RU2707195C1 - Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов - Google Patents

Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов Download PDF

Info

Publication number
RU2707195C1
RU2707195C1 RU2019119733A RU2019119733A RU2707195C1 RU 2707195 C1 RU2707195 C1 RU 2707195C1 RU 2019119733 A RU2019119733 A RU 2019119733A RU 2019119733 A RU2019119733 A RU 2019119733A RU 2707195 C1 RU2707195 C1 RU 2707195C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
hydroxy
diazaspiro
thia
nona
Prior art date
Application number
RU2019119733A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Николаевич Масливец
Александр Иванович Кобелев
Екатерина Евгеньевна Степанова
Светлана Юрьевна Баландина
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Priority to RU2019119733A priority Critical patent/RU2707195C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2707195C1 publication Critical patent/RU2707195C1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10Spiro-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2-Амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионы, представленных формулой (II), где Ar=Ph, R = Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б), Ar=С6Н4Ме-4, R=Н(в) получают путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов формулы (I) с тиомочевинной в среде инертного апротонного растворителя, с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат - синтез 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, обладающих противомикробной активностью. 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из индол-2,3-диона (ARKIVOC, Volume 2009, Issue 14, pp. 100-108). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
Figure 00000001
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов.
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов.
Поставленная задача осуществляется путем выдерживания 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с тиомочевиной в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:
Figure 00000002
I и II: Ar=Ph, R=Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б); Ar=С6Н4Ме-4, R=Н (в).
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 2-Амино-9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дион (IIа).
К раствору 1.0 ммоль соединения (Iа) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины, перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 87%, т.пл. 182-184°С (разл.). Соединение (IIа) C19H12ClN3O5S.
Найдено, %:С 57.74; Н 3.29; N 10.65.
Вычислено, %: С 57.72, Н 3.31, N 10.63.
Соединение (IIа) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH2 при 3283 см-1, карбонильных групп тиазольного и пиррольного циклов (С4=O, С7=O) при 1714 см-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O при 1639 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов аминогруппы при 8.92 и 9.94 м.д., синглет протона фенольной ОН группы при 9.22 м.д.
Пример 2. 2-Амино-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дион (IIб).
К раствору 1.0 ммоль соединения (Iб) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины, перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 68%, т.пл. 195-198°С (разл.) Соединение (IIб) C19H12ClN3O5S.
Найдено, %: С 53.11, Н 2.83, N 9.80.
Вычислено, %: С 53.09, Н 2.81, N 9.78.
Соединение (IIб) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH2 при 3250 см-1, карбонильной группы тиазольного цикла (С4=0) при 1711 см-1 и карбонильной группы пиррольного цикла (С7=O) при 1695 см-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=O при 1661 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов аминогруппы при 8.84 и 9.52 м.д., синглет протона фенольной ОН группы при 9.10 м.д.
Пример 3. 2-Амино-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-(4-метилбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дион (IIв).
К раствору 1.0 ммоль соединения (Iв) в 15 мл сухого этилацетата добавляли 1.0 ммоль тиомочевины, перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч (до исчезновения фиолетовой окраски), выпавший осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 192-194°С (разл.). Соединение (IIв) C20H15N3O5S.
Найдено, %: С 58.69, Н 3.67; N 10.28.
Вычислено, %: С 58.67, Н 3.69, N 10.26.
Соединение (IIв) - белое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH2 при 3280 см-1, карбонильных групп тиазольного и пиррольного циклов (С4=O, С7=O) при 1708 см-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=O при 1674 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d6, кроме сигналов ароматических протонов присутствуют сигналы протонов метальной группы при 2.41 м.д., протона фенольной ОН группы при 9.84 м.д., синглеты аминогруппы при 10.16 и 11.92 м.д.
Пример 4. Фармакологическое исследование 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро [4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов (IIа, б) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5*105 микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в изготовленные разведения препаратов в питательной среде. Предварительно все соединения растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида.
Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257) полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.
Анализ полученных данных показал:
- соединения IIа и IIб обладают ингибирующим действием в концентрации 31,2 и 62,5 мкг/мл соответственно в отношении штамма Staphylococcus aureus.
- выявлен ингибирующий эффект в отношении Staphylococcus aureus в концентрации 62,5 мкг/мл у соединения IIб, бактерицидные свойства достигнуты в концентрации 250,0 мкг/мл.
Figure 00000003

Claims (4)

