RU2698655C2 - Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения - Google Patents
Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2698655C2 RU2698655C2 RU2017145308A RU2017145308A RU2698655C2 RU 2698655 C2 RU2698655 C2 RU 2698655C2 RU 2017145308 A RU2017145308 A RU 2017145308A RU 2017145308 A RU2017145308 A RU 2017145308A RU 2698655 C2 RU2698655 C2 RU 2698655C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leu
- lys
- val
- ser
- thr
- Prior art date
Links
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 title claims abstract description 68
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 47
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 414
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 402
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 400
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 351
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 350
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 186
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims description 186
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 113
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 claims description 42
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 claims description 42
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 38
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 37
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 26
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 14
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 10
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 6
- 102220516587 Kynurenine-oxoglutarate transaminase 1_T256E_mutation Human genes 0.000 claims description 5
- 102220053319 rs139287714 Human genes 0.000 claims description 5
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 102220325920 rs746060028 Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 claims 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 159
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 97
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 94
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 56
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 46
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 46
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 40
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 40
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 34
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 30
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 27
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 25
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 25
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 24
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 102220075262 rs765443391 Human genes 0.000 description 23
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 23
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 22
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 22
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 22
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 22
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 21
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 17
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 17
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 17
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 17
- 108010015972 Elafin Proteins 0.000 description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 16
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 16
- 102000002149 Elafin Human genes 0.000 description 15
- 238000002668 animal-assisted therapy Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 15
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 15
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 14
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 13
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 13
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 12
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 12
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 12
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 12
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 12
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010085059 glutamyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 12
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 11
- 101710075602 Eppin Proteins 0.000 description 11
- 102100031938 Eppin Human genes 0.000 description 11
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 11
- 101000615334 Homo sapiens Antileukoproteinase Proteins 0.000 description 11
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 11
- IBSGMIPRBMPMHE-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IBSGMIPRBMPMHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 11
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 102000051410 human SLPI Human genes 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 11
- 108010025488 pinealon Proteins 0.000 description 11
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 11
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 10
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 10
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 10
- CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N Lys-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN CANPXOLVTMKURR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 10
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 10
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GWWSUMLEWKQHLR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 9
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- 101001048718 Homo sapiens Elafin Proteins 0.000 description 9
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 9
- CFVQPNSCQMKDPB-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CFVQPNSCQMKDPB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 9
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 9
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 9
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N Tyr-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 9
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 9
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 9
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 9
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N elafin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N 0.000 description 9
- 108010066198 glycyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 9
- 102000051409 human PI3 Human genes 0.000 description 9
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 9
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 9
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 8
- LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N Ala-His-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N 0.000 description 8
- QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N Ala-Ile-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N 0.000 description 8
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 8
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N Asn-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IARGXWMWRFOQPG-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 8
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PNHQRQTVBRDIEF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- VILLWIDTHYPSLC-PEFMBERDSA-N Asp-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VILLWIDTHYPSLC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 8
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 8
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N Gln-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 8
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 8
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZJSMFRTVYSLKQU-DJFWLOJKSA-N His-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N ZJSMFRTVYSLKQU-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 8
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 8
- IDAHFEPYTJJZFD-PEFMBERDSA-N Ile-Asp-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N IDAHFEPYTJJZFD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 8
- QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QGXQHJQPAPMACW-PPCPHDFISA-N 0.000 description 8
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 8
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PYFNONMJYNJENN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 8
- BEZJTLKUMFMITF-AVGNSLFASA-N Met-Lys-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BEZJTLKUMFMITF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JNRFYJZCMHHGMH-UBHSHLNASA-N 0.000 description 8
- KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 8
- OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N Phe-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N OSBADCBXAMSPQD-YESZJQIVSA-N 0.000 description 8
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 8
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N Ser-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N MOINZPRHJGTCHZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 8
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 8
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 8
- BCYUHPXBHCUYBA-CUJWVEQBSA-N Thr-Ser-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BCYUHPXBHCUYBA-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N Val-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CNC=N1 CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 8
- WANVRBAZGSICCP-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O WANVRBAZGSICCP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102220144322 rs147777980 Human genes 0.000 description 8
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 7
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N Arg-Pro-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PHJPKNUWWHRAOC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 7
- XLZCLJRGGMBKLR-PCBIJLKTSA-N Asn-Ile-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLZCLJRGGMBKLR-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 7
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- XAPPCWUWHNWCPQ-PBCZWWQYSA-N Asp-Thr-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XAPPCWUWHNWCPQ-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 7
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 7
- IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IRDASPPCLZIERZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N QPRZKNOOOBWXSU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 7
- PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N Gly-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N Gly-Met-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N 0.000 description 7
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 7
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 7
- QSLKWWDKIXMWJV-SRVKXCTJSA-N His-Cys-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N QSLKWWDKIXMWJV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- OWYIDJCNRWRSJY-QTKMDUPCSA-N His-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OWYIDJCNRWRSJY-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 7
- KDDKJKKQODQQBR-NHCYSSNCSA-N His-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N KDDKJKKQODQQBR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- LGMUPVWZEYYUMU-YVNDNENWSA-N Ile-Glu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N LGMUPVWZEYYUMU-YVNDNENWSA-N 0.000 description 7
- CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N Ile-Phe-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 7
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 7
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 7
- XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N Lys-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- JACAKCWAOHKQBV-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JACAKCWAOHKQBV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N Phe-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 7
- KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 7
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N Phe-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AUJWXNGCAQWLEI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 7
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 7
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- XYAFCOJKICBRDU-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XYAFCOJKICBRDU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 7
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 7
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 7
- QNCFWHZVRNXAKW-OEAJRASXSA-N Thr-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNCFWHZVRNXAKW-OEAJRASXSA-N 0.000 description 7
- UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N Thr-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O UQCNIMDPYICBTR-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 7
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N Thr-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 7
- AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 7
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 7
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 7
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 7
- DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 7
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 7
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 7
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 6
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IRNSXVOWSXSULE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 6
- OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N Lys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N OZVXDDFYCQOPFD-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 6
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 6
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 6
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 6
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 6
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 6
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 6
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 6
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 6
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 5
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 5
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 5
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 5
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N His-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 5
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 5
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 5
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 5
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 5
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 5
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 5
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 5
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 4
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 4
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- FBHOPGDGELNWRH-DRZSPHRISA-N Ala-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FBHOPGDGELNWRH-DRZSPHRISA-N 0.000 description 4
- OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N Ala-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N OKIKVSXTXVVFDV-MMWGEVLESA-N 0.000 description 4
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N Ala-Val-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N CLOMBHBBUKAUBP-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HCAUEJAQCXVQQM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N Asn-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KRQFMDNIUOVRIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BYLPQJAWXJWUCJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 4
