亞乙基。在其他具體例中，R1及R2爲 獨立選自Η及甲基，或一起成爲CH2=。根據另一具體例， R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基，或一起成爲亞丙基， 亞烯丙基或CH2=。在特定具體例中，各R1及R2爲獨立選 自Η，甲基，及乙基。在其他具體例中，R1及R2之一爲Η， 以及另一爲甲基或乙基。又在其他具體例中，R1及R2之一 爲甲基以及另一爲Η。又另一方面提供一種式Ϊ之化合物， -13- 200815017 其中R1及R2之一爲Η。又根據另一具體例，R1及R2 —起 成爲亞丙基，亞乙烯基或CH2=。 如上之槪括性定義，X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基。在 特定具體例中，X爲亞甲基或亞乙基。在其他具體例中，X 爲反式構形_CH2CH = CH-。 在特定具體例中，各R3，R4，R6及R7爲氫。 根據一具體例，R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚 基，喹喏啉基或萘基，以及經0至3個獨自選自甲基，甲氧 基’羥基，溴，氟及氯之取代基取代。根據另一具體例，R5 爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喏啉基或萘基，以 及經〇至3個獨自選自氫，氟，甲基，甲氧基，羥基及溴之 取代基取代。在特定具體例中，R5爲苯基，喹啉基，異喹啉 基，吲哚基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，喹喏啉基或萘基， 以及經0至3個獨自選自甲基，甲氧基，氟，及溴之取代基 取代。在其他具體例中，R5爲苯基，4-喹啉基，5-喹啉基， φ 8-喹啉基，5_異喹啉基，h吲哚基，N-甲基-3-吲哚基，5-喹 喏啉基，1-萘基，或2-萘基，以及經取代或進一步經0至3 個獨自選自甲基，甲氧基及溴之取代基取代。又在其他具體 例中，R5爲具有下列取代基之苯基：氟，甲基或羥基在2-位置；氫，甲基或甲氧基在3-位置；以及氫，甲基或甲氧基 在5-位置。根據另一方面，R5爲2-氟-3,5-二甲基苯基，2_ 氟-3,5-二甲氧基苯基，3,5-二甲基苯基，2-羥基-3,5-二甲氧 基苯基，2,3-二甲基或2-甲基-3，5-二甲氧基苯基。 根據一具體例，R8爲可經取代之Η，甲基，乙基，甲氧 -14- 200815017 基乙基，甲基硫基乙基，羥基乙基，羥基丙基，苄基或苯基。 根據另一具體例，R8爲Η，甲基，乙基，羥基乙基，苄基或 苯基；其中苯基可經吡咯基或吡唑基取代。在特定具體例 中，R8爲苄基，苯基，（吡咯基）苯基或（吡唑基）苯基。在其 他具體例中，R8爲Η，甲基，乙基，羥基乙基或甲氧基乙基。 又在其他具體例中，R8爲甲基，乙基，甲氧基，乙基或羥基 乙基。 在特定具體例中，各Ra，Rb及Re爲獨立選自氫，羥基， — 甲氧基，苄氧基，氟及氯。在其他具體例中，各Ra，Rb及 Re爲獨立選自氫，甲氧基及氟。又在其他具體例中，Re爲 甲氧基或氟。根據另一具體例，Ra及^爲甲氧基或氟。 根據另一方面，本發明提供一種式I之化合物，其中： Q爲-。（尺1)〆）-; R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基，或一起成爲CH2 =， 亞烯丙基，亞丙基，亞丙烯基或亞乙基； $ 各R3，R4，R6及R7爲氫； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喏啉基或萘 基，以及經〇至3個獨自選自甲基，甲氧基，羥基，溴，氟， 及氯之取代基取代； R8爲可經取代之Η，甲基，乙基，甲氧基乙基，甲基硫 基乙基，羥基乙基，羥基丙基，苄基或苯基，取代基如前所 述；以及 各Ra，Rb&Re爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， -15- 200815017 氟及氯。 根據另一方面，本發明提供一種式I之化合物，其中： Q 爲一（(WKR2)·; R1及R2爲獨立選自Η及甲基，或一起成爲CH2=; 各R3，R4，R6及R7爲氫； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喏啉基或萘 基，以及經〇至3個獨自選自氫，氟，甲基，甲氧基，羥基 1及溴之取代基取代； R8爲Η，甲基，乙基，羥基乙基，苄_或苯基；其中苯 基可經吡咯基或吡唑基取代；以及 各Ra，Rb及Re爲獨立選自氫，甲氧基及氟。 又本發明另一方面提供一種式I之化合物，其中： Q 爲-CCR^MR2)-; R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基，或一起成爲亞丙 0 基，亞烯丙基或CH2=; 各R3，R4，R6及R7爲氫； X爲亞甲基或亞乙基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩 基，吡唑基，喹喏啉基或萘基，以及經〇至3個獨自選自甲 基，甲氧基，氟及溴之取代基取代；以.及 R8爲H，甲基，乙基，羥基乙基’苄基或苯基；其中苯 基可經吡咯基或吡唑基取代。 在特定具體例中，本發明提供一種式1之化合物’其中： -16 - 200815017 Q 爲一C(Rl)(R2)·; R1及R2之一爲H以及另一爲甲基或乙基； 各尺3，R4，R6及R7爲氫； R5爲具有下列取代基之苯基：氟，甲基或羥基在2·位 置；氫，甲基，或甲氧基在3 -位置；以及氫，甲基，或甲氧 基在5-位置；以及 R8爲甲基，乙基，甲氧基，乙基或羥基乙基。 可知以上及文中所述之全部具體例、類別及次類別皆以 單一以及組合考量。 式I化合物之範例於實施例章節及如下表1-2中提出。 如此則本發明化合物之特別實施例包括但不限制爲：

及其醫藥可接受鹽。 C.用途，調配物及投藥 醫藥可接受組成物：文中所述化合物及組成物可廣泛用 於抑制Thl細胞形成。尤其是這些化合物及其組成物可用於 作爲T-bet訊息路徑的直接或間接抑制劑。因此，本發明之 -17- 200815017 化合物及組成物也特別適合用於Thl細胞及/或T-bet訊息路 徑仲介之疾病及疾病症狀的治療。 在一特別具體例中，本發明之化合物及組成物是T-bet 訊息路徑的直接或間接抑制劑，因此該化合物及組成物尤其 可用於治療或減輕與T-bet訊息路徑相關聯之疾病或疾病症 狀。 文中使用之“病人”或“患者” 一詞意指病人或患者 爲動物，較佳爲哺乳動物，以及最佳爲人類。 在特定具體例中，本發明提供一種含有式I化合物之組 成物。在其他真體例中，本發明提供一種組成物，其含有提 出於表1及2之任何化合物。根據另一方面，本發明提供一 種組成物，其含有選自 ER-8 1 9724，ER-8 1 975 5，ER-8 1 9750， ER-8 1 97 49，ER-8 1 973 5之化合物。又根據另一方面，本發 明提供一種組成物，其含有選自ER-8 1 9543，ER-8 1 9549， ER-819543 ， ER-819701 ， ER-819544 ， ER-819594 ，

