RU2715606C2 - СЛИТАЯ С Fc α-ЦЕПЬ ВЫСОКОАФФИННОГО РЕЦЕПТОРА IgE - Google Patents
СЛИТАЯ С Fc α-ЦЕПЬ ВЫСОКОАФФИННОГО РЕЦЕПТОРА IgE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2715606C2 RU2715606C2 RU2017132689A RU2017132689A RU2715606C2 RU 2715606 C2 RU2715606 C2 RU 2715606C2 RU 2017132689 A RU2017132689 A RU 2017132689A RU 2017132689 A RU2017132689 A RU 2017132689A RU 2715606 C2 RU2715606 C2 RU 2715606C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- protein
- val
- glu
- ser
- lys
- Prior art date
Links
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title description 5
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 claims abstract description 22
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 105
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 105
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 100
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 21
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 102100038006 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 101000878611 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLTRAARCJYVJKV-QEJZJMRPSA-N Ala-Lys-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O BLTRAARCJYVJKV-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- OANWAFQRNQEDSY-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OANWAFQRNQEDSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UBKOVSLDWIHYSY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N Cys-Asn-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIMUAKUQOUEPCZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- MWZSCEAYQCMROW-GUBZILKMSA-N Cys-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N MWZSCEAYQCMROW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N Gln-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UFNSPPFJOHNXRE-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N SVZIKUHLRKVZIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N Glu-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PCBBLFVHTYNQGG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- FXTUGWXZTFMTIV-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN FXTUGWXZTFMTIV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 3
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 3
- ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- XBAJINCXDBTJRH-WDSOQIARSA-N Lys-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XBAJINCXDBTJRH-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 3
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 3
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 3
- IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- RERIQEJUYCLJQI-QRTARXTBSA-N Trp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERIQEJUYCLJQI-QRTARXTBSA-N 0.000 description 3
- CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- VUMCLPHXCBIJJB-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N VUMCLPHXCBIJJB-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 3
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- BXJQKVDPRMLGKN-PMVMPFDFSA-N Tyr-Trp-Leu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BXJQKVDPRMLGKN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 3
- RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 3
- VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N Val-Met-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VENKIVFKIPGEJN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010027234 aspartyl-glycyl-glutamyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010073628 glutamyl-valyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical class NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000007973 glycine-HCl buffer Substances 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001990 protein-drug conjugate Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KNYPNEYICHHLQL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012434 mixed-mode chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70535—Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64 (CD2314/705F)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к иммунологии, и может быть использовано в медицине для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных IgE. Предложен Fc-слитый белок, содержащий альфа-цепь высокоаффинного рецептора IgE, линкер, Fc-область IgG1, и аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, или аминокислотную последовательность, содержащую делецию лизина (K) на C-конце аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3. Изобретение обеспечивает получение слитой с Fc α-цепи высокоаффинного рецептора IgE, стабильной при низком pH. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 пр.
Description
Область техники, к которой относите изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к слитой с Fc α-цепи высокоаффинного рецептора IgE, которая является пригодной в качестве фармакологического продукта.
[0002] Более конкретно, настоящее изобретение относится к слитой с Fc α-цепи высокоаффинного рецептора IgE, обладающего прекрасной стабильностью при низком pH, ее медицинскому применению.
Уровень техники, предшествующий изобретению
[0003] Иммуноглобулин E（IgE） является представителем группы иммуноглобулинов, который играет роль в аллергических реакциях. IgE, который секретируется B-клетки или экспрессируется на поверхности B-клеток, связывается с высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI), встречающимся на поверхности тучных клеток, базофилов и т.д. Когда антигенный белок связывается с IgE на рецепторе на поверхности тучных клеток, IgE принимает форму, в которой он перекрестно связывается с антигеном. Затем высвобождаются химические медиаторы, такие как гистамин или серотонин, которые хранятся во внутриклеточных гранулах. В результате чего индуцируется воспалительная реакция, и появляются симптомы аллергии I типа, такие как телеангиэктазия или повышенная проницаемость сосудов (непатентная литература 1).
[0004] Таким образом, вследствие того, что соединение или белок, который ингибирует связывание IgE с εI, ингибирует связывание IgE с εI, которое происходит на поверхности тучных клеток, базофилов и т.д., ожидают, что такое соединение или белок является терапевтическим средством для аллергических заболеваний I типа, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит и аллергический конъюнктивит (непатентная литература 2).
[0005] В последние годы разработали не только общепринятый фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного ингредиента низкомолекулярное соединение, но также белковый фармацевтический препарат, который прочно связывается с конкретным рецептором или т.п. в живом организме и обладает превосходными терапевтическими эффектами. Например, этанерцепт известен как терапевтическое средство для ревматоидного артрита. Такой этанерцепт представляет собой состав полностью гуманизированного растворимого рецептора TNFα/LTα, который привлек внимание благодаря роли растворимого рецептора фактора некроза опухоли (TNF) подавлять действие TNF в живом организме, а затем был разработан.
[0006] Можно ожидать, что белковый фармацевтический препарат обладает высокими терапевтическими эффектами. С другой стороны, он может вызывать проблемы, характерные для белкового фармацевтического препарата, в способе его получения.
[0007] В основном, когда антитело или Fc-слитый белок получают в форме фармацевтического препарата, применяют способ очистки с использованием белка A. В этом способе для элюирования представляющего интерес белка, который связывается с белком A, используют буфер с низким значением pH. Кроме того, для инактивации вируса представляющий интерес белок желательно обрабатывать при низком pH в течение определенного периода времени.
[0008] Белок, который обладает низкой стабильностью при низком pH, легко образует агрегаты. Если отношение агрегатов является высоким, происходит снижение эффективности очистки или количества продукции при получении белковых фармацевтических препаратов. Кроме того, в результате смешивания агрегатов в фармацевтических препаратах индуцируется иммунный ответ, и как результат с больше вероятностью возникают серьезные побочные эффекты, такие как анафилаксия.
[0009] Таким образом, нестабильность представляющего интерес белка при низком pH может вызывать проблему при получении белковых фармацевтических препаратов.
[0010] В патентной литературе 1 описан полипептид (иммуноадгезон), содержащий иммуноглобулин и внеклеточный домен. В патентной литературе 1 описан высокоаффинный рецептор IgE в качестве примера такого иммуноадгезона. Однако в этой публикации конкретно не описан слитый белок высокоаффинного рецептора IgE и иммуноглобулина.
