RU2747027C1 - Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов - Google Patents
Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747027C1 RU2747027C1 RU2020126296A RU2020126296A RU2747027C1 RU 2747027 C1 RU2747027 C1 RU 2747027C1 RU 2020126296 A RU2020126296 A RU 2020126296A RU 2020126296 A RU2020126296 A RU 2020126296A RU 2747027 C1 RU2747027 C1 RU 2747027C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diethylaminophenol
- mixture
- mixed
- temperature
- precipitate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
- C09B11/28—Pyronines ; Xanthon, thioxanthon, selenoxanthan, telluroxanthon dyes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов указанной ниже структурной формулы. Способ заключается во взаимодействии нитрофталевого ангидрида с диэтиламинофенолом. Нитрофталевый ангидрид смешивают с диэтиламинофенолом в мольном соотношении 0,25:0,1, образовавшуюся реакционную массу перемешивают при 155-170°С в течение 2,5-3,5 ч, затем охлаждают до 90-110°С, добавляют к ней уксусную кислоту и затем перемешивают до полного растворения твердого осадка. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду, имеющую температуру 0-10°С. Выпавший осадок, выделенный фильтрацией, растворяют в водном растворе карбоната натрия и перемешивают при температуре 40-50°С до полного выпадения в осадок целевых продуктов, которые затем промывают горячей дистиллированной водой и сушат. Полученная смесь 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов может найти применение для синтеза люминесцирующих антител. 2 пр.
Description
Предлагаемое изобретение относится к органической химии, к классу флуорановых красителей, и непосредственно касается нитроэтилродаминов, широко применяемых в аналитической химии, а также в других областях науки и техники, например в биотехнологии, медицине.
Как известно, нитрородамины являются исходными продуктами для синтеза аминородаминов, применяемых для получения таких важных препаратов как тетраметилродаминизотиоцианат (ТМРИТЦ), тетраэтилродаминизотиоцианат (РИТЦ), которые являются оранжево-красного свечения флуоресцентными метчиками белка, применяемыми для получения люминесцирующих антител [Петров С.В., Райхлин Н.Т., Руководство по иммуногистохимической диагностики опухолей человека. - Казань, 2004 г., 456 с.; Coons A.N., Creech H.I. Jones R.N., Immunological properties of an antibody containing a fluorescent group // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1941 - Vol. 47 - P. 200-202].
Представителем нитрородаминов является нитротетраэтилродамин, имеющий следующую структурную формулу:
Получение нитротетраалкилродаминов уже описано ранее в патенте ГДР [DDR 52371, C07D, 1966]. Исходным продуктом в этом патенте предлагается использовать 31,61-дихлор-5-(или-6)нитрофлуоран, который нагревают с солянокислым диметиламином в диметилформамиде в присутствии ацетата натрия в автоклаве при 200-220°С в течение 24 часов. Выход целевых продуктов, получаемых данным способом, составляет порядка 46% от теоретического в расчете на 31,61-дихлор-5-(или-6)нитрофлуоран. Основой недостаток рассматриваемого способа - это длительность процесса, необходимость работы под давлением и низкая чистота получаемого продукта.
Согласно другому известному способу [SU 927797, C07D 311/82, 1982], получение производных нитрородамина, а именно таких как 5-(или 4)-нитротетраметилродамин, и 5-(или 4)-нитротетраэтилродамин, осуществляют реакцией взаимодействия 3,6-дихлор-6(или-5)-нитрофлуорана с солянокислым диалкиламином в присутствии хлористого цинка и окиси цинка. Исходным продуктом для синтеза 3,6-дихлор-6-нитрофлуорана в рассматриваемом способе является нитрофлуоресцеин, выделяемый в виде смеси изомеров, которую разделяют дробной кристаллизацией на 5-нитрофлуоресцеин и 6-нитрофлуоресцеин. Далее из нитрофлуоресцеина, хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора получают 3,6-дихлор-6-нитрофлуоран, который вступает в реакцию взаимодействия 3,6-дихлор-6(или-5)-нитрофлуорана с солянокислым дималиламином. Так, например 5-нитротетраметилродамин получают из 3,6-дихлор-6-нитрофлуорана (0,006 м), солянокислого диметиламина (0,015 м) в присутствии хлористого цинка (0,015 м) и окиси цинка (0,008 м). Полученную реакционную смесь нагревают в течение 5 часов при 220-230°С, а полученный плав обрабатывают водой, выпавший осадок отделяют фильтрацией, высушивают, экстрагируют кипящим спиртом три раза, экстракт упаривают и остаток промывают водой, затем 1%-ным раствором углекислого натрия, опять водой и сушат. Выход 5-нитротетраметилродамина составляет 80%. Приводятся данные ИК-спектра и результаты тонкослойной хроматографии в системе пиридин-хлороформ 2:1, молярный коэффициент экстинции. Также аналогично получают: 4-нитротетраметилродамин из 3,6-дихлор-5-нитрофлуорана и солянокислого диметиламина с выходом 70%, 5-нитротетраэтилродамин из 3,6-дихлор-6-нитрофлуорана и солянокислого диэтиламина с выходом 70%, 4-нитротетраэтилродамин из 3,6-дихлор-5-нитрофлуорана и солянокислого диэтиламина с выходом 75%. Данный способ трудоемок и длителен, поскольку включает стадии получения промежуточного 3,6-дихлор-6-нитрофлуорана.