ER-819647，ER-819657，ER-819659 及 ER-819592 之化合物。 在其他具體例中，本發明提供一種組成物，其含有選自 ER-819595 ， ER-819597 ， ER-819641 ， ER-819673 ， ER-8 1 965 PER-8 1 95 83，ER-8 196 04，ER-8 1 95 93，ER-8 1 965 8 及ER-8 1 9648之化合物。仍在其他具體例中，本發明提供一 種組成物，其含有選自 ER-8 1 9602，ER-8 1 968 9，ER-8 1 9646， ER-819655 ， ER-819703 ， ER-819667 ， ER-819601 ， ER-8 1 960 5，ER-8 1 96 52，ER-819688, ER-819603, ER-819642 及ER-8 1 9628之化合物。又另一具體例提供一種組成物，其 -18- 200815017 含有選自 ER 819·891，ER- ER-8 1 9772，ER-8 1 977 1， ER-8 1 9770，ER-819769，ER-819768 及 ER-819767 之化合物。 在特定具體例中，本發明提供一種組成物，其含有選自 ER-8 1 95 56, ER-81955 7，ER-819558 及 ER-819752 之化合物。 又另一具體例提供一種組成物，其含有選自ER-8 1 9877， ER-819878，ER-819879，ER-819882 及 ER-819763 之化合物。 “醫藥可接受載劑，佐劑或運劑（vehicle)”一詞是指無毒 性的載劑，佐劑或運劑，與其調配時不會破壞化合物的藥理 ^ 活性。可用於本發明組成物之醫藥可接受載劑，佐劑或運劑 包括但不限制爲離子交換劑，氧化鋁（alumina)，硬脂酸鋁， 卵磷脂，血清蛋白質（例如人類血清白蛋白），緩衝物質例如 磷酸鹽類、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸 之部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質例如硫酸魚精蛋白 (protamine sulfate)，磷酸氫二鈉，磷酸氫紳，氯化鈉，鋅鹽 類，矽酸膠，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯酮，纖維素系物質，聚 0 乙二醇，環狀糊精，鈉羧甲基纖維素，聚丙烯酸酯類，鱲類， 聚乙烯-聚氧丙烯·嵌段聚合物，聚乙二醇及羊毛脂。 本發明化合物之醫藥可接受鹽包括衍生自醫藥可接受 之無機及有機酸類和鹼類者。適宜之酸鹽類的實例包括譬如 醋酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天門冬胺酸鹽，苯甲酸鹽，苯 磺酸鹽，二硫酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺 酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸氯，十二基硫酸鹽，乙磺 酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄庚酸鹽，甘油磷酸鹽， 羥乙酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氯化氫，溴化氫， -19 - 200815017 碘化氫，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸，順-丁烯二酸鹽，丙二酸 鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，菸鹼酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽， 帕莫酸鹽（palmoate)，果膠質酸鹽（pectinate)，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，三甲基乙酸鹽，丙酸鹽， 水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，氰硫酸鹽，甲苯 磺酸鹽以及十一基酸鹽。其他酸類例如草酸（但非其醫藥可 接受本身）可運用於製備鹽類，該鹽類有用於作爲獲得本發 明化合物及其醫藥可接受酸加成鹽類時之中間物。 β 衍生自適當鹼類之鹽類包括鹼金屬（例如鈉及鉀），鹼土 金屬（例如鎂），銨及烷基）4鹽類。本發明也構想文 中所揭示化合物之任何鹼性含氮基的四級銨化。水或油溶或 可分散產物可經由此等四級銨化得到。 本發明組成物之投與可爲口服，非經腸之噴灑吸入、 局部、直腸、鼻內、口頰、陰道或透過輝入器。文中使用 之“非經腸” 一詞包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、 0 滑液內、胸骨內、椎管內、肝內、病灶部位內及顱內注射 或灌流技術。較佳爲組成物爲口服，腹膜內或靜脈內投與。 本發明組成物之無菌可注射形式可爲水溶液或油脂懸浮 液。這些懸浮液可依據技藝已知技術使用適宜的分散或濕化 劑以及懸浮劑調配。無菌可注射製備物亦可爲於無毒非經腸 可接受稀釋劑或溶劑之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於 1,3-丁二醇之溶液。在可接受運劑及溶劑中可利用是水，林 格氏液（Ringer’s solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌、 固定油（fixed oils)習慣用於作爲溶劑或懸浮媒介。 -20 - 200815017 爲此目的，任何無刺激性的固定油皆可運用，包括合成 單-或二-甘油脂。脂肪酸，例如油酸及其甘油脂衍生物可用 於製備可注射物，例如天然醫藥可接受油類如橄欖油或蓖麻 油，特別是他們的聚氧基乙基化形式。這些油溶液或懸浮液 亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用 於醫藥可接受劑型（包括乳化液及懸浮液）之調配物的類似 分散劑。其他常用之界面活性劑，例如Tweens、sPans以及 常用於製造醫藥可接受固體、液體或其他劑型之其他乳化劑 ® 或生物可利用率增強劑，亦可用於達到調配目的。 本發明之醫藥可接受組成物可以任何口服可接受之劑 型口服投與，包括但不限制爲膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶 液。對於使用於口服之錠劑，常用載劑包括乳糖及玉米澱 粉。典型亦可添加潤滑劑例如硬脂酸鎂。以膠囊形式口服投 與可用的稀釋劑包括乳糖及無水玉米澱粉。需要以水性懸浮 液用於可服時，活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要亦 可添加某些增甜劑，調味劑或著色劑。 另外，本發明之醫藥可接受組成物可以直腸投與之栓劑 形式投與。這些之製備可經由混合該劑與適合之無刺激性賦 形劑，該賦形劑在室溫爲固體但在直腸溫度爲液體並藉此可 在直腸融化釋放藥物。此等物質包括可可油，蜂蠟及聚乙二 醇。 本發明之醫藥可接受組成物亦可局部投與，特別當治療 標的包括可由局部施用而輕易進入的區域或器官時，包括眼 疾，皮膚或下腸道。適當的局部調配物可容易的製備於每一 -21? 200815017 此等區域或器官。 用於下腸道之典型應用能以直腸栓劑調配物（參閱上述） 或以適當的灌腸劑調配物作用。亦可使用典型的穿皮貼片。 局部施用時，醫藥可接受組成物可調配爲含有活性成分 懸浮或溶解於一種或一種以上載劑之適當軟膏。用於本發明 化合物局部投與之載劑包括但不限制爲礦物油，液體石蠟， 白石鱲脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化鱲及 水。另外，醫藥可接受組成物能調配於適當之含有活性成分 ® 懸浮或溶解於一種或一種以上醫藥可接受載劑之藥水或乳 膏。適當的載劑包括但不限制爲礦物油，山梨醇酐單硬脂酸 酯，聚山梨醇酯60，十六基酯鱲（cetyl esters wax)，餘鱲醇， 辛基十二醇，苄基醇及水。 於眼藥使用時，醫藥可接受組成物可調配爲等張性微粒 化懸浮液，經調整pH之無菌鹽液，或較佳爲等張溶液，經 調整pH之無菌鹽液；可含有或不含防腐劑，例如苄基氯化 ^ 物（benzyl alkonium chloride)。另外，於眼藥使用時，醫藥 可接受組成物可調配爲軟膏，例如凡士林（petrolatum)。 本發明之醫藥可接受組成物亦可經由鼻氣溶膠或吸入 劑投與。此等組成物可根據醫藥調配物之技藝已熟知技術製 備，以及可運用苄基醇或其他適當的防腐劑、吸收促進劑增 加生物可利用率，氟碳化物（£111〇1*〇^1：1>()11〇以及/或其他慣用 助溶劑或分散劑製備爲鹽水溶液，。 最佳爲本發明之醫藥可接受組成物調配用於口服投與。 可與載劑物質組合以製造組成物爲單一劑型之本發明 -22- 200815017 化合物的量，將視受治療宿主及投與之特別模式而異。較佳 爲組成物應經調配以至能以介於0.01-100 mg/kg體重/日之 抑制劑劑量投與病人以吸收這些組成物。在特定具體例中， 本發明之組成物提供介於〇.〇1 mg及5〇11^之劑量。在其他 具體例中，提供介於〇·1及25 mg或介於5 mg及40 mg之 劑量。 亦需知對於任何特殊病人之特別劑量及治療療程將視 各種因子而異，包括運用之專一化合物的活性，年齡，體重， ^ 大致的健康狀況，性別，飲食，投與時間，排泄速率，藥物 組合以及主治醫師的判斷及所治療之特殊疾病的嚴重度。本 發明化合物於組成物之含量亦將視特殊化合物於該組成物 而異。 化合物及醫藥可接受組成物之用途 T-bet(表現於T細胞之T-box)爲Thl專一轉錄因子，其 爲Thl/Th2平衡之關鍵調節。參閱S.J. Szabo，et al.，Ce//， ^ 1 00 : 65 5-6 69 (2 00 0)。在Thl細胞中T-bet是經選擇性誘發 以及能反式活化（transactivate) γ干擾素基因，誘發γ干擾 素產生，再直接極化Th2細胞轉入Thl路徑。T_bet也控制 CD8+ T細胞以及先天免疫反應系統之細胞（例如NK細胞及 樹突細胞）的IFN-γ製造。因此，T-bet訊息路徑之直接或間 接抑制劑（包括抑制T-bet表現之化合物）可用於治療平衡過 度活化Thl反應且因此具有治療Thl-仲介之疾病（例如：類 風濕性關節炎及多發性硬化症）的價値。 根據一具體例，本發明是關於一種在生物樣品中抑制 -23- 200815017

Thl細胞形成之方法，包括將該生物樣品接觸本發明之化合 物或含有該化合物之組成物之步驟。 根據另一具體例，本發明是關於一種在生物樣品中直接 或間接抑制T-bet訊息路徑活性之方法，包括將該生物樣品 接觸本發明之化合物或含有該化合物之組成物之步驟。 文中使用之“生物樣品” 一詞包括但不限制爲細胞培 養物或其萃取物；獲自哺乳動物之活組織切片物或其萃取 物；以及血液，唾液，尿液，糞便，精液，眼淚或其他體液 ®或其萃取物。 本發明之活性化合物可投與病人或患者以治療各種不 同狀況，特別是病人或患者罹患： (a) 全身紅斑性狼瘡（例如參閱T-bet regulates IgG class switching and pathogenic auto Ab production，Proc. Natl. Acad. Sci· USA 99(8): 5545-50 (2002); Imbalance of

Th 1 /Th2 transcription factors in patients with lupus nephritis, Rheumatology (Oxford) 4 5(8): 95 1 -7 (20 0 6))； (b) 第 1型糖尿病（例如參閱Identification of a novel type 1 diabetes susceptibility gene, T-bet， Human Genetics 111(3): 1 77-84 (2004); T-bet controls autoaggressive CD 8 lymphocyte response in type I diabetes^ J. Exp· Med· 19 9(8): 1153-62 (2004))； (c) 牛皮癖（例如參閱 /· Mo/. 81(8) : 471-80 (2003));以及 (d) 動脈粥狀硬化（例如參閱hoc· dead. Sci· C/以 -24- .200815017 102(5) ： 1 596-60 1 (2005)) 〇 提出下列實施例使本文中所述之發明可被充分瞭解。需 知這些實施例僅用於舉例說明之目的且不因此於任何方面 解讀限制本發明。舉例而言，下述申請專利範圍中之化合 物，在文中以編號“ER-XXXXXX”識別，該化合物意指包括如 游離鹼（或無鹽）及其任何醫藥可接受鹽（例如上述定義識別 者）之化合物，即使下列實施例中之化合物具體指定爲“無 鹽”或爲特定鹽。此外，文中化合物之結構以編號 ® “ER-xxxxxx”描述，以及結構含有甲基者以弦波（sinusoidal) 或“雪雁型（wavey)”線描述，此等化合物意指包括如化合物 消旋混合物及純光學化合物。 【實施方式】 實施例1-32 :化學化合物 微波爐輔助之反應是使用Biotage Corporation提供之 Emrys Liberator儀器進行。移除溶劑之進行是使用Biichi旋 I 轉蒸發器或Genevac離心蒸發器。分析型及製備型色層分析 之進行是使用 Waters自動純化儀，在酸、中性或鹼條件下 使用逆相HPLC管柱。化合物評估純度>90%，以ELSD液相 層析圖譜之面積百分比測定。使用Varian 300 MHz光譜儀 記錄NMR光譜。 製備本發明化合物之一般方法及實驗提出說明如下。在 某些案例中，特殊化合物以實施例之方式說明。但需知每一 案例中本發明之一系列化合物是根據下述之流程圖及實驗。 -25- 200815017 流程圖1 人 〆 I Boc

(NH4)2C〇3, kcn -5 H20, MeOH o

ER-8 11160 :如上流程圖1描繪，逐滴添加氰化鉀（22.5 g，0.33 5 mol)於水（50mL)之溶液到 1-Boc-哌啶酮（14〇(：-piperidone)(32.48 g，0.1 5 98 mol)及碳酸錢（33·8 g，0.351 mol) 於水（90mL)及甲醇（UOmL)之溶液歷時5分鐘。添加完全後 不久開始形成灰白色沉澱物。封口反應燒瓶以及在室溫攪拌 懸浮液72小時。過濾所得淡黃色沉澱物並以小份的水清洗 ER-8 1 1 1 60 (3 7.1 g，86%)，爲無色固體。 流程圖2

〇

OMe

Boc ER-818039 ER-8 1 8039 :如上流程圖 2 描繪，ER-8 1 1 1 6 0 (3 0 · 〇 g， O.lllmol)，3,5-二甲氧基苄基溴（30·9 g，0.134 mol)及碳酸 鉀（18.5 g，0.134 mol)於丙酮（5 5 5 mL)之懸浮液在回流下加 -26- 200815017 熱隔夜。冷卻反應液至室溫，過濾並在真空中濃縮。粗製橘 色產物溶於最少量之MTBE(250 mL)。添加小量己烷（50 mL) 並使產物沉澱出無色固體（2小時），然後經真空過濾單離。 以小量MTBE清洗濾，並在真空中乾燥得到ER-8 1 8039 (3 9.6 g，8 5%)。

ER-823143 ER-823143 :如上流程圖 3 描繪，對一含有 ER-8 1 8039(2.1 5 g，0.005 12 mol)之一頸圓底燒瓶緩慢添加 4N HC1於1，4-二噚烷（3.8 mL，0.049 mol)之溶液。緩慢溶解 開始物質歷時20分鐘以及在3 0分鐘後形成無色沉澱物。然 後添加MTBE(3ml)。2小時後，過濾反應並以MTBE清洗得 到 ER-823 1 43 ( 1 .8 1 g，99%)，爲無色固體。 -27- 200815017