[0011] Слитый белок (далее в настоящем описании обозначаемый как "слитый белок A") α-цепи высокоаффинного рецептора IgE (α-цепь εI; далее в настоящем описании обозначаемый как "FCER1A") и иммуноглобулина G1 (IgG1) описан в непатентной литературе 3. Однако слитый белок A, описанный в указанной выше публикации, сильно отличается от белка по изобретению настоящей заявки в отношении способа связывания FCER1A с IgG1 (Fc). Таким образом, белок по изобретению настоящей заявки содержит характерную аминокислотную последовательность в области фрагмента линкера между εI и IgG1.
[0012] В патентной литературе 2 описан слитый белок (NPB301), образуемый связыванием водорастворимого фрагмента высокоаффинного рецептора IgE (εI) с Fc-областью человека через пептидный линкер. Однако белок по изобретению настоящей заявки не содержит пептидный линкер, описываемый в патентной литературе 2. Кроме того, в патентной литературе 2 не описывают, и даже не предлагают характерную аминокислотную последовательность области фрагмента линкера по настоящему изобретению.
[0013] В патентной литературе 3 описан слитый белок FCER1A и иммуноглобулин G2 (IgG2). Однако такой слитый белок, содержащий IgG2, отличается от белка по изобретению настоящей заявки в отношении аминокислотных последовательностей области фрагмента линкера и Fc-области.
[0014] В патентной литературе 4 описан слитый белок FCER1A и IgG1 не являющегося человеком примата. Кроме того, слитый белок FCER1A и IgG1 описан в патентной литературе 5-7. Однако в этих публикациях не описана, и даже не предложена характерная аминокислотная последовательность области фрагмента линкера по настоящему изобретению.
[0015] В указанной выше непатентной литературе 3 и патентной литературе 1-7 не описан и не предложен белок по настоящему изобретению.
Список цитирования
Патентная литература
[0016] Патентная литература 1: патент США № 5565335
Патентная литература 2: международная публикация WO 2012/169735
Патентная литература 3: патентная заявка Китая, выложенная для всеобщего ознакомления, №. 101633698
Патентная литература 4: международная публикация WO 2008/028068
Патентная литература 5: международная публикация WO 2011/056606
Патентная литература 6: международная публикация WO 2008/099178
Патентная литература 7: международная публикация WO 2008/099188
Непатентная литература
[0017] Непатентная литература 1: Chisei Ra, "Allergy no Bunshi Saibo Kiko (Molecular and Cellular Mechanisms of Allergy)," BIO INDUSTRY, 2008, Vol. 25, No. 9, PP．23-39
Непатентная литература 2: Chisei Ra et al., "International Immunology," 1993, Vol. 5, No. 1, PP．47-54
Непатентная литература 3: M. Haak-Frendscho et al., "Journal of Immunology," 1993, Vol. 151, No. 1, PP. 351-358
Сущность изобретения
Техническая проблема
[0018] Целью настоящего изобретения является предоставление слитой с Fc α-цепи высокоаффинного рецептора IgE, обладающей превосходной стабильностью при низком pH.
Решение проблемы
[0019] Авторы настоящего изобретения проводили тщательные исследования для получения слитой с Fc α-цепи высокоаффинного рецептора IgE, обладающей высокой стабильности при низком pH или высокой температуре. В результате, авторы изобретения выявили, что слитую с Fc α-цепь высокоаффинного рецептора IgE, обладающую высокой стабильностью, можно получать с использованием фрагмента линкера, содержащего три остатка Cys в слитом белке, содержащем α-цепь высокоаффинного рецептора IgE и Fc-область IgG1, таким образом осуществляя настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение является таким, как указано ниже.
[0020] Настоящее изобретение относится к следующим ниже пунктам [1]-[5] и т.д.
[1] Fc-слитый белок, содержащий:
(i) α-цепь высокоаффинного рецептора IgE; и
(ii) Fc-область IgG1, где область фрагмента линкера между (i) и (ii) представляет собой аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2.
[2] Fc-слитый белок по указанному выше пункту [1], содержащий аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, или аминокислотную последовательность, содержащую делецию лизина (K) на C-конце аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3.
[3] Fc-слитый белок по указанному выше пункту [1] или [2], который представляет собой димер.
[4] Fc-слитый белок по указанному выше пункту [3], где остатки цистеина в области фрагмента линкера образуют три дисульфидные связи.
[5] Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента Fc-слитый белок по любому из указанных выше пунктов [1]-[4].
[0021] Настоящее описание включает содержание, как описано в патентной заявке Японии № 2015-032231 и 2015-252231, которые являются приоритетными документами настоящей заявки.
Полезные эффекты изобретения
[0022] Белок по настоящему изобретению обладает прекрасной стабильностью при низком pH. Кроме того, белок по настоящему изобретению обладает прекрасной нейтрализующей активностью в отношении IgE. Таким образом, белок по настоящему изобретению является пригодным в качестве белкового фармацевтического препарата для профилактики или лечения аллергических заболеваний I типа, опосредованных IgE.
Краткое описание чертежей
[0023] [Фигура 1] На фигуре 1 представлена активность ингибирующего связывания IgE человека. На фигуре горизонтальная ось означает концентрацию каждого лекарственного средства (моль/л), и продольная ось означает величину количества IgE, связанного с белком 1, иммобилизованным на планшете, которая приведена в виде процентного содержания (свободный IgE (процент относительно контроля)), с использованием в качестве эталона величину связывания, получаемую, когда добавляют предопределенное количество IgE. На фигуре кружок означает величину белка 1, и квадратик означает величина омализумаба, соответственно.
[Фигура 2] На фигуре 2 представлен переход изменения уровня содержания (%) агрегатов при низком pH. На фигуре горизонтальная ось означает количество суток (сутки), и продольная ось означает изменение уровень содержания (%) агрегатов. На фигуре кружок означает величину белка 1, и квадратик означает величину слитого белка A, соответственно.
[фигура 3] На фигуре 3 представлен переход изменения уровня содержания (%) агрегатов в результате тепловой обработки. На фигуре горизонтальная ось означает количество суток (сутки), и продольная ось означает изменение уровня содержания (%) агрегатов. На фигуре кружок означает величину белка 1, и квадратик означает величину слитого белка A, соответственно.
