RU2750201C1 - Композиция для предотвращения и лечения повреждения спинного мозга - Google Patents
Композиция для предотвращения и лечения повреждения спинного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2750201C1 RU2750201C1 RU2020129355A RU2020129355A RU2750201C1 RU 2750201 C1 RU2750201 C1 RU 2750201C1 RU 2020129355 A RU2020129355 A RU 2020129355A RU 2020129355 A RU2020129355 A RU 2020129355A RU 2750201 C1 RU2750201 C1 RU 2750201C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- spinal cord
- cord injury
- formula
- present
- composition
- Prior art date
Links
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- -1 compound (S)-2-(((4'-trifluoromethylbiphenyl-4-yl)methyl)amino)propanamide methane sulfonate Chemical class 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 17
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- CBATUQSECWXTQY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid propanamide Chemical compound CCC(N)=O.CS(O)(=O)=O CBATUQSECWXTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- 101150053137 AIF1 gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229940126181 ion channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002684 laminectomy Methods 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к применению соединения Формулы 1 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга
Формула 1
а также относится к способу предотвращения или лечения повреждения спинного мозга, включающему в себя пероральное или парентеральное введение субъекту средства, активным ингредиентом которого является соединение, представленного Формулой 1, в дозах 1-1000 мг/кг в день порционно в течение дня. Группа изобретений обеспечивает получении композиции, содержащей соединение (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамидметан-сульфонат, или его фармацевтически приемлемую соль, обладающей превосходным действием по предотвращению, облегчению последствий и лечению повреждения спинного мозга за счет восстановления ухудшения нервных функций, вызванного повреждением спинного мозга, облегчения боли и облегчения восстановления поврежденной ткани спинного мозга. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр., 11 ил.
Description
Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к композиции для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга и к пищевой композиции для предотвращения или облегчения последствий повреждения спинного мозга, каждая из которых содержит (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфонат, и способ предотвращения или лечения повреждения спинного мозга.
[2]
Уровень техники
[3] Повреждение спинномозгового нерва в результате травмы или тому подобного вызывает паралич функций человека. Ткань спинномозгового нерва имеет более простую структуру, чем головной мозг, но проблема состоит в том, что регенерация нервов значительно затруднена. Патологические явления, возникающие после травмы спинного мозга, классифицируются с течением времени на две фазы: первичное повреждение и вторичное повреждение. Первичное повреждение представляет собой явление, возникающее в течение нескольких минут сразу после повреждения, приводящее к некрозу клеток в месте раны. На этом этапе фармакологическое лечение практически невозможно из-за быстрого разрушения клеток. Вторичное повреждение, которое следует за первичным повреждением, медленно прогрессирует в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, что приводит к дегенерации клеток вокруг места раны, а также к медленной гибели клеток из-за апоптоза в окружающих нервных клетках и олигодендроцитах. Гибель клеток вокруг раны непрерывно прогрессирует, и в конечном итоге поврежденный участок внутри спинного мозга постепенно увеличивается в размерах. Кроме того, дегенерация аксонов, которые действуют как пути движения нервных сигналов, и миелиновых оболочек, которые помогают функциям аксонов, вызывает образование пустых пространств, таких как полости, что делает невозможным передачу нервных сигналов и, как следствие, к постоянной потере функций.
[4] За последнее десятилетие были проведены исследования по подавлению или облегчению стойкого функционального паралича, вызванного травмой спинного мозга, на основе исследований по изучению причин патологического воздействия после травмы спинномозговых нервов и регенерации спинномозговых нервов. В частности, с помощью фармакологического лечения трудно воздействовать на начальный механизм повреждения спинного мозга, потому что повреждение спинного мозга быстро прогрессирует на начальном этапе. Таким образом, фармакологическая стратегия воздействия на вторичные механизмы является важной частью при разработке терапии. В этом отношении к настоящему времени были опробованы различные потенциальные фармакологические способы лечения, включая стероиды, антиоксиданты, ингибиторы рецептора глутамата, ингибиторы ионных каналов, ганглиозиды, антитела к ингибиторам регенерации аксонов, противовоспалительные агенты и нейротрофические факторы. Среди них только метилпреднизолон в настоящее время используется в качестве терапевтического средства, назначаемого после повреждения спинного мозга. Однако метилпреднизолон имеет много проблем, таких как недостаточно доказанные терапевтические эффекты и побочные эффекты при введении его чрезмерных доз. Таким образом, существует острая необходимость в создании нового терапевтического агента.
[5]
Раскрытие
Техническая проблема
[6] В результате продолжительных усилий, направленных на решение проблем, связанных с предшествующим уровнем техники, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфонат настоящего изобретения обладает действием восстановления утраченной функции нерва, вызванной повреждением спинного мозга, облегчения боли и облегчения восстановления поврежденной ткани спинного мозга, и, таким образом, полезно для профилактики и лечения повреждения спинного мозга. На основании этого открытия было выполнено настоящее изобретение.
[7]
Техническое решение
[8] В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения вышеуказанные и другие цели могут быть достигнуты путем получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
[9] Формула 1
[10]
[11] В другом аспекте настоящее изобретение относится к пищевой композиции для предотвращения или облегчения последствий повреждения спинного мозга, содержащей в качестве активного ингредиента данное соединение.