流程圖4

ER-817098

ER_817098 :如上流程圖 4描繪，在氮氣氛下對 ER-823 1 43 (4 1.5 mg，0.0001 1 7 mol)之懸浮液及 4A 分子篩於 1，2-二甲氧基乙烷（〇·5 mL，0.004 mol)添加3,5-二甲氧基苯 甲醛（21.3 mg，0.000128 mol)，隨後添加三乙基胺（16.2 pL， 0.00 0117 mol)。攪拌反應1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (34.6 mg，0.000163 mol)並攪拌反應隔夜。經快速色層分 析，使用乙酸乙酯爲溶析液產生ER-8 1 7098(45.3 mg，83%)， 爲無色固體。 流程圖5

ER-817098

ER-817116 28- 200815017 ER-81 7 116 :如上流程圖 5 描繪，對 ER-8 1 7098-00(50.0 mg，0.000106 mol)及 1-溴-2-甲氧基乙烷（15.6 pL，0.0 0 0160 mol)於N-甲基吡咯啶酮（1·0 mL，0.010 mol)之溶液添加1.0 Μ六甲基二矽基胺基鋰溶液於四氫呋喃（0.16 mL)。增加溫度 至80 °C並攪拌反應混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫， 以水淬熄然後以MTBE萃取數次。合倂MTBE萃取物並以水 (2x)及鹽水（lx)清洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真 空中濃縮。經快速色層分析，使用乙酸乙酯爲溶析液得到 ER_8 171 16(3 2.2 mg，5 8%)，爲無色油狀物。 流程圖6

ER-817116

MeO THF，-780C至室溫 TFA

ER-819543 ER-819543 :如上流程圖 6 描繪，在-78°C 對 ER-817116-00(91.6 mg，0.0001 74 mol)於四氫呋喃（1.8 mL， 0.02 2 mol)之溶液緩慢添加1.0 Μ烯丙基溴化鎂於乙醚（0.35 mL)之溶液。將反應混合物回溫至室溫並攪拌隔夜。質譜分 析顯示25%轉換爲產物；因此，在冷卻反應混合物至-78°C 並及添加額外1.35 mL的1.0 Μ烯丙基溴化鎂於乙醚。將反 -29- 200815017 應混合物回溫至室溫並攪拌4小時。然後冷卻反應混合物至 〇°C，並逐滴處以三氟乙酸（2.00 mL，0.0260 mol)，然後在 真空中濃縮。然後添加三乙基胺中和殘留TFA。添加乙酸乙 酯以及粗製反應產物經由快速色層分析（溶析液：1〇〇%乙酸 乙酯）純化得到ER-8 1 9543 (56.8 mg，59%)，爲無色固體。 流程圖7

ER-817116 ER-819544 ER-819544 : 如上流程圖 7 描繪，在-78°C 對 ER-8 1 7 1 1 6-00( 1 00.5 mg，0.000 1 905 mo 1)於四氫呋喃（1 · 9 mL，0.023 mol)之溶液緩慢添加2-甲基烯丙基氯化鎂之〇·5 Μ溶液於四氫呋喃（800 μ!〇。將反應混合物回溫至室溫並攪 拌6小時。冷卻反應混合物至0°C，逐滴處以三氟乙酸（1.00 mL，0.0 130 mol)，然後在真空中濃縮。添加三乙基胺中和 殘留TFA。添加乙酸乙酯以及粗製反應產物經由快速色層分 析純化，使用乙酸乙酯爲溶析液得到ER-8 1 9544(66.2 mg ’ 61%)，爲無色固體。 -30- 200815017

OMe ER-817098 流程圖8

ER-817118:如上流程圖 8 描繪，對 ER-8 17098 (2·85 g’ 0.00607 mol)於N，N-二甲基甲醯胺（15 mL)之溶液添加氫化 鈉（364 mg，0.00910 mol)，隨後添加硕乙院（758 μ[’ 0.00910 mol)。攪拌反應混合物隔夜。非常緩慢添加水以及以ΜΤΒΕ 萃取反應混合物數次。合倂MTBE萃取物並以水（2x)及鹽水 (lx)清洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 經由快速色層分析，使用乙酸乙酯爲溶析液得到ER- 8 1 7 0 9 8 (2.89 g，96%)，爲無色油狀物。 31 · 200815017

流程圖9 MeO

ER-819 651 ··如上流程圖9描繪，在〇。(：對1 Μ鎂於四 氫呋喃（5.58 mL)之攪拌懸浮液緩慢添加卜溴-2-丁炔（414 pL，0.004 59 mol)。攪拌2小時後（反應溶液仍爲黑色），在〇°C 緩慢添加 ER-8 1 7 1 1 8(228.4 mg，0.0004590 mol)於無水 THF(10 mL)之溶液。將反應回溫至室溫並攪拌4小時。然後 冷卻反應混合物至-78°C並逐滴處以三氟乙酸（0.95 mL， 0.012 mol)以使溶液變得清澈。將反應混合物回溫至室溫並 攪拌1小時。使用旋轉蒸發器以40°C的水浴溫度，在真空 中濃縮反應混合物至乾燥。以三乙基胺（透明固體）鹼化殘留 之淺棕色固體，以及經由快速色層分析（溶析液：2% EtOH 於二氯甲烷）純化得到不純之ER-8 1 965 1。經由HPTLC(8% EtOH於甲苯）連續再純化得到ER-8 1 965 1 (1 28.8 mg，53%)， 爲無色固體。 -32- 200815017 流程圖10

OMe ER-817118

MeO

ER-819626

Ur 〇°c雖溫 「HF,

TFA

ER-819626 :如上流程圖l〇描繪，在〇〇C對1 M鎂於 四氫呋喃（4·990 mL)之攪拌懸浮液緩慢添加1-溴-2-戊烯 (4 8 5.6 kL，0.0 04 1 06 mol)。攪拌2小時後（反應溶液仍爲黑 色），在 〇°C 緩慢添力〇 ER-8 1 7 1 1 8(204.3 mg，0· 0004106 mol) 於無水THF (10 mL)溶液。將反應混合物回溫室溫並攪拌4 小時（反應溶液仍爲黑色）。冷卻反應至-78°C並逐滴處以三 氟乙酸（〇·85 mL，0.011 mol)使反應混合物變得清澈。將反 應混合物回溫至室溫並攪拌1小時。使用旋轉蒸發器以4 0。C 的水浴溫度，在真空中濃縮反應混合物至乾燥。以三乙基胺 (透明固體）鹼化粗製產物（淺棕色固體）以及經由快速色層分 析（溶析液·· 2% EtOH於二氯甲烷）純化得到 ER-8 1 9626 (110.2 mg，49%)，爲白色固體。 -33- 200815017

ER-817116 流程圖11

ER-823988 ER-823988 :如上流程圖 11 描繪，在-78°C 對 ER-8 1 7 1 1 6(1.006 g，0.0019067 mol)於四氫呋喃（7.6 mL， 0.0 94 mol)之溶液緩慢添加乙烯基溴化鎂於四氫呋喃（3.8 mL)之1.0 Μ溶液。將反應混合物回溫至室溫並攪拌1小時。 質譜分析顯示顯著量之殘留的開始物質；因此反應混合物再 冷卻至〇°C以及添加額外3.8 mL的1.0 Μ乙烯基溴化鎂溶 液於四氫呋喃。攪拌反應混合物2小時，然後經由逐滴添加 飽和氫氧化銨水溶液淬熄。以乙酸乙酯萃取混合物數次。合 倂有機萃取物並以水（2χ)及鹽水清洗。有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。經由快速色層分析（溶析液： 5%乙醇於乙酸乙酯）得到ER-823 98 8(0.605 g，57%)，爲無色 固體。 · •34- 200815017 流程圖1 2

MeO

TFA VOMe OMe 〇Me ER-819673 ER-823988 ER-819 673 :如上流程圖12描繪，在室溫將ER-823 98 8 (163.1 mg，0.0002935 mol)溶解於三氟乙酸（2.00 mL，0.0260 mol)。將反應混合物回溫至40。(：並攪拌2小時，然後在真 空中濃縮。殘留物溶解於小量丙酮並處以小份碳酸鉀直到爲 鹼性。經由快速色層分析（溶析液·· 2%乙醇於乙酸乙酯）得到 ER-8 1 96 73 (0.1 0 1 g，64%)，爲無色似玻璃的固體。 流程圖13 MeOCV-〇Me 丨.MgBr 八^ 丁HF，-78QC至室溫 ii. TFA,-780C 至 40°C -^ iii. Boc2〇, Et3N, MeOH H HCI ER-823143 ER-823914

N_ O

NH

MeO

ER-823914 :如上流程圖13描繪’在-78°C對 ER-82 3 1 43 (5.03 g，0.0141 mol)於四氫呋喃（3 0·0 mL，0·370 -35- 200815017 mol)之溶液緩慢添加1·0 Μ烯丙基溴化鎂於乙醚（71 mL)之 溶液。將反應混合物回溫至室溫並攪拌隔夜。冷卻反應混合 物至- 78°C，逐滴處以三氟乙酸（21.8 mL，0.283 mol)，然後 在真空中濃縮至小殘留體積。添加三乙基胺中和殘留TFA， 然後在真空中濃縮混合物至乾燥。將殘留的紅色油狀物溶解 於甲醇（138 mL，3.41 mol)，並處以二碳酸二第三丁酯（3.34 g，0.0148 mol)，隨後三乙基胺（2.38 mL，0.0169 mol)並在 室溫攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，以及經由快速色 層分析（溶析液：50% 己烷於乙酸乙酯）純化得到 ER-823 9 1 4(3.25 g，52%)，爲無色固體。 流程圖14

MeO

BI NaH, DMF

MeO

ER-823915:對 ER-8 2 3 9 1 4 (2 · 2 0 g，0 · 0 0 4 9 6 mo 1)於 N，N-二曱基甲醯胺（12.4 mL，（K160 mol)之溶液添加氫化鈉（298 mg，0.00 7 44 mol)，隨後添加碘乙烷（607 μ!^，0.00744 mol)。 攪拌反應混合物隔夜，然後以水淬熄並以MTBE萃取數次。 合倂MTBE萃取物並以水及鹽水清洗。有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。經由快速色層分析（溶析液： -36- 200815017 40%己烷於乙酸乙酯）得到er-8239 1 5(0.80 g，34%)，爲無 色泡沬。 流程圖15

ER-823917 :如上流程圖 15 描繪，將 eR-8239 1 5(799.2 mg，0.00 1 695 mol)溶解於 4 μ 氯化氫於 1，4-二噚烷（10 mL) 之溶液°攪拌反應混合物隔夜然後在真空中濃縮得到 ER-823917(0.69 g，定量的），爲橘色固體。 流程圖16