Описание вариантов осуществления
[0024] Варианты осуществления настоящего изобретения более подробно описаны ниже.
[0025] В настоящем изобретении отдельные термины имеют следующие ниже значения, если не указано иное.
[0026] В настоящем изобретении "α-цепь высокоаффинного рецептора IgE (FCER1A)" означает белок, содержащий участок α-цепи, который представляет собой внеклеточный домен высокоаффинного рецептора IgE. α-цепь высокоаффинного рецептора IgE представляет собой, например, белок, представленный в следующей ниже SEQ ID NO: 1.
SEQ ID NO: 1：
VPQKPKVSLNPPWNRIFKGENVTLTCNGNNFFEVSSTKWFHNGSLSEETNSSLNIVNAKFEDSGEYKCQHQQVNESEPVYLEVFSDWLLLQASAEVVMEGQPLFLRCHGWRNWDVYKVIYYKDGEALKYWYENHNISITNATVEDSGTYYCTGKVWQLDYESEPLNITVIKAPREKYWL
[0027] Описанная выше α-цепь высокоаффинного рецептора IgE включает, например, белок, обладающий идентичностью 90% или более, 95% или более, 97% или более, или 99% или более с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 1, где идентичность рассчитывают с использованием BLAST (средства поиска основного локального выравнивания (Basic Local Alignment Search Tool) the National Center for Biological Information) или т.п. (например, с использованием параметров по умолчанию), и обладающий способностью связываться с IgE. Кроме того, α-цепь высокоаффинного рецептора IgE также включает белок, содержащий аминокислотную последовательность, содержащую замену, делецию и/или добавление одной или более, или нескольких аминокислот (от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 5 и более предпочтительно от 1 или 2 аминокислот) по сравнению с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 1, и обладающий способностью связываться с IgE.
[0028] В настоящем изобретении "Fc-область IgG1" означает фрагмент Fc иммуноглобулина G1, а именно константных доменов CH2 и CH3 нативного иммуноглобулина G1. Fc-область IgG1 включает все природный мутант, искусственный мутант и укороченную форму.
[0029] В настоящем изобретении "область фрагмента линкера между α-цепью высокоаффинного рецептора IgE и Fc-областью IgG1" означает область, состоящую из 14 аминокислотных остатков в диапазоне от точки соединения между описанной выше α-цепью высокоаффинного рецептора IgE и описанной выше Fc-областью IgG1 в направлении Fc-области.
[0030] В настоящем изобретении "Fc-слитый белок" означает рекомбинантный белок, содержащий α-цепь высокоаффинного рецептора IgE и Fc-фрагмент иммуноглобулина.
[0031] Белок по настоящему изобретению отличается тем, что область фрагмента линкера между α-цепью высокоаффинного рецептора IgE и Fc-областью IgG1 представляет собой аминокислотную последовательность, представленную в следующей ниже SEQ ID NO: 2.
SEQ ID NO: 2：
EPKSCDKTHTCPPC
[0032] Белок по настоящему изобретению представляет собой предпочтительно Fc-слитый белок, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в следующей ниже SEQ ID NO: 3 (далее в настоящем описании обозначаемый как "белок 1").
SEQ ID NO: 3：
VPQKPKVSLNPPWNRIFKGENVTLTCNGNNFFEVSSTKWFHNGSLSEETNSSLNIVNAKFEDSGEYKCQHQQVNESEPVYLEVFSDWLLLQASAEVVMEGQPLFLRCHGWRNWDVYKVIYYKDGEALKYWYENHNISITNATVEDSGTYYCTGKVWQLDYESEPLNITVIKAPREKYWLEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[0033] Аминокислотная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 3, содержит последовательность, образованную слиянием аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 (от Val в положении 1 до Leu в положении 179 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3), аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2 (от Glu в положении 180 до Cys в положении 193 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3) и аминокислотной последовательности Fc-фрагмента иммуноглобулина (от Pro в положении 194 до Lys 411 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3) в этом порядке. Такой Fc-слитый белок включает белок, содержащий аминокислотную последовательность, обладающую идентичностью 90% или более, 95% или более, 97% или более, или 99% или более с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 3, которая отличается от участка аминокислотной последовательности от Glu в положении 180 до Cys в положении 193, который соответствует аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2, где идентичность рассчитывают с использованием, например, BLAST (средства поиска основного локального выравнивания (Basic Local Alignment Search Tool) the National Center for Biological Information) или т.п. (например, с использованием параметров по умолчанию), и обладающий способностью связываться с IgE. Кроме того, такой Fc-слитый белок включает белок, содержащий аминокислотную последовательность, содержащую замену, делеция и/или добавление одной или более, или нескольких аминокислот (от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 5 и более предпочтительно 1 или 2 аминокислоты) по сравнению с аминокислотной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 3, которая отличается от участка аминокислотной последовательности от Glu в положении 180 до Cys в положении 193, который соответствует аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2, и обладающий способностью связываться с IgE.
[0034] При получении рекомбинантного антитела соучаствуют случаи, когда лизин на C-конце удаляется в результате посттрансляционной модификации. Таким образом, белок по настоящему изобретению может представлять собой Fc-слитый белок, содержащий аминокислотную последовательность, содержащую делецию лизина (K) на C-конце описанного выше белка 1. Например, такой Fc-слитый белок, содержащий аминокислотную последовательность, содержащую делецию лизина (K) на C-конце белка 1, представленную в SEQ ID NO: 3, состоит из участка аминокислотной последовательности от положения 1 до положения 410 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3.