Наиболее близким по своей технической сущности к заявляемому способу является другой известный способ получения нитрородаминов [SU237908, 12g9, 1969], а именно нитротетраэтилродамина (так называемого, нитрородамина «Б»). В основе рассматриваемого способа получения нитротетраэтилродамина лежит реакция взаимодействия 4-нитрофталевого ангидрида с м-диметиламинофенолом. Согласно данной публикации известно, что при реакции взаимодействия 4-нитрофталевого ангидрида с м-диэтиламинофенолом получается, в основном, 2(21-окси-4диэтиламинобензоил)-4(5)-нитробензойная кислота (около 90% мас.) и всего 10% мас. - нитрородамина «Б». Для получения нитрородамина «Б», как основного продукта с высоким выходом, в рассматриваемом способе предложено реакцию взаимодействия 4-нитрофталевого ангидрида с м-диэтиламинофенолом проводить в среде ксилола или бензола, а полученную и выделенную в виде осадка 2(21-окси-4диэтиламинобензоил)-4(5)-нитробензойную кислоту обрабатывать диэтиламинофенолом при нагревании, при температуре порядка 150°С и в присутствии концентрированной серной кислоты. В этом случае выход в пересчете на 100%ный основной продукт составляет 63-66,5%) при содержании основного вещества 76,4-99,2%). Из приведенных в описании примеров осуществления рассматриваемого способа видно, что выход и чистота получаемого продукта зависят от среды, в которой протекает реакция нитрофталевого ангидрида с диэтиламинофенолом (в ксилоле или бензоле), а также от температуры и времени, выбранных для осуществления этой реакции. В ксилоле реакция проводится при температуре кипения ксилола в течение 3-х часов, а в бензоле - при температуре кипения бензола в течение 9 часов. После обработки полученного промежуточного продукта-2(21-окси-4диэтиламинобензоил)-4(5)-нитробензойной кислоты диэтиламинофенолом и серной кислотой выделяют конечный продукт одним из известных в химии приемов. В частности выливают полученный продукт в ледяную дистиллированную воду, нейтрализуют 20%-ным водным раствором едкого натра до рН 6-7 и выпавший осадок сушат до постоянного веса, экстрагируют хлороформом, фильтруют, упаривают до определенного объема (300 мл), при перемешивании выливают в петролейный эфир, отделяют осадок и сушат полученный продукт (нитрородамин «Б»). Основным недостатком данного способа является использование в процессе агрессивных и токсичных веществ (бензола и концентрированной серной кислоты), а также длительность и трудоемкость процесса. Кроме того, в описании данного способа отсутствуют сведения о чистоте продукта.
С целью получения смеси 4-(или 5)-нитротетраэтилродаминов технологичным методом, обеспечивающим получение продуктов высокого качества и с высоким выходом предлагается новый Способ получения смеси 4-(или 5)-нитротетраэтилродаминов, имеющих структурную формулу:
осуществляемый смешением 4-нитрофталевого ангидрида с диалкиламинофенолом в мольном соотношении 0,25:0,1, перемешиванием образовавшейся реакционная массы при 155-170°С в течение 2,5-3,5 часов и последующим охлаждением ее до 90-110°С, добавлением к ней уксусной кислоты до рН 1, и последующим перемешиванием до полного растворения твердого осадка, охлаждением полученной реакционной массы до комнатной температуры и выливанием ее в воду, имеющую температуру 0-10°С, отделением выпавшего осадка фильтрацией, обработкой его разбавленным водным раствором карбоната натрия до полного растворения, и перемешиванием при повышенной температуре 40-50°С до полного выпадения в осадок целевых продуктов, которые затем промывают горячей дистиллированной водой и сушат.