[12] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения повреждения спинного мозга, включающему в себя введение данного соединения субъекту, не являющемуся человеком.
[13]
Полезный эффект изобретения
[14] Композиция, содержащая соединение Формулы 1 настоящего изобретения, обладает превосходным действием по предотвращению, облегчению последствий и лечению повреждения спинного мозга за счет восстановления ухудшения нервных функций, вызванного повреждением спинного мозга, облегчения боли и облегчения восстановления поврежденной ткани спинного мозга.
[15]
Описание чертежей
[16] Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую общий период эксперимента и период введения лекарственного средства (KDS2010);
[17] Фиг. 2А представляет собой график, демонстрирующий эффект облегчения восстановления нервных функций при проведении поведенческого теста с использованием системы оценки движений Бассо-Битти-Бреснахана (БББ) после введения KDS2010 крысам с травмой спинного мозга и нормальным крысам;
[18] Фиг. 2В представляет собой график, демонстрирующий эффект снятия болевой реакции при проведении оценки болевой реакции с использованием динамического подошвенного теста после введения KDS2010 крысам с травмой спинного мозга и нормальным крысам;
[19] Фиг. 3 включает изображения, показывающие степень миелинизации тканей в результате окрашивания эриохромцианином поврежденного участка ткани, полученные после введения KDS2010 крысам с повреждением спинного мозга и нормальным крысам, и диаграммы, сравнивающие общую площадь ткани, общую площадь миелинизации и долю (%) общей площади миелинизации от общей площади ткани;
[20] Фиг. 4A-4D показывают количество миелинизированных аксонов, количество полостей и значение g-отношения, измеренные с помощью окрашивания толуидиновым синим (ТС) и ПЭМ-визуализации, где Sham представляет собой животную модель, которой не вводили вещество, индуцирующее повреждение спинного мозга субстанция, а V представляет собой контрольную группу для KDS;
[21] На фиг. 5A-5B показано количество вновь образованных нервных клеток, измеренное в результате иммунофлуоресцентного окрашивания; и
[22] На фиг. 6 показано количество воспалительных клеток, измеренное с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания.
[23]
Лучший вариант осуществления изобретения
[24] Далее настоящее изобретение будет описано подробно. При этом, каждое описание и вариант осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, могут применяться к другим описаниям и вариантам осуществления. То есть все комбинации различных элементов, раскрытых в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, объем настоящего изобретения не ограничивается конкретным описанием, приведенным ниже.
[25] Кроме того, специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, могут получить или распознать ряд эквивалентов определенных вариантов осуществления, раскрытых в настоящем изобретении, просто посредством обычных экспериментов. Кроме того, эти эквиваленты следует рассматривать как включенные объем настоящего изобретения.
[26] Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга, содержащую в качестве активного ингредиента соединение, представленное следующей Формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль.
[27] Формула 1
[28]
[29] В настоящем изобретении соединение, представленное Формулой 1, представляет собой (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфонат. В настоящем изобретении данное соединение может называться «KDS2010».
[30] Хотя изучение специфической фармакологической активности данного соединения все еще продолжается, не было выявлено, оказывает ли это соединение прямое действие на предотвращение и лечение повреждений спинного мозга.
[31] В настоящем изобретении нет особых ограничений в отношении способа получения (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфоната, и это соединение может быть химически синтезировано известным в данной области техники способом или может быть выбрано из коммерчески доступных веществ.
[32] (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфонат настоящего изобретения может присутствовать в сольватированной или несольватированной форме. (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфонат настоящего изобретения может присутствовать в кристаллической или аморфной форме, и все эти физические формы включены в объем настоящего изобретения.
[33]
[34] Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать в себя не только соединение, представленное Формулой 1, но также его фармацевтически приемлемую соль. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль соединения в комбинации с другим веществом и относится к веществу, способному проявлять фармакологически подобную активность.
[35] Типы фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничений соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат или сульфат, и соли органических кислот, такие как карбоксилат или сульфонат. Кроме того, тип карбоксилата включает в себя без ограничений ацетат, малеат, фумарат, малат, цитрат, тартрат, лактат или бензоат. Кроме того, тип сульфоната включает в себя без ограничений метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или нафталиндисульфонат.