[0035] Белок по настоящему изобретению относится к мономеру и димеру Fc-слитого белка, образованного связыванием α-цепи высокоаффинного рецептора IgE с Fc-областью IgG1 через фрагмент линкера, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 2. Три остатка Cys присутствуют в описанной выше области фрагмента линкера (остатки Cys в положениях 184, 190 и 193 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3), и димер может быть образован дисульфидными связями. В основном, два мономера Fc-слитого белка образуют димер в результате образования трех дисульфидных связей между остатками Cys в тех же положениях, что и положения описанных выше трех остатков Cys, и описанных выше трех остатков Cys. Благодаря описанным выше трем дисульфидным связям димер стабилизируется, и он обладает высокой стабильностью по отношению к низкому pH и высокой температуре. Фраза "обладающий высокой стабильностью по отношению к низкому pH и высокой температуре" означает, например, что образуется только небольшое количество агрегатов в условиях низкого pH и при нагревании. Такую высокую стабильность по отношению к низкому pH или высокой температуре можно подтверждать, например, проведением обработки при низком pH или высокотемпературной обработки белка, а затем измеряя содержание агрегатов в белке гель-фильтрационной хроматографией. Например, даже если Fc-слитый белок по настоящему изобретению хранят при низкой температуре от 2°C до 8°C и предпочтительно 4°C при pH от 1 до 5 и предпочтительно при pH от 2 до 4 в течение от 1 суток до 1 месяца, предпочтительно в течение от 1 суток до 14 суток и более предпочтительно в течение от 5 до 12 суток, или даже если настоящий Fc-слитый белок хранить при температуре от 25°C до 45°C и предпочтительно от 30°C до 40°C в течение от 1 суток до 1 месяца, предпочтительно от 1 суток до 14 суток и более предпочтительно от 1 суток до 7 суток изменение уровня содержания агрегатов является небольшим. Например, когда изменение уровня содержания агрегатов в белке по настоящему изобретению рассчитывают на основании площади пика гель-фильтрационной хроматографии, оно составляет 10% или менее и предпочтительно 8% или менее. Кроме того, по сравнению с Fc-слитым белком, содержащим два или менее остатков Cys в качестве фрагмента линкера, изменение уровня содержания агрегатов в белке по настоящему изобретению является небольшим.
[0036] Белок по настоящему изобретению можно получать, например, следующим ниже способом или способом, ему эквивалентным, или способами, описанными в публикации, или способами, эквивалентными им.
[0037] Белок по настоящему изобретению можно получать способом генетической рекомбинации, который хорошо известен специалисту в данной области техники. Например, получают ДНК, кодирующую белок по настоящему изобретению, а затем конструируют экспрессирующий вектор, содержащий такую ДНК. Затем, прокариотические или эукариотические клетки трансформируют или трансфицируют описанным выше вектором и представляющий интерес белок можно выделять и очищать от культурального супернатанта получаемых клеток.
[0038] Белок по настоящему изобретению также можно получать с использованием экспрессирующих белок клеток, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Например, кДНК, кодирующую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, вводят в экспрессирующий плазмидный вектор млекопитающего с получением плазмиды экспрессии белка плазмиды, а затем получаемую плазмиду вводят в клетки животного, такие как клетки яичника китайского хомяка (CHO), таким образом, чтобы устанавливать стабильно экспрессирующую линию клеток. Получаемые клетки культивируют, а затем из культурального супернатанта можно получать белок по настоящему изобретению.
[0039] Белок по настоящему изобретению можно выделять и очищать по мере необходимости способами выделения и очистки, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Примеры способа выделения и очистки включают аффинную хроматографию, ионообменную хроматографию, гель-фильтрационную хроматографию, гидрофобную хроматографию, хроматографию в смешанном режиме, диализ, способ фракционного осаждения и электрофорез. Белок по настоящему изобретению также можно выделять и очищать, комбинируя эти способы один с другом при необходимости.
[0040] Белок по настоящему изобретению также можно подвергать химической модификации, которая хорошо известна специалисту в данной области техники. Примеры химической модификации включают гликозилирование, полиэтиленгликолирование (PEG), ацетилирование и амидирование.
[0041] Вследствие того, что белок по настоящему изобретению обладает нейтрализующей активностью по отношению к IgE, его можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства для различных заболеваний, опосредованных IgE. Например, белок по изобретению настоящей заявки является пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства для заболеваний, связанных с аллергией I типа и т.п., таких как бронхиальная астма, эозинофильный отит среднего уха, эозинофильный синусит, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, сенная лихорадка, пищевая аллергия, аллергическое заболевание, вызываемое клещами, крапивница и анафилактический шок.
[0042] Белок по настоящему изобретению обладает прекрасной аффинностью к IgE. Таким образом, белок по настоящему изобретению также можно использовать в качестве " конъюгата белок-лекарственное средство", в котором используют такую аффинность, такого как конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC). Примеры такого "конъюгата белок-лекарственное средство" включают способы использования, такие как "белок 1-лекарственное средство" и "белок 1-линкер-лекарственное средство". В качестве лекарственного средства можно использовать противоаллергическое средство или т.п. Такой конъюгат можно получать способом хорошо известным специалисту в данной области техники.
[0043] Касательно фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в зависимости от применения используют различные лекарственные формы. Примеры перорального средства включают таблетку, порошковое средство, гранулу, мелкозернистую гранулу и капсулу. Примеры парентерального средства включают инъекцию, порошки для ингаляции, жидкости для ингаляции, глазные капли, жидкое средство, средство в виде лосьона, средство в виде спрея, назальные капли, средство для капельного вливания, мазь, суппозиторий и пластырь.
[0044] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят различными способами введения в зависимости от использования. Примеры способа введения включают пероральное введение, внутривенное введение, интраперитонеальное введение, подкожное введение, местное введение и внутримышечное введение.
[0045] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают с использованием белка по настоящему изобретению и по меньшей мере одной добавки для фармацевтических препаратов. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать известным фармацевтическим способом в зависимости от ее лекарственной формы. Примеры такой добавки для фармацевтических препаратов включают эксципиент, дезинтегрирующее средство, связывающее средство, смазочное средство, разбавитель, буфер, средство придания тоничности, консервант, стабилизатор и солюбилизатор. Описанная выше добавка для фармацевтических препаратов также включает физиологический раствор и воду для инъекций. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать смешиванием, разбавлением или растворением в описанных выше добавках для фармацевтических препаратов.