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N Gln-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GMGKDVVBSVVKCT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- JNEITCMDYWKPIW-GUBZILKMSA-N Gln-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JNEITCMDYWKPIW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N Gln-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHGGWBRVRPHFMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- DOQUICBEISTQHE-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DOQUICBEISTQHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- YYXJFBMCOUSYSF-RYUDHWBXSA-N Gly-Phe-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYXJFBMCOUSYSF-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXVOMIADLXPJGW-GUBZILKMSA-N His-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RXVOMIADLXPJGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 4
- KAFZDWMZKGQDEE-SRVKXCTJSA-N His-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KAFZDWMZKGQDEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- OQDLKDUVMTUPPG-AVGNSLFASA-N His-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OQDLKDUVMTUPPG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- -1 IgE Proteins 0.000 description 4
- YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 4
- AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N Ile-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N AXNGDPAKKCEKGY-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 4
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- CZWANIQKACCEKW-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N CZWANIQKACCEKW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCHMHROGNUXMK-DLOVCJGASA-N Leu-Ala-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 PBCHMHROGNUXMK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FIYMBBHGYNQFOP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- OZTZJMUZVAVJGY-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N OZTZJMUZVAVJGY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N Lys-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- QGRJTULYDZUBAY-ZPFDUUQYSA-N Met-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QGRJTULYDZUBAY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- CRVSHEPROQHVQT-AVGNSLFASA-N Met-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CRVSHEPROQHVQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 4
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N Phe-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N 0.000 description 4
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 4
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 4
- AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VJLJGKQAOQJXJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Asp-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJLJGKQAOQJXJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RFWXYTJSVDUBBZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 QAAYIXYLEMRULP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO OJPHFSOMBZKQKQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQHKXWODKJDZRC-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 4
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 4
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 4
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 4
- IGGFFPOIFHZYKC-PBCZWWQYSA-N Thr-His-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O IGGFFPOIFHZYKC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 4
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 4
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 4
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RCLOWEZASFJFEX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 4
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N IQQYYFPCWKWUHW-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 4
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N Ala-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O NYGILGUOUOXGMJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O INFBPLSHYFALDE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- SXIJQMBEVYWAQT-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXIJQMBEVYWAQT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VUUOMYFPWDYETE-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VUUOMYFPWDYETE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 3
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 3
- 101000666098 Homo sapiens WAP four-disulfide core domain protein 12 Proteins 0.000 description 3
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 3
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- PAMDBWYMLWOELY-SDDRHHMPSA-N Lys-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O PAMDBWYMLWOELY-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CNAGWYQWQDMUGC-IHRRRGAJSA-N Met-Phe-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CNAGWYQWQDMUGC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N Met-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BBDSZDHUCPSYAC-QEJZJMRPSA-N Phe-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBDSZDHUCPSYAC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 3
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XFTYVCHLARBHBQ-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N Trp-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 3
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYLHVUCSTXXKBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 3
- VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 102100038089 WAP four-disulfide core domain protein 12 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 3
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 108010093667 ALX-0061 Proteins 0.000 description 2
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WXERCAHAIKMTKX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 2
- 102100035991 Alpha-2-antiplasmin Human genes 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N Arg-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N Arg-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BWMMKQPATDUYKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YJRORCOAFUZVKA-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N YJRORCOAFUZVKA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LUVODTFFSXVOAG-ACZMJKKPSA-N Asn-Cys-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LUVODTFFSXVOAG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N Asp-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O KVPHTGVUMJGMCX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N Asp-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UBPMOJLRVMGTOQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N Asp-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O PDIYGFYAMZZFCW-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 2
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZQHQTSONVIANQR-BQBZGAKWSA-N Cys-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N ZQHQTSONVIANQR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N Cys-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- CHRCKSPMGYDLIA-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHRCKSPMGYDLIA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YYLBXQJGWOQZOU-IHRRRGAJSA-N Cys-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N YYLBXQJGWOQZOU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AAOBFSKXAVIORT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N Gln-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UVAOVENCIONMJP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HHQCBFGKQDMWSP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CLSDNFWKGFJIBZ-YUMQZZPRSA-N Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O CLSDNFWKGFJIBZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N Glu-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JMQFHZWESBGPFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 101000920711 Homo sapiens Eppin Proteins 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- DXUJSRIVSWEOAG-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DXUJSRIVSWEOAG-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- PNTWNAXGBOZMBO-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PNTWNAXGBOZMBO-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N Leu-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVHXGBZUJLWZOH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- ZTPWXNOOKAXPPE-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N ZTPWXNOOKAXPPE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N Lys-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N Lys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- TUSOIZOVPJCMFC-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TUSOIZOVPJCMFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- ULECEJGNDHWSKD-QEJZJMRPSA-N Phe-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ULECEJGNDHWSKD-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 2
- GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N Pro-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 2
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWIQQMYVHIXPEK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PLQWGQUNUPMNOD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102100025512 Serpin B6 Human genes 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N Thr-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WFAUDCSNCWJJAA-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N Thr-Trp-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JWGXUKHIKXZWNG-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gly-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O JWGXUKHIKXZWNG-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CWVHKVVKAQIJKY-ACRUOGEOSA-N Tyr-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N CWVHKVVKAQIJKY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N Tyr-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101150037054 aat gene Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 2
- 102000055234 human Eppin Human genes 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 108010074082 phenylalanyl-alanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IARAAMMRAOTQKW-XOMXTNSMSA-N (4r)-4-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-[[(2r,3r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin- Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CCSC)C1=CC=CC=C1 IARAAMMRAOTQKW-XOMXTNSMSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZWXONJFCJAGEBA-BXWFABGCSA-N 4-[2-(5-Hydroxy-2-methylphenyl)ethyl]-7a-methylhexahydro-1H-indene-1,5(4H)-dione Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1CC[C@@H]1C(=O)CC[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]21 ZWXONJFCJAGEBA-BXWFABGCSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N Ala Ala Gly Ala Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(O)=O SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IYCZBJXFSZSHPN-DLOVCJGASA-N Ala-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IYCZBJXFSZSHPN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N Ala-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UQJUGHFKNKGHFQ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XSTZMVAYYCJTNR-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XSTZMVAYYCJTNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 1
- 101710081722 Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JVMKBJNSRZWDBO-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JVMKBJNSRZWDBO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N Arg-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NIUDXSFNLBIWOB-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NIUDXSFNLBIWOB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GIMTZGADWZTZGV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LCBSSOCDWUTQQV-SDDRHHMPSA-N Arg-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LCBSSOCDWUTQQV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N Asn-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N Asn-Asp-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BHQQRVARKXWXPP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VWJFQGXPYOPXJH-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)C(=O)N VWJFQGXPYOPXJH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BSBNNPICFPXDNH-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BSBNNPICFPXDNH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N Asn-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N Asn-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WQAOZCVOOYUWKG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N Asp-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JGDBHIVECJGXJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FRSGNOZCTWDVFZ-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FRSGNOZCTWDVFZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OVPHVTCDVYYTHN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N Asp-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NVXLFIPTHPKSKL-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NVXLFIPTHPKSKL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- LLRJPYJQNBMOOO-QEJZJMRPSA-N Asp-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LLRJPYJQNBMOOO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GGBQDSHTXKQSLP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QFMCHXSGIZPBKG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BGIRVSMUAJMGOK-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BGIRVSMUAJMGOK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N Cys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HYKFOHGZGLOCAY-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYKFOHGZGLOCAY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N Cys-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WYZLWZNAWQNLGQ-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N WYZLWZNAWQNLGQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HHABWQIFXZPZCK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UPURLDIGQGTUPJ-ZKWXMUAHSA-N Cys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N UPURLDIGQGTUPJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LYSHSHHDBVKJRN-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LYSHSHHDBVKJRN-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VTBGVPWSWJBERH-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VTBGVPWSWJBERH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KVGPYKUIHZJWGA-BQBZGAKWSA-N Cys-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O KVGPYKUIHZJWGA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KJJASVYBTKRYSN-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Asp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O KJJASVYBTKRYSN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JLZCAZJGWNRXCI-XKBZYTNZSA-N Cys-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JLZCAZJGWNRXCI-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- IRKLTAKLAFUTLA-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IRKLTAKLAFUTLA-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KXHAPEPORGOXDT-UWJYBYFXSA-N Cys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXHAPEPORGOXDT-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N Cys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VNCLJDOTEPPBBD-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VNCLJDOTEPPBBD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QFTRCUPCARNIPZ-XHNCKOQMSA-N Gln-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O QFTRCUPCARNIPZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BVELAHPZLYLZDJ-HGNGGELXSA-N Gln-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVELAHPZLYLZDJ-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DAAUVRPSZRDMBV-KBIXCLLPSA-N Gln-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DAAUVRPSZRDMBV-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- XGKNQFOKIBKFTR-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O XGKNQFOKIBKFTR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZZLDMBMFKZFQMU-NRPADANISA-N Gln-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZZLDMBMFKZFQMU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- QGWXAMDECCKGRU-XVKPBYJWSA-N Gln-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O QGWXAMDECCKGRU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N Glu-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ATRHMOJQJWPVBQ-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N