В основе предлагаемого способа лежит известная реакция диалкиламинофенола с нитрофталевым ангидридом, применимая ранее для получения Родамина «Б» - нитротетраэтилродамина [SU237908]. Как и в аналоге в результате процесса синтеза получается смесь изомеров 4(или-5)-нитротетраэтилродаминов. Однако предлагаемый процесс протекает в более мягких условиях чем прототип (без использования растворителей и агрессивных веществ) и с более высоким выходом.
Оптимальными условиями проведения предлагаемого процесса являются:
- температурный режим, а именно 160°-170°С - при проведении основной стадии синтеза, 100-110°С - на последующей стадии процесса, 49-50°С - после обработки карбонатом натрия;
- определенное мольное соотношение реагентов-4-(или 5)-нитрофталевого ангидрида к диэтиламинофенолу, равняющееся 0,25:0,1.
Для выделения целевых продуктов применены известные методы: фильтрация, промывка горячей водой, сушка.
Как показали дополнительные исследования (ИК-спектроскопия и Хроматография на пластинке Силуфол) в результате заявляемого способа получается смесь изомеров: 4(или-5)-нитротетраэтилродаминов.
Выход оптимально составляет - 92%. Данная смесь, содержащая трудно разделяемые структурные изомеры (из-за близких значений Rf- где Rf-0,35 для 5-изомера и Rf- 0,60 - для 4-изомера). Данная смесь изомеров может быть в дальнейшем, без дополнительного разделения на изомеры, использована как исходный продукт при синтезе аминотетраэтилродаминов, применяемых для получения препаратов, таких как ТМРИТЦ, РИТЦ.
Ниже приводятся примеры, иллюстрирующие заявляемое изобретение.
Пример 1. Получение смеси 4-(или5)-нитротетраэтилродаминов.
В колбу загружают порошкообразный м-диэтиламинофенол (16,5 г., 0,1 м.) и 4- нитрофталевый ангидрид (48,3 г., 0,25 м.) Смесь нагревают при 155°-160°С при постоянном перемешивании в течение 3,5 часов, после чего охлаждают до 100-110°С и приливают 150 мл уксусной кислоты до рН 1, перемешивают до полного растворения выпавшего осадка, охлаждают до 10°С, выливая в воду со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают и добавляют к нему 250 мл 10%-ного карбоната натрия, перемешивают 30 минут при 50°С, отфильтровывают осадок, промывают его горячей водой и сушат. Выход нитротетраэтилродамина (смеси изомеров) 92% от теоретического количества; молярный коэффициент экстинции при 552±2 нм составляет 7,9×104.
ИК-спектр (см-1).
1760 (С=O), 1720-1710 (С=O), 1595,1570,1470 (ароматическое кольцо) 1350-1340(NO2).
На пластинках Силуфол в системе пиридин-хлороформ (1:1) продукт дает два пятна красно-фиолетового цвета с Rf=0,35 и Rf=0,60, что говорит о наличии двух изомеров.
Пример 2. Получение смеси 4-(или5)-нитротетраэтилродаминов.
В колбу загружают порошкообразный м-диэтиламинофенол (16,5 г., 0,1 м.) и 4-нитрофталевый ангидрид (48,3 г., 0,25 м.) Смесь нагревают при 165-170°С при постоянном перемешивании в течение 2,5 часов, после чего охлаждают до 90-100°С и приливают 150 мл уксусной кислоты до рН 1, перемешивают до полного растворения выпавшего осадка, охлаждают до 0°С, выливая в воду со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают и добавляют к нему 250 мл 10%-ного карбоната натрия, перемешивают 30 минут при 40°С, отфильтровывают осадок, промывают его горячей водой и сушат. Выход нитротетраэтилродамина 90% от теоретического количества; молярный коэффициент экстинции при 552±2 нм составляет 8,0×104.
ИК-спектр (см-1).
1760 (С=O), 1720-1710 (С=O), 1595, 1570, 1470 (ароматическое кольцо) 1350-1340(NO2).
На пластинках Силуфол в системе пиридин-хлороформ (1:1) продукт дает два пятна красно-фиолетового цвета с Rf=0,34 и Rf=0,61.
Состав получаемого продукта подтвержден ИК-спектрами, хроматографией на пластинке, молярным коэффициентом экстинции. Данная смесь изомеров без дополнительного трудно осуществимого разделения на индивидуальные продукты может быть использована как исходный продукт для синтеза аминотетраэтилродамина, который используется при получении препаратов, являющихся оранжево-красного свечения флуоресцентными метчиками белка, применяемыми для получения люминесцирующих антител.