MeO

MeO

H HCI ER-823917

Med

3,5-二甲基苯甲醛 NaBH(OAc)3> DMF ER-819597 :如上流程圖 16 描繪，將 ER-823 9 1 7(1 00.0 mg，0.00024 5 1 m ο 1)，4 A 分子篩及 3，5 -二甲基苯甲醛（5 0 · 9 mg，0.0003 6 8 mol)溶解/懸浮於N，N-二甲基甲醯胺（1 ·0 mL， 0.0 13 mol) 〇攪拌30分鐘後，添力Q三乙醯氧基硼氫化鈉（76 ·6 -37- 200815017 mg，0.000343 mol)。攪拌反應混合物隔夜。添加水直到形 成白色沉澱物。經由過濾以水清洗數次收集沉澱物。然後濾 液在真空中乾燥得到ER-8 1 9597(1 08.0 mg，90%)，爲無色固 mm 體。 ER-819689 ， ER-819688 ， ER-819604 ， ER-819595 ， ER-819594 ， ER-819593 ， ER-819592 ， ER-819582 以及 ER-8 1 97 77實質上以相同如ER-8 1 95 97之方法製備。在某些 情況，所欲產物可從反應混合物沉澱；在其他案例中反應混 合物應以水淬熄，然後以適當不溶於水的溶劑萃取，隨後經 由色層分析純化。 流程圖1 7

ER-823143 以上流程圖1 7描繪一般的環化方法。如上流程圖1 7 描繪，在-78°C 對 ER-823 143(0.014 1 mol)於四氫呋喃（30·0 mL)之溶液緩慢添加烯基溴化鎂之1.0 Μ溶液於乙醚（71 mL)。將反應混合物回溫至室溫並攪拌隔夜。冷卻反應混合 物至JVC並逐滴處以三氟乙酸（0.283 mol)。在真空中濃縮 反應溶液至小體積，然後處以三乙基胺中和殘留TFA。在真 空中濃縮粗製產物至乾。然後將所得殘留物溶解於甲醇（13 8 -38- 200815017 mL)並處以二碳酸二第三丁酯（〇 ·〇ι 48 mol)，隨後處以三乙基 胺（0.01 69 mol)。攪拌反應混合物隔夜，然後在真空中濃縮。 經由快速色層分析純化得到所欲產物。 流程圖18

以上流程圖1 8描繪導入R8基之一般方法。如上流程圖 18描繪，對開始物質（0.00496 mol)於N，N-二甲基甲醯胺 (12.4 mL)之溶液添加氫化鈉（0.00744 mol)，隨後添加烷基鹵 (0.00744 mol)。攪拌反應混合物隔夜，然後以水淬熄並以 MTBE萃取數次。合倂MTBE萃取物，並以水及鹽水清洗。 有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由快速色 層分析得到所欲產物。 流程圖19

如上流程圖19描繪，將開始物質（0.00 1 695 mol)溶解於 •39- 200815017 4 Μ之氯化氫於1，4-二噚烷（10 mL)。攪拌反應混合物隔夜， 然後在真空中濃縮得到所欲產物。 流程圖20

H HCI

乙醛 NaBH(OAc)3, DMF

以上流程圖20描繪導入-X-R5基，其中X爲-CH2之一 般方法。如上流程圖20描繪，將開始物質（0.000245 1 mol)， 4A分子篩以及乙醛（0.0003 68 mol)溶解/懸浮於Ν，Ν·二甲基 甲醯胺（1 · 〇 mL)。攪拌3 0分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.000343 mol)。攪拌反應混合物隔夜，然後以水淬熄。某 些情況下，所欲產物將隨以水淬熄反應而沉澱，於此情形可 經由過濾單離並隨後經由快速色層分析純化。於其他情形， 所欲產物可使用適當水不溶性有機溶劑萃取，隨後經由快速 色層分析或逆相製備型HPLC純化。 化合物 ER-8 1 999 1及ER-8 1 9995實質如上流程圖 18-20有關聯之相同方法製備。 -40 - 200815017 流程圖21 〜Ο

ER-819658 Φ ER-819658 :如上流程圖21描繪，將£11-8 1 9623(7 1.6 mg，0.000176 mol)，3，5-二甲氧基苄基氯（41.1 mg，0.000220 mol)，N -甲基吡咯啶酮（700.0 μΐ^)及1，8-二吖二環[5.4.0]十 一碳-7-烯（60.0 μΐ^，0.000401 mol)裝入2 mL微波爐反應瓶 中。封住反應混合物並於微波爐中在1 8 0 ° C加熱6 0秒。經 由純化逆相 HPLC 得到 ER-8 1 9658(54.9 mg，60%)。 ER-8 1 963 7及ER-8 1 9627以實質相同如ER-8 1 965 8之方 法製備。 流程圖22 〜Ο 〜Ο

以上流程圖22描繪導入-X-R5基，其中X爲_CH2之另 一種一般方法。如上流程圖22描繪，將開始物質（0.000 176 41- 200815017 mol)，烷基鹵（0.000220 mol)，N-甲基吡咯啶酮（700.0 pL)

及 1，8 -二卩丫二環[5 · 4 · ο ] ~[ 碳-7 ·烯(0 · 0 0 0 4 0 1 m ο 1)裝入 2 m L 微波爐反應瓶中。封住反應瓶並於微波爐在18〇°C加熱60 秒。經由純化逆相HPLC得到所欲產物。 流程圖23 、0

HCL/二噚烷

ER-819666 :如上流程圖 23 描繪，對含有 ER-8 1 962 1 (2.30 g，0.00503 mol)之燒瓶添加氯化氫之 4 Μ 溶液於1，4-二曙烷（15.0 mL)。在室溫攪拌反應混合物30分 鐘，然後在真空中濃縮得到ER-8 1 9666( 1.98 g，定量的）。

〜Ο

流程圖24 3,5·二甲氧基节基氯 DBU NMP 微波爐180°C60秒 〜Ο

ER-819585

N

ER-819585:如上流程圖 24 描繪，將 ER-8 1 9666(653.4 mg’0.001659 mol)，3，5-二甲氧基苄基氯（377.6 mg，0.002023 -42- 200815017 mol)，N-甲基吡咯啶酮（5.00 mL ’ 0.051 8 mol)及 1，8-二吖二 環[5·4·0]十一碳-7·烯（560.0 μΐ^，0.003745 mol)裝入含有攪 拌棒之2 mL微波爐反應瓶中。封住反應瓶並於微波爐在 180°C加熱60秒。經由純化逆相HPLC得到ER-8 1 95 85(52.1 流程圖25

〜Ο

Ν

LHMDS DMF 〇、 ER-819585 微波爐200oC 900秒

ER-819662

ER-819621 :如上流程圖 25 描繪，將 ER-8 1 9 5 8 5 (70 · 0 mg，0.000138 mol)，N，N-二甲基甲醯胺（830.0 pL，0.01072 mol)，苄基溴（40.0 gL，0.000336 mol)及六甲基二矽基胺基 鋰之1.〇〇1^1溶液於四氫呋喃（3 5〇.〇01〇裝入2111£裝備攪拌棒 之微波爐反應瓶。封住反應瓶並於微波爐在200°C加熱900 秒。經由製備型逆相HP LC純化得到ER-8 1 96 62(3 5.1 4 mg， 43%) ° ER-8 1 9663 ， ER-8 1 9 6 6 1 ， ER-8 1 9 6 5 9 ， ER-8 1 9 6 5 0 ， ER-8 1 9647，ER-8 1 9641實質上以相同如ER-8 1 9662之方法 製備。 -43- 200815017 流程圖2 6

ER-819666

以上流程圖26描繪導入-Χ-R5基，其中X爲-CH2-之一 般方法。如上流程圖26描繪，將ER-819666(0.001659 mol)， 烷基鹵（0.002023 mol)，N-甲基吡咯啶酮（5.00 mL)及1，8-二 口丫二環[5·4·0]~| ^碳-7-嫌（0.003745 mol)裝入 2 mL 含有攪 拌棒之微波爐反應瓶中。封住反瘡瓶並於微波爐在1 80。C加 熱60秒。經由製備型逆相HPLC純化得到所欲產物。 流程圖27 、0

R8-溴 LHMDS DMF 微波爐200〇C，900秒至2700秒

〜Q

N 以上流程圖27描繪導入R8基之一般方法。如上流程圖 27描繪，將開始物質（0.0001 3 8 m〇l)，N，N_二甲基甲醯胺（83〇 μ!〇，R8-溴（0.000336 mol)及六甲基二矽基胺基鋰之1.00 μ 溶液於四氫呋喃（3 5 0 μΙ〇裝入2mL裝備攪拌棒之微波爐反應 •44- 200815017 瓶中。封住反應瓶並於微波爐在200 °C最久加熱至2700秒。 經由純化製備型逆相HPLC得到所欲^物。

流程圖28

〜Ο

ER-819590 ER-819585 ER-819590:如上流程圖 28 描繪，對 ER-8 1 9 5 8 5(3 1.6 mg，0.0000622 mol)及 1-[3-(溴甲基）苯基]-1H-吡咯（18·2 mg，0.00 0074 7 mol)於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（500 pL，0.007 mol) 之溶液添加氫化鈉（2.99 mg，0.0000747 mol)。攪拌反應混 合物隔夜，然後小心以水（1 mL)淬熄，並以乙酸乙酯萃取數 次。合倂有機萃取物，以水及鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過 濾，並在真空中濃縮。經由快速色層分析（溶析液：50%乙酸 乙酯於己烷）得到ER-8 1 9590(1 8.8 mg，46%)，爲無色固體。 -45- 200815017 流程圖29

ER-819639 ER-819638

ER-819638:如上流程圖 29 描繪，將 ER-8 1 963 9( 1 02.3 mg，0.0002151 mol)，2-(2 -溴乙氧基）四氫-2H -哌喃（80·0 ，0.00053 0 mol)，Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1 000.0 μ[)及六曱基 二矽基胺基鋰之1·〇〇 Μ溶液於四氫呋喃（530.0 μΙ〇裝入2 mL微波爐反應瓶。封住反應瓶並於微波爐在200°C加熱900 秒。反應尙未完全，接著添加額外2-(2-溴乙氧基）四氫-2H-哌喃（8 0 μί，2.5 eq)及1 .00 Μ六甲基二矽基胺基鋰溶液於 四氫呋喃（5 3 0 pL，2.4 eq)，以及該瓶在200°C再加熱900 秒。經由製備型逆相HPLC純化得到ER-8 1 963 8(5 7.8 mg， 44.5%) 〇 流程圖30

〇

1. 1M HCI (aq) EtOH 2. 1M NaOH(aq) -46- 200815017 ' ER-81 9660 :如上流程圖 30 描繪，ER-8 1 963 8 (5 7.8 mg， 0.0000957 mol)於乙醇（0.53 9 mL，0.00922 mol)之溶液處以 1M氫氯酸（0.970 mL)並在室溫攪拌3小時。經由逐滴添加1 Μ氫氧化鈉水溶液（0.970 mL)中和反應混合物。經由製備型 逆相 HPLC 純化得到 ER-8 1 9660(29.06 mg，58.4%)。 ER-8 1 9657 及 ER-8 1 9642 實質上以相同如 ER-8 19660 之方法製備。 流程圖3 1