CVPXINNKRTZBMO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MXPBQDFWIMBACQ-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O MXPBQDFWIMBACQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZXQPJYWZSFGWJB-AVGNSLFASA-N Glu-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZXQPJYWZSFGWJB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PMSMKNYRZCKVMC-DRZSPHRISA-N Glu-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PMSMKNYRZCKVMC-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZAPFAWQHBOHWLL-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZAPFAWQHBOHWLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N Glu-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YPHPEHMXOYTEQG-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QSTLUOIOYLYLLF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LXXANCRPFBSSKS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VLIJYPMATZSOLL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YKJUITHASJAGHO-HOTGVXAUSA-N Gly-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN YKJUITHASJAGHO-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBJYVKDPGIFXFO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QLQDIJBYJZKQPR-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN QLQDIJBYJZKQPR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- AAXMRLWFJFDYQO-GUBZILKMSA-N His-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AAXMRLWFJFDYQO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OEROYDLRVAYIMQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N His-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XHQYFGPIRUHQIB-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- PUFNQIPSRXVLQJ-IHRRRGAJSA-N His-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N PUFNQIPSRXVLQJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101000783712 Homo sapiens Alpha-2-antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- 101000757319 Homo sapiens Antithrombin-III Proteins 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101001010513 Homo sapiens Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101000823100 Homo sapiens Putative alpha-1-antitrypsin-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000836066 Homo sapiens Serpin B6 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N Ile-Gln-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N Ile-Gln-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N TWPSALMCEHCIOY-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- RFMDODRWJZHZCR-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RFMDODRWJZHZCR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HASRFYOMVPJRPU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N Leu-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FOEHRHOBWFQSNW-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QPXBPQUGXHURGP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DDVHDMSBLRAKNV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QONKWXNJRRNTBV-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N QONKWXNJRRNTBV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 102100030635 Leukocyte elastase inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZAWOJFFMBANLGE-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZAWOJFFMBANLGE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SSYOBDBNBQBSQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N Lys-Gln-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HEWWNLVEWBJBKA-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CRNNMTHBMRFQNG-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CRNNMTHBMRFQNG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N Lys-Phe-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CNGOEHJCLVCJHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYSVGEAWTGPMOA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN HKXSZKJMDBHOTG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VHGIWFGJIHTASW-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VHGIWFGJIHTASW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FJVJLMZUIGMFFU-BQBZGAKWSA-N Met-Asp-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FJVJLMZUIGMFFU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UZVKFARGHHMQGX-IUCAKERBSA-N Met-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC UZVKFARGHHMQGX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UROWNMBTQGGTHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQILILSLEFDECU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZGVYWHODYWRPLK-GUBZILKMSA-N Met-Pro-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZGVYWHODYWRPLK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000849798 Nita Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- CYZBFPYMSJGBRL-DRZSPHRISA-N Phe-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CYZBFPYMSJGBRL-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- KKYHKZCMETTXEO-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKYHKZCMETTXEO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UNLYPPYNDXHGDG-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 UNLYPPYNDXHGDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N Phe-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MPFGIYLYWUCSJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- PMKIMKUGCSVFSV-CQDKDKBSSA-N Phe-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N PMKIMKUGCSVFSV-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- SPXWRYVHOZVYBU-ULQDDVLXSA-N Phe-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N SPXWRYVHOZVYBU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N Phe-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N WZEWCHQHNCMBEN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- UXQFHEKRGHYJRA-STQMWFEESA-N Phe-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O UXQFHEKRGHYJRA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N Phe-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HPXVFFIIGOAQRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- FKKHDBFNOLCYQM-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FKKHDBFNOLCYQM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N Pro-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N Pro-Gly-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYSXOCIWCPFOCG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N Pro-Trp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- 102100022709 Putative alpha-1-antitrypsin-related protein Human genes 0.000 description 1
- 108010025216 RVF peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101150097162 SERPING1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N WTPKKLMBNBCCNL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N Ser-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RFBKULCUBJAQFT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N DGHFNYXVIXNNMC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JLPMFVAIQHCBDC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N FVFUOQIYDPAIJR-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000017529 Serpin domains Human genes 0.000 description 1
- 108050005787 Serpin domains Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N Thr-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N Thr-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CTONFVDJYCAMQM-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- NLJKZUGAIIRWJN-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O NLJKZUGAIIRWJN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N Thr-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- UHBPFYOQQPFKQR-JHEQGTHGSA-N Thr-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O UHBPFYOQQPFKQR-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N Thr-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N CRZNCABIJLRFKZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O HPQHHRLWSAMMKG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PZSDPRBZINDEJV-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BKIOKSLLAAZYTC-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N Trp-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HYLNRGXEQACDKG-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- NLYCSLWTDMPLSX-QEJZJMRPSA-N Trp-Gln-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NLYCSLWTDMPLSX-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N Trp-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N Tyr-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GIOBXJSONRQHKQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- JHORGUYURUBVOM-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JHORGUYURUBVOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- IDKGBVZGNTYYCC-QXEWZRGKSA-N Val-Asn-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O IDKGBVZGNTYYCC-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VLOYGOZDPGYWFO-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BWVHQINTNLVWGZ-ZKWXMUAHSA-N Val-Cys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BWVHQINTNLVWGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XIFAHCUNWWKUDE-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N XIFAHCUNWWKUDE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N Val-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IOETTZIEIBVWBZ-GUBZILKMSA-N Val-Met-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N IOETTZIEIBVWBZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DLRZGNXCXUGIDG-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 108010011164 acein 1 Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001475 anti-trypsic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940038528 aralast Drugs 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940035482 glassia Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010040856 glutamyl-cysteinyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical group O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220098399 rs28643388 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 108010017282 serpin B6 Proteins 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- 229940032528 zemaira Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8121—Serpins
- C07K14/8125—Alpha-1-antitrypsin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/81—Protease inhibitors
- C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
- C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
- C07K14/8121—Serpins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
- C07K16/1275—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Streptococcus (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/31—Fusion polypeptide fusions, other than Fc, for prolonged plasma life, e.g. albumin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены способы очистки слитого белка. Данное изобретение может найти дальнейшее применение в очистке слитых серпиновых полипептидов. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 17 ил., 4 пр.
Description
Родственные заявки
В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 61/502055, поданной 28 июля 2011 г.; предварительной заявки на патент США № 61/570394, поданной 14 декабря 2011 г.; предварительной заявки на патент США № 61/577204, поданной 19 декабря 2011 г.; и предварительной заявки на патент США № 61/638168, поданной 25 апреля 2012 г. Содержание каждой из этих заявок во всей своей полноте вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к молекулам, в частности, к полипептидам, а более конкретно, к слитым белкам, которые включают серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпиновых полипептидов, и второй полипептид. Кроме того, настоящее изобретение относится к слитым белкам, которые включают серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпиновых полипептидов, второй полипептид и третий полипептид. Более конкретно, настоящее изобретение относится к слитым белкам, которые включают по меньшей мере один серпиновый полипептид и второй полипептид, или к слитым белкам, которые включают по меньшей мере серпиновый полипептид, второй полипептид и третий полипептид, где указанные второй и третий полипептиды слитых белков согласно изобретению могут представлять собой по меньшей мере один из нижеследующих полипептидов, таких как: Fc-полипептид или аминокислотная последовательность, полученная из Fc-полипептида; направленный на цитокин полипептид или последовательность, полученная из направленного на цитокин полипептида; полипептид, включающий домен WAP, или последовательность, полученная из WAP-содержащего полипептида; или альбуминовый полипептид или аминокислотная последовательность, полученная из полипептида сывороточного альбумина. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных молекул для ряда терапевтических или диагностических показаний, а также к способам продуцирования указанных молекул.
Предшествующий уровень техники
Нарушение активности сериновой протеазы или дисбаланс между протеазами и ингибиторами протеаз могут приводить к опосредованной протеазой деструкции ткани и к воспалительным ответам. В соответствии с этим, необходимо разработать терапевтические средства и способы лечения, которые были бы направлены на устранение аберрантной активности сериновой протеазы и/или дисбаланса между протеазами и ингибиторами протеаз. Кроме того, усиление терапевтических эффектов может быть достигнуто посредством ослабления передачи аберрантного цитокинового сигнала и активности сериновой протеазы. Кроме того, было продемонстрировано, что серпиновые белки обладают противоинфекционной активностью, тогда как направленное действие воспалительных цитокинов, как было показано, повышает риск развития инфекции. Слитые белки согласно изобретению могут подавлять воспалительную активность цитокинов и снижать риск развития инфекции.
Сущность изобретения
Описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпинового полипептида (Полипептид 1), и второй полипептид (Полипептид 2). Кроме того, описанные здесь слитые белки включают серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпинового полипептида (Полипептид 1), второй полипептид (Полипептид 2) и третий полипептид (Полипептид 3). Используемые здесь термины «слитый белок» и «слитый полипептид» являются синонимами и означают серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпинового полипептида, которые функционально присоединены по меньшей мере ко второму полипептиду или к аминокислотной последовательности, полученной по меньшей мере из второго полипептида. Отдельные элементы слитого белка могут быть связаны друг с другом различными способами, включая, например, прямое связывание, связывание посредством промежуточного соединения или спейсерного пептида, связывание посредством линкерной области, связывание посредством шарнирной области или связывание посредством линкерной и шарнирной области. В некоторых вариантах изобретения, линкерная область может находиться в последовательности шарнирной области или, альтернативно, шарнирная область может находиться в последовательности линкерной области. Предпочтительно, чтобы линкерная область имела пептидную последовательность. Так, например, линкерный пептид включает последовательность, содержащую приблизительно от 0 до 40 аминокислот, например, от 0 до 35 аминокислот, от 0 до 30 аминокислот, от 0 до 25 аминокислот или от 0 до 20 аминокислот. Предпочтительно, чтобы шарнирная область имела пептидную последовательность. Так, например, шарнирный пептид включает последовательность, содержащую приблизительно от 0 до 75 аминокислот, например, от 0 до 70 аминокислот, от 0 до 65 аминокислот или от 0 до 62 аминокислот. В тех вариантах, в которых слитый белок включает линкерную область и шарнирную область, предпочтительно, чтобы и линкерная область и шарнирная область представляли собой пептидную последовательность. В этих вариантах, шарнирный пептид и линкерный пептид, взятые вместе, включают последовательность, содержащую приблизительно от 0 до 90 аминокислот, например, от 0 до 85 аминокислот или от 0 до 82 аминокислот.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид и второй полипептид могут быть связаны посредством промежуточного связывающего белка. В некоторых вариантах изобретения, серпиновая часть и вторая полипептидная часть слитого белка могут быть связаны нековалентной связью.