  1. Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиомочевиной в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:
  2. Figure 00000004
  3. где I и II: Ar=Ph, R=Cl (a); Ar=C6H4Cl-4, R=Н (б), Ar=С6Н4Ме-4, R=Н (в),
  4. с последующим выделением целевых продуктов.
RU2019119733A 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов RU2707195C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019119733A RU2707195C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019119733A RU2707195C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2707195C1 true RU2707195C1 (ru) 2019-11-25

Family

ID=68653083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019119733A RU2707195C1 (ru) 2019-06-24 2019-06-24 Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2707195C1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2627276C1 (ru) * 2016-05-25 2017-08-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов
RU2631432C1 (ru) * 2016-07-11 2017-09-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2627276C1 (ru) * 2016-05-25 2017-08-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов
RU2631432C1 (ru) * 2016-07-11 2017-09-22 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0311135B1 (de) Heterocyclisch substituierte Azole und Azine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Mittel mit herbizider Wirkung
Turan-Zitouni et al. Synthesis of some 2-[(benzazole-2-yl) thioacetylamino] thiazole derivatives and their antimicrobial activity and toxicity
Christophersen Secondary metabolites from marine bryozoans. A review
US3798233A (en) 3-halophenyl derivatives of thiohydantoins
Wujec et al. Synthesis and potential antimycotic activity of 4–substituted–3–(thiophene–2–yl–methyl)–1, 2, 4–triazoline–5–thiones
Turan‐Zitouni et al. Synthesis of Some 1‐[(N, N‐Disubstituted thiocar bamoylthio) acetyl]‐3‐(2‐thienyl)‐5‐aryl‐2‐pyrazoline Derivatives and Investigation of Their Antibacterial and Antifungal Activities
Kaplancikli et al. Synthesis and study of antibacterial and antifungal activities of novel 2-[[(benzoxazole/benzimidazole-2-yl) sulfanyl] acetylamino] thiazoles
Voloshina et al. Synthesis and antimicrobial and toxic properties of novel 1, 3-bis (alkyl)-6-methyluracil derivatives containing 1, 2, 3-and 1, 2, 4-triazolium fragments
US3755350A (en) Substituted 3-phenyl hydantoins useful as fungicides
Hassan et al. New Imidazole Alkaloids from the Indonesian Sponge Leucetta c hagosensis
Sanna et al. Synthesis of 3, 6, 7-substituted-quinoxalin-2-ones for evaluation of antimicrobial and anticancer activity. Part 2
SU1447284A3 (ru) Способ получени производного @ 3Н @ -имидазо- @ 5,1- @ -1,2,3,5-тетразин-4-она
Sumangala et al. Facile synthesis, cytotoxic and antimicrobial activity studies of a new group of 6-aryl-3-[4-(methylsulfonyl) benzyl]-7H-[1, 2, 4] triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazines
Padmavathi et al. Synthesis and Biological Activity of a New Class of Sulfone-Linked Pyrrolylpyrazoles and Pyrrolylisoxazoles from Methyl-3-aryl-2-(E-arylethenesulfonyl) acrylate
EP0572852A1 (de) Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione als Arzneimittel
Alagarsamy et al. AntiHIV, antibacterial and antifungal activities of some novel 1, 4-disubstituted-1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] quinazolin-5 (4 h)-ones
Shaikh et al. Synthesis of some new 2-amino-6-thiocyanato benzothiazole derivatives bearing 2, 4-thiazolidinediones and screening of their in vitro antimicrobial, antitubercular and antiviral activities
Kaushik et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of 1, 4-disubstituted 1, 2, 3-triazoles containing benzofused N-heteroaromatic moieties
Al-Juburi Synthesis and characterization of some heterocyclic compounds (oxazepine, tetrazole) derived from Schiff bases
Kaushik et al. Synthesis and antimicrobial evaluation of ester-linked 1, 4-disubstituted 1, 2, 3-triazoles with a furyl/thienyl moiety
Vedavathi et al. Synthesis, Characterization and Anti-microbial activity of fluoro benzothiazole incorporated with 1, 3, 4-Thiadiazole
Mathew et al. Studies on Synthesis and Pharmacological Activities of 1, 2, 4‐Triazolo [3, 4‐b] 1, 3, 4‐thiadiazoles and their Dihydro Analogues
Ajani et al. Microwave-assisted synthesis and antibacterial activity of some pyrazol-1-ylquinoxalin-2 (1H)-one derivatives
Rai et al. Synthesis and antibacterial activity of benzamides and sulfonamide derived from 2-amino-5-bromo/nitropyridine against bacterial strains isolated from clinical patients
Salhi et al. An efficient conversion of maleimide derivatives to 2-thioxo imidazolidinones. Study of the anti-bacterial activity