[36]
[37] Используемый здесь термин «повреждение спинного мозга» означает патологию, связанную с повреждением спинного мозга, вызванную травмой, такой как дорожно-транспортное происшествие или падение, которая вызывает потерю движения и, следовательно, потерю чувствительности из-за паралича двигательных нервов ниже поврежденного участка, а также нарушения в регуляции перистальтики мочевого пузыря и кишечника, регулируемой вегетативной нервной системой. Как правило, повреждение спинного мозга подразделяется на полное повреждение спинного мозга и неполное повреждение спинного мозга в зависимости от степени повреждения. Термин «полное повреждение спинного мозга» относится к повреждению спинного мозга, которое представляет собой состояние полностью поперечно разрезанного спинного мозга и приводит к потере двигательных и сенсорных способностей из-за потери всех функций спинного мозга ниже поврежденного участка спинного мозга. Термин «неполное повреждение спинного мозга» относится к повреждению спинного мозга, которое сохраняет некоторые ощущения или двигательную функцию ниже места повреждения и возникает в результате смещения костей, гематом из-за отека мягких тканей или позвоночного канала или частичного разрыва спинного мозга. Как правило, симптомы различаются в зависимости от расположения поврежденной области, и повреждение в шейном отделе имеет такие симптомы, как снижение артериального давления, пульса, температуры тела и частоты дыхания, а также может вызывать респираторный дистресс. Повреждение в грудном и поясничном отделе приводит к потере моторных и сенсорных функций тела и конечностей, а также к потере функций мочевого пузыря, толстой кишки и половой функции.
[38] Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может способствовать восстановлению нервной функции, уменьшать боль, вызываемую повреждением спинного мозга, или способствовать восстановлению ткани спинного мозга.
[39] В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения результат лечения модели повреждения спинного мозга у животных соединением Формулы 1 настоящего изобретения показывает, что восстановление функции нервов облегчалось, боль уменьшалась, и восстановление ткани спинного мозга облегчалось по сравнению с группой животных с повреждением спинного мозга, которым не вводили лекарственное средство (Фиг. 2A, 2B и 3).
[40] Результат продемонстрировал, что композиция, содержащая соединение Формулы 1 настоящего изобретения, обладает превосходным эффектом предотвращения или лечения повреждения спинного мозга.
[41] Используемый здесь термин «предотвращать» или «предотвращение» относится к любому действию, которое ингибирует или задерживает начало повреждения спинного мозга путем введения композиции, содержащей соединение Формулы 1 настоящего изобретения. Используемый здесь термин «лечение» относится к любому действию, которое облегчает или благоприятно изменяет симптомы заболевания путем введения композиции, содержащей соединение Формулы 1 настоящего изобретения.
[42]
[43] Фармацевтическая лекарственная форма композиции для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга настоящего изобретения может быть ее фармацевтически приемлемой солью, и композиция может применяться отдельно или совместно с другим фармацевтически активным соединением или в комбинации с ним.
[44] Композиция для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга настоящего изобретения может дополнительно включать в себя фармацевтически приемлемый носитель.
[45] Композиция для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга настоящего изобретения может быть получена в виде фармацевтического препарата с использованием способа, хорошо известного в данной области техники, для обеспечения быстрого, замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения млекопитающему. При получении композиции активный ингредиент предпочтительно смешивают с или разбавляют носителем или инкапсулируют в носитель в форме контейнера.
[46] Соответственно, композиция для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга настоящего изобретения применяется в виде перорального препарата, такого как порошок, гранула, таблетка, капсула, суспензия, эмульсия, сироп или аэрозоль, или препарата, такого как препарат для наружного применения, суппозиторий или стерильный раствор для инъекций общепринятым способом. Композиция может дополнительно включать в себя подходящий носитель, вспомогательное вещество и разбавитель, обычно используемые при приготовлении композиций.
[47] Например, носитель, который может быть включен в композицию настоящего изобретения, включает в себя без ограничений лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и тому подобное. Приготовление осуществляется с использованием обычного разбавителя или вспомогательного вещества, такого как наполнитель, разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент, разрыхлитель или поверхностно-активное вещество.
[48] Твердые препараты для перорального введения включают в себя таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и тому подобное, и твердый препарат готовят путем смешивания, по меньшей мере, одного вспомогательного вещества, такого как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза или желатин. Кроме того, в дополнение к простым вспомогательным веществам также могут использоваться смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк.
[49] Жидкие препараты для перорального введения включают в себя суспензии, жидкости/растворы, эмульсии, сиропы и тому подобное. В дополнение к обычно используемым простым разбавителям, воде и жидкому парафину, в состав препарата также могут быть включены различные вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, подсластители, ароматизаторы и консерванты.
[50] Препараты для парентерального введения включают в себя стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизированные препараты и суппозитории. Неводные растворители и суспензии могут включать в себя пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. В качестве основы для суппозиториев можно использовать витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, масло с лаурином и глицерожелатин.
[51] Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может вводиться в виде единственного терапевтического агента или в комбинации с другим терапевтическим агентом и может вводиться последовательно или одновременно с обычным терапевтическим агентом. Фармацевтическая композиция может вводиться один или несколько раз. Принимая во внимание все факторы, описанные выше, важно вводить композицию в количестве, позволяющем получить максимальный эффект в минимальном количестве, не вызывая побочных эффектов, и такое количество может быть легко определено специалистами в данной области техники.
[52] Используемый здесь термин «введение» относится к введению фармацевтической композиции настоящего изобретения пациенту любым подходящим способом, и путь введения композиции настоящего изобретения может быть любым из множества пероральных или парентеральных путей, позволяющих композиции достичь ткани-мишени.