В некоторых вариантах изобретения, слитые белки согласно изобретению могут быть представлены одной из нижеследующих формул, в направлении от N-конца к C-концу или от C-конца к N-концу:
Полипептид 1(a) - шарнирная областьm - Полипептид 2(b);
Полипептид 1(a) - линкерn - Полипептид 2(b);
Полипептид 1(a) - линкерn - шарнирная областьm - Полипептид 2(b);
Полипептид 1(a) - шарнирная областьm - линкерn - Полипептид 2(b);
Полипептид 1(a) - Полипептид 2(b)- Полипептид 3(c);
Полипептид 1(a) - шарнирная областьm - Полипептид 2(b)- шарнирная областьm - Полипептид 3(c);
Полипептид 1(a)-линкерn - Полипептид 2(b)- линкерn -Полипептид 3(c);
Полипептид 1(a) - шарнирная областьm - линкерn - Полипептид 2(b) -шарнирная областьm - линкерn - Полипептид 3(c) - Полипептид 1(a) - линкерn - шарнирная областьm - Полипептид 2(b) - линкерn - шарнирная областьm- Полипептид 3(c),
где n равно целому числу от 0 до 20, m равно целому числу от 1 до 62 и a, b и c равны целому числу по меньшей мере 1. Эти варианты изобретения включают вышеуказанные конструкции и любые их варианты или комбинации. Так, например, в этих формулах полипептиды могут также располагаться в следующем порядке: Полипептид 3(с) - Полипептид 1(a)- Полипептид 2(b), Полипептид 2(b) - Полипептид 3(с) - Полипептид 1(a) или в любом другом порядке или в том и другом порядке.
В некоторых вариантах изобретения, последовательность Полипептида 1 включает серпиновый полипептид. Серпины представляют собой группу белков с аналогичными структурами, и эти белки были впервые идентифицированы как серия белков, способных ингибировать протеазы. Серпиновыми белками, подходящими для их применения в описанных здесь слитых белках, являются, например, но не ограничиваются ими, альфа-1-антитрипсин (AAT), белок, родственный антитрипсину (SERPINA2), альфа 1-антихимотрипсин (SERPINA3), каллистатин (SERPINA4), ингибитор эластазы моноцитов-нейтрофилов (SERPINB1), PI-6 (SERPINB6), антитромбин (SERPINC1), ингибитор активатора плазминогена 1 (SERPINE1), альфа-2-антиплазмин (SERPINF2), ингибитор комплемента 1 (SERPING1) и нейросерпин (SERPINI1).
В некоторых вариантах изобретения, последовательность Полипептида 1 включает полипептидную последовательность альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ. В некоторых вариантах изобретения, последовательность Полипептида 1 включает часть белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, последовательность Полипептида 1 включает по меньшей мере часть петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, часть петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность:
GTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNK (SEQ ID NO: 1).
В предпочтительном варианте изобретения, последовательность полипептида AAT или аминокислотная последовательность, полученная из AAT, представляет собой последовательность человеческого полипептида AAT или последовательность, полученную из указанной последовательности.
В некоторых вариантах изобретения, слитый белок включает полноразмерную человеческую полипептидную последовательность AAT, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах изобретения, слитый белок включает человеческую полипептидную последовательность AAT, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2.
В некоторых вариантах изобретения, полипептидная последовательность ААТ представляет собой аминокислотную последовательность полипептида AAT или получен из одной или более человеческих полипептидных последовательностей AAT, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP 001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1 и/или AAA51547.1.
В некоторых вариантах изобретения слитые белки имеют одну или более мутаций. Так, например, слитый белок имеет по меньшей мере одну мутацию в положении метионинового (Met) остатка в серпиновой части слитого белка. При таких Met-мутациях, остаток Met может быть заменен любой аминокислотой. Так, например, остаток Met может быть заменен аминокислотой, имеющей гидрофобную боковую цепь, такой как, например, лейцин (Leu, L). Не ограничаваясь какой-либо теорией, авторы лишь отмечают, что мутация(и) в Met предотвращает(ют) окисление и последующую инактивацию ингибирующей активности слитых белков согласно изобретению. В некоторых вариантах изобретения, остаток Met может быть заменен заряженным остатком, таким как, например, глутамат (Glu, E). В некоторых вариантах изобретения, мутация Met находится в положении 358 AAT-полипептида. Так, например, мутация Met представляет собой Met358Leu (M358L). В некоторых вариантах изобретения, мутация Met находится в положении 351 AAT-полипептида. Так, например, мутация Met представляет собой Met351Glu (M351E). В некоторых вариантах изобретения, мутация Met находится в положении 351 и в положении 358 AAT-полипептида, например, мутация Met представляет собой Met351Glu (M351E) и Met358Leu (M358L). Так, например, петля реакционного сайта этого варианта слитого AAT-полипептида имеет следующую последовательность: GTEAAGAEFLEAIPLSIPPEVKFNK (SEQ ID NO: 32). В некоторых вариантах изобретения, мутация Met находится в положении 351 и в положении 358 AAT-полипептида, например, мутация Met представляет собой Met351Leu (M351L) и Met358Leu (M358L). Так, например, петля реакционного сайта этого варианта слитого AAT-полипептида имеет следующую последовательность: GTEAAGALFLEAIPLSIPPEVKFNK (SEQ ID NO: 33).
В некоторых вариантах изобретения, второй полипептид (Полипептид 2) серпинового слитого белка представляет собой Fc-полипептид или полипептид, полученный из Fc-полипептида. Эти варианты имеют здесь общее название «слитые белки «серпин-Fc»». Описанные здесь слитые белки «серпин-Fc» включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина, и Fc-полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из Fc-полипептида. В некоторых вариантах изобретения слитый белок «серпин-Fc» включает один серпиновый полипептид. В других вариантах изобретения слитые белки «серпин-Fc» включают более, чем один серпиновый полипептид, и эти варианты имеют здесь общее название «слитый белок «серпин(a')-Fc»», где (a') равно целому числу по меньшей мере 2. В некоторых вариантах изобретения, каждый серпиновый полипептид в слитом белке «серпин(a')-Fc» включает одну и ту же аминокислотную последовательность. В других вариантах изобретения, каждый серпиновый полипептид в слитом белке «серпин(a')-Fc» включает серпиновые полипептиды с отличающимися аминокислотными последовательностями. Серпиновые полипептиды слитых белков «серпин(a')-Fc» могут находиться в любом положении указанного слитого белка.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка «серпин-Fc» включает по меньшей мере аминокислотную последовательность части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, часть петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка «серпин-Fc» включает по меньшей мере аминокислотную последовательность варианта части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, вариант части петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32 или SEQ ID NO:33. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка «серпин-Fc» включает по меньшей мере полноразмерную полипептидную последовательность человеческого ААТ, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка «серпин-Fc» включает полипептидную последовательность человеческого AAT, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или 32 или 33.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка «серпин-Fc» включает полипептидную последовательность AAT, которая представляет собой одну или более человеческих последовательностей ААТ или аминокислотную последовательность, полученную из указанных последовательностей AAT, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1 и/или AAA51547.1.
В некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид слитого белка представляет собой человеческий Fc-полипептид, например, последовательность Fc-полипептида человеческого IgG или аминокислотную последовательность, полученную из последовательности Fc-полипептида человеческого IgG. Так, например, в некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид представляет собой Fc-полипептид человеческого IgG1 или аминокислотную последовательность, полученную из последовательности Fc-полипептида человеческого IgG1. В некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид представляет собой Fc-полипептид человеческого IgG2 или аминокислотную последовательность, полученную из последовательности Fc-полипептида человеческого IgG2. В некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид представляет собой Fc-полипептид человеческого IgG3 или аминокислотную последовательность, полученную из последовательности Fc-полипептида человеческого IgG3. В некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид представляет собой Fc-полипептид человеческого IgG4 или аминокислотную последовательность, полученную из последовательности Fc-полипептида человеческого IgG4. В некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид представляет собой Fc-полипептид человеческого IgМ или аминокислотную последовательность, полученную из последовательности Fc-полипептида человеческого IgM.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка, включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG1, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка, включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG1, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, этот Fc-полипептид был мутирован или модифицирован так, чтобы он повышал уровень связывания с FcRn. В этих вариантах изобретения, мутированный или модифицированный Fc-полипептид имеет следующие мутации: Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S256T, T256E) или Met428Leu и Asn434Ser (M428L, N434S), пронумерованные по системе нумерации Кэбата. В некоторых вариантах изобретения, часть Fc-полипептида была мутирована или как-либо иначе модифицирована в целях нарушения Fc-опосредуемой димеризации. В этих вариантах изобретения, слитый белок является мономерным по своей природе.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG2, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG2, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG3, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG3, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID №: 5.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG4, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgG4, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID №: 6.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgМ, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает Fc-полипептид, такой Fc-полипептид слитого белка включает последовательность Fc-полипептида человеческого IgМ, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 7.
В некоторых вариантах описанных здесь слитых белков, второй полипептид (Полипептид 2) серпинового слитого белка представляет собой направленный на цитокин полипептид или получен из направленного на цитокин полипептида. Эти варианты имеют здесь общее название «слитые белки серпин - направленный на цитокин полипептид». Описанные здесь «слитые белки серпин - направленный на цитокин полипептид» включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпинового полипептида, и направленный на цитокин полипептид, или их производные. В некоторых вариантах изобретения, слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид включает один серпиновый полипептид. В других вариантах изобретения, слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид включает более, чем один серпиновый полипептид, и эти варианты имеют здесь общее название «слитые белки серпин(a')-направленный на цитокин полипептид», где (a') представляет целое число по меньшей мере 2. В некоторых вариантах изобретения, каждый серпиновый полипептид в слитом белке серпин(a')-направленный на цитокин полипептид включает одну и ту же аминокислотную последовательность. В других вариантах изобретения, каждый серпиновый полипептид в слитом белке серпин(a')-направленный на цитокин полипептид включает серпиновые полипептиды с отличающимися аминокислотными последовательностями.