Claims (3)
- Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов структурной формулы
- ,
- осуществляемый взаимодействием нитрофталевого ангидрида с диэтиламинофенолом, отличающийся тем, что нитрофталевый ангидрид смешивают с диэтиламинофенолом в мольном соотношении 0,25:0,1, и образовавшуюся реакционную массу перемешивают при 155-170°С в течение 2,5-3,5 ч, затем охлаждают до 90-110°С, добавляют к ней уксусную кислоту и затем перемешивают до полного растворения твердого осадка, полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду, имеющую температуру 0-10°С, и выпавший осадок, выделенный фильтрацией, растворяют в водном растворе карбоната натрия и перемешивают при температуре 40-50°С до полного выпадения в осадок целевых продуктов, которые затем промывают горячей дистиллированной водой и сушат.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020126296A RU2747027C1 (ru) | 2020-10-23 | 2020-10-23 | Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020126296A RU2747027C1 (ru) | 2020-10-23 | 2020-10-23 | Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2747027C1 true RU2747027C1 (ru) | 2021-04-23 |
Family
ID=75584973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020126296A RU2747027C1 (ru) | 2020-10-23 | 2020-10-23 | Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2747027C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU237908A1 (ru) * | Ю. Е. Скл А. В. Афанасьева , Г. И. Михайлов | Способ получения нитрородамина «б» | ||
| SU927797A1 (ru) * | 1980-07-14 | 1982-05-15 | Предприятие П/Я А-7815 | Способ получени 3',6'-бис (диалкиламино)-нитрофлуоранов |
| US6294390B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-09-25 | Novartis Ag | Covalently immobilized fluoroionophores for optical ion sensors |
-
2020
- 2020-10-23 RU RU2020126296A patent/RU2747027C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU237908A1 (ru) * | Ю. Е. Скл А. В. Афанасьева , Г. И. Михайлов | Способ получения нитрородамина «б» | ||
| SU927797A1 (ru) * | 1980-07-14 | 1982-05-15 | Предприятие П/Я А-7815 | Способ получени 3',6'-бис (диалкиламино)-нитрофлуоранов |
| US6294390B1 (en) * | 1996-07-22 | 2001-09-25 | Novartis Ag | Covalently immobilized fluoroionophores for optical ion sensors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| E.S.KING et al., The species non-specificity of globulins in the globulin-fluorescein staining of tissues, BR.J.CANCER, 1958, V.12, N.1, p.5-13. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1634881A1 (en) | Harmine derivatives, intermediates used in their preparation, preparation processes and use thereof | |
| TWI518084B (zh) | 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法 | |
| WO2005116036A1 (en) | Curcumol derivatives, the compositions comprising the same and the use of the same in the manufacture of medicament | |
| CN111183129A (zh) | 新型邻氨基苯甲酸系化合物、使用了该化合物的Pin1抑制剂、炎症性疾病及癌症的治疗剂 | |
| CN103641827B (zh) | 中氮茚衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| CN104725322B (zh) | 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法 | |
| CN110105279B (zh) | 一种喹啉类stat3特异性抑制剂及其制备方法和应用 | |
| RU2747027C1 (ru) | Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов | |
| CN111182896A (zh) | 脂肪性肝病的治疗剂以及肥胖症的治疗剂 | |
| CN113735814A (zh) | 桃金娘酮类化合物及其在制备抗流感病毒药物中的应用 | |
| RU2725666C1 (ru) | Способ получения 5-, 6-аминофлуоресцеинов | |
| CN111646975B (zh) | N-甲基洛美沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2747025C1 (ru) | Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов | |
| Zou et al. | Photocaged probes for spatiotemporal imaging | |
| RU2787769C1 (ru) | Способ получения малотоксичного n-2-гидроксифенилметилен-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина | |
| CN110698533B (zh) | 一种熊果酸吲哚醌基类衍生物及其制备方法和应用 | |
| Huy et al. | Modification of the vinylogous aldol condensation–Another approach to the synthesis of C (15)‐alkylidene and benzylidene andrographolide derivatives | |
| RU2809006C1 (ru) | Применение 2,4-дифенил-9H-карбазола в качестве противогрибкового средства в отношении дрожжевых грибов | |
| RU2779623C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола | |
| CA2836728C (en) | 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof | |
| CN115215771B (zh) | 和厚朴酚衍生物及制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| WO2021110138A1 (zh) | 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN114957081B (zh) | 薁类化合物、其中间体、其制备方法及其用途 | |
| RU2423356C1 (ru) | Способ получения 2-азидо-4,6-дихлортриазина |