[53] Способ введения фармацевтической композиции настоящего изобретения специально не ограничивается и может представлять собой любой способ, обычно используемый в данной области техники. В качестве неограничивающего примера способа введения композиция может вводиться пероральным или парентеральным способом. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена в виде различных препаратов в соответствии с желаемым способом введения.
[54] Частота введения композиции настоящего изобретения специально не ограничивается, но может составлять один или несколько раз в день порциями.
[55] Типичная суточная доза композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение Формулы 1 настоящего изобретения, может составлять от 1 до 1000 мг/кг, в частности от 11 до 100 мг/кг, и композиция может вводиться один или несколько раз порционно.
[56]
[57] В другом аспекте настоящее изобретение относится к пищевой композиции для предотвращения или облегчения последствий повреждения спинного мозга, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, представленное Формулой 1.
[58] Пищевая композиция для предотвращения или облегчения последствий повреждения спинного мозга настоящего изобретения включает в себя препараты, такие как пилюли, порошки, гранулы, агенты для акупунктуры, таблетки, капсулы или жидкости, и пищевые продукты, к которым может быть добавлена композиция настоящего изобретения, включают в себя, например, различные пищевые продукты, такие как напитки, жевательная резинка, чаи, витаминные комплексы и пищевые добавки для здоровья.
[59] Пищевая композиция для предотвращения или облегчения последствий повреждения спинного мозга настоящего изобретения может включать в качестве основного ингредиента композицию или ее активный компонент или его физиологически приемлемую соль, и нет особых ограничений в отношении других ингредиентов. Подобно обычным продуктам питания, пищевая композиция может дополнительно включать дополнительные ингредиенты, такие как различные экстракты трав, пищевые добавки или натуральные углеводы.
[60] Как упоминалось выше, пищевые добавки также могут быть добавлены, и эти пищевые добавки включают в себя пищевые добавки, обычно используемые в данной области техники, например вкусовые добавки, ароматизаторы, красители, наполнители, стабилизаторы и тому подобное.
[61] Примеры натуральных углеводов включают в себя обычные сахара, включая моносахариды, такие как глюкоза и фруктоза, дисахариды, такие как мальтоза и сахароза, и полисахариды, такие как декстрин и циклодекстрин, и сахарные спирты, такие как ксилит, сорбит и эритрит. В дополнение к ингредиентам, описанным выше, в качестве ароматизаторов с успехом можно использовать натуральные ароматизаторы (например, ребаудиозид А, глицирризин или тому подобное) и синтетические ароматизаторы (сахарин, аспартам или тому подобное).
[62] В дополнение к ингредиентам, описанным выше, пищевая композиция для предотвращения или облегчения последствий повреждения спинного мозга настоящего изобретения может включать в себя ряд питательных веществ, витаминов, минералов (электролитов), ароматизаторов, таких как синтетические ароматизаторы и натуральные ароматизаторы, красителей и наполнителей (таких как сыр или шоколад), пектиновую кислоту и ее соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоидные загустители, агенты, регулирующие pH, стабилизаторы, консерванты, глицерин, спирт, карбонизирующие агенты, используемые в газированных напитках, и тому подобное. Кроме того, пищевая композиция может включать в себя натуральный фруктовый сок и фруктовую мякоть для производства напитков из фруктовых соков и овощных напитков. Эти ингредиенты можно использовать по отдельности или в комбинации.
[63] В настоящем изобретении биологически активная пищевая добавка включает в себя здоровое функциональное питание, здоровое питание и тому подобное.
[64] Термин «здоровое функциональное питание» имеет то же значение, что и пищевые продукты, предназначенные для оздоровления (FoSHU), и означает продукты питания, обладающие прекрасным фармацевтическим и лечебным действием, которые проходят специальную обработку для эффективного обеспечения функций биорегуляции и обеспечения питанием. Используемый здесь термин «функция» (или «функциональный») означает получение эффектов, полезных для здоровья, таких как контроль питательных веществ или физиологические воздействия на структуры и функции человеческого тела. Пищевой продукт настоящего изобретения можно производить способом, обычно используемым в данной области техники, и его можно производить путем добавления сырья и ингредиентов, обычно добавляемых в данной области техники. Кроме того, любую рецептуру пищевого продукта можно использовать без ограничений, если она приемлема в качестве пищи. Пищевая композиция настоящего изобретения может быть приготовлена в виде рецептур различных типов, и ее преимущества заключаются в отсутствии побочных эффектов, которые могут возникнуть при длительном введении лекарственного средства, поскольку в отличие от обычных лекарственных средств она в качестве сырья содержит пищевой продукт. Кроме того, благодаря прекрасной совместимости пищевой продукт настоящего изобретения можно принимать в качестве добавки для улучшения действия по предотвращению или облегчению последствий повреждения спинного мозга.
[65]
[66] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения повреждения спинного мозга, включающему в себя введение соединения, представленного Формулой 1, субъекту, не являющемуся человеком.
[67] Используемый здесь термин «субъект» может означать любое животное, включая человека, у которого есть или у которого может развиться повреждение спинного мозга. Животное может быть человеком или млекопитающим, таким как корова, лошадь, овца, свинья, коза, верблюд, антилопа, собака или кошка, которые нуждаются в лечении подобных симптомов, но не ограничивается этим.