[0046] Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют для профилактики или лечения, доза белка по настоящему изобретению, который содержится в ней в качестве активного ингредиента, при необходимости определяют в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента, степени заболевания, лекарственной формы, способа введения и т.д. Касательно дозы, применяемой для взрослого при пероральном введении, применяемую дозу можно определять, например, в диапазоне от 0,1 мкг/кг до 1000 мг/кг/сутки. Суточная доза в случае перорального введения предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг/сутки в зависимости от лекарственной формы. Такую суточную дозу можно вводить однократно или делить на два или три введения. Кроме того, дозу, применяемую для взрослого при парентеральном введении, можно определять в диапазоне от 0,01 мкг/кг до 1000 мг/кг/сутки. Суточная доза в случае парентерального введения находится в диапазоне предпочтительно от 0,1 мкг/кг до 10 мкг/кг/сутки, от 1 мкг/кг до 100 мкг/кг/сутки или от 10 мкг/кг до 1000 мкг/кг/сутки в зависимости от лекарственной формы.
Примеры
[0047] Содержание настоящего изобретения более подробно описано в следующих ниже примерах и тестовых примерах. Однако эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[0048] Пример 1
Экспрессия и получение белка 1
(1) Получение вектора для экспрессии белка 1
кДНК, кодирующую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, вводили в экспрессирующий плазмидный вектор млекопитающего с получением плазмиды экспрессии белка 1.
[0049] (2) Получение экспрессирующих белок 1 клеток
Плазмиду экспрессии белка 1 вводили в клетки яичника китайского хомяка (CHO) для установления стабильно экспрессирующей белок 1 линии клеток. Секрецию белка 1 в культуральный супернатант подтверждали SDS-PAGE.
[0050] Тестовый пример 1
Ингибирующая связывание IgE активность (нейтрализующая IgE активность)
(1) Подготовка аналитического планшета
Белок 1 растворяли в покрывающем буфере и добавляли на микропланшет аликвоту получаемого раствора. Микропланшет оставляли при 4°C в течение 18 или более часов, а затем промывали промывным буфером (PBS-Tween 20). Затем в него добавляли блокирующий раствор (Assay Diluent) (BD Biosciences). Микропланшет оставляли при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем удаляли блокирующий раствор. Планшет промывали промывным буфером, а затем использовали для измерения ингибирующей связывание активности.
[0051] (2) Способ измерения ингибирующей связывание активности
С использованием омализумаба (антитело против IgE человека) в качестве положительного контроля, измеряли ингибирующую связывание IgE активность белка 1 следующим ниже способом.
[0052] Определенное количество IgE человека (ANTIBODYSHOP) смешивали с белком 1 или омализумабом (Novartis) с любой данной концентрацией. Получаемую смесь добавляли в планшет, подготавливаемый, как указано выше (1), а затем его оставляли при комнатной температуре в течение приблизительно 2 часов. После отбрасывания смешанного раствора планшет промывали промывным буфером. В получаемый планшет добавляли меченное HRP антитело против IgE человека (BD Biosciences), а затем оставляли его при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. Затем раствор с антителом отбрасывали, планшет промывали промывным буфером. В планшет добавляли раствор TMB (3,3',5,5'-тетраметилбензидин). Через определенный период времени добавляли в планшет фосфорную кислоту для блокирования реакции окрашивания. Затем, с использованием планшетного спектрофотометра измеряли оптическую плотность (OD450). На основании количества IgE, связанного с белком 1, иммобилизованным на планшете, оценивали белок 1 и омализумаб в отношении ингибирующей связывание IgE активности (нейтрализующей IgE активности) (фигура 1).
[0053] (3) Результаты
Белок 1 по настоящему изобретению ингибировал связывание IgE с FCER1A зависящим от концентрации образом.
[0054] Тестовый пример 2
Тест на стабильность при низком pH
(1) Получение образца
Процедуру очистки проводили с использованием AKTA Explorer 10S (GE Healthcare). Белок 1 экспрессировали тем же способом, что и способ, описанный в примере 1, а затем культуральный супернатант 2 раза разбавляли D-PBS(-) (фосфатно-солевым буфером Dulbecco). Разбавленный раствор нагружают в HiTrap rProtein A FF (GE Healthcare, 17-5079-01). Описанную выше колонку промывали D-PBS(-), а затем элюировали 100 мМ буфером глицин-HCl (pH 2,2). Фракционировали абсорбируемую белком A фракцию по 1,0 мл/пробирке. Пиковые фракции смешивали друг с другом с получением образца, обрабатываемого при низком pH (pH 2,9). Обрабатываемый при низком pH образец, который хранили при 4°C, использовали в качестве оцениваемого образца. Аликвоты по 0,25 мл отбирали из оцениваемого образца с определенными временными интервалами (от 5 доз 12 суток после хранения при 4°C) и добавляли 0,05 мл o 1 M Tris-HCl буфер (pH 9,0) к аликвоте для ее нейтрализации, таким образом, получая нейтрализованный образец.
[0055] В качестве контроля использовали слитый белок A, описанный в непатентной литературе 3. Слитый белок A экспрессировали тем же способом, что и способ, описанный в пример 1, а затем, получали нейтрализованный образец тем же способом, что и указанный выше способ. Следует отметить, что слитый белок A, используемый в данном тестировании, представляет собой белок, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в следующей ниже SEQ ID NO: 4. Аминокислотная последовательность, представленная в SEQ ID NO: 4, содержит фрагмент линкера, состоящий из фрагмента от Asp в положении 180 до Cys в положении 188, и число остаток Cys, содержащихся в этом фрагменте линкера, составляет 2.
SEQ ID NO: 4：
VPQKPKVSLNPPWNRIFKGENVTLTCNGNNFFEVSSTKWFHNGSLSEETNSSLNIVNAKFEDSGEYKCQHQQVNESEPVYLEVFSDWLLLQASAEVVMEGQPLFLRCHGWRNWDVYKVIYYKDGEALKYWYENHNISITNATVEDSGTYYCTGKVWQLDYESEPLNITVIKAPREKYWLDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
[0056] (2) Способ анализа содержания агрегатов
Касательно процедуры анализа агрегатов, содержание агрегатов подтверждали проведением гель-фильтрационной хроматографии с использованием Superdex 200 10/300GL (GE Healthcare, 17-5175-01), с применением AKTA Explorer 10S (GE Healthcare), а также с использованием D-PBS(-) в качестве подвижной фазы. Рассчитывали площади пиков, элюируемое положение которых явялось мономером, и пик агрегатов, элюируемых в высокомолекулярной области, и оценивали переход изменения уровня содержания агрегатов (%) в белке 1 и слитом белке A, который вызывали обработкой при низком pH (фигура 2).
