RU2747025C1 - Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов - Google Patents

Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов Download PDF

Info

Publication number
RU2747025C1
RU2747025C1 RU2020126295A RU2020126295A RU2747025C1 RU 2747025 C1 RU2747025 C1 RU 2747025C1 RU 2020126295 A RU2020126295 A RU 2020126295A RU 2020126295 A RU2020126295 A RU 2020126295A RU 2747025 C1 RU2747025 C1 RU 2747025C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
isomers
mixture
aminotetra
acetone
solution
Prior art date
Application number
RU2020126295A
Other languages
English (en)
Inventor
Валентина Николаевна Глушко
Лидия Иосифовна Блохина
Original Assignee
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА") filed Critical ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УНИТАРНОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ "ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ОСОБО ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ НАЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ЦЕНТРА "КУРЧАТОВСКИЙ ИНСТИТУТ" (НИЦ "Курчатовский институт - ИРЕА")
Priority to RU2020126295A priority Critical patent/RU2747025C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2747025C1 publication Critical patent/RU2747025C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/28—Pyronines ; Xanthon, thioxanthon, selenoxanthan, telluroxanthon dyes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 4-(или 5)-аминотетра-С1-С2-алкилродаминов, которые могут найти применение в аналитической химии. Способ заключается в восстановлении соответствующих нитротетраалкилродаминов. В качестве исходных продуктов используется смесь изомеров 4-(или 5)-нитротетра-C1-С2-алкилродаминов, получаемая взаимодействием нитрофталевого ангидрида с C1-С2-диалкиламинофенолом. В качестве восстановителя используется хлористое олово. Процесс включает следующие последовательные стадии: обработку исходной смеси изомеров 4-(или 5)-нитротетра-C1-С2-тетраалкилродамина соляной кислотой и нагревание реакционной массы при температуре 50-60°С до полного растворения исходного продукта, охлаждение полученного раствора до 25-30°С и затем прибавление к нему раствора хлористого олова в водном растворе соляной кислоты в количествах, взятых из расчета 0,3-0,4 моля хлористого олова на 0,025-0,04 моля нитротетраалкилродамина, и кипячение реакционной смеси в течение 1,0-1,5 часа, последующее охлаждение ее до комнатной температуры и выливание ее в разбавленный водный раствор едкого натра до полного выпадения осадка, который затем отфильтровывают, экстрагируют ацетоном и экстракт упаривают досуха. После этого осуществляют разделение полученных изомеров аминотетраалкилродаминов на индивидуальные изомеры нанесением полученной смеси изомеров в виде ацетонового раствора на хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия, и смыванием с колонки ацетоном изомера 5-аминотетра-C1-С2-алкилродамина и последующим смыванием этиловым спиртом изомера 4-аминотетра-C1-С2-алкилродамина и выделением целевых продуктов упариванием элюантов. Технический результат: повышенная эффективность процесса, низкая энергозатратность и улучшенное качество получаемого аминопроизводного. 2 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, к классу флуорановых красителей, и непосредственно касается алкиламинородаминов, широко применяемых в аналитической химии, а также в других областях науки и техники, например в биотехнологии, медицине.
Как известно, аминородамины применяются для получения таких важных в медицине препаратов как тетраметилродамин-изотиоцианат (ТМРИТЦ), тетраэтилродаминизотиоцианат (РИТЦ), которые являются оранжево-красного свечения флуоресцентными метчиками белка, применяемыми для получения люминесцирующих антител [Петров С.В., Райхлин Н.Т., Руководство по иммуногистохимической диагностики опухолей человека.-Казань,2004 г., 456 с; Coons A.N., Creech H.I. Jones R.N., Immunological properties of an antibody containing a fluorescent group//Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1941-Vol. 47-P. 200-202].