[68] Способ предотвращения или лечения повреждения спинного мозга в соответствии с настоящим изобретением может, в частности, включать в себя введение фармацевтически эффективного количества композиции субъекту, который имеет повреждение спинного мозга или у которого оно может развиться.
[69]
Лучший вариант осуществления изобретения
[70] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры. Однако для специалистов в данной области техники будет очевидно, что эти примеры и экспериментальные примеры предоставлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
[71]
[72] Пример 1: Метод испытания
[73]
[74] 1-1. Получение лекарственного средства для введения
[75]
[76] Целевое лекарственное средство получали для определения его терапевтического эффекта при повреждении спинного мозга. Вводимое лекарственное средство получали, как описано в корейской патентной заявке с регистрационным № 10-1746060. В частности, (S)-2-(((4'-трифторметилбифенил-4-ил)метил)амино)пропанамид метансульфонат, описанный в Примере 9 настоящей заявки, (далее именуемый «KDS2010») синтезировали способом синтеза, описанным в Патентном бюллетене.
[77]
[78] 1-2. Получение животной модели повреждения спинного мозга
[79]
[80] В качестве животных моделей повреждения спинного мозга в настоящем изобретении использовали взрослых самцов крыс линии Спрег-Доули массой от 180 до 200 г, крыс анестезировали путем внутрибрюшинной инъекции кетамина. Ламинэктомию проводили на участке Т9, чтобы обнажить спинной мозг, спинной мозг сдавливали в течение 10 секунд с помощью специальных зажимов (самозакрывающиеся зажимы, Германия), чтобы вызвать повреждение спинного мозга, а затем зашивали мышцы и кожу.
[81]
[82] 1-3. Введение напитка KDS2010 в модели повреждения спинного мозга и тесты поведения и реакции на боль
[83]
[84] Манипуляции по обращению с лабораторными животными и исследования были проведены с разрешения отдела лабораторных животных, Департамента медицины Университета Йонсей, в соответствии с руководящими принципами Ассоциации по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных (AAALAC).
[85] Из 50 животных моделей с повреждением спинного мозга в общей сложности 5 были контрольной группой, не получавшей лекарственные препараты (нормальная), 5 - контрольной группой, получавшей лекарственное средство (нормальная/KDS2010), 20 - группой, не получавшей лекарственное средство, подвергшейся повреждению спинного мозга (ПСМ), и 20 были группой, получавшей лекарственное средство, подвергшейся повреждению спинного мозга (ПСМ/KDS2010). Через 2 недели после индукции повреждения спинного мозга вводили смесь препарата и питьевой воды в дозе 10 мг/кг.
[86] Проверку двигательной функции выполняли в общей сложности 10 раз в неделю в течение 10 недель после повреждения спинного мозга, а восстановление функции задних конечностей у животных оценивали с использованием шкалы оценки движения Бассо-Битти-Бреснахана (БББ). Оценка БББ делится на 21 балл и в целом делится на 3 этапа. На первом этапе восстановления проверялась степень движения сустава и контакт подошвы с полом, на втором этапе восстановления отслеживалась степень восстановления устойчивой походки, а на заключительном этапе в основном оценивали баланс походки и восстановление движений хвоста. Тест на невропатическую болевую реакцию при повреждении спинного мозга проводили путем измерения изменения механического отдергивания лапы с использованием динамического подошвенного эстезиометра, и этот тест проводили еженедельно в течение 3 недель после повреждения, вызвавшего реакцию подошв. Этот тест проводился путем приложения силы от 0 до 50 г к подошве лапы задней конечности с использованием иглы диаметром 0,5 мм в течение 20 секунд. В это время измеряли приложенную силу, при которой происходило отдергивание подошвы из-за болевого ощущения.
[87]
[88] 1-4. Гистологический анализ
[89]
[90] Для окраски ЭЦ (окраска эриохромцианином (солохромом)) ткань спинного мозга получали через 10 недель после повреждения спинного мозга, фиксировали 4% параформальдегидом и обезвоживали для выполнения замораживания и заливки. Окрашивание ЭЦ проводили на поврежденной области (грудной позвонок №9, Т9) у 5 крыс из контрольной группы, 10 крыс из группы с повреждением спинного мозга, не получавшей лекарственное средство, и 10 крыс из группы с повреждением спинного мозга, получавшей лекарственное средство.
[91] Окрашивание ЭЦ - это метод окрашивания, с помощью которого можно сравнивать участки ткани и миелинизированную часть между группами, поскольку миелинизированная часть окрашивается в синий цвет, тогда как другие ядра, нервы и немиелинизированные части выглядят белыми.
[92]
[93] Пример 2: Результаты тестирования
[94]
[95] 2-1. Определение эффекта неврологического восстановления с помощью системы оценки движений Бассо-Битти-Бреснахана (БББ)
[96]
[97] Поведенческий тест проводили с использованием системы оценки движений Бассо-Битти-Бреснахана (БББ) после введения KDS2010 крысам с повреждением спинного мозга и нормальным крысам таким же образом, как в Примере 1-3 выше. Результат поведенческого теста выражали в баллах шкалы БББ.