[0057] (3) Результаты
В белке по настоящему изобретению повышенный уровень образования агрегатов, связанный со временем обработки при низком pH, являлся значительно меньше, чем уровень образования агрегатов в случае слитого белка A, и, таким образом, белок по настоящему изобретению обладал высокой стабильностью в отношении воздействия низким pH. Таким образом, белок по настоящему изобретению является превосходным с точки зрения стабильности при низком pH, и, таким образом, ожидают улучшение эффективности очистки и производительности в способе получения.
Тест на стабильность при высокой температуре
(1) Получение образца
Процедуру очистки проводили с использованием AKTA Explorer 10S (GE Healthcare). Белок 1 экспрессировали тем же способом, что и способ, описанный в примере 1, а затем его культуральный супернатант нагружали в HiTrap MabSelect SuRe (GE Healthcare, 17-0034-94). Описанную выше колонку промывали D-PBS(-) и 100 мМ цитратным буфером (pH 4,0), а затем адсорбируемый белок A элюировали 100 мМ буфера глицин-HCl (pH 3,3). К выделенной фракции добавляли 1 M Tris-HCl буфер (pH 9,0) в объеме 1/10 для ее нейтрализации, таким образом, получая белок A-очищенный белок. pH такого белок A-очищенный белок доводили до pH 4,0 добавлением 1н. HCl, а затем нагружали его в колонку, наполненную смолой смешанного режима для гидрофобного взаимодействия и катионного обмена. Неадсорбированный белок промывали 50 мМ ацетатным буфером (pH 4,0), а затем проводили элюирование в 100% линейном градиенте с использованием 50 мМ Tris-Hcl буфера (pH 9,0). Выделяли фракцию пика с получением очищенного белка. Получаемый белок подвергали гель-фильтрационному фракционированию с использованием D-PBS(-) в качестве подвижной фазы и с применением HiLoad 16/60 Superdex степень чистоты 200 (GE Healthcare, 17-1069-01). Выделяли фракцию пика, соответствующую мономеру, с получением очищенного гель-фильтрацией образца. Такой очищенный гель-фильтрацией образец снова доводили D-PBS(-), а затем переливали его в микропробирки с последующей инкубацией при 37°C, таким образом, получая оцениваемый образец. Отбирали аликвоту из этого оцениваемого образца с определенными временными интервалами (от 1 суток до 7 суток после хранения при 37°C), таким образом, получая a образец после тепловой обработки.
[0059] В качестве контроля использовали слитый белок A, описанный в непатентной литературе 3. Слитый белок A экспрессировали тем же способом, что и способом в примере 1, а затем получали образец после тепловой обработки тем же способом, что и указанный выше способ. Следует отметить, что слитый белок A, используемый в настоящем тесте, представляет собой белок, состоящий из той же аминокислотной последовательности, что и аминокислотная последовательность белка, используемого в тестовом примере 2.
[0060] (2) Способ анализа содержания агрегатов
Касательно процедуру анализа агрегатов, содержание агрегатов подтверждали проведением гель-фильтрационной хроматографии использованием Superdex 200 10/300GL (GE Healthcare, 17-5175-01), с применением AKTA Explorer 10S (GE Healthcare), а также с использованием D-PBS(-) в качестве подвижной фазы. Рассчитывали области пика, элюированное положение которого являлось мономером, и суммарный пик, элюированный в высокомолекулярной области, и оценивали переход изменения уровня содержания агрегатов (%) в белке 1 и слитом белке A, который вызывали тепловой обработкой (фигура 3).
[0061] (3) Результаты
В белке по настоящему изобретению повышенный уровень содержания агрегатов после хранения при 37°C являлся ниже, чем уровень содержания агрегатов в случае слитого белка A, и таким образом, белок по настоящему изобретению характеризовался большей стабильностью в отношении воздействия при 37°C. Таким образом, белок по настоящему изобретению является превосходным с точки зрения стабильности с точки зрения воздействия высокой температуры, а также стабильности при низком pH, и, таким образом, ожидают улучшение эффективности очистки и производительности в способе получения.
Применимость в промышленности
[0062] Вследствие того, что белок по настоящему изобретению обладает прекрасной нейтрализующей активностью по отношению к IgE, его можно использовать в качестве белкового фармацевтического препарата для профилактики или лечения различных заболеваний, опосредованных IgE.
Свободный текст секвенирования
[0063] SEQ ID NO: 2 синтезированная
[0064] Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем описании, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> СЛИТАЯ С FС АЛЬФА-ЦЕПЬ ВЫСОКОАФФИННОГО РЕЦЕПТОРА IgE
<130> PH-6451-PCT
<150> JP 2015-032231
<151> 2015-02-20
<150> JP 2015-252231
<151> 2015-12-24
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 179
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 1
Val Pro Gln Lys Pro Lys Val Ser Leu Asn Pro Pro Trp Asn Arg Ile
1 5 10 15
Phe Lys Gly Glu Asn Val Thr Leu Thr Cys Asn Gly Asn Asn Phe Phe
20 25 30
Glu Val Ser Ser Thr Lys Trp Phe His Asn Gly Ser Leu Ser Glu Glu
35 40 45
Thr Asn Ser Ser Leu Asn Ile Val Asn Ala Lys Phe Glu Asp Ser Gly
50 55 60
Glu Tyr Lys Cys Gln His Gln Gln Val Asn Glu Ser Glu Pro Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Val Phe Ser Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Ala Glu Val
85 90 95
Val Met Glu Gly Gln Pro Leu Phe Leu Arg Cys His Gly Trp Arg Asn
100 105 110
Trp Asp Val Tyr Lys Val Ile Tyr Tyr Lys Asp Gly Glu Ala Leu Lys
115 120 125
Tyr Trp Tyr Glu Asn His Asn Ile Ser Ile Thr Asn Ala Thr Val Glu
130 135 140
Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr Gly Lys Val Trp Gln Leu Asp Tyr
145 150 155 160
Glu Ser Glu Pro Leu Asn Ile Thr Val Ile Lys Ala Pro Arg Glu Lys
165 170 175
Tyr Trp Leu
<210> 2
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная
<220>
<223> Синтетическая
<400> 2
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
1 5 10
<210> 3
<211> 411
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 3
Val Pro Gln Lys Pro Lys Val Ser Leu Asn Pro Pro Trp Asn Arg Ile
1 5 10 15