В некоторых вариантах изобретения направленный на цитокин полипептид слитого белка серпин - направленный на цитокин полипептид представляет собой цитокиновый рецептор или получен из цитокинового рецептора. В предпочтительном варианте изобретения, направленный на цитокин полипептид или аминокислотная последовательность, полученная из цитокинового рецептора, представляют собой человеческую последовательность цитокинового рецептора или последовательность, полученную из указанной последовательности. В других вариантах изобретения направленным на цитокин полипептидом является антитело или его фрагмент, например, антитело против цитокина или фрагмент антитела против цитокина. В предпочтительном варианте изобретения, направленный на цитокин полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из указанного антитела или его фрагмента, получают из последовательности химерного, гуманизованного или полностью человеческого антитела. Термин «фрагмент антитела» включает одну цепь, Fab-фрагмент, F(ab')2-фрагмент, scFv, scAb, dAb, однодоменное антитело с тяжелой цепью и однодоменное антитело с легкой цепью.
В других вариантах изобретения, направленный на цитокин полипептид связывается с цитокиновым рецептором и предотвращает связывание цитокина с рецептором. В других вариантах изобретения, направленным на цитокин полипептидом является антитело или его фрагмент, например, антитело против цитокинового рецептора или фрагмент антитела против цитокинового рецептора.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитых белков серпин - направленный на цитокин полипептид включает по меньшей мере аминокислотную последовательность части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, часть петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитых белков серпин - направленный на цитокин полипептид включает по меньшей мере аминокислотную последовательность варианта части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, вариант части петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32 или SEQ ID NO:33. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - направленный на цитокин полипептид включает по меньшей мере полноразмерную человеческую полипептидную последовательность ААТ, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, или последовательность, полученную из этой последовательности. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - направленный на цитокин полипептид включает человеческую полипептидную последовательность AAT, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или 32 или 33.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - направленный на цитокин полипептид включает полипептидную последовательность AAT, которая представляет собой одну или более человеческих полипептидных последовательностей ААТ или аминокислотную последовательность, полученную из указанных последовательностей AAT, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, NP_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1 и/или AAA51547.1.
Слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид может включать часть слитого белка серпин - Fc. Так, например, антитело содержит Fc-полипептид. Поэтому, в некоторых вариантах изобретения, в которых направленным на цитокин полипептидом является цитокин-связывающее антитело, слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид содержит часть слитого белка серпин - Fc. Кроме того, большинство рецепторных слитых белков, обладающих терапевтической активностью, представляет собой слитые Fc-белки. Таким образом, в некоторых вариантах изобретения, в которых слитым белком серпин - направленный на цитокин полипептид является слитый белок серпин - цитокиновый рецептор, слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид может, помимо серпиновой части и части цитокинового рецептора, включать Fc-полипептид.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид включает последовательность Fc-полипептида, указанная последовательность Fc-полипептида включает аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6 или 7 или последовательность, полученную из указанной последовательности. В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок серпин - направленный на цитокин полипептид включает последовательность Fc-полипептида, указанная последовательность Fc-полипептида по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6 или 7. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид и направленный на цитокин полипептид функционально присоединены друг к другу посредством линкерной области, например, посредством линкера глицин - серин или линкера на основе глицина - серина. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид и направленный на цитокин полипептид функционально присоединены друг к другу посредством шарнирной области. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид и направленный на цитокин полипептид функционально присоединены друг к другу посредством линкерной области и шарнирной области. В других вариантах изобретения, серпиновый полипептид и направленный на цитокин полипептид непосредственно связаны друг с другом.
В некоторых вариантах изобретения описанных здесь слитых белков, второй полипептид (Полипептид 2) серпинового слитого белка представляет собой полипептид, содержащий домен кислотного белка молочной сыворотки (WAP), или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида, содержащего домен WAP. Эти варианты имеют здесь общее название «слитые белки серпин - домен WAP». Слитые белки серпин - домен WAP включают по меньшей мере серпиновый полипептид или по меньшей мере аминокислотную последовательность, полученную из этого серпина; и полипептид, содержащий домен WAP или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида, содержащего домен WAP. В некоторых вариантах изобретения, слитый белок серпин - домен WAP включает один серпиновый полипептид. В других вариантах изобретения, слитый белок серпин – направленный на WAP полипептид включает более, чем один серпиновый полипептид. Эти варианты имеют здесь общее название «слитые белки серпин(a')-домен WAP», где (a') равно целому числу по меньшей мере 2. В некоторых вариантах изобретения, серпиновые полипептиды в слитом белке серпин(a')- домен WAP включают одну и ту же аминокислотную последовательность. В других вариантах изобретения, серпиновые полипептиды в слитом белке серпин(a') - направленный на цитокин полипептид включают серпиновые полипептиды с отличающимися аминокислотными последовательностями.
Эти слитые белки серпин - домен WAP включают полипептидную последовательность, содержащую домен WAP или полипептидную последовательность, которая представляет собой полипептид, содержащий домен WAP, или последовательность, полученную из указанной последовательности. Домен WAP представляет собой эволюционно консервативный мотив последовательности из 50 аминокислот, содержащей восемь цистеинов, расположенных в сердцевине с характерной структурой из 4 дисульфидов (также называемой коровым мотивом из четырех дисульфидов). Мотив последовательности домена WAP представляет собой функциональный мотив, отличающийся тем, что в ряде белков он обладает активностью, направленной на ингибирование сериновой протеазы.
Полипептидами, содержащими домен WAP и подходящими для их использования в описанных здесь слитых белках, являются, например, но не ограничиваются ими, ингибитор секреторной протеазы лейкоцитов (SLPI), элафин и эппин.
В некоторых вариантах изобретения, последовательность полипептида, содержащего домен WAP в слитом белке, включает последовательность полипептида-ингибитора секреторной протеазы лейкоцитов (SLPI) или аминокислотную последовательность, полученную из SLPI. Эти варианты называются здесь «слитыми белками серпин - последовательность, полученная из SLPI». В некоторых вариантах изобретения, полипептидная последовательность SLPI содержит часть белка SLPI, такую как, например, домен WAP2 или его субчасть. В предпочтительном варианте изобретения, последовательность полипептида SLPI или аминокислотная последовательность, полученная из SLPI, представляет собой последовательность человеческого полипептида SLPI или последовательность, полученную из этой последовательности.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает полноразмерную последовательность человеческого полипептида SLPI, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает последовательность человеческого полипептида SLPI, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает часть полноразмерной последовательности человеческого полипептида SLPI, где указанная часть имеет нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает последовательность человеческого полипептида SLPI, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает домен WAP2 полноразмерной последовательности человеческого полипептида SLPI, где указанный домен WAP2 имеет нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает последовательность человеческого полипептида SLPI, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность полипептида SLPI или аминокислотная последовательность, полученная из SLPI, представляет собой одну или более человеческих последовательностей полипептида SLPI или полученная из указанных последовательностей SLPI, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ CAA28187.1, NP_003055.1, EAW75869.1, P03973.2, AAH20708.1, CAB64235.1, CAA28188.1, AAD19661.1 и/или BAG35125.1.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - SLPI согласно изобретению, последовательность полипептида SLPI или последовательность слитого белка, полученная из SLPI, включает последовательность человеческого полипептида SLPI, которая имеет модификацию в положении метионинового (Met) остатка. При таких Met-мутациях, остаток Met может быть заменен любой аминокислотой. Так, например, остаток Met может быть заменен аминокислотой, имеющей гидрофобную боковую цепь, такой как, например, лейцин (Leu, L) или валин (Val, V). Не ограничиваясь какой-либо теорией, авторы лишь отмечают, что мутация(и) в Met предотвращает(ют) окисление и последующую инактивацию ингибирующей активности слитых белков согласно изобретению. В некоторых вариантах изобретения, мутация Met находится в положении 98 полипептида SLPI. Так, например, модифицированная последовательность полипептида SLPI слитого белка серпин - SLPI имеет мутации M98L или M98V в SEQ ID NO: 8.
В других вариантах изобретения, полипептидная последовательность слитого белка, содержащая домен WAP, включает полипептидную последовательность элафина или аминокислотную последовательность, полученную из элафина. Эти варианты называются здесь «слитыми белками серпин - элафин». В некоторых вариантах изобретения, полипептидная последовательность элафина включает часть белка элафина, такую как, например, домен WAP или его субчасть. В предпочтительном варианте изобретения, полипептидная последовательность элафина или аминокислотная последовательность, полученная из элафина, представляет собой полипептидную последовательность человеческого элафина или последовательность, полученную из указанной последовательности.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, указанный слитый белок включает полноразмерную полипептидную последовательность человеческого элафина, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, указанный слитый белок включает полипептидную последовательность человеческого элафина, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 11.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, указанный слитый белок включает часть полноразмерной полипептидной последовательности человеческого элафина, где указанная часть имеет нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, указанный слитый белок включает полипептидную последовательность человеческого элафина, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 12.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, указанный слитый белок включает домен WAP полноразмерной полипептидной последовательности человеческого элафина, где указанный домен WAP имеет нижеследующую аминокислотную последовательность:
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, указанный слитый белок включает полипептидную последовательность человеческого элафина, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 13.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - элафин, полипептидную последовательность элафина или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида элафина, получают из одной или более человеческих полипептидных последовательностей элафина, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ P19957.3, NP_002629.1, BAA02441.1, EAW75814.1, EAW75813.1, Q8IUB2.1 и/или NP_542181.1.