[98]
[99] В результате, как видно на Фиг. 2А, контрольная группа без введения лекарственного средства (нормальная) и контрольная группа с введением лекарственного средства (нормальная/KDS2010) показали нормальное значение 21 балл, а группа с повреждением спинного мозга без введения лекарственного средства (ПСМ) имела 10 баллов шкалы БББ или меньше из-за неустойчивой походки. Между тем, группа с повреждением спинного мозга с введением лекарственного средства (ПСМ/KDS2010), имела 10 баллов или выше благодаря устойчивой походке, начиная с 5 недель. На последней неделе группа ПСМ/KDS2010 продемонстрировала сбалансированную походку и восстановление поведенческой функции. Кроме того, было обнаружено, что группа ПСМ/KDS2010 имела значимо больше баллов шкалы БББ по сравнению с группой, которой не вводили лекарственное средство, и которая подверглась повреждению спинного мозга.
[100]
[101] Таким образом, описанные выше результаты показали, что введение препарата KDS2010 в модели повреждения спинного мозга может способствовать восстановлению нервной функции у животной модели.
[102]
[103] 2-2. Определение обезболивающего эффекта с использованием оценки болевой реакции на основе динамического подошвенного теста
[104]
[105] Степень облегчения боли измеряли с использованием оценки болевой реакции на основе динамического подошвенного теста после введения KDS2010 крысам с повреждением спинного мозга и нормальным крысам таким же образом, как в Примере 1-3 выше.
[106]
[107] В результате, как видно на Фиг. 2B, контрольная группа без введения лекарственного средства (нормальная) и контрольная группа с введением лекарственного средства (нормальная/KDS2010) имели высокое пороговое значение (g) для боли, тогда как группа с повреждением спинного мозга без введения лекарственного средства (ПСМ) имела низкое пороговое значение. С другой стороны, в группе с повреждением спинного мозга, получавшей лекарственное средство (ПСМ/KDS2010), было обнаружено значимо повышенное пороговое значение для боли по сравнению с группой с повреждением спинного мозга, не получавшей лекарственное средство.
[108]
[109] Таким образом, описанные выше результаты показали, что введение препарата KDS2010 в модели повреждения спинного мозга может облегчить боль у животной модели.
[110]
[111] 2-3. Определение эффекта облегчения восстановления ткани спинного мозга
[112]
[113] Окрашивание ЭЦ проводили на поврежденной области (грудной позвонок №9, Т9) у животных контрольной группы без введения лекарственного средства, контрольной группы с введением лекарственного средства, группы с повреждением спинного мозга без введения лекарственного средства и группы с повреждением спинного мозга с введением лекарственного средства, таким же образом, как в Примере 1-4, и проводили количественную оценку результатов для миелинизированных частей.
[114]
[115] В результате, как видно на Фиг. 3, контрольная группа без введения лекарственного средства (контроль) и контрольная группа с введением лекарственного средства (контроль/KDS2010) имели высокими все показатели: общая площадь ткани, общая площадь миелинизированной части и доля (%) общей площади миелинизированной части от общей площади ткани, а группа с повреждением спинного мозга, не получавшая лекарственное средство (ПСМ), имела высокими все показатели: общая площадь ткани, общая площадь миелинизированной части и доля (%) общей площади миелинизированной части от общей площади ткани. Эти результаты показали, что при повреждении спинного мозга уменьшается общая площадь тканей и общая площадь миелинизированной части.
[116]
[117] С другой стороны, в группе с повреждением спинного мозга, получавшей лекарственное средство (ПСМ/KDS2010), было обнаружено увеличение общей площади ткани и общей площади миелинизированной части по сравнению с группой с повреждением спинного мозга, не получавшей лекарственное средство.
[118]
[119] Таким образом, описанные выше результаты показали, что введение препарата KDS2010 в модели повреждения спинного мозга может способствовать восстановлению ткани спинного мозга.
[120]
[121] 2-4. Определение эффекта повторной миелинизации места повреждения спинного мозга
[122]
[123] Дополнительный анализ проводили для более подробного изучения результатов, полученных в Примере 2-3.
[124] В частности, количество миелинизированных аксонов, количество полостей и g-отношение измеряли с помощью окрашивания толуидиновым синим (ТС) и ПЭМ-визуализации.
[125]
[126] В результате, как видно на Фиг. 4, количество миелинизированных аксонов, которое уменьшилось из-за повреждения спинного мозга, было восстановлено до почти нормального значения при применении KDS2010 (Фиг. 4A), тогда как количество полостей, которое значительно увеличились из-за повреждения спинного мозга, быстро уменьшилось при применении KDS2010 (Фиг. 4B). Кроме того, измеряли g-отношение, в качестве показателя нормальной проводимости и скорости у восстановленных миелинизированных аксонов. Результат показал, что модель повреждения спинного мозга имела g-отношение, сильно отличающееся от нормального диапазона 0,79 ± 0,0005, тогда как при применении KDS2010 g-отношение находилось в пределах нормального диапазона.