Phe Lys Gly Glu Asn Val Thr Leu Thr Cys Asn Gly Asn Asn Phe Phe
20 25 30
Glu Val Ser Ser Thr Lys Trp Phe His Asn Gly Ser Leu Ser Glu Glu
35 40 45
Thr Asn Ser Ser Leu Asn Ile Val Asn Ala Lys Phe Glu Asp Ser Gly
50 55 60
Glu Tyr Lys Cys Gln His Gln Gln Val Asn Glu Ser Glu Pro Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Val Phe Ser Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Ala Glu Val
85 90 95
Val Met Glu Gly Gln Pro Leu Phe Leu Arg Cys His Gly Trp Arg Asn
100 105 110
Trp Asp Val Tyr Lys Val Ile Tyr Tyr Lys Asp Gly Glu Ala Leu Lys
115 120 125
Tyr Trp Tyr Glu Asn His Asn Ile Ser Ile Thr Asn Ala Thr Val Glu
130 135 140
Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr Gly Lys Val Trp Gln Leu Asp Tyr
145 150 155 160
Glu Ser Glu Pro Leu Asn Ile Thr Val Ile Lys Ala Pro Arg Glu Lys
165 170 175
Tyr Trp Leu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
180 185 190
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
195 200 205
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
210 215 220
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
225 230 235 240
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
245 250 255
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
260 265 270
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
275 280 285
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
290 295 300
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
305 310 315 320
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
325 330 335
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
340 345 350
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
355 360 365
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
370 375 380
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
385 390 395 400
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
405 410
<210> 4
<211> 406
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 4
Val Pro Gln Lys Pro Lys Val Ser Leu Asn Pro Pro Trp Asn Arg Ile
1 5 10 15
Phe Lys Gly Glu Asn Val Thr Leu Thr Cys Asn Gly Asn Asn Phe Phe
20 25 30
Glu Val Ser Ser Thr Lys Trp Phe His Asn Gly Ser Leu Ser Glu Glu
35 40 45
Thr Asn Ser Ser Leu Asn Ile Val Asn Ala Lys Phe Glu Asp Ser Gly
50 55 60
Glu Tyr Lys Cys Gln His Gln Gln Val Asn Glu Ser Glu Pro Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Val Phe Ser Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Ala Glu Val
85 90 95
Val Met Glu Gly Gln Pro Leu Phe Leu Arg Cys His Gly Trp Arg Asn
100 105 110
Trp Asp Val Tyr Lys Val Ile Tyr Tyr Lys Asp Gly Glu Ala Leu Lys
115 120 125
Tyr Trp Tyr Glu Asn His Asn Ile Ser Ile Thr Asn Ala Thr Val Glu
130 135 140
Asp Ser Gly Thr Tyr Tyr Cys Thr Gly Lys Val Trp Gln Leu Asp Tyr
145 150 155 160
Glu Ser Glu Pro Leu Asn Ile Thr Val Ile Lys Ala Pro Arg Glu Lys
165 170 175
Tyr Trp Leu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
180 185 190
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
195 200 205
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
210 215 220
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
225 230 235 240
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
245 250 255
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
260 265 270
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
275 280 285
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
290 295 300
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
305 310 315 320
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
325 330 335
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
340 345 350
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
355 360 365
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
370 375 380
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
385 390 395 400
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
405
<---
Claims (7)
1. Стабильный Fc-слитый белок, содержащий: (i) α-цепь высокоаффинного рецептора IgE;
(ii) Fc-область IgG1, и
аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3, или аминокислотную последовательность, содержащую делецию лизина (K) на C-конце аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, где
область фрагмента линкера между (i) и (ii) представляет собой аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2.
2. Fc-слитый белок по п. 1, который представляет собой димер.
3. Fc-слитый белок по п. 2, где остатки цистеина в области фрагмента линкера образуют три дисульфидные связи.
4. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных IgE, содержащая в качестве активного ингредиента Fc-слитый белок по любому из пп. 1-3.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015-032231 | 2015-02-20 | ||
| JP2015032231 | 2015-02-20 | ||
| JP2015252231 | 2015-12-24 | ||
| JP2015-252231 | 2015-12-24 | ||
| PCT/JP2016/054854 WO2016133197A1 (ja) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | Ｆｃ融合高親和性ＩｇＥ受容体α鎖 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017132689A RU2017132689A (ru) | 2019-03-20 |
| RU2017132689A3 RU2017132689A3 (ru) | 2019-08-15 |
| RU2715606C2 true RU2715606C2 (ru) | 2020-03-02 |
Family
ID=56692248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017132689A RU2715606C2 (ru) | 2015-02-20 | 2016-02-19 | СЛИТАЯ С Fc α-ЦЕПЬ ВЫСОКОАФФИННОГО РЕЦЕПТОРА IgE |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10077297B2 (ru) |
| EP (1) | EP3260469B1 (ru) |
| JP (1) | JP6192862B2 (ru) |
| KR (2) | KR20230132610A (ru) |
| CN (1) | CN107207623B (ru) |
| AU (1) | AU2016220766B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017017609A2 (ru) |
| CA (1) | CA2976623C (ru) |
| ES (1) | ES2806205T3 (ru) |
| HK (1) | HK1244016A1 (ru) |
| IL (1) | IL253832B (ru) |
| MX (1) | MX2017010359A (ru) |
| PL (1) | PL3260469T3 (ru) |
| PT (1) | PT3260469T (ru) |
| RU (1) | RU2715606C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201706543UA (ru) |
| TW (1) | TWI691512B (ru) |
| WO (1) | WO2016133197A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA201706281B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3041717A1 (en) * | 2016-11-09 | 2018-05-17 | North Carolina State University | Treatment of allergic diseases with chimeric protein |