В других вариантах изобретения, полипептидная последовательность слитого белка, содержащая домен WAP, включает полипептидную последовательность эппина или аминокислотную последовательность, полученную из эппина. Эти варианты называются здесь «слитыми белками серпин(a') - эппин». В некоторых вариантах изобретения, полипептидная последовательность эппина слитого белка серпин - эппин включает часть белка эппина, такую как, например, домен WAP или его субчасть. В предпочтительном варианте изобретения, полипептидная последовательность эппина или аминокислотная последовательность, полученная из эппина, представляют собой человеческую полипептидную последовательность эппина или последовательность, полученную из указанной последовательности.
В некоторых вариантах слитых белков серпин - эппин, полипептидная последовательность эппина или аминокислотная последовательность, полученная из полипептида эппина, представляют собой одну или более человеческих полипептидных последовательностей эппина, или получают из указанных последовательностей, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ 095925.1, NP_065131.1, AAH44829.2, AAH53369.1, AAG00548.1, AAG00547.1 и/или AAG00546.1.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - домен WAP включает по меньшей мере аминокислотную последовательность части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, часть петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - WAP включает по меньшей мере аминокислотную последовательность варианта части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, вариант части петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32 или SEQ ID NO:33. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - домен WAP включает по меньшей мере полноразмерную человеческую полипептидную последовательность ААТ, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - домен WAP включает человеческую полипептидную последовательность AAT, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или 32 или 33.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - домен WAP включает полипептидную последовательность AAT, которая представляет собой одну или более человеческих последовательностей ААТ или аминокислотную последовательность, полученную из указанных последовательностей AAT, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP 001121178.1, ΝΡ_0011121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1 и/или AAA51547.1.
В некоторых вариантах изобретения, слитый белок серпин - домен WAP может также включать Fc-полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из Fc-полипептида. Эти варианты называются здесь общим термином «слитые белки серпин - Fc - домен WAP». В этих вариантах, указанный термин не определяет какой-либо конкретный порядок расположения элементов. Так, например, компоненты слитого белка могут располагаться в следующем порядке: серпин - Fc - домен WAP, серпин - домен WAP - Fc или в любом другом порядке. Описанные здесь слитые белки серпин - Fc - домен WAP включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина; полипептид, содержащий домен WAP или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида, содержащего домен WAP, и Fc-полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из Fc-полипептида.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок серпин - домен WAP включает последовательность Fc-полипептида, указанная последовательность Fc-полипептида может иметь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3-7. В других вариантах изобретения, в которых слитый белок серпин - домен WAP включает последовательность Fc-полипептида, указанная последовательность Fc-полипептида может иметь последовательность, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 3-7. В некоторых вариантах изобретения, слитый белок серпин - домен WAP может также включать полипептид альбумина или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида альбумина. Эти варианты называются здесь общим термином «слитые белки серпин - альбумин - домен WAP». В этих вариантах, указанный термин не определяет какой-либо конкретный порядок расположения элементов. Так, например, компоненты слитого белка могут располагаться в следующем порядке: серпин - альбумин - домен WAP, серпин - домен WAP - альбумин или в любом другом порядке. Описанные здесь слитые белки серпин - альбумин - домен WAP включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина; полипептид, содержащий домен WAP, или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида, содержащего домен WAP, и полипептид альбумина или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида альбумина.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок серпин - домен WAP включает полипептидную последовательность альбумина, указанная полипептидная последовательность альбумина включает описанную здесь аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14-15. В других вариантах изобретения, в которых слитый белок серпин - домен WAP включает полипептидную последовательность альбумина, указанная полипептидная последовательность альбумина по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична любой из аминокислотных последовательностей, представленных SEQ ID NО: 14 или 15.
В некоторых вариантах изобретения, второй полипептид (Полипептид 2) слитого серпинового белка представляет собой полипептид альбумина или получен из полипептида альбумина. Эти варианты называются здесь общим термином «слитые белки серпин(a') - альбумин». Описанные здесь слитые белки серпин - альбумин включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина, и полипептид альбумина или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида альбумина. Кроме того, настоящее изобретение относится к слитым белкам серпин - альбумин-связывающий полипептид, где указанный альбумин функционально присоединен к серпину посредством молекулы, связывающейся с промежуточным соединением. В описании настоящей заявки, серпин нековалентно или ковалентно связан с альбумином человеческой сыворотки.
В тех вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает полипептидную последовательность альбумина, полипептидная последовательность альбумина слитого белка представляет собой полипептид альбумина человеческой сыворотки (HSA) или аминокислотную последовательность, полученную из HSA. В некоторых вариантах изобретения, слитый белок включает полипептидную последовательность HSA, имеющую нижеследующую аминокислотную последовательность:
В тех вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает полипептидную последовательность альбумина, полипептидная последовательность альбумина слитого белка включает полипептидную последовательность альбумина человеческой сыворотки, где указанная последовательность по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 14.
В тех вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает полипептидную последовательность альбумина, полипептидная последовательность альбумина слитого белка включает домен 3 полипептидной последовательности альбумина человеческой сыворотки, где указанная последовательность имеет нижеследующую аминокислотную последовательность:
В тех вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает полипептидную последовательность альбумина, полипептидная последовательность альбумина слитого белка включает полипептидную последовательность альбумина человеческой сыворотки, где указанная последовательность по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15.
В некоторых вариантах изобретения, в которых слитый белок согласно изобретению включает полипептидную последовательность альбумина, указанный слитый белок присоединен к альбумину человеческой сыворотки посредством промежуточного альбумин-связывающего полипептида. Альбумин-связывающим полипептидом может быть антитело или его фрагмент, либо такой полипептид получен из антитела или его фрагмента. В предпочтительном варианте изобретения, альбумин-связывающий полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из антитела или его фрагмента, получают из последовательности химерного, гуманизованного или полностью человеческого антитела. Термин «фрагмент антитела» включает одну цепь, Fab-фрагмент, F(ab')2-фрагмент, scFv, scAb, dAb, однодоменное антитело с тяжелой цепью и однодоменное антитело с легкой цепью. Кроме того, альбумин-связывающим полипептидом может быть альбумин-связывающий пептид. Другим вариантом настоящего изобретения является гибрид серпин - альбумин-связывающий полипептид, где указанным альбумин-связывающим полипептидом является домен 3 стрептококкового G-белка или последовательность, полученная из домена 3 стрептококкового G-белка.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитых белков серпин(a') - альбумин включает по меньшей мере аминокислотную последовательность части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, часть петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитого белка серпин - альбумин включает по меньшей мере аминокислотную последовательность варианта части петли реакционного сайта белка AAT. В некоторых вариантах изобретения, вариант части петли реакционного сайта белка AAT включает по меньшей мере аминокислотную последовательность SEQ ID NO:32 или SEQ ID NO:33. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитых белков серпин - альбумин включает по меньшей мере полноразмерную человеческую полипептидную последовательность ААТ, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитых белков серпин - альбумин включает человеческую полипептидную последовательность AAT, которая по меньшей мере на 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2 или 32 или 33.
В некоторых вариантах изобретения, серпиновый полипептид слитых белков серпин - альбумин включает полипептидную последовательность AAT, которая представляет собой одну или более человеческих последовательностей ААТ или аминокислотную последовательность, полученную из указанных последовательностей AAT, имеющихся в GenBank под регистрационными №№ AAB59495.1, CAJ15161.1, P01009.3, AAB59375.1, AAA51546.1, CAA25838.1, NP_001002235.1, CAA34982.1, NP_001002236.1, NP_000286.3, NP_001121179.1, NP_001121178.1, ΝΡ_001121177.1, NP_001121176.16, NP_001121175.1, NP_001121174.1, NP_001121172.1 и/или AAA51547.1.