[127]
[128] Таким образом, описанные выше результаты показали, что введение препарата KDS2010 в модели повреждения спинного мозга может способствовать эффекту повторной миелинизации и, таким образом, восстанавливать ткань спинного мозга.
[129]
[130] 2-5. Определение эффекта регенерации спинного мозга
[131]
[132] Проводили испытание, чтобы определить, оказывает ли лечение KDS2010 индуцирующее действие на дифференцировку новых нервных клеток, чтобы изучить эффект регенерации спинного мозга.
[133] В частности, подопытным животным путем внутрибрюшинной инъекции вводили БДУ в дозе 50 мг/кг/ в сутки в течение недели до умерщвления, и спинномозговые нервы подвергали иммунофлуоресцентному окрашиванию, а затем наблюдали результат.
[134] В результате, как видно на Фиг. 5, модель повреждения спинного мозга ингибировала образование новых нервных клеток и приводила к потере нервных клеток, тогда как животная модель, получавшая KDS2010, демонстрировала наличие вновь сформированных нервных клеток.
[135] Таким образом, описанные выше результаты показали, что препарат KDS2010 может способствовать образованию нервных клеток спинного мозга и, таким образом, способствовать образованию нервов при повреждении спинного мозга.
[136]
[137] 2-6. Определение эффекта подавления воспалительной реакции в месте повреждения спинного мозга
[138]
[139] Когда происходит повреждение спинного мозга, разрушенные клетки и кластеры клеток находятся внутри от места повреждения. Эти клетки могут вызывать воспалительную реакцию и препятствовать регенерации в результате повреждения спинного мозга. Проводили испытание, чтобы изучить влияние препарата KDS2010 на воспалительную реакцию.
[140] В частности, модель повреждения спинного мозга, которой вводили KDS2010, подвергали иммунофлуоресцентному окрашиванию, чтобы определить, были ли клетки положительными по маркеру макрофагов CD68 и маркеру микроглии Iba1.
[141] В результате, как видно на Фиг. 6, количество клеток, положительных по CD68 и Iba1, значительно снизилось в группе модели повреждения спинного мозга, получавшей KDS2010.
[142] Таким образом, описанные выше результаты показали, что введение KDS2010 может уменьшить количество воспалительных клеток, которые подавляют регенерацию спинного мозга.
[143]
[144] Из приведенного выше описания специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение может быть реализовано в других конкретных вариантах осуществления без изменения его технической идеи или обязательных признаков. В этом отношении описанные выше варианты осуществления изобретения предоставлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения во всех отношениях. Таким образом, следует понимать, что значения и объем прилагаемой формулы изобретения и всех изменений или модификаций, производных от ее эквивалентов, а не от лучшего варианта осуществления изобретения, включены в объем настоящего изобретения.
Claims (11)
1. Применение соединения Формулы 1 в качестве активного ингредиента лекарственного средства для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга.
Формула 1
2. Применение по п.1, где повреждение спинного мозга представляет собой травматическое повреждение спинного мозга или нетравматическое повреждение спинного мозга.
3. Применение по п.1, где лекарственное средство способствует восстановлению нервной функции, нарушенной в результате повреждения спинного мозга.
4. Применение по п.1, где лекарственное средство облегчает боль, вызванную повреждением спинного мозга.
5. Применение по п.1, где лекарственное средство способствует восстановлению ткани спинного мозга.
6. Применение соединения Формулы 1 в качестве активного компонента питьевой смеси для предотвращения или лечения повреждения спинного мозга.
Формула 1
7. Способ предотвращения или лечения повреждения спинного мозга, включающему в себя пероральное или парентеральное введение субъекту средства, активным ингредиентом которого является соединение, представленного Формулой 1, в дозах 1-1000 мг/кг в день порционно в течение дня.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020180015296A KR101970099B1 (ko) | 2018-02-07 | 2018-02-07 | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 |
KR10-2018-0015296 | 2018-02-07 | ||
PCT/KR2019/001497 WO2019156465A1 (ko) | 2018-02-07 | 2019-02-07 | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2750201C1 true RU2750201C1 (ru) | 2021-06-24 |
Family
ID=66281506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020129355A RU2750201C1 (ru) | 2018-02-07 | 2019-02-07 | Композиция для предотвращения и лечения повреждения спинного мозга |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210030700A1 (ru) |
EP (1) | EP3750529A4 (ru) |
JP (1) | JP6824481B1 (ru) |
KR (1) | KR101970099B1 (ru) |
CN (1) | CN111683656B (ru) |
AU (2) | AU2019217118A1 (ru) |
BR (1) | BR112020016034A2 (ru) |
CA (1) | CA3090637C (ru) |
RU (1) | RU2750201C1 (ru) |