Исходными продуктами для синтеза тетраметилнитрородаминов могут служить 3,6-бис(диалкиламино)тетрафлуораны, которые в виде смеси изомеров используются и для синтеза тетраалкилродаминизотиоцианатов, которые затем разделяются на индивидуальные изомеры хроматографией на колонке, заполненной целлюлозой в системе MeOH-H2O-1:1 [Feton L.C., Anal.Biochem.,vol. 2, p. 178, 1961]. Сами 3,6-бис(диалкиламино)тетрафлуораны получают конденсацией м-диалкиламинофенола с ангидридом 4-нитрофталевой кислоты при кипячении в ксилоле или нагревании при 180-190 С без растворителя (DE 11555551, C07D, 1964). Поскольку объектом настоящего изобретения являются аминотетраалкилродамины, то в качестве ближайшего аналога заявляемого способа может служить способ получения аминотетраалкилродаминов (5-аминотетраметилродамина, 4-аминотетраметилродамина, 4-аминотетраэтилродамина и 5-аминотетраэтилродамина), описанный в авторском свидетельстве СССР (SU 927797, C07D 311/82, 1982). В качестве исходных продуктов для получения аминотетраалкилродаминов в данном способе используются соответствующие нитротетраалкилродамины, при этом 5-нитротетраалкилродамин получают из 3,6-дихлор-61-нитрофлуорана, а 4-нитротетраалкилродамин - из 3,6-дихлор-5-нитрофлуорана. Например, получение 5-аминотетраметилродамина цитируемым способом осуществляется взаимодействием 5-нитротетраметилродамина (0,01 м) в виде этанольного раствора со смесью дисульфида натрия (0,02 м), девятиводного сернистого натрия (0,02 м) и серы (0,02 м). Далее полученную смесь растворяют при нагревании в воде, кипятят 2 часа, охлаждают и подкисляют уксусной кислотой, образовавшийся осадок отфильтровывают, добавляют к нему соляную кислоту и нагревают до кипения. Для выделения конечного продукта отфильтровывают осадок серы, фильтрат нейтрализуют 15% раствором гидроокиси натрия, и выпавший отфильтрованный осадок экстрагируют этиловым спиртом. Выход 5-аминотетраметилродамина составляет 42%, считая на взятый 5-нитротетраметилродамин. Аналогично получают 4-аминотетраметилродамин и тетраэтиламинородамины.
Однако данный способ трудоемок и экономически не выгоден из-за применения в качестве исходных дорогостоящих индивидуальных 4-(или 5)-нитротетраалкиламинородаминов. Известно, что в процессе синтеза данные соединения обычно получаются в виде смеси изомеров 4-(или 5)-нитротетраалкиламинородаминов, которые сложно разделять из-за близких значений Rf.
Так, например, у 4- и 5-нитротетраметилродаминов Rf соответственно, равны 0,17 и 0,3 в системе пиридин-хлороформ 1:1), что усложняет их разделение. Дополнительная очистка исходных нитротетрародаминов усложняет и удорожает процесс синтеза соответствующих аминотетрародаминов.
Для повышения эффективности и экономичности процесса получения индивидуальных изомеров 4-(или 5)-аминотетра-С1-С2-алкилродаминов, обладающих высокой чистотой, предлагается способ получения 4-(или 5)-аминотетра-С1-С2-алкилродаминов, осуществляемый восстановлением соответствующих нитротетраалкилородаминов при использовании в качестве исходных продуктов смеси изомеров 4-(или 5)-нитротетра-С1-С2-алкилродаминов, получаемых взаимодействием нитрофталевого ангидрида с С1-С2-диалкиламинофенолом, а в качестве восстановителя - хлористого олова при следующих последовательных стадиях процесса, влючающих: первоначальную обработку исходной смеси изомеров 4-(или 5)-нитротетра-С1-С2-алкилродамина соляной кислотой, нагревание реакционной массы при температуре 50-60° до полного растворения исходного продукта, охлаждение полученного раствора до 25-30°С и затем прибавление к нему раствора хлористого олова в водном растворе соляной кислоты, в количествах, взятых из расчета 0,3-0,4 моля хлористого олова на 0,025-0,04 молей тетраалкилнитрородамина, кипячение реакционной смеси в течение 1,0-1,5 часа, последующее охлаждение ее до комнатной температуры и выливание ее в разбавленный водный раствор едкого натра до полного выпадания осадка, который затем отфильтровывают, экстрагируют ацетоном и экстракт упаривают досуха, после чего осуществляют разделение полученных изомеров аминотетраалкилродаминов на индивидуальные изомеры нанесением полученной смеси изомеров в виде ацетонового раствора на хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия и смыванием ацетоном с колонки сначала изомера 5-амино-С1-С2-тетраалкилродамина, а затем смыванием этиловым спиртом 4-С1-С2-аминотетраалкилродамина и выделением целевых продуктов упариванием элюантов.
Как и в прототипе в основе синтеза аминотетраалкилродаминов лежит реакция восстановления соответствующих нитротетраалкилродаминов. Однако исходными продуктами в заявляемом способе является смесь соответствующих изомеров 4-(или 5) нитротетра-С1-С2-алкилрод амина, которые предварительно получаются взаимодействием нитрофталевого ангидрида с С1-С2 диалкиламинофенолом. что повышает эффективность процесса и исключает проведение дополнительных стадий очистки исходных продуктов, что, в свою очередь, делает процесс экономически выгодным и промышленно применимым.
Отличие предлагаемого способа состоит и в использовании в качестве восстановителя хлористого олова, что повышает эффективность процесса и значительно улучшает качество получаемого аминопроизводного. Достоинством предлагаемого способа является и его низкая энергозатратность, поскольку он проводится при невысоких температурах и в течение непродолжительного времени. Существенным признаком способа являются условия разделения изомеров: хроматография на колонке, заполненной окисью алюминия второй степени активности и выбор в качестве элюентов ацетона - для 5-аминотетраалкилродамиов и этанола -для 4-аминотетраалкилродаминов. Эффективность способа подтверждается высоким выходом целевых продуктов и их высокой чистотой.
Выход аминотетраэтилародамина (смесь изомеров) составляет 90-91%. Коэффициент экстинции 10,4×104 при длине волны 555 нм.
Из этой смеси изомеров хроматографией на колонке, заполненной окисью алюминия, получают чистый изомер - 5-амино-тетраэтиламинородамин (аминородамин В) с коэффициентом экстинции 1,07×105 при длине волны 557±2 нм.
Выход аминотетраметилродамина (смесь изомеров) составляет 72-73% с коэффициентом экстинции 1,05×105 при длине волны 557±2 нм. Хроматографией на колонке получают чистый изомер - 4-аминотетраметилродамин с коэффициентом экстинции 1,05×105 при длине волны 556±2 нм.
Ниже приводятся примеры осуществления данного способа.
Пример 1.
в трехгорлую колбу емкостью 500 мл загружают 18,6 г (0,025 м) нитротетраэтилродамина (смесь изомеров) и 90 мл соляной кислоты, нагревают при 50-60°С до полного растворения, охлаждают до 25-30°С и прибавляют раствор 90 г (0,3 м) хлористого олова в 23 мл соляной кислоты и 90 мл воды, кипятят 1,5 часа, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 24%-ный раствор едкого натра (108 г едкого натра в 342 мл воды.) Осадок отфильтровывают и экстрагируют 500 мл ацетона. Раствор упаривают досуха. Выход продукта - аминотетраэтилродамина (смесь изомеров) составляет 90-91%. Коэффициент экстинции 10,4×104 при длине волны 555 нм.
Далее 12 г аминотетраэтилродамина (смесь изомеров) растворяют в 240 мл ацетона и наносят на хроматографическую колонку длиной 80 см и диаметром 3 см, заполненную 600 г окиси алюминия второй степени активности, и смывают 500 мл ацетона с колонки фракцию чистого 5-аминотетраэтилродамина (аминородамина В) в количестве 3,8 г с коэффициентом экстинции 1,07×105 при длине волны 557±2 нм.
После этого с колонки этиловым спиртом в количестве 1 л смывают 4-аминотетраэтилродамин. Элюат упаривают досуха, получают 4.8 г чистого изомера 4-аминотетраэтилродамина с коэффициентом экстинции 1,05×105 при длине волны 557±2 нм.
Общий выход изомеров с колонки 72% от взятого количества смеси изомеров из них 5-аминотетраэтилродамина 32% и 4-аминотетраэтилродамина 40%.
Пример 2.
В трехгорлую колбу емкостью 500 мл загружают 12,9 г (0,04 м) нитротетраметилродамина (смесь изомеров) и 90 мл соляной кислоты, нагревают при 50-60°С до полного растворения, охлаждают до 25-30°С и прибавляют раствор 90 г (0,4 м) хлористого олова в 23 мл соляной кислоты и 90 мл воды, кипятят 1 час, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 24%-ный раствор едкого натра (108 г едкого натра в 342 мл воды). Осадок отфильтровывают и экстрагируют 400 мл ацетона. Раствор упаривают досуха. Выход продукта аминотетраметилродамина (смесь изомеров) составляет 72-73%. Коэффициент экстинции 9,2×104 при длине волны 554 нм. 10 г Аминотетраметилродамина (смесь изомеров) растворяют в 200 мл ацетона и наносят на колонку длиной 80 см и диаметром 3 см, заполненную 600 г окиси алюминия второй степени активности, и смывают 400 мл ацетона с колонки фракцию чистого 5-аминотетраметилродамина в количестве 3,1 г с коэффициентом экстинции 9,37×104 при длине волны 555±2 нм.
4-аминотетраметилродамин смывают с колонки этиловым спиртом в количестве 800 мл. Элюат упаривают досуха, получают 3.8 г чистого изомера 4-тетраметиламинородамина с коэффициентом экстинции 1,05×105 при длине волны 556±2 нм.

Claims (1)

  1. Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-С1-С2-алкилродаминов, осуществляемый восстановлением соответствующих нитротетраалкилродаминов, отличающийся тем, что в качестве исходных продуктов используется смесь изомеров 4-(или 5)-нитротетра-C1-С2-алкилродаминов, получаемая взаимодействием нитрофталевого ангидрида с C1-С2-диалкиламинофенолом, а в качестве восстановителя используется хлористое олово и процесс включает следующие последовательные стадии: обработку исходной смеси изомеров 4-(или 5)-нитротетра-C1-С2-тетраалкилродамина соляной кислотой и нагревание реакционной массы при температуре 50-60°С до полного растворения исходного продукта, охлаждение полученного раствора до 25-30°С и затем прибавление к нему раствора хлористого олова в водном растворе соляной кислоты в количествах, взятых из расчета 0,3-0,4 моля хлористого олова на 0,025-0,04 моля нитротетраалкилродамина, и кипячение реакционной смеси в течение 1,0-1,5 часа, последующее охлаждение ее до комнатной температуры и выливание ее в разбавленный водный раствор едкого натра до полного выпадения осадка, который затем отфильтровывают, экстрагируют ацетоном и экстракт упаривают досуха, после чего осуществляют разделение полученных изомеров аминотетраалкилродаминов на индивидуальные изомеры нанесением полученной смеси изомеров в виде ацетонового раствора на хроматографическую колонку, заполненную окисью алюминия, и смыванием с колонки ацетоном изомера 5-аминотетра-C1-С2-алкилродамина и последующим смыванием этиловым спиртом изомера 4-аминотетра-C1-С2-алкилродамина и выделением целевых продуктов упариванием элюантов.