3,5·二甲氧基干基氯

NaC〇3

Nal

DMF ER-819139 ER-819139 :如上流程圖31描繪，將4-哌啶酮單氯單 水合物（46.5 g，0.302 mol)及N，N-二甲基甲醯胺（600 mL)裝 入2 L圓頂燒瓶。在氮下對所得懸浮液添加碳酸鈉（58.3 g， 0.550 mol)，碘化鈉（28.9 g，0.193 mol)及 3,5 -二甲氧基节基 氯（5 1.4 g，0.275 mol)。然後所得米黃色懸浮液加熱至90°C 並使其在氮下攪拌隔夜。反應混合物變得混濁及金黃色。過 濾反應混合物，然後經由高壓真空懸轉蒸發器濃縮所得橘色 濾液至最小量溶劑。添加氯化銨溶液飽和水溶液（3 0 0 mL)並 以MTBE(2 5 0 mL萃取）萃取混合物。合倂之有機相經乾燥（無 水Na2S04)及濃縮得到淡紅棕色油狀物ER-823139(假定之定 •47- 200815017 量產量）. 流程圖12

2-甲氧基乙基胺 mm 12MHCI MeOH 水

N

ER-82310 6 ··如上流程圖32描繪，對ER-823 1 39於水 (2.8 mL)及甲醇（3· 0 mL)之懸浮液添加2-甲氧基乙基胺（1.36 mL，0.0157 mol)。對所得棕色懸浮液逐滴添加12M溶液之 氫氯酸水溶液（1 .3 1 inL)。加熱反應混合物至40°C並逐滴添 加氰化鉀（1.02 g ’ 0.01 57 mol)於水（2.3 mL，0· 13 mol)之溶 液。顯著量的開始物質仍未溶解。如此則添加額外甲醇（3.0 mL，0.074 mol)及水（2.8 mL，0.16 mol)，並在室溫攪拌懸浮 液18小時。以乙酸乙酯（2x)萃取反應混合物。以水，鹽水 清洗合倂之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮得 到黃棕色粗製產物ER-823 1 06(4.70 g，99%)。 流程圖3 3

異氰酸麵醯酯 DCM 1MHCI

-48· 200815017 ER-819669 :如上流程圖 33 描繪，在室溫對 ER-823 1 06(0.48 g，0.0014 mol)於二氯甲烷（2.0 mL)之溶液 緩慢逐滴添加異氰酸氯磺醯酯（0.125 mL，0.001440 mol)。 內部溫度增加到30°C，因此之後使用冰浴維持溫度於16。€ 及25 °C之間。在室溫攪拌混合物1小時，然後在真空中濃 縮得到淡黃色泡沬。對殘留物添加1M氫氯酸（4.0 mL)。在 室溫攪拌所得懸浮液1 0分鐘，然後在11 〇°C加熱1小時。 然後冷卻反應混合物至0°c，以5 Μ氫氧化鈉水溶液（〜1.2 mL)中和。形成淡黃色乳狀沉澱物，經乙酸乙酯萃取（5χ -直 到經由TLC最後一次萃取很少/無產物）。以鹽清洗水合倂之 有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮得到暗黃色油狀物。該 油狀物經由快速色層分析使用DCM/乙酸乙酯（1 : 1)，DCM/ 乙酸乙酯/MeOH(9: 9: 1)及乙酸乙酯/MeOH(9: 1)純化得到 ER-81 9669(17 mg，31%)。 流程圖34

3,4,5-三甲氧基节基氯 DBU, DMF 微波爐180。0 60秒

ER-819695:如上流程圖34描繪，於微波爐在180°C 加熱 ER-819669(110 mg，0.00029 mol)，1，8-二吖二環[5·4·0] -49· 200815017 十一碳-7-烯（87.2 pL，0.000583 mol)及3，4,5-三甲氧基苄基 氯（107 mg，0.00 0495 mol)於 N，N-二甲基甲醯胺（1·1 mL)之 溶液60秒。經由製備型逆相HPLC純化得到ER-8 1 9695(1 29 mg，79%)，爲無色油狀物。 流程圖35

ER-819695 ER-819700 ER-819700 :如上流程圖 35 描繪，在-78°C 對 ER-8 1 9695 ( 1 1 8 mg，0.0002 12 mol)於四氫呋喃（4 mL，0.05 mol)之溶液逐滴添加2-甲基烯丙基氯化鎂之0.5 Μ溶液於四 氫呋喃（4.232 mL.)達3分鐘保持內部溫度低於-5 0。〇移除冷 卻浴，並使反應混合物回溫至0。C。在0。C 2小時後，T L C (9 : 1乙酸乙酯-MeOH，寧海德林（Ninhydrin)染色，UV)顯示反 應完成。在〇°C經由小心緩慢添加三氟乙酸（0.978 mL， 0.0127 mol)淬熄反應混合物得到黃色溶液。當反應混合物回 溫至室溫時，攪拌10分鐘，然後使用旋轉蒸發器以30的 水浴溫度在真空中濃縮。將所得黃色殘留物溶解於乙酸乙 酯，並小心處以過量碳酸氫鈉飽和水溶液。攪拌雙相混合物 -50- 200815017 直至停止氣體放出。分開有機層並以乙酸乙酯再萃取水層。 合倂之有機萃取物經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 經由製備型 TLC 乙酸乙酯/MeOH(9 : 1)純化得到 ER-8 1 9700(85 mg，67%)。 流程圖36

〇、 ER-819700 ER-819701 ER-819701 :如上流程圖 36 描繪，在室溫對 ER· 8 1 97 00 (4 5 mg，0.000076 mol)於二氯甲烷（2.25 mL)之溶 液逐滴添加三氟甲磺酸（20 pL，0.0002 mol)。40分鐘後，以 飽和NaHC03淬熄反應（顏色由暗黃色變爲幾乎無色），在室 溫劇烈攪拌20分鐘，以二氯甲烷萃取（3 X)。合倂之萃取物 經由Na2S04乾燥，過濾，在真空中濃縮。經由快速色層分 析，使用100%乙酸乙酯隨後乙酸乙酯/甲醇（19 : 1)純化得到 ER-8 1 9701 (26 mg，58%)。 ER-819655 ， ER-819672 ， ER-819698 ， ER-819704 實質 上以相同如ER-8 1 9701之方法製備。 -51· 200815017 流程圖 3 7 Ο

ER-819669 院基鹵 DBU，DMF 微波爐180°C，6❹秒

以上流程圖37描繪導入各種Ra，Rb及基之一般方 法。如上流程圖37描繪，於微波爐在180°C加熱 ER-8 1 9669(0.00029 mol)，1，8-二吖二環[5·4·0]-[--碳-7-烯 (87.2 kL，0.0005 83 mol)及烷基鹵（0.000495 m〇i)於 Ν，Ν-二 甲基甲醯胺（1 .1 mL)之溶液60秒。經由製備型逆相HPLC純 化得到所欲產物。

流程圖38J^m〇\ THF, -78 °€ -> 0 °€ TFA淬煩、，0〇C ->室溫

如上流程圖38描繪，在-78。(：對開始物質（0.000212 mol) 於四氫呋喃（4 mL)之溶液逐滴添加2-甲基烯丙基氯化鎂之 〇·5 Μ溶液於四氫呋喃（4.232 mL)達3分鐘保持內部溫度低 -52- 200815017 於-5 0°C。移除冷卻浴，並使反應混合物回溫至〇。(：。在〇°C 攪拌2小時後，經由小心緩慢添加三氟乙酸（0.978 mL， 0.0127 mol)淬熄反應混合物。然後將反應混合物回溫至室 溫，攪拌1〇分鐘，然後使用旋轉蒸發器以30°C的水浴溫度 在真空中濃縮。將所得殘留物溶解於乙酸乙酯，並小心添加 過量碳酸氫鈉飽和水溶液。攪拌雙相混合物直至停止氣體放 出。分開有機層；以乙酸乙酯萃取水層。合倂之有機萃取物 經Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經由製備型TLC 以乙酸乙酯/甲醇（9 ·· 1)純化得到所欲產物。 流程圖39 Ra、 Rb

如上流程圖39描繪，在室溫對開始物質（0.000076 mol) 於二氯甲烷（2.25 mL)之溶液逐滴添加三氟甲磺酸（20 μί， 0.0002 mol)。40分鐘後，以過量飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄 反應，在室溫劇烈攪拌20分鐘，並以二氯甲烷萃取（3 X)。 合倂之萃取物Na2S04經乾燥，過濾，並在真空中濃縮。經 由快速色層分析使用100%乙酸乙酯隨後乙酸乙酯/甲醇 (19 : 1)純化得到所欲產物。 -53- 200815017

ER-819676 :如上流程圖 40 描繪，在_78°C 對 ER-8 196 7 5(80.0 mg，0.0001 71 mol)於四氫呋喃（2 mL，0.03 mol)之溶液逐滴添加2-甲基烯丙基氯化鎂之0·5 Μ溶液於四 氫呋喃（3.422 mL)達3分鐘保持內部溫度低於-60。〇使反應 混合物緩慢回溫至-3 5 ° C (約超過1 · 5小時）。以飽和氯化錢水 溶液淬熄反應，並以乙酸乙酯萃取（2x)。合倂之萃取物經 Na2S〇4乾燥，並在真空中濃縮。粗製產物經由快速色層分 • 析純化以乙酸乙酯/甲醇（1 9 : 1)溶析得到ER-8 1 9676(85 mg， 95%) 〇 -54- 200815017

流稃圖41

• ER-819676 ER-819677 ER-819677 :如上流程圖 41 描繪，在室溫對 ER-8 1 9676(5 6 mg，0.0001 1 mol)於二氯甲烷（5000 μ!〇之溶液 逐滴添加三氟甲磺酸（90 ，0.001 mol)得到黃色溶液。3

小時後，以飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄反應，在室溫劇烈攪拌 20分鐘，並以二氯甲烷萃取（3x)。合倂之萃取物經Na2S04 乾燥，過濾並在真空中濃縮。經由製備型TLC使用乙酸乙酯 /甲醇（9 : 1)爲溶析液純化得到ER-8 1 9677(22 mg，40%)。 流程圖4 2

ER-823141 CBr4, PPh3, CH2Cl2，室溫 95% ER-823141 ·•如上流程圖 42 描繪，將 ER-820757(1 ·62 g，6.556 mmol)溶解於二氯甲烷（8〇 mL)。添加三苯基膦（3.4 4 g，13.1 mmol)及四溴化碳（4.35 g，13.1 mmol)並在室溫攪拌 200815017 混合物隔夜。真空中濃縮’隨後經由快速色層分析，使用乙 酸乙酯/己烷（1 : 9)爲溶析液得到ER-823 1 4 1 ( 1.93 g，95%)， 爲淡灰色固體。

流程圖43

ER-823141 ER-823140

ER-823142 ER-823142:如上流程圖 43 描繪，將 ER-823 140(200.0 mg，0.62 63 mmol)，N，N-二甲基甲醯胺（2·0 mL)，ER-823141 (3 8 8 mg，1·25 mmol)及 1，8-二吖二環[5·4·0]十一碳-7-烯（211 μ L，1.4 1 m m ο 1)裝入備有磁性攪棒之5 m L微波爐反應瓶中 得到淡黃色溶液。於微波爐在180°C加熱反應混合物90秒。 添加乙酸乙酯（5.0 mL)，隨後添加飽和氯化銨水溶液（2.5 mL) 及水（2.5 mL)。單離有機層並以乙酸乙酯（5.0 mL)萃取水層 (2x)。以飽和氯化鈉水溶液（5.0 mL)清洗合倂之有機萃取 物。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。殘留物經 由快速色層分析（0-2.5 %甲醇/乙酸乙酯）純化得到 ER-8 23 1 42(2 1 8 mg，63%)，爲無色固體。 -56 - 200815017