В некоторых вариантах изобретения, слитые белки были модифицированы так, чтобы они повышали уровень протеолитического расщепления или как-либо иначе ингибировали протеолитическое расщепление, например, путем введения мутаций в один или более сайтов протеолитического расщепления. В некоторых вариантах изобретения, слитые белки были модифицированы так, чтобы они изменяли или как-либо иначе модулировали эффекторную функцию Fc слитого белка, но при этом, сохраняли способность связывания и ингибирующую функцию, которыми обладает немодифицированный слитый белок. Примерами эффекторных функций Fc являются, но не ограничиваются ими, связывание с Fc-рецептором, предупреждение высвобождения провоспалительных медиаторов после связывания с Fc-рецептором, фагоцитоз, модифицированная антитело-зависимая клеточно-опосредуемая цитотоксичность (ADCC), модифицированная комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), модифицированное гликозилирование в положении остатка Asn297 (пронумерованного в соответствии с Европейской нумерацией Кэбата, Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest) Fc-полипептида. В некоторых вариантах изобретения, слитые белки были мутированы или как-либо иначе модифицированы так, чтобы такие мутации или модификации влияли на связывание с Fc-рецептором. В некоторых вариантах изобретения, Fc-полипептид был модифицирован так, чтобы такая модификация повышала уровень связывания с FcRn. Примерами мутаций Fc-полипептидов, повышающих уровень связывания с FcRn, являются Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu (M252Y, S256T, T256E) (нумерация по Кэбату, Dall'Acqua et al. 2006, J. Biol Chem. Vol 281(33) 23514-23524) или Met428Leu и Asn434Ser (M428L, N434S) (Zalevsky et al. 2010 Nature Biotech, Vol. 28(2) 157-159). (Европейская нумерация Кэбата, Kabat et al. 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest). В некоторых вариантах изобретения, часть Fc-полипептида была мутирована или как-либо иначе модифицирована так, чтобы такая мутация или модификация приводила к нарушению Fc-опосредованной димеризации (Ying et al 2012 J. Biol Chem. 287(23): 19399-19408). В этих вариантах изобретения, слитый белок является мономерным по своей природе.
Описанные здесь слитые белки и их варианты обладают ингибирующей активностью, например, активностью, направленной на ингибирование сериновой протеазы, такой как эластаза человеческих нейтрофилов (NE), то есть, хемотрипсин, принадлежащий к сериновой протеазе, которая секретируется нейтрофилами в процессе вырабатывания воспалительного ответа. Описанные здесь слитые белки полностью или частично ослабляют или как-либо иначе модулируют экспрессию или активность сериновой протеазы после связывания с сериновой протеазой или после какого-либо другого взаимодействия с сериновой протеазой, например, с человеческой сериновой протеазой. Снижение или модуляция биологической функции сериновой протеазы являются полными или частичными после взаимодействия слитых белков с белком, полипептидом и/или пептидом человеческой сериновой протеазы. Считается, что слитые белки полностью ингибируют экспрессию или активность сериновой протеазы в том случае, когда уровень экспрессии или активности сериновой протеазы в присутствии слитого белка снижается по меньшей мере на 95%, например, на 96%, 97%, 98%, 99% или 100% по сравнению с уровнем экспрессии или активности сериновой протеазы в отсутствии взаимодействия, например, в отсутствии связывания с описанным здесь слитым белком. Считается, что слитые белки частично ингибируют экспрессию или активность сериновой протеазы в том случае, когда уровень экспрессии или активности сериновой протеазы в присутствии слитого белка снижается менее, чем на 95%, например, на 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 85% или 90% по сравнению с уровнем экспрессии или активности сериновой протеазы в отсутствии взаимодействия, например, в отсутствии связывания с описанным здесь слитым белком.
Описанные здесь слитые белки могут быть использованы в различных терапевтических, диагностических и профилактических целях. Так, например, слитые белки могут быть использованы для лечения ряда заболеваний и расстройств у индивидуума. В некоторых вариантах изобретения, серпиновые слитые белки, включая описанные здесь слитые белки, могут быть использованы для лечения, ослабления симптомов, уменьшения тяжести заболевания или расстройства и/или замедления их прогрессирования у индивидуума, страдающего таким заболеванием или расстройством, или у индивидуума с риском развития такого заболевания или расстройства, выбранного из заболевания, ассоциированного с дефицитом альфа-1-антитрипсина (AAT), эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), аллергической астмы, кистозного фиброза, рака легких, ишемического реперфузионного повреждения, включая, например, ишемическое/реперфузионное повреждение после трансплантации сердца; инфаркта миокарда, ревматоидного артрита, септического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, псориаза, диабета типа I и/или типа II, бактериальных инфекций, грибковых инфекций, вирусных инфекций, пневмонии, сепсиса, реакции трансплантат против хозяина (GVHD), заболевания, связанного с заживлением ран, системной красной волчанки и рассеянного склероза.
Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат слитый белок согласно изобретению, включая модифицированные слитые белки и другие варианты, а также подходящий носитель. Указанные фармацевтические композиции могут быть включены в наборы, такие как, например, диагностические наборы.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1A схематически представлены некоторые варианты слитых белков серпин - Fc согласно изобретению. Серпин может присутствовать в любом положении слитого белка. Также представлен слитый белок серпин - Fc, включающий более, чем один серпиновый полипептид. На фиг. 1B представлена фотография геля ПААГ с ДСН, на которой указаны сывороточный AAT (дорожка 1), AAT-Fc1 (дорожка 2, Fc человеческого IgG1) и AAT-EL-Fc1 (дорожка 3, мутации Met351Glu, Met358Leu в AAT, Fc человеческого IgG1). На фиг. 1C представлен график, иллюстрирующий ингибирование эластазной активности нейтрофилов слитыми белками AAT-Fc. На фиг. 1D представлена фотография геля ПААГ с ДСН, на которой указан четырехвалентный AAT-Fc-AAT, имеющий два полипептида AAT на Fc-полипептид. На фиг. 1E представлен график, иллюстрирующий ингибирование эластазной активности нейтрофилов четырехвалентным слитым белком AAT-Fc-AAT. На фиг. 1F представлен график, иллюстрирующий эффект элюирования со смолы, содержащей белок А, при низком pH, где NE-ингибирующая способность слитого белка AAT-Fc, элюирующегося при низком рН, резко снижалась. На фиг. 1G представлен график, указывающий на то, что двойной мутант AAT-EL-Fc (с мутациями Met351Glu, Met358Leu) является резистентным к Η2О2-инактивации (конц.) по сравнению с ААТ дикого типа и с AAT-EM-Fc, имеющим одну мутацию (Met351Glu). На фиг. 1H представлен график, иллюстрирующий скорость выведения сывороточного AAT (sdAAT) из сыворотки по сравнению со скоростью выведения AAT-Fc у крыс, которым была введена доза 10 мг/кг белка (3 крысы/тестируемый белок). Время полужизни AAT-Fc значительно превышало время полужизни sdAAT.
На фиг. 2A схематически представлены некоторые варианты слитых белков серпин - направленный на цитокин полипептид согласно изобретению. Серпин может быть присоединен к тяжелой цепи антитела, к легкой цепи антитела или к обеим цепям антитела. Также представлены слитые белки серпин - цитокиновый рецептор. На фиг. 2B представлена фотография геля ПААГ с ДСН, на которой указано антитело D2E7 (дорожка 1) и антитело D2E7 с AAT, присоединенным к тяжелой цепи (дорожка 2). На фиг. 2C представлен график, иллюстрирующий ингибирование элестазной активности нейтрофилов антителом D2E7, связанным с AAT. Сывороточный AAT представлен как позитивный контроль, а антитело D2E7, взятое отдельно, представлено как негативный контроль для ингибирования NE.
На фиг. 3A схематически представлены некоторые варианты слитых белков серпин-Fc-WAP. На фиг. 3B представлена фотография геля ПААГ с ДСН, на которой указаны AAT-Fc-элафин (дорожка 1) и AAT-Fc-SLPI (дорожка 2). На фиг. 3C представлен график, иллюстрирующий ингибирование элестазной активности нейтрофилов слитым белком AAT-Fc-элафин и слитым белком AAT-Fc-SLPI. Слитый белок AAT-Fc и сывороточный AAT включены для сравнения.
На фиг. 4A схематически представлены некоторые варианты слитых белков AAT-HSA. На фиг. 4B представлена фотография геля ПААГ с ДСН, на которой указан гибрид AAT-HSA. На фиг. 4C представлен график, иллюстрирующий ингибирование элестазной активности нейтрофилов гибридом AAT-HSA по сравнению с ингибированием эластазной активности сывороточным AAT.
Подробное описание изобретения
Эластаза человеческих нейтрофилов (NE) представляет собой сериновую протеазу химотрипсин, секретируемую нейтрофилами в процессе воспаления. Нарушение NE-активности приводит к прогрессируемому разрушению эластиновых тканей и к медленной деструкции альвеолярных структур легких и, тем самым, приводит к развитию эмфиземы и фиброза легких (Lungarella et al. 2008 Int. J. Biochem. Cell Biol. 40: 1287). В большинстве случаев, нарушение активности NE вызывается дисбалансом между протеазой и ее природным ингибитором, альфа-1-антитрипсином (AAT). Такой дисбаланс может быть вызван усилением инфильтрации нейтрофилов в легкие, как это наблюдается в легких курильщиков и пациентов с кистозным фиброзом (КФ) или с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). И наоборот, дефицит AAT, который обычно является результатом точковой мутации, стимулирующей агрегацию и аккумуляцию ATT в печени, приводит к тому, что легкие становятся объектом неконтролируемой NE-активности. У индивидуумов с дефицитом AAT повышается риск развития эмфиземы, ХОБЛ, болезни печени и множества других состояний.