WO (1) | WO2019156465A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220064039A (ko) | 2020-11-11 | 2022-05-18 | 정성삼 | 척수 손상 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102320780B1 (ko) | 2021-01-29 | 2021-11-02 | 정성삼 | 척추 통증 완화 및 척추 유연성 개선을 위한 조성물 및 이의 제조방법 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3202759A1 (en) * | 2014-10-02 | 2017-08-09 | Korea Institute of Science and Technology | Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition comprising same |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030083345A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-05-01 | Torsten Hoffmann | Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury |
WO2007119984A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Neurotech Co., Ltd. | Salicylic acid derivative compound and pharmaceutical composition containing them |
EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
KR101723267B1 (ko) | 2013-09-24 | 2017-04-07 | 아주대학교산학협력단 | Ccl2 또는 ccl2 효능제를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 손상 관련 질환 치료용 약학조성물 |
WO2015102390A1 (ko) * | 2013-12-30 | 2015-07-09 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR101637433B1 (ko) | 2014-05-12 | 2016-07-08 | 부산대학교 산학협력단 | 알파-이소-쿠베베네를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101679568B1 (ko) * | 2014-10-02 | 2016-11-28 | 한국과학기술연구원 | 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
KR101746060B1 (ko) * | 2015-09-18 | 2017-06-12 | 한국과학기술연구원 | 항비만 치료용 가역적 마오비 저해제 |
-
2018
- 2018-02-07 KR KR1020180015296A patent/KR101970099B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-02-07 JP JP2020542765A patent/JP6824481B1/ja active Active
- 2019-02-07 BR BR112020016034-2A patent/BR112020016034A2/pt active Search and Examination
- 2019-02-07 CN CN201980012253.1A patent/CN111683656B/zh active Active
- 2019-02-07 AU AU2019217118A patent/AU2019217118A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-07 EP EP19751781.6A patent/EP3750529A4/en active Pending
- 2019-02-07 RU RU2020129355A patent/RU2750201C1/ru active
- 2019-02-07 US US16/968,035 patent/US20210030700A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-07 CA CA3090637A patent/CA3090637C/en active Active
- 2019-02-07 WO PCT/KR2019/001497 patent/WO2019156465A1/ko unknown
-
2021
- 2021-08-19 AU AU2021218149A patent/AU2021218149B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3202759A1 (en) * | 2014-10-02 | 2017-08-09 | Korea Institute of Science and Technology | Alpha-aminoamide derivative compound and pharmaceutical composition comprising same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ILLARIOSHKIN S.N., EARLY DIAGNOSTICS OF NEURODENERATIVE DISEASES / NERVES, 2008, N.1. * |
ИЛЛАРИОШКИН С.Н., РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ / НЕРВЫ, 2008, N.1. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3750529A4 (en) | 2021-12-01 |
JP6824481B1 (ja) | 2021-02-03 |
US20210030700A1 (en) | 2021-02-04 |
EP3750529A1 (en) | 2020-12-16 |
CA3090637A1 (en) | 2019-08-15 |
CN111683656A (zh) | 2020-09-18 |
CN111683656B (zh) | 2022-07-01 |
AU2019217118A1 (en) | 2020-09-03 |
AU2021218149A1 (en) | 2021-09-09 |
BR112020016034A2 (pt) | 2020-12-08 |
JP2021508730A (ja) | 2021-03-11 |
CA3090637C (en) | 2022-03-15 |
AU2021218149B2 (en) | 2021-10-07 |
WO2019156465A1 (ko) | 2019-08-15 |
KR101970099B1 (ko) | 2019-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2135606B1 (en) | Anti-fatigue agent | |
AU2021218149B2 (en) | Composition for prevention and treatment of spinal cord injury | |
RU2765151C1 (ru) | Композиция для предотвращения или лечения инсульта | |
JP6775419B2 (ja) | 末梢神経障害の予防又は改善用組成物 | |
KR20150004158A (ko) | 고본 추출물을 유효성분으로 포함하는 불면증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102037944B1 (ko) | 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20200129120A (ko) | 인지 기능 개선용 조성물 및 불안양 증상 개선용 조성물, 및 뇌 위축 억제용 조성물 | |
CN112716969B (zh) | 治疗阿尔茨海默症的组合物及其制备方法、应用 | |
KR101732483B1 (ko) | 연교 추출물을 유효성분으로 함유하는 말초신경병증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
KR101726513B1 (ko) | 실리비닌을 유효성분으로 포함하는 뇌전증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
EP3858359B1 (en) | Composition, comprising a thiamine derivative, for prevention or treatment of hypercortisolemia | |
US11612611B2 (en) | Composition and method for treating muscle cramps containing choline alfoscerate as active ingredient | |
ES2672798T5 (es) | Composición que comprende cinamaldehído y zinc, para mejorar la deglución | |
KR101351978B1 (ko) | 참치 안구 파쇄물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물 | |
US10624866B2 (en) | Composition for prevention or treatment of chronic pain comprising Evans blue | |
TW201618767A (zh) | 治療不寧腿症候群及腿痙攣的組成物及方法 | |
KR20210136854A (ko) | 붓꽃 추출물을 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20230168732A (ko) | 알파-스피나스테롤을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머 예방 또는 치료용 조성물 | |
JPWO2019009354A1 (ja) | 排尿障害改善用組成物 | |
KR20180137972A (ko) | 황칠을 이용한 기억력 및 인지능력 개선용 조성물 | |
KR20150058614A (ko) | 생약제 추출물을 포함하는 치매 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |