RU2746879C1 - Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения - Google Patents
Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2746879C1 RU2746879C1 RU2020133007A RU2020133007A RU2746879C1 RU 2746879 C1 RU2746879 C1 RU 2746879C1 RU 2020133007 A RU2020133007 A RU 2020133007A RU 2020133007 A RU2020133007 A RU 2020133007A RU 2746879 C1 RU2746879 C1 RU 2746879C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- acetate
- chromeno
- pyrimidin
- amino
- Prior art date
Links
- UEINIYJHICYWBI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC1OC=2C=CC(=CC=2C=2N=CN=CC=21)N)=O Chemical class C(C)OC(CC1OC=2C=CC(=CC=2C=2N=CN=CC=21)N)=O UEINIYJHICYWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HJQSBBXDHGXBOE-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylchromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C=C)=COC2=C1 HJQSBBXDHGXBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNNMOZXERULGAL-UHFFFAOYSA-N 5h-chromeno[4,3-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2COC3=CC=CC=C3C2=N1 KNNMOZXERULGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 9-aminochromeno [4,3-d] pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N (c-methylsulfanylcarbonimidoyl)azanium;sulfate Chemical compound CSC(N)=N.CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O BZZXQZOBAUXLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HPODGGCPMCVZMP-UHFFFAOYSA-N 2-(5H-chromeno[4,3-d]pyrimidin-5-yl)acetic acid Chemical class N1=CN=CC2=C1C=1C=CC=CC=1OC2CC(=O)O HPODGGCPMCVZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAASTDRAAMYNK-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 WJAASTDRAAMYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетату общей формулы IR=Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=NH2(Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат; R=PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат. Также предложен способ получения этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетатов общей формулы I. Технический результат: предложены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве флуоресцентных красителей и зондов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.
Description
Группа изобретений относится к области органической химии и химии красителей, а именно: к полифункциональным гетероциклическим соединениям - этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетатам Iа-д, а также к способу их получения. Соединения могут быть использованы в органическом синтезе и в биохимических исследованиях в качестве флуоресцентных красителей и зондов.
R=Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R=Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R=NH2 (Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R=MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R=PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат.
В научно-технической литературе представлен способ получения производных 2-(хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)уксусных кислот IV путем взаимодействия 3-винилхромонов II, содержащих электроноакцепторную группу EWG (EWG=СООН, COOEt, CONH2, CN), с 1,3-N,N-бинуклеофильными реагентами III [Chernov, N.M. Convenient synthesis of fluorescent chromeno[4,3-d]pyrimidines from electron-deficient 3-vinylchromones / N.M. Chernov, R.V. Shutov, A.E. Potapova, I.P. Yakovlev // Synthesis. - 2020. - Vol. 52. - P. 40-50]. Реакция протекает в спирте в щелочных условиях.
Существенным недостатком данного метода является то, что при получении 9-гидрокси- и 9-аминопроизводных промежуточно образующиеся фрагменты 4-гидрокси- или 4-аминофенола соответственно окисляются кислородом воздуха [Haist, G.M. Modern Photographic Processing / G.M. Haist. - New York, Chichester, Brisbane, Toronto: John Whiley and sons, 1979. - Vol. 1. - 358 р.]. В то же время введение сильных электронодонорных групп (ОН или NH2) позволит сместить максимум флуоресценции соединений в более длинноволновую область и увеличить их стоксов сдвиг, расширяя таким образом область применения хромено[4,3-d]пиримидинов в качестве флуоресцентных красителей.
Исходя из этого, задачей предполагаемой группы изобретений является создание неописанных в литературе этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетатов формулы Ia-д, что позволит расширить ассортимент флуоресцентных красителей, находящих применение в биохимических исследованиях, и улучшить их потребительские свойства.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение ряда новых полифункциональных гетероциклических соединений Ia-д, обладающих флуоресцентными свойствами; простой и эффективный способ их получения из этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата V и 1,3-N,N-бинуклеофильных реагентов IIIа-д.
Согласно разработанному способу получения взаимодействие хромона V и бинуклеофильных реагентов IIIа-д протекает в этаноле при температуре 15-25°С по следующей схеме:
Бинуклеофильный реагент IIIа-д генерируется непосредственно в реакционной массе из коммерчески доступной соли (хлорида или сульфата) под действием сильного основания (этилат натрия, гидроксид натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен). По завершении реакции выделение полупродуктов VIa-д выполняется путем выливания реакционной смеси в 1М соляную кислоту или воду. Последующее восстановление полупродуктов VIa-д дихлоридом олова в кипящем этаноле приводит к целевым 9-аминохромено[4,3-d]пиримидинам Ia-д.
Предложенный метод позволяет получать соединения формулы Ia-д с общим выходом по двум стадиям 61-84%, считая на хромон V. Разработанный способ получения этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетатов Ia-д изучен и проверен в лабораторных условиях. Структура и чистота полученных продуктов установлены методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии высокого разрешения (HRMS-ESI).
Изучение фотофизических свойств 9-аминохромено[4,3-d]пиримидинов Ia-д показало их способность к флуоресценции в желто-зеленой области спектра (530-580 нм), в то время как хромено[4,3-d]пиримидины, не содержащие аминогруппы, имеют максимум флуоресценции в более коротковолновом диапазоне (390-440 нм) [Chernov, N.M. Convenient synthesis of fluorescent chromeno[4,3-d]pyrimidines from electron-deficient 3-vinylchromones / N.M. Chernov, R.V. Shutov, A.E. Potapova, I.P. Yakovlev // Synthesis. - 2020. - Vol. 52. - P. 40-50].
Предлагаемая группа изобретений проиллюстрирована примерами практического осуществления.
Пример 1. Получение этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетата (Ia).
Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата V (578 мг, 2 ммоль), гидрохлорида ацетамидина IIIа (227 мг, 2.4 ммоль) и этилата натрия (163 мг, 2.4 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 15-25°С в течение 12-24 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу выливают в 100 мл 1М соляной кислоты, отфильтровывают выпавший осадок полупродукта VIa и сушат на воздухе.
Полупродукт VIa и 2.26 г (10 ммоль) дигидрата дихлорида олова кипятят в 10 мл этанола в течение 1-2 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу разлагают 100 мл воды и экстрагируют двумя порциями по 25 мл дихлорметана. Экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуют смесью хлороформ/гексан = 1/10, отфильтровывают продукт и сушат на воздухе. Получают 430 мг (выход 72%, считая на хромон V) соединения Ia в виде желтого порошка с Тпл. 157-158°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.19 (т, J=7.3 Гц, 3Н, СН 3СН2), 2.63 (с, 3Н, СН3), 2.88 (дд, J=8.8, 15.6 Гц, 1Н, H-2'a), 2.95 (дд, J=4.5, 15.6 Гц, 1Н, H-2'b), 4.10 (м, 2Н, СН3СН 2), 5.04 (уш.с, 2Н, NH2), 5.65 (дд, J=4.5, 8.8 Гц, 1H, Н-5), 6.68 (д, J=8.5 Гц, 1Н, Н-7), 6.72 (дд, J=2.5, 8.5 Гц, 1Н, Н-8), 7.38 (д, J=2.5 Гц, 1Н, Н-10), 8.55 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 14.53, 26.16, 39.09, 60.73, 71.53, 108.78, 118.46, 120.41, 120.68, 122.42, 144.46, 146.60, 153.67, 154.69, 167.53, 169.88. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C16H18N3O3: 300.1343; найдено: 300.1330.
Пример 2. Получение этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетата (Iб).
Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата V (578 мг, 2 ммоль), гидрохлорида бензамидина IIIб (313 мг, 2.4 ммоль) и гидроксида натрия (96 мг, 2.4 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 15-25°С в течение 12-24 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу выливают в 100 мл 1М соляной кислоты, отфильтровывают выпавший осадок полупродукта VIб и сушат на воздухе.
Полупродукт VIб и 2.26 г (10 ммоль) дигидрата дихлорида олова кипятят в 10 мл этанола в течение 1-2 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу разлагают 100 мл воды и экстрагируют двумя порциями по 25 мл дихлорметана. Экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуют смесью хлороформ/гексан = 1/10, отфильтровывают продукт и сушат на воздухе. Получают 560 мг (выход 78%, считая на хромон V) соединения Iб в виде желтого порошка с Тпл. 142-144°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.20 (т, J=7.3 Гц, 3Н, СН 3СН2), 2.95 (дд, J=8.8, 15.6 Гц, 1Н, H-2'a), 3.03 (дд, J=4.5, 15.6 Гц, 1Н, Н-2'b), 4.12 (м, 2Н, CH3CH 2), 5.17 (уш.с, 2Н, NH2), 5.75 (дд, J=4.5, 8.8 Гц, 1Н, Н-5), 6.73 (д, J=8.8 Гц, 1Н, Н-7), 6.77 (дд, J=2.5, 8.8 Гц, 1Н, Н-8), 7.58 (м, 4Н, Н-10, Ph), 8.50 (м, 2Н, Ph), 8.78 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 14.55, 39.08, 60.77, 71.67, 108.96, 118.53, 120.76 (2С), 123.57, 128.14 (2С), 129.16 (2С), 131.38, 137.65, 144.37, 146.87, 154.24, 155.12, 163.40, 169.90. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C21H20N3O3: 362.1499; найдено: 363.1417.
Пример 3. Получение этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетата (Iв).
Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата V (578 мг, 2 ммоль), гидрохлорида гуанидина IIIв (229 мг, 2.4 ммоль) и этилата натрия (163 мг, 2.4 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 15-25°С в течение 12-24 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу выливают в 100 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок полупродукта VIв и сушат на воздухе.
Полупродукт VIв и 2.26 г (10 ммоль) дигидрата дихлорида олова кипятят в 10 мл этанола в течение 1-2 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу разлагают 100 мл воды и экстрагируют двумя порциями по 25 мл дихлорметана. Экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуют смесью хлороформ/гексан = 1/10, отфильтровывают продукт и сушат на воздухе. Получают 365 мг (выход 61%, считая на хромон V) соединения Iв в виде желтого порошка с Тпл. 127-129°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.19 (т, J=7.3 Гц, 3Н, СН 3СН2), 2.77 (дд, J=8.8, 15.3 Гц, 1H, H-2'a), 2.85 (дд, J=4.8, 15.3 Гц, 1Н, Н-2'b), 4.10 (м, 2Н, СН3СН 2), 4.93 (уш.с, 2Н, NH2), 5.46 (дд, J=4.8, 8.8 Гц, 1Н, Н-5), 6.65 (м, 4Н, Н-7, Н-8, NH2), 7.23 (д, J=2.5 Гц, 1H, Н-10), 8.12 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 14.55, 39.16, 60.60, 71.83, 109.06, 114.56, 118.30, 119.94, 121.35, 143.63, 146.84, 154.77, 155.40, 163.95, 170.08. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C15H17N4O3: 301.1295; найдено: 301.1292.
Пример 4. Получение этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетата (Iг).
Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата V (578 мг, 2 ммоль), гемисульфата S-метилизотиомочевины IIIг (334 мг, 2.4 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU, 365 мг, 2.4 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 15-25°С в течение 12-24 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу выливают в 100 мл 1М соляной кислоты, отфильтровывают выпавший осадок полупродукта VIг и сушат на воздухе.
Полупродукт VIг и 2.26 г (10 ммоль) дигидрата дихлорида олова кипятят в 10 мл этанола в течение 1-2 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу разлагают 100 мл воды и экстрагируют двумя порциями по 25 мл дихлорметана. Экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуют смесью хлороформ/гексан = 1/10, отфильтровывают продукт и сушат на воздухе. Получают 535 мг (выход 81%, считая на хромон V) соединения Iг в виде желтого порошка с Тпл. 167-168°С. Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.19 (т, J=7.0 Гц, 3Н, СН 3СН2), 2.58 (с, 3Н, СН3), 2.90 (дд, J=9.0, 15.6 Гц, 1Н, H-2'a), 2.98 (дд, J=4.5, 15.6 Гц, 1Н, Н-2'b), 4.11 (м, 2Н, СН3СН 2), 5.11 (уш.с, 2H, NH2), 5.71 (дд, J=4.5, 9.0 Гц, 1H, Н-5), 6.80 (д, J=8.5 Гц, 1Н, Н-7), 6.92 (дд, J=2.8, 8.5 Гц, 1Н, Н-8), 7.53 (д, J=2.8 Гц, 1Н, Н-10), 8.54 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δC (м.д.) 14.08, 14.53, 39.20, 60.76, 71.61, 110.58, 118.72, 120.23, 120.83, 122.33, 141.45, 148.28, 154.23, 154.86, 169.81, 171.55. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C16H18N3O3S: 332.1063; найдено: 332.1056.
Пример 5. Получение этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетата (Iд).
Смесь этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата V (578 мг, 2 ммоль), гидрохлорида S-бензилизотиомочевины IIIд (486 мг, 2.4 ммоль) и этилата натрия (163 мг, 2.4 ммоль) в 10 мл этанола перемешивают при 15-25°С в течение 12-24 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу выливают в 100 мл 1М соляной кислоты, отфильтровывают выпавший осадок полупродукта VIд и сушат на воздухе.
Полупродукт VIд и 2.26 г (10 ммоль) дигидрата дихлорида олова кипятят в 10 мл этанола в течение 1-2 часов. Конец реакции определяют по ТСХ (этилацетат/гексан = 3/7, проявление в УФ свете). Затем реакционную массу разлагают 100 мл воды и экстрагируют двумя порциями по 25 мл дихлорметана. Экстракт сушат безводным сульфатом магния и упаривают досуха под вакуумом. Остаток кристаллизуют смесью хлороформ/гексан = 1/10, отфильтровывают продукт и сушат на воздухе. Получают 680 мг (выход 84%, считая на хромон V) соединения Iд в виде желтого порошка с Тпл. 178-180°С. Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6): δH (м.д.) 1.18 (т, J=7.3 Гц, 3Н, СН 3СН2), 2.95 (дд, J=8.8, 15.6 Гц, 1Н, H-2'a), 3.06 (дд, J=4.3, 15.6 Гц, 1H, Н-2'b), 4.11 (м, 2Н, СН3СН 2), 4.51 (с, 2Н, СН2), 5.17 (уш.с, 2Н, NH2), 5.85 (дд, J=4.3, 8.8 Гц, 1Н, Н-5), 7.00 (д, J=8.5 Гц, 1Н, Н-7), 7.27 (м, 2Н, Н-8, Ph), 7.33 (м, 2Н, Ph), 7.49 (м, 2Н, Ph), 7.95 (д, J=1.8 Гц, 1Н, Н-10), 8.62 (с, 1Н, Н-4). Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6): δС (м.д.) 14.52, 34.74, 39.37, 60.82, 71.98, 115.29, 119.20, 120.36, 120.95, 125.90, 127.65, 128.97 (2С), 129.41 (3С), 138.23, 151.88, 154.26, 154.79, 169.72, 170.89. Масс-спектр HRMS-ESI: m/z [М+Н]+ вычислено для C22H22N3O3S: 408.1376; найдено: 408.1370.
Пример 6. Флуоресцентные свойства этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетатов (Ia-д).
Спектры экстинкции и эмиссии растворов исследуемых соединений Ia-д зарегистрированы на спектрофлуориметре BMGLabtechCLARIOstar. Растворы веществ Ia-д были приготовлены в диметилсульфоксиде в концентрации 10-4 моль/л. Длины волн максимумов поглощения (λex) и флуоресценции (λem) представлены в таблице 1. Сдвиг Стокса (Δλ) рассчитан по формуле (1):
Из полученных данных следует, что синтезированные 9-аминохромено[4,3-d]пиримидины Ia-д обладают флуоресценцией в желто-зеленой области спектра (530-580 нм) со стоксовым сдвигом 86-130 нм, что делает данные соединения пригодными для применения в качестве флуоресцентных красителей и/или зондов в биохимических исследованиях.
Claims (17)
1. Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты общей формулы I
(I), где:
R = Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = NH2 (Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат.
2. Способ получения этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетатов общей формулы I
(I), где:
R = Me (Ia) - этил-2-(9-амино-2-метил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = Ph (Iб) - этил-2-(9-амино-2-фенил-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = NH2 (Iв) - этил-2-(2,9-диамино-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = MeS (Iг) - этил-2-(9-амино-2-метилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат;
R = PhCH2S (Iд) - этил-2-(9-амино-2-бензилтио-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат,
путем взаимодействия этил-3-(6-нитро-4-оксо-4H-хромен-3-ил)акрилата и бинуклеофильного реагента, выбранного из группы: ацетамидина, бензамидина, гуанидина, S-метилизотиомочевины, S-бензилизотиомочевины, в этаноле при температуре 15-25°С, причем бинуклеофильный реагент генерируется непосредственно в реакционной массе из соли бинуклеофильного реагента, выбранного из хлорида или сульфата, под действием сильного основания, выбранного из этилата натрия, гидроксида натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, по завершении реакции выделяют полупродукт путем выливания реакционной смеси в 1М соляную кислоту, в случае, когда в соединении формулы I R=Me, Ph, MeS, PhCH2S, или в воду, в случае, когда в соединении I R=NH2, а целевой продукт получают восстановлением полупродукта дихлоридом олова в кипящем этаноле.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020133007A RU2746879C1 (ru) | 2020-10-06 | 2020-10-06 | Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020133007A RU2746879C1 (ru) | 2020-10-06 | 2020-10-06 | Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2746879C1 true RU2746879C1 (ru) | 2021-04-21 |
Family
ID=75584771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020133007A RU2746879C1 (ru) | 2020-10-06 | 2020-10-06 | Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2746879C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2785713C1 (ru) * | 2022-02-28 | 2022-12-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов |
-
2020
- 2020-10-06 RU RU2020133007A patent/RU2746879C1/ru active
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BRUNO O. et al. Progress in 5H[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-5-amine series: 2-methoxy derivatives effective as antiplatelet agents with analgesic activity, Il Farmaco, 2002, Vol. 57(9), P. 753-758. * |
CHERNOV N.M. et al. Convenient synthesis of fluorescent chromeno[4,3-d]pyrimidines from electron-deficient 3-vinylchromones, Synthesis, 2019, Vol. 52, P. 40-50. * |
CHERNOV N.M. et al. Convenient synthesis of fluorescent chromeno[4,3-d]pyrimidines from electron-deficient 3-vinylchromones, Synthesis, 2019, Vol. 52, P. 40-50. HAIST G.M. Modern Photographic Processing, New York, Chichester, Brisbane, Toronto: John Whiley and sons, 1979, Vol. 1, P. 1-358. BRUNO O. et al. Progress in 5H[1]benzopyrano[4,3-d]pyrimidin-5-amine series: 2-methoxy derivatives effective as antiplatelet agents with analgesic activity, Il Farmaco, 2002, Vol. 57(9), P. 753-758. * |
HAIST G.M. Modern Photographic Processing, New York, Chichester, Brisbane, Toronto: John Whiley and sons, 1979, Vol. 1, P. 1-358. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2793186C1 (ru) * | 2021-11-08 | 2023-03-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Производные 2-(хромено[4,3-b]пиридин-5-ил)уксусной кислоты и способ их получения |
RU2785713C1 (ru) * | 2022-02-28 | 2022-12-12 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения замещенных 8-гидрокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагидро-2H-хромено[4,3-d]пиримидин-2,5(1H)-дионов |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101377778B1 (ko) | 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법 | |
JP5833626B2 (ja) | ラパチニブの調製プロセス及び中間体 | |
JP5894531B2 (ja) | N−アシルビフェニルアラニンを製造するための方法 | |
EA016624B1 (ru) | Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство | |
JPH089610B2 (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
RU2644766C2 (ru) | Способ получения 4-[5-(пиридин-4-ил)-1н-1,2,4-триазол-3-ил]пиридин-2-карбонитрила и его промежуточное соединение | |
EP2370433B1 (en) | A method for the preparation of tizanidine hydrochloride | |
CZ292123B6 (cs) | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu | |
CA2617720A1 (en) | Preparation of a 7h-pyrr0l0 [2 , 3-d] pyrimidine derivative | |
CN103664922A (zh) | 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 | |
RU2746879C1 (ru) | Этил-2-(9-аминохромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)ацетаты и способ их получения | |
JP7205059B2 (ja) | エボジアミンの製造方法 | |
EP3870044B1 (en) | Complexes and ligands | |
JP4656604B2 (ja) | イノシン誘導体及びその製造方法 | |
WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
CN106243012A (zh) | 新型吲哚类衍生物及其制备方法 | |
RU2425031C1 (ru) | Способ получения 3-замещенных 2-амино-1-гидрокси-5,6-дицианоиндолов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
RU2716597C1 (ru) | Производные 2-(хромено[4,3-d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты и способ их получения | |
JP3084079B2 (ja) | ロフィン誘導体 | |
RU2793186C1 (ru) | Производные 2-(хромено[4,3-b]пиридин-5-ил)уксусной кислоты и способ их получения | |
JP5963222B2 (ja) | Dfmb誘導体の製造方法 | |
RU2425047C1 (ru) | Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила | |
RU2065440C1 (ru) | Способ получения производных 3-фенилтиоантра[1,9-cd]-изоксазол-6-она | |
CN1966504A (zh) | 鸟嘌呤的一锅法合成方法 | |
RU2076104C1 (ru) | Способ получения производных 5,6-фталилфенотиазина |