〇 N 流程圖44

LiHMDS, EtBr, DMF » WMM 79%

ER-823142

ER-823163 ER-823163:如上流程圖 44 描繪，將 ER-823142(100.0

mg，0.1 82 3 mmol)，N，N-二甲基甲醯胺（1.00 mL) ’ 1 Μ 六甲 基二矽基胺基鋰溶液於四氫呋喃（0.43 mL)以及乙基溴 (0.032 mL，0.438 mmol)裝入備有磁性攪棒之5 mL微波爐反 應瓶中得到淡黃色溶液。將反應器混合物冷卻至室溫並處以 MTBE(2 mL)。添加飽和氯化銨水溶液（1 mL)並攪拌混合物 10分鐘。單離有機層，並以MTBE(2x2 mL)返回萃取水層。 以飽和氯化鈉水溶液（2 mL)清洗合倂之有機層。有機層經硫 酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗製物經由快速色層分析 (乙酸乙酯）純化得到ER-8 23 1 63 (83 mg，79%)，爲淡黃色固

-57- 200815017 流程圖45

(粗製)

烯丙基溴化鎂 THF, 0°C

ER-823166 ER-823166 :如上流程圖 4 5 描繪，將 ER-8 2 3 1 6 3 ( 1 5 3 · 0 mg，0.2654 mmol)溶解於無水四氫呋喃（1.5 mL)並將該溶液 冷卻至〇°C。添加烯丙基溴化鎂之1.0 Μ溶液於乙醚（1.327 mL)並在0°C攪拌混合物1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液 (1.5 mL)，並攪拌混合物10分鐘。以MTBE(7 mL)萃取（2x) 混合物。以飽和氯化鈉水溶液（3 mL)清洗合倂之有機層。有 機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮得到粗製 ER_823 1 66(1 60 mg)，其不需純化可立即使用。. -58- 200815017

ER-823166

Pd(OAc)2， 三-鄰-甲苯基膦 Et3N > CH3CN » 120〇C，1 小時 〜Ο

ER-819703

ER-819 70 3 ··如上流程圖46描繪，在氮氣氛下於5 mL 微波爐反應瓶中對ER-823 1 66(1 1 0· 〇 mg，0.1 778 mmol)於乙 腈（2.5 mL)之溶液添加醋酸鈀（20.0 mg，0.0889 mmol)，三-鄰-甲苯基膦（27.6 mg，0.0907 mmol)及三乙基胺（99·1 μί， 0.711 mmol)。於微波爐在120°C加熱混合物60分鐘。透過 短墊及矽膠過濾反應混合物，及隨後以乙酸乙酯/甲醇（9: 1) 清洗該墊。在真空中濃縮濾液。所得殘留物經由製備型逆相 HPLC 得到 ER-8 1 9703(1 0 mg，12%)。 HN- Ο ,ΝΗ

ER-823140

流程圖47 BnO

OMe ER-819679 -59- 200815017 ER-819679:如上流程圖 47 描繪，將 ER-823 1 40(505.0 mg，0.00 1 5 8 1 mol)及N，N-二甲基甲醯胺（3·5 mL)裝入備有磁 性攪棒之5 mL微波爐反應瓶中。攪拌混合物幾分鐘以溶解 全部固體得到透明、淡黃色溶液。添加3,4-二苄氧基苄基氯 (9 10·8 mg，0.00268 8 mol)，並攪拌溶液至溶解。然後透過 注射器添加 1，8 -二吖二環[5.4.0]-[——碳-7 -烯（475 gL， 0.003 1 8 mol)。添加1，8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯後溶液 快速呈現微綠色色調，但顏色並未進一步變暗。攪拌透明溶 ® 液以混合，以間隔蓋封住試管，並於微波爐在180°C加熱反 應瓶90秒，然後在室溫靜置隔夜。TLC及質譜分析指示小 量ER-823 1 40殘留。然後於微波爐在180°C再次加熱反應瓶 90秒。以乙酸乙酯（80 mL)稀釋此透明、琥珀色溶液，並以 水（2 X 30 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)、水（30 mL)及 飽和鹽水（30 mL)清洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在真 空中濃縮得到ER-8 1 967 9 (1.02 g，104%)，爲淡棕褐色固體。 I lH NMR(CDC13)顯示足夠純度用於下一步驟而無需進一步 純化。 -60- 200815017

BnO

N

ER-819679 流稈圖48

BnO

ER-819681

ER-81968 1 :如上流程圖 48 描繪，在室溫將 ER-819679(0.6204 g，0.0009979 mol)溶解於 N，N-二甲基甲 醯胺（5.0 mL ’ 0.064 mol)，以及在氮下於冰水浴中冷卻溶 液。全部一次添加氫化鈉（47.9 mg，0.00120 mol)，並攪拌 混合物40分鐘。透過注射器添加碘乙烷（100 pL，0.001250 mol)。攪拌所得混濁溶液，以冰水浴冷卻2.3小時，然後移 除此浴。在室溫持續攪拌隔夜。以乙酸乙酯（80 mL)及水（25 mL)稀釋反應溶液，並分開各相。以水（2 X 25 mL)及飽和鹽 水（3 0 mL)清洗乙酸乙酯相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，以 及在真空中濃縮得到灰白色膜狀物。以己烷（3 X〜2 mL)潤溼 此膜狀物，並經由移液管移出己烷。此固體在真空下再乾燥 得到ER-8 1 968 1 (648.0 mg，100%)，爲半固體泡沬，加熱即 可融化。 -61- 200815017

流程圖49

ER-819718 :如上流程圖 49 描繪，在氮下將 ER-8 1 968 1 (200.3 mg，0.0003 083 mol)溶解於四氫呋喃（3·0 mL)，並於乾冰/丙酮浴冷卻此溶液至-78 °C。透過注射器添 加2-甲基烯丙基氯化鎂之0.5 Μ溶液於四氫呋喃（2.0 mL)大 約3分鐘，並在-7 8 °C攪拌溶液5分鐘，然後移除此浴，以 及在室溫攪拌此溶液2.5小時。將溶液再冷卻至-78 °C並以 0.1 mL三氟醋酸淬熄。然後在真空中濃縮此溶液得到黃色泡 沬。在乾冰/丙酮浴中將燒瓶冷卻至-78°C，並添加3.0 mL 三氟乙酸。三氟乙酸固化後，從此浴移除燒瓶，並使之回溫 至室溫。3小時後，添加1 mL二氯甲烷輔助溶解該固體。 在室溫共〜7小時後，使用旋轉蒸發器以40。(：的水浴溫度， 在真空中濃縮紅色溶液。將殘留之紅-棕色油狀物溶解於幾 mL的乙酸乙酯（伴隨超音波震盪）並以共約80 mL的乙酸乙 酯稀釋。以飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL)，水（40 mL)以及飽 和鹽水（40 mL)清洗此溶液。然後有機萃取物經無水硫酸鎂 乾燥，過濾以及在真空中濃縮得到黃-棕色油狀物（200.4 mg)。經由製備型逆相HPLC純化得到ER-819717(l.〇 mg， 1.8%)及 ER-8 197 18(1.2 mg，2.2%)。 -62- 200815017 本發明之化合物是根據 具有通常知識者已知方法製備 列者。表1提供分析數據，包 合物之範例。 :中所述方法及所屬技術領域 。此等化合物包括下面表1所 舌1H NMR數據作爲本發明化

-63· 200815017 表1.式I化合物範例之分析數據

實施例# 結構 ER_# 分析數據 1 V、 0、 819701 姐隨 J \ VN.lTIl·. ΉΜΚιΜ (400 MHz，CDC13) δ 6.63 (s，1Η)，6.51 (d， J=2.3 Hz, 2H), 6.38 (t5 J=2.2 Hz 1H), 4.70 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s5 3H), 3.84 (s5 3H), 3.81 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (t, 1=6.2 Hz, 2H), 3.38 (t, 1=6.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.54 (t, 1=10.9 Hz, 2H), 2.0M.93 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.65-1.62 (m, 2H) 2 V 0\ 819543 紐鹽 y v vvJUL ΝΜΙ^Η (400 MHz, DMSO) δ 6.48-6.46 (m, 3H), 6.38 (d, 1=2.6 Hz, 1H), 6.35 (t, J=2.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J= 14.1 Hz, 2H) 4.06-4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.35 (t, J=6.74 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), L89-1.78 (m2H)5 -1.54-1.50 (m, 1H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3 、。知二 0\ 819544 姐臨 j\\\JJXL· ΝΜ^Η (400 MHz, CDC13) δ 6.52-6.50 (m, 2H), 6.46-6.45 (m5 2H), 6.38-6.37 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.67-1.62 (m? 2H) 4 、。知。 • % 819592 MSB jxwJJJL· ΝΜΚ^Η (400 MHz, DMSO) δ 8.89-8.87 (m, 1H), 8.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 5.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=14.2 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.28 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.00(t, J=6.9Hz, 3H) -64- 200815017

實施例# 結構 ER-# 分析數據 5 〜0 广N 819593 teSB jw\JUL· nmr!h (400 MHz, DMSO) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.33 (d5 J=8.2 Hz, 1H)5 7.98-7.93 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.55, (dd5 J=14.2 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m? 1H), 3.74 (s, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.75-2.52 (m, 4H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, IH), 1.26 (d, J=7.3 Hz, 3H)5 1.03 (t, J=6.7 Hz, 3H) 6 、。知： 819594 紐鹽 /\\NJXEL NMR1!! (400 MHz, DMSO) δ 8.91-8.90 (m, 1H)5 8.36-8.34 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 5.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, 1=14.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s5 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.86-2.60 (m5 4H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, 1=6.9 Hz, 3H) 7 、。知： 819595 紐鹽 j\vvJJTL nmrlh (400 MHz, DMSO) δ 8.96-8.95 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.38-6.37 (m, 1H), 5.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55, (dd, 1=14.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.79-2.60 (m, 4H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.03 (t5 J=7.0Hz, 3H), 8 、〇 819597 /\\\SUL· NMR^ (400 MHz, DMSO) δ 6.89 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.48-6.47 (m，1H)，6.38-6.37 (m，1H)， 5.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=14.2 Hz, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.74 (s} 3H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17-3.08 (m5 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.51-2.38 (m5 2H), 2.23 (s, 6H)? 1.88-1.75 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.26 (d5 J=7.0 Hz, 3H)，1.02(t，J=7.0Hz，3H)， -65- .200815017

