RU99119223A - Бициклические автоматические аминокислоты - Google Patents

Claims (11)

1. Соединения формулы I

в которой R¹ обозначает Н, алкил с 1-6 атомами или бензил;
R² обозначает R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R⁶ или SO₂R¹⁰;
R³ обозначает Н, Hal, OA, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-ацил, -0-ацил, CN, NО₂, OR¹⁰, SR¹⁰, R² или CONHR¹⁰;
R⁴ обозначает Н, =0, =S, С₁-С₆алкил или апил;
R⁵ обозначает NH₂, H₂N-C(=NH) или H₂N-C(=NH)-NH, причем первичные аминогруппы могут быть защищены также обычными аминозащитными группами или одно-, двух- либо трехкратно замещены R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ или SO₂R¹⁰, или идентичен R⁶;
R⁷, R⁸ каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает Н или
R⁷ и R⁸ оба вместе образуют также связь;
X, Y каждый независимо друг от друга обозначает =N-, -N-, О, S, -СН₂- или =С-, при условии, что по меньшей мере один из них обозначает =N-, -N-, О или S;
W, Z каждый независимо друг от друга либо отсутствует, либо обозначает О, S, NR¹, C(=O), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO₂ или СА= СА';
R⁶ представляет собой одно- либо двухядерный гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S-атомами, который может быть незамещенным или одно-, двух- либо трехкратно замещен Hal, А, -СО-А, ОН, CN, COOH, COOA, CONH₂, N0₂, =NH или = 0;
R⁹ обозначает Н, Hal, OA, NHA, NAA', NH-ацил, 0-ацил, CN, NО₂, SA, SOA, SO₂A, SO₂Ar или SО₃Н;
R¹⁰ обозначает H, A, Ar или аралкилен с 7-14 С-атомами;
R¹¹ обозначает H или алкил с 1-6 С-атомами;
А, А' каждый независимо друг от друга обозначает H или незамещенный либо одно-, двух- или трехкратно замещенный радикалом R⁹ алкил либо циклоалкил с 1-15 С-атомами и где одна, две или три метиленовые группы могут быть заменены на N, О и/или S;
Ar представляет собой незамещенную либо одно-, двух- или трехкратно замещенную А и/или R⁹ одно- либо двухядерную ароматическую циклическую систему с 0, 1, 2, 3 или 4 N-, О- и/или S-атомами,
Hal обозначает F, C1, Вr или I и
m, n каждый независимо друг от друга обозначает 0, 1, 2, 3 или 4,
а также их физиологически приемлемые соли.

2. Энантиомеры или диастереомеры соединений формулы I по п.1.

3. Соединения формулы I по п.1
а) (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидинометил-1,4-бензодиоксан-6-ил)пропионовая кислота;
б) (2S)-2-тpeт-бyтилoкcикapбoкcaмидo-3-[3,4-дигидро-2-(2-гуанидино-2-оксоэтил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил] пропионовая кислота;
в) (2S)-2-бензилоксикарбоксамидо-3-(2-гуанидиноацетамидометил-1,4-бензодиоксан-6-ил) пропионовая кислота;
г) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[N-(2-имидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота;
д) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3- { 3,4-дигидро-2-[N-(2-бензимидазолил)карбамоилметил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота;
е) (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамидо-3-{ 3,4-дигидро-2-[2-(2-имино-4-оксоимидазолидин-5-ил)этил]-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-ил} пропионовая кислота,
а также их физиологически приемлемые соли.

4. Способ получения соединений формулы I по п.1 и их солей, отличающийся тем,
а) что соединение формулы I высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки средством сольволиза или гидрогенолиза, или
б) что соединение формулы II

в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R¹¹, W, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R²-L
в которой R² имеет значение, указанное в п.1 формулы, a L обозначает Сl, Вr, I, ОН или реакционноспособно этерифицированную ОН-группу, или
в) что омыляют сложный эфир формулы I, или
г) что один из остатков R¹ и/или R⁵ превращают в другой остаток R¹ и/или R⁵, и/или
д) что основное или кислое соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в одну из его солей.

5. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что из соединения формулы I по п.1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом изготавливают соответствующую дозированную форму.

6. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

7. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли в качестве гпIIb/IIIа-антагонистов для борьбы с тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца и артериосклерозом.

8. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов α_v-интегрина для борьбы с обусловленными патологическими причинами ангиогенными заболеваниями, тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца, артериосклерозом, опухолями, остеопорозом, воспалениями и инфекциями.

9. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли, где R² представляет собой камфор-10-ил, в качестве ингибиторов α_v-интегрина для борьбы с обусловленными патологическими причинами ангиогенными заболеваниями, тромбозами, инфарктом миокарда, ишемической облезнью сердца, артериосклерозом, опухолями, остеопорозом, воспалениями и инфекциями.

10. Применение соединений формулы I по п.1 и/или их физиологически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств.

11. Соединения формулы I по п.1 и/или их физиологически приемлемые соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в качестве ингибитора α_v-интегрина.