RU2020126295A 2020-10-23 2020-10-23 Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов RU2747025C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020126295A RU2747025C1 (ru) 2020-10-23 2020-10-23 Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020126295A RU2747025C1 (ru) 2020-10-23 2020-10-23 Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2747025C1 true RU2747025C1 (ru) 2021-04-23

Family

ID=75584919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020126295A RU2747025C1 (ru) 2020-10-23 2020-10-23 Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2747025C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU927797A1 (ru) * 1980-07-14 1982-05-15 Предприятие П/Я А-7815 Способ получени 3',6'-бис (диалкиламино)-нитрофлуоранов
US6294390B1 (en) * 1996-07-22 2001-09-25 Novartis Ag Covalently immobilized fluoroionophores for optical ion sensors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU927797A1 (ru) * 1980-07-14 1982-05-15 Предприятие П/Я А-7815 Способ получени 3',6'-бис (диалкиламино)-нитрофлуоранов
US6294390B1 (en) * 1996-07-22 2001-09-25 Novartis Ag Covalently immobilized fluoroionophores for optical ion sensors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V.1, p.140. *
V.N.GLUSHKO et al. Synthesis of 4(5)-isomers of tetraethylaminorhodamine, ADVANCES IN SYNTHESIS AND COMPLEXING BOOK OF ABSTRACTS THE FIFTH INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE, РУДН, *
V.N.GLUSHKO et al. Synthesis of 4(5)-isomers of tetraethylaminorhodamine, ADVANCES IN SYNTHESIS AND COMPLEXING BOOK OF ABSTRACTS THE FIFTH INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE, РУДН, ISBN 978-5-209-09393-0, 2019, V.1, p.140. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009523742A (ja) 新規のｅｎｔ−カウレン型ジテルペン化合物及びその誘導体、その調製方法及び用途
US20210163515A1 (en) Benfotiamine derivatives in the treatment of alzheimer's disease
Elliott 126. The stereochemistry of an oxazoline derivative of threonine. Improvement of a recent threonine synthesis
RU2747025C1 (ru) Способ получения 4-(или 5)-аминотетра-C1-C2-алкилродаминов
Koelsch A synthesis of 3-alkylpiperidones
Semb et al. Pteroic Acid Derivatives. V. Pteroyl-α-glutamyl-α-glutamylglutamic Acid, Pteroyl-γ-glutamyl-α-glutamylglutamic Acid, Pteroyl-α-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid
WO2023202052A1 (zh) 一种10-氧代十九烷二酸的制备方法
US2450784A (en) Resolution of n-formylisopropylidenepenicillamine
d'Arcy et al. Reactions of stenhouse salts. III. Transformation products under acidic and basic conditions
DEFERRARI et al. Reaction of Ammonia with Some Acetylated and Benzoylated Monosaccharides. VI. Derivatives of L-Arabinose, D-Xylose, and D-Ribose
RU2747027C1 (ru) Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов
SU458128A3 (ru) Способ получени йодметансульфонамидов
McIlwain et al. Preparation of α-amino-acids through α-oximino-esters
JPS5946244A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびその製造法
Hase et al. Synthesis of DL-α-aminosuberic acid and its optical resolution
SU408546A1 (ru) Способ получени хлоргидрата 1= аминоадамантана
CA3041393A1 (en) A simplified procedure for the preparation of darunavir
Hajduch et al. An enantioselective synthesis of (S)-4-fluorohistidine
SU585808A3 (ru) Способ получени -амино-2-адамантилуксусной кислоты
Balaev et al. Use of an F Complex in the Pilot-Scale Production of Z-Phe-D-Trp-Lys (ε-Boc) OH
US3076000A (en) Esters of bile acid degradation products and a process for preparing same
RU2407530C1 (ru) Способ получения n-(бета-гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2
SU406834A1 (ru) Способ получения алкил(бензимидазолил-2)-
RU2657241C2 (ru) Способ получения сульфадимезина (варианты)
CHEN et al. Synthesis of 5-Chloro-7-iodo-8-quinolinol Sulfate