| KR102038672B1 (ko) * | 2018-01-08 | 2019-10-30 | (주)지아이이노베이션 | IgE Fc 수용체의 알파 서브유닛의 세포외 도메인을 포함하는 약학적 조성물 |
| US20210070833A1 (en) * | 2018-01-08 | 2021-03-11 | Gl INNOVATION, INC. | Extracellular domain of alpha subunit of ige fc receptor, pharmaceutical composition comprising same and method for producing same |
| PE20210108A1 (es) * | 2018-01-12 | 2021-01-19 | Gi Innovation Inc | Composicion que comprende probioticos y polipeptido que tiene afinidad de union para ige y uso de la misma |
| WO2021006375A1 (ko) * | 2019-07-08 | 2021-01-14 | (주)지아이이노베이션 | Ige fc 수용체의 알파 서브유닛의 세포외 도메인을 포함하는 시알산 함량이 높은 폴리펩티드 이량체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| WO2021006599A1 (ko) * | 2019-07-08 | 2021-01-14 | (주)지아이이노베이션 | Ige fc 수용체의 알파 서브유닛의 세포외 도메인을 포함하는 시알산 함량이 높은 폴리펩티드 이량체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| KR20210006300A (ko) * | 2019-07-08 | 2021-01-18 | 주식회사 프로젠 | 신규 알러지 질환 치료용 약학적 조성물 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048334A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Merck Patent Gmbh | Immunocytokines with modulated selectivity |
| WO2011103584A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Xencor, Inc. | Novel ctla4-ig immunoadhesins |
| WO2012022982A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Ucb Pharma S.A. | Improved antibodies of the class igg4 |
| RU2500686C2 (ru) * | 2007-03-22 | 2013-12-10 | Дженентек, Инк. | АПОПТОТИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ IgE |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336603A (en) | 1987-10-02 | 1994-08-09 | Genentech, Inc. | CD4 adheson variants |
| US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
| WO2008028068A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Genentech, Inc. | NON-HUMAN PRIMATE FCεR1α POLYPEPTIDES |
| AU2008215926B2 (en) | 2007-02-15 | 2012-07-19 | Astrazeneca Ab | Binding members for IgE molecules |
| AR065368A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Astrazeneca Ab | Anticuerpos para moleculas de ige |
| KR101631454B1 (ko) | 2008-10-31 | 2016-06-17 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 논리회로 |
| CN101633698B (zh) | 2009-08-26 | 2011-12-21 | 北京精益泰翔技术发展有限公司 | 一种免疫融合蛋白及其编码基因与应用 |
| AU2010315470B2 (en) | 2009-10-26 | 2016-05-05 | Genentech, Inc. | Assays for detecting antibodies specific to therapeutic anti-IgE antibodies and their use in anaphylaxis |
| WO2012169735A2 (ko) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | (주)네오팜 | FCεRI의 수용성 단편을 포함하는 복합체 및 이를 포함하는 IGE 매개 알레르기성 질환 치료용 조성물 |
| GB201203071D0 (en) * | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| GB201203051D0 (en) * | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| WO2014087010A1 (en) | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Ablynx N.V. | IMPROVED POLYPEPTIDES DIRECTED AGAINST IgE |
-
2016
- 2016-02-17 TW TW105104590A patent/TWI691512B/zh active
- 2016-02-19 PL PL16752583T patent/PL3260469T3/pl unknown
- 2016-02-19 PT PT167525831T patent/PT3260469T/pt unknown
- 2016-02-19 KR KR1020237029823A patent/KR20230132610A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-02-19 SG SG11201706543UA patent/SG11201706543UA/en unknown
- 2016-02-19 MX MX2017010359A patent/MX2017010359A/es unknown
- 2016-02-19 BR BR112017017609-2A patent/BR112017017609A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-02-19 RU RU2017132689A patent/RU2715606C2/ru active
- 2016-02-19 AU AU2016220766A patent/AU2016220766B2/en active Active
- 2016-02-19 CA CA2976623A patent/CA2976623C/en active Active
- 2016-02-19 EP EP16752583.1A patent/EP3260469B1/en active Active
- 2016-02-19 US US15/552,065 patent/US10077297B2/en active Active
- 2016-02-19 WO PCT/JP2016/054854 patent/WO2016133197A1/ja active Application Filing
- 2016-02-19 ES ES16752583T patent/ES2806205T3/es active Active
- 2016-02-19 CN CN201680010238.XA patent/CN107207623B/zh active Active
- 2016-02-19 KR KR1020177021139A patent/KR102602539B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-19 JP JP2016574302A patent/JP6192862B2/ja active Active
-
2017
- 2017-08-03 IL IL253832A patent/IL253832B/en active IP Right Grant
- 2017-09-15 ZA ZA2017/06281A patent/ZA201706281B/en unknown
-
2018
- 2018-03-13 HK HK18103481.0A patent/HK1244016A1/zh unknown
- 2018-06-22 ZA ZA2018/04191A patent/ZA201804191B/en unknown
- 2018-07-13 US US16/034,648 patent/US20180312566A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003048334A2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Merck Patent Gmbh | Immunocytokines with modulated selectivity |
| RU2500686C2 (ru) * | 2007-03-22 | 2013-12-10 | Дженентек, Инк. | АПОПТОТИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ IgE |
| WO2011103584A2 (en) * | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Xencor, Inc. | Novel ctla4-ig immunoadhesins |
| WO2012022982A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Ucb Pharma S.A. | Improved antibodies of the class igg4 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HAAK-FRENDSCHO M. et al., Human IgE receptor alpha-chain IgG chimera blocks passive cutaneous anaphylaxis reaction in vivo, J. Immunol., 1993, v.151, p.351-358. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2715606C2 (ru) | СЛИТАЯ С Fc α-ЦЕПЬ ВЫСОКОАФФИННОГО РЕЦЕПТОРА IgE | |
| JP6329585B2 (ja) | 単量体抗体Ｆｃ | |
| JP6152433B2 (ja) | 抗ｔｎｆ−抗ｉｌ−１７二重特異性抗体 | |
| KR101637502B1 (ko) | 치료용 개 면역글로불린 및 이를 이용하는 방법 | |
| EP3896083B1 (en) | Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements | |
| US9708402B2 (en) | Anti-BAFF-anti-IL-17 bispecific antibodies | |
| EP3101035B1 (en) | Bifunctional fusion protein, preparation method therefor, and use thereof | |
| AU2019374190B2 (en) | Anti-TNFα/anti IL-17A natural antibody structure-like heterodimer form of bispecific antibody and preparation method therefor | |
| NZ734482B2 (en) | Fc FUSION HIGH AFFINITY IgE RECEPTOR α-CHAIN | |
| CN114401985A (zh) | 用于治疗免疫复合物介导的肾病症的重组IgG Fc多聚体 |