實施例# 結構 ER-# 分析數據 、〇 NME^H (400 MHz, DMSO) δ 8.91-8,92 (m, 1Η), Οκ /。 8.37-8.35 (m, 1H), 7.89-7.82 (m9 2H)5 7.62-7.51 (m, 2H), 6.50-6.49 (m, 1H), 9 819604 6.38-6.37 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), to鹽 j\\\J30CL 4.28 (s, 2H), 3.71 (s? 3H), 3.70 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H)S 2.65-2.59 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.08-1.03 (m，3H) NMR1!! //° (400 MHz, CD3OD) δ 6.56-6.49 (m, 4H), 6.44-6.42 (m, 1H)5 5.73-5.72 ； 5.60-5.59 10 y 819651 無鹽 (2m, 1H), 5.70-5.68 ； 5.54-5.52 (2m, 1H), 4.54 (dd, J=13.6 Hz, 2H), 3.80-3.65 (m, T 0 14H)，3.21-3.18 (m，2Η)，2·89-2·61 (m，4H)， V 2.10-1.94 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.50-1.48 ； 1.32-1.28 (2m, 3H), 1.18-1.12 (m，3H) 、0 NMR^ f° / (400 MHz, CD3〇D) δ 6.55-6.54 (m, 2H), 6.50-6.49 (m, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 6.41 11 0 819673 無鹽 (br, IH), 5.08 (t, 1=6.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 9H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3,45 (t51=6.2 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), V、 2.91-2.82 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 〇\ 2H), 〜O NMR'H 、。如： (400 MHz, CD3OD) δ 6.71-6.62(m, 3H), 6.47-6.46 (m, 1H), 3.69-6.38 (m, 1H), 12 819626 無鹽 4.79-4.78 (m, 2H), 4.38 (br, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 16H), 3.64-3.56 (m, V、 2H), 3.48-3.45 (m5 2H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 4H), X 1.18-1.15 (m, 6H) -66- 200815017

實施例# 結構 ER-# 分析數據 13 819641 紐隨 vvwJXDL NMRJH (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.54 (s5 2H), 3.78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.09-2.01 (m5 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.59 (s, 6H) 14 :知二。/ 819647 魅鹽 NMR1!! (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.S8-6.86 (m, 1H), 6.52 (d, 1=2.6 Hz, 1H), 6.43 (d5 J=2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)} 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.64-1.60 (m5 2H), 1.59 (s, 6H) 15 、知: 〇\ 819658 並鹽 y、\、J3TL NMR^ (400 MHz, CD3OD) δ 6.54-6.53 (m, 2H), 6.51-6.50 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.85 (s5 3H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.14-2.06 (m5 2H)S 1.67-1.61 (m, 2H). 1.60 (s, 6H) 16 y 819659 j\\\SIIL· NMRlH (400 MHz, CD3OD) δ 6.96 (s, 3H), 6.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), -67- 200815017

實施例# 結構 ER-# 分析w 17 、。^ 819660 NMR^ (400 MHz, CD3OD) δ 6.96 (s, 3H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s5 3H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H)5 2.83-2.80 (m5 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 6H) 18 〇\ 819657 4K鹽 (400 MHz, CD3OD) δ 6.53-6.52 (m, 2H), 6.51-6.50 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.55 (2H)5 3.79 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.70-2.64 (m5 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.61 (s, 6H) 19 V〇/ 〇\ ER- 819672 tees y% V\ JUL ΝΜΙ^Η (400 MHz, CDCI3) δ 7.32-2.27 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.51 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.38 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.82 (s5 2H), 4.78 (s, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.39-3,35 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.62-1.57- (m, 2H), 1.55 (s，6H) 20 819677 ^EBS j\wJirL NMRJH (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.34 (m5 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.51 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.38 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.57 (s, 6H) -68- 200815017

實施例# 結構 ER-# 分析數據 21 、〇 、。知。、 % 819689 ίκ鹽 NMR^ (400 MHz, DMSO) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.06 (d, 1=8.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=14.3 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.81-2.63 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.00-1.92 (m5 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.3 Hz, 3H) 22 、v V。、 0\ 819662 isM /、、、JUL M/Z(ES+) 計算値：597.3 實測値：598.3 (M+H) 分析型肌C: 方法A1 Xterra MS Cl8 (4.6X100mm) 5um 滯留時間：9.98分鐘 23 "〇〇 819627 TFA鹽 M/Z (ES+) 計算値：511,3 實測値：512.4 (M+H) 分析型HPLC : 方法A2 Xterra MS C18 (4.6X100mm) 5um 滯留時間：6.80分鐘 24 V。、 819661 無鹽 M/Z (ES+) 計算値：635.4 實測値：636.4 (M+H) 分析型HPLC : 方法A1 Xterra MS Cl 8 (4.6X100mm) 5um 滯留時間：9.54分鐘 25 〜0 819642 tee® M/Z (ES+) 計算値：491.3 實測値：492.4 (M+H) 分析型HPLC : 方法A1 Xterra MS C18 (4.6X100mm) Sum 滯留時間：7.28分鐘 -69- 200815017

實施例# 結構 ER-# 分析讎 26 〇、 819663 無鹽 M/Z (ES+) 計算値：663.3 實測値:664.7 (M+H) 分析型HPLC : 方法A1 Xterra MS C18 (4.6X100mm) 5um 滯留時間：9.60分鐘 27 v° 819650 並鹽 M/Z (ES+) 計算値：633.3 實測値：634.4 (M+H) 分析型HPLC : 方法A1 Xterra MS CIS (4.6X100mm) 5um 滯留時間：9.72分鐘 28 、知。1 % 819637 TFA鹽 M/Z (ES+) 計算値：551.3 實測値：512.3 (M+H) 分析型HPLC: 方法A2 Xterra MS C18 (4.6X100mm) 5um 滯留時間：7.17分鐘 ， 29 0\ 819718 TFA鹽 M/Z (ES+) 計算値：597.3 實測値：598.4 (M+H) -70- 200815017 實施例# 結構 ER-# 分析數據 30 〇\ 819703 TFA鹽 M/Z (ES+) 計算値：519.3 實測値：520·4 (M+H) 31 、〇 〇、 819590 ftE鹽 NMR !H (400 MHz, DMSO) δ 7.45 (s, 1Η), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.42 (s, 2H), 634-6.30 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 4.62-4.40 (m, 4H), 3.75-3.62 (m, 12H), 3.43 (s, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1J3-1.83 (m, 2H), L50-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 6H) 32 819688 to鹽 NMR^ (400 MHz, DMSO) δ 8.88-8.87 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 6.48-6.47 (m, 1H)? 6.38-36.37 (m, 1H), 5.07 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.75-2.58 (m, 7H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.37-1.34 (m5 1H), 1.27 (d, J=7.3 Hz, 3H) 眚施例33-106 :生物活l HEKT-bet-lit c分析：此分析是在表現人類T-bet及驅動蟲螢 光素酶報告子（luciferase reporter)之T-box反應要素的基因 工程HEK細胞中測量T-bet依賴性報告子（蟲螢光素酶）活 性。將HEKT-bet細胞以2xl04/井置入96-井平板，並添加化 合物至細胞培養中24小時。經由添加50 μί的Steady-Glo 試劑（Promega)測量蟲螢光素酶活性，並於Victor V讀取儀 (；perkinElmer)讀取樣品。經由比較處以化合物之樣品與未處 -71- 200815017 以化合物之運劑對照組來決定化合物活性。IC5Q値之計算是 利用在缺乏測試化合物時對應於蟲螢光素酶量之最大値以 及在最大抑制作用所得對應於測試化合物値之最小値。 標準化 HEKT-bet IC5❹値之測定：在微孔平板 (microtiter plates)中分析化合物。每一平板包括一參考化合 物ER-8 1 9544。特定化合物之未標準化IC5G値除以同一微孔 平板測定之參考化合物IC5()値以提供相對效力値。然後相對 效力値乘以參考化合物已確定之效力而得到標準化 ® HEKT-bet IC5〇値。在此分析中，ER-8 1 9544已確定之效力爲 0.03 5 μΜ。文中提供之IC5G値是使用此標準化方法得到。 本發明之範例化合物是根據上述方法於上述 HEKT-bet-luc分析法中分析。以下表2指出以上述標準化 HEKT-be卜luc分析法測定具有ic5G高至5.0 μΜ之本發明之 範例化合物。

-72- 200815017

表2.範例化合物之IC^値 實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μηι) 33 0 V。、 〇、 819543 一” - _ 0.015 34 、。^ V。、 〇、 819549 0.015 35 、知 0 V。、 。、 819543 0.015 36 、。^ V。、 0\ 819701 0.021 -73- 200815017

實施例# 結構 ER·編號 IC5〇 (pm) 37 V、 〇、 819544 0.035 38 819594 0.060 39 〜0 、。^ V。、 819647 0.064 40 〇/ v。、 〇、 819657 0.065 -74- 200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (pm) 41 819659 0.068 42 819592 0.086 43 819595 0.090 44 819597 0.090 -75- 200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μιη) 45 、。匕。/ 819641 0.098 46 :心 0 V。、 〇、 819673 0.102 47 V。、 〇、 819651 0.110 48 V。、 占、 819583 0.112 -76- .200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μηι) 49 、。知： 819604 0.120 50 、〇 V。、 。、 819657 0.124 51 819593 0.140 52 A、 V。、 〇、 819658 0.141 -77- .200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μιη) 53 〜0 V。、 819648 0.147 54 819602 0.150 55 知。 819689 0.169 56 S〇r。、 819646 0.184 -78- 200815017

實施例# 結構 ER·編號 IC5〇 (pm) 57 v。、 〇、 819655 0.204 58 V。、 〇、 819703 0.247 59 % 819601 0.260 60 Vo 819605 0.260 -79- 200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC50 (μιη) 61 V、 〇、 819652 0.270 62 819688 0.288 63 819603 0.340 64 A ^〇Γ。、 819628 0.360 65 〜0 、。^^一 Nko 819642 0.365 -80 - 200815017

實施例# 結構 ER_編號 IC5〇 (μιη) 66 ▽ 819607 0.500 67 V。、 0、 819590 0.514 68 819640 0.542 69 、0 、。^V/ V、 0\ 819702 0.600 -81 - .200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μΐϋ) 70 、。知/ V。、 〇、 819663 0.637 71 "〇τ。、 819650 0.669 72 819596 0.720 73 819637 0.734 -82- 200815017

實施例# 結構 ER·編號 IC5〇 (pm) 74 819629 0.840 75 v。、 〇、 819672 0.877 76 、v Spr。、 〇\ 819662 0.898 77 V。、 〇、 819677 1.024 83- 200815017

實施例# 結構 ER·編號 IC5〇 (μιη) 78 819634 1.150 79 〇/ 819613 1.310 80 ^00 819627 1.600 81 °2^n^° / ν。、 〇、 819698 1.983 -84- .200815017

實施例# 結構 ER_編號 IC5〇 (μιη) 82 >。、 〇、 819704 2.759 83 819606 2.870 84 命、 819708 3.599 85 VBr Br 819599 4.710 •85- 200815017

實施例# 結構 ER，編號 IC5〇 (μηι) 86 、v S〇r。、 819649 4.945 87 819556 0.166 88 、。知： \>Λ 819557 0.51 89 Νιρ Br 819558 0.74 -86 - 200815017

實施例# 結構 ER·編號 IC5〇 (pm) 90 V、 0、 819724 0.104 91 0 ▽ 819735 0.140 92 〜0 、。^ V、 〇、 819749 0.044 93 〜〇 、。^ V、 〇\ 819750 0.041 -87 - 200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μΐϋ) 94 〜。、 方。、 〇、 819752 0.071 95 819755 0.053 96 0。/ 6。、 819767 0.148 97 819768 0.183 98 NkC〇 819769 0.190 -88 - 200815017

實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μιη) 99 V 819770 0.267 100 819771 0.205 101 、。知。 Μ 819772 0.103 102 〇7 V、 0、 819582 0.01 103 Nko5 819777 0.11 -89- 200815017 實施例# 結構 ER-編號 IC5〇 (μηι) 104 y 819991 0.12 〜0 105 0 819995 0.33

預言性實施例106 活體內生物活性 於CIA抑制關節炎發展。在第0天以bCII/CFA免疫 DBA1/J小鼠，然後在第21天以bCII/IFA追力□。硏究期間監 控關節炎發展。關節炎計分如下：=正常爪，分數1 = 1-2 足趾發炎之爪；分數2 = 3足趾或1_2足趾+腕或踝發炎， 分數3 =手 +大於2足趾發炎；以及分數4=多個足趾（3-4) +重要腕或踝發炎。 (A)活性化合物之部分治療評估：自對第Π型膠原誘發 抗體後第20天但於疾病發展前’經由口服每日一次投與所 欲劑量之上述活性化合物。（B)活性化合物之完全治療評 估：疾病發展後給予上述之活性化合物（自第二次免疫後第7 天）。（C)從完全治療性CIA硏究之老鼠爪的X-射線分析。 -90- 200815017 χ-射線計分爲骨質減少、骨骼腐飩及新骨形成組合的測量指 標。（D)代表性X-射線照片。 預言性實施例107 活」體內生物活性 於CAIA抑制關節炎發展。在第0及3天對BALB/c小 鼠靜脈注射1 mg抗第II型膠原抗體，之後腹腔注射25 的LPS。然後從第0.天至第7天每日一次口服給予活性化合 物以及methc>treXate(MTX)。硏究期間監控關節炎計分及體 ⑩重。 其他具體例：以上已描述一些本發明之具體例，顯然本 發明之基本實施例可經變化而得到利用本發明之化合物及 方法之其他具體例。因此，需明瞭本發明之範圍將由隨文之 申請專利範圍界定，而非說明書中經由實施例代表之具體例 來界定之。

-91 ·

Claims (1)

1. 200815017 十、申請專利範圍： 1 .一種於有需要之患者治療自體免疫疾病之方法，包括對該 患者投與治療有效量之化合物； 其中該自體免疫疾病是選自由全身紅斑性狼瘡，第1型糖 尿病，牛皮癬及動脈粥狀硬化所組成之群組； 其中該化合物爲式I之化合物： Ra

   其中： (^爲-以…八尺”-或-匚^^^噴式或反式）； R1及R2爲獨立選自H，Cu烷基，C2.4烯基，或一起成爲 Cu亞烷基或C2_6亞烯基； 各R3，R4，R6及R7爲獨立選自氫及甲基； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩基’ 吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經〇至5個獨 自選自Cu烷基，Cu烷氧基，羥基，Cu烷硫基’環丙 基，環丙基甲基及鹵基之取代基取代； R8爲Η，甲基，乙基，丙烯基，(Cu烷氧基）Cu烷基’ -92- 200815017 (Ci-3烷硫基）C^3烷基，Cu3羥基烷基，苯基’节基’呋 喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基’異曙唑基’ 吡啶基，及噻吩基； 其中R8經0至3個獨自選自甲基，乙基，鹵基，Cl-3烷氧 基，Cu烷硫基，（<^-3烷氧基）(^-3烷基，（山-3院硫基 烷基，Cu羥基烷基，(Q-3毓基烷基）苯基’节基’呋喃 基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，異噻唑基，異曙唑基，吡 啶基，噻吩基，哌喃基，二氫哌喃基，四氫哌喃基’及環 ® 丙基之取代基取代;以及 各Ra，Rb及Re爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， 氟，氯，胺基，甲基胺基，二甲基胺基及苯氧基； 或選自 Ra及Rb，以及Rb及R。之一對，一起成爲 -o-(ch2)-o-或-o-ch2-ch2-o-; 或其醫藥可接受鹽、Cu烷基酯或醯胺、或C2-6烯基酯或 醯胺。 0 2.如申請專利範圍第1項之方法，其中： Q爲-C^I^MR2)·或-CH = CH-(順式或反式）； R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基或丙基，或一起成爲 CH2=，亞烯丙基，亞丙基’亞丙烯基，或亞乙基； 各R3，R4，R6及R7爲氫； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喧琳基’異唾琳基，Π引噪基，咲喃基，嚷吩基， 吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經〇至3個獨 自選自甲基，甲氧基，乙基，羥基，溴，氟，及氯之取代 -93- 200815017 基取代； R8爲Η，甲基，乙基，丙烯基，甲氧基乙基，羥基乙基， 或苄基， 其中R8經0至3個獨自選自甲基，乙基，鹵基，G-3烷氧 基，Q-3羥基烷基，苄基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡 咯基，異噻唑基，異噚唑基，吡啶基，噻吩基，哌喃基， 二氫哌喃基，四氫哌喃基，及環丙基之取代基取代； 或 Ra 及 Rb — 起形成- 0-(CH2)-0-; ^ 各Ra，Rb&Re爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， 氟，及氯； 或其醫藥可接受鹽。 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中： R1及R2爲獨立選自Η及甲基，或一起成爲CH2=; X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喏啉基，萘基 | 或吡咯基，以及經〇至3個獨自選自氟，甲基，甲氧基， 羥基及溴之取代基取代； R8爲Η，甲基，乙基，羥基乙基，或苄基；其中苄基可經 吡咯基或吡唑基取代；以及 各Ra，Rb& Re爲獨立選自氫，甲氧基及氟； 或其醫藥可接受鹽。 4·如申請專利範圍第2項之方法，其中： R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基，或一起成爲亞丙基， 亞烯丙基或CH2=; -94- 200815017 χ爲亞甲基或亞乙基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩基， 吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經〇至3個獨 自選自甲基，甲氧基，氟及溴之取代基取代；以及 R8爲H，甲基，乙基，羥基乙基或苄基；其中苄基可經吡 咯基或吡唑基取代； 或其醫藥可接受鹽。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物爲下式之化 合物：

   6.如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物爲下式之化 合物：

   -95. 200815017 或其醫藥可接受鹽。 7.—種化合物用於製備於有需要之患者治療自體免疫疾病 之藥物之用途， 其中該自體免疫疾病是選自由全身紅斑性狼瘡，第1型糖 尿病，牛皮癖及動脈粥狀硬化所組成之群組； 其中該化合物爲式I之化合物：

   其中： (5爲-0：(&1)(以2)-或-0：11 = 0：11-(順式或反式）·， R1及R2爲獨立選自H，Cu烷基，C2.4烯基，或一起成爲 Cu亞烷基或c2.6亞烯基； 各R3，R4，R6及R7爲獨立選自氫及甲基； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩基， 吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經〇至5個獨 自選自Cu烷基，Cu烷氧基，羥基，Cu烷硫基，環丙 基’環丙基甲基及鹵基之取代基取代； R8爲H，甲基，乙基，丙烯基，（Cl-3烷氧基）(^-3烷基， -96- 200815017 (Cu烷硫基）(^-3烷基，Cm羥基烷基，苯基，苄基，呋 喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噚唑基， 吡啶基，及噻吩基； 其中R8經0至3個獨自選自甲基，乙基，鹵基，C10烷氧 基，Ch烷硫基，（Ch烷氧基烷基，（Cw烷硫基）(^-3 烷基，^·3羥基烷基，（^·3锍基烷基）苯基，苄基，呋喃 基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，異噻唑基，異噚唑基，吡 啶基，噻吩基，哌喃基，二氫哌喃基，四氫哌喃基，及環 丙基之取代基取代；以及 各Ra，…及Re爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， 氟，氯，胺基，甲基胺基，二甲基胺基及苯氧基； 或選自以及Rb，以及以及R。之一對，一起成爲 -0-(CH2)-0-或-0-CH2-CH2-0-; 或其醫藥可接受鹽、Cu烷基酯或醯胺、或c2_6烯基酯或 醯胺。 8.如申請專利範圍第7項之用途，其中： R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基或丙基，或一起成爲 CH2=，亞烯丙基，亞丙基，亞丙烯基，或亞乙基； 各R3，R4，R6及R7爲氫； X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，呋喃基，噻吩基， 吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經0至3個獨 自選自甲基，甲氧基，乙基，羥基，溴，氟，及氯之取代 -97- 200815017 基取代； R8爲Η，甲基，乙基，丙烯基，甲氧基乙基，羥基乙基， 或苄基， 其中R8經〇至3個獨自選自甲基，乙基，鹵基，h-3烷氧 基，C!-3羥基烷基，苄基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，吡 咯基，異噻唑基，異噚唑基，吡啶基，噻吩基，哌喃基， 二氫哌喃基，四氫哌喃基，及環丙基之取代基取代； 或 Ra 及 Rb — 起形成- 0-(CH2)-0-; 各Ra，Rb及R。爲獨立選自氫，羥基，甲氧基，苄氧基， 氟，及氯； 或其醫藥可接受鹽。 9.如申請專利範圍第8項之用途，其中： R1及R2爲獨立選自Η及甲基，或一起成爲CH2=; X爲亞甲基，亞乙基或丙烯基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喏啉基，萘基 或吡咯基，以及經〇至3個獨自選自氟，甲基，甲氧基’ 羥基及溴之取代基取代； R8爲Η，甲基，乙基，羥基乙基，或苄基；其中苄基可經 吡咯基或吡唑基取代；以及 各Ra，Rb&Re爲獨立選自氫，甲氧基及氟； 或其醫藥可接受鹽。 1 0 .如申請專利範圍第8項之用途，其中： R1及R2爲獨立選自Η，甲基，乙基，或一起成爲亞丙基’ 亞烯丙基或ch2=; -98- 200815017 χ爲亞甲基或亞乙基； R5爲苯基，喹啉基，異喹啉基，吲噪基，呋喃基，噻吩基， 吡唑基，喹喏啉基，萘基，或吡咯基，以及經〇至3個獨 自選自甲基，甲氧基，氟及溴之取代基取代；以及 R8爲Η，甲基，乙基，羥基乙基或苄基；其中苄基可經吡 咯基或吡唑基取代； 或其醫藥可接受鹽。 1 1.如申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物爲下式之化 ^ 合物：

   1 2.如申請專利範圍第7項之用途，其中該化合物爲下式之化 合物：

   或其醫藥可接受鹽 -99- 200815017 七、指定代表圖：無 (一) 本案指定代表圖為：第 圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無