Дефицит AAT наблюдается приблизительно у 100000 американцев (по данным Фонда Альфа-1), и многие из них умирают в возрасте от 30 до 40 лет. В настоящее время существует очень немного лекарственных средств для лечения дефицита ATT, разрешенных FDA (Prolastin®, Aralast™, Zemaira®, Glassia™). Каждое лекарственное средство представляет собой природный AAT, выделенный из собранной человеческой плазмы, однако, очевидно, что этих средств будет явно недостаточно для удовлетворения клинических потребностей в будущем. Кроме того, эти продукты имеют короткое время полужизни в сыворотке (T1/2 составляет приблизительно 5 дней), и для их еженедельного вливания требуются высокие дозы (60 мг/кг массы тела). По оценкам специалистов, современные материальные затраты на эти лекарственные средства составляют приблизительно 400 миллионов долларов. Рынок AAT-подобных лекарственных средств, вероятно, будет значительно расширяться, если учесть, что, по оценкам специалистов, почти у 95% индивидуумов с дефицитом AAT этот диагноз пока не поставлен, и если учесть, что эти лекарственные средства могут быть эффективными для лечения патологий, характеризующихся повышенной NE-активностью у индивидуумов, у которых не наблюдается дефицита AAT (например, у индивидуумов с кистозным фиброзом (КФ), острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), с энфиземой, вызванной курением, и/или ХОБЛ).
Было высказано предположение, что AAT обладает широким спектром противовоспалительной активности (Tilg et al 1993, J. Exp. Med. 178: 1629-1636, Libert et al 1996 Immunol. 157:5126-5129, Pott et al., Journal of Leukocyte Biology 85 2009, Janciauskiene et al. 2007, J. Biol Chem. 282(12): 8573-8582, Nita et al 2007, Int. J. Biochem. Cell Biol. 39: 1165-1176). Недавно было обнаружено, что AAT может быть использован для лечения различных патологий у человека, не относящихся к наиболее распространенным воспалительным заболеваниям легких. Было обнаружено, что человеческий AAT не вызывает у мышей клинических и гистопатологических признаков экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), что позволяет предположить, что такое лекарственное средство может быть использовано для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или системная красная волчанка (СКВ) (Subramanian et al. 2011 Metab. Brain. Dis. 26: 107-113). Было показано, что сывороточный AAT обладает активностью у грызунов с моделью реакции трансплантат против хозяина (GVHD) (Tawara et al. 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109: 564-569, Marcondes et al. 2011, Blood Nov 3; 118(18):5031-9), и исходя из этого было проведено клиническое испытание с участием человека, в котором использовали AAT для лечения индивидуумов, страдающих острой GVHD, не поддающейся лечению стероидами (NCT01523821). Кроме того, AAT является эффективным у животных с моделями диабета типа I и типа II, а именно, способствует снижению воспаления, защищает островковые клетки от апопотоза и обеспечивает надежную адаптацию аллотрансплантата островковых клеток (Zhang et al. 2007 Diabetes 56: 1316-1323, Lewis et al. 2005 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 12153-12158, Lewis et al. 2008 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 16236-16241, Kalis et al. 2010, Islets 2:185-189). В настоящее время был проведен ряд клинических испытаний по лечению диабета типа I у человека на ранней стадии с использованием сывороточных продуктов AAT (NCT01183468, NCT01319331, NCT01304537).
Современные сывороточные продукты AAT подвергают тщательной очистке и тестированию на отсутствие патогенных вирусов, однако, риск передачи инфекционных агентов все же не может быть полностью исключен. Кроме того, недостаточное количество сыворотки ограничивает возможность продуцирования сывороточного AAT. Для решения проблем, связанных с сывороточными продуктами и их получением, были предприняты попытки экспрессировать рекомбинантный AAT. Впрочем, после работы над этим в течение 20 лет, специалистам удалось создать ряд терапевтически ценных рекомбинантных AAT, которые уже должны поступить в продажу (Kamaukhova et al. 2006, Amino Acids 30:317). Подобно продуктам, выделенным из плазмы, рекомбинантные варианты AAT страдают теми недостатками, что они имеют короткое время полужизни в сыворотке, низкий выход продукта и плохое распределение в легких.
Слитые белки согласно изобретению обладают улучшенными функциональными свойствами по сравнению с немодифицированной молекулой AAT. Присоединение полипептида AAT ко второму полипептиду, который взаимодействует с Fc-рецептором новорожденных (FcRn), приводит к увеличению времени полужизни в сыворотке, что обеспечивает потребность пациентов во введении высоких доз. Такими взаимодействующими с FcRn полипептидами слитого белка являются Fc-полипептиды иммуноглобулина (Ig), полученные из человеческих IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или IgM, и производные человеческого альбумина. В некоторых вариантах изобретения, в AAT-часть слитого белка вводят мутации, которые делают эту молекулу более резистентной к инактивации окислением. Так, например мутации Met351Glu, Met358Leu (AAT-EL-Fc) продемонстрировали резистентность к инактивации под действием Η2О2-окисления (фиг. 1G). Хотя AAT представляет собой природный противовоспалительный белок, однако, в некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к повышению способности ослаблять воспаление посредством присоединения полипептида AAT к направленному на цитокин полипептиду. Присоединение двух противовоспалительных функциональных групп, полученных из AAT и второго полипептида, дает возможность получить более эффективный терапевтический белок, чем любой полипептид, взятый отдельно. Кроме того, присоединение AAT, обладающего противоинфекционной активностью, будет снижать риск возникновения инфекции после введения большинства цитокин-содержащих биологических средств. В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к более активным противовоспалительным и противоинфекционным белкам, полученным путем присоединения полипептида AAT к полипептиду, содержащему домен WAP. Как и ожидалось, слитые белки согласно изобретению обладают высокой терапевтической ценностью и являются гораздо более эффективными, чем современные сывороточные продукты AAT.
Для увеличения времени полужизни рекомбинантного ААТ была применена техника рекомбинантных ДНК в целях создания гибрида гена AAT с Fc-доменом человеческого IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, или HSA, так, чтобы предполагаемый белковый продукт представлял собой AAT, за которым расположен Fc-домен ((AAT-Fc (IgG1), AAT-Fc (IgG2), AAT-Fc (IgG3), AAT-Fc (IgG4), AAT-Fc (IgM)), или AAT, за которым расположен HSA. Хотя известно, что присоединение Fc-доменов или HSA к некоторым белкам, белковым доменам или пептидам может приводить к увеличению их времени полужизни (см., например, Jazayeri et al., BioDrugs 22, 11-26, Huang et al. (2009) Curr. Opin. Biotechnol. 20, 692-699, Kontermann et al. (2009) BioDrugs 23, 93-109, Schmidt et al. (2009) Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 12, 284-295), однако, неизвестно, может ли присоединение Fc-домена или HSA к AAT способствовать «правильной» укладке и сохранению активности, направленной на ингибирование NE, или увеличению времени полужизни рекомбинантного AAT. Было показано, что слитые белки согласно изобретению являются сильными ингибиторами NE и имеют увеличенное время полужизни в сыворотке, а в некоторых вариантах изобретения, они обладают резистентностью к окислению. В других вариантах изобретения описанные здесь слитые белки приобретают уникальные свойства при введении других функциональных полипептидов, включая направленные на цитокин полипептиды и полипептиды, содержащие домен WAP.
Описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина, и второй полипептид. В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится, например, к серпиновому полипептиду, присоединенному к человеческим IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc, IgM-Fc или к производным HSA. Было высказано предположение, что описанный здесь серпиновый гибрид может быть использован для лечения различных заболеваний, включая, например, но не ограничиваясь ими, заболевание, ассоциированное с дефицитом альфа-1-антитрипсина (AAT), эмфизему, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), аллергическую астму, кистозный фиброз, рак легких, ишемическое реперфузионное повреждение, включая, например, ишемическое/реперфузионное повреждение после трансплантации сердца; инфаркт миокарда, ревматоидный артрит, септический артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, псориаз, диабет типа I и/или типа II, бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, пневмонию, сепсис, реакцию «трансплантат против хозяина» (GVHD), заболевание, связанное с заживлением ран, системную красную волчанку и рассеянный склероз.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ, и второй полипептид. Так, например, настоящее изобретение относится к альфа-1-антитрипсину (AAT), присоединенному к человеческим IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc, IgM-Fc или к производным HSA.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпинового полипептида, и направленный на цитокин полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из направленного на цитокин полипептида. Так, например, настоящее изобретение относится к серпиновому полипептиду или к последовательности, полученной из серпинового полипептида, присоединенного к человеческому цитокиновому рецептору или к его производному. В другом своем варианте, настоящее изобретение относится к серпиновому полипептиду или к последовательности, полученной из серпинового полипептида, присоединенного к цитокин-связывающему антителу, например, к антителу против цитокинов, или к последовательности, полученной из цитокин-специфического антитела, например, антитела против цитокинов, или к последовательности, полученной из фрагмента цитокин-специфического антитела, например, фрагмента антитела против цитокинов. Так, например, настоящее изобретение относится к серпиновому полипептиду или к последовательности, полученной из серпинового полипептида, присоединенного к направленному на цитокин полипептиду, где указанный направленный на цитокин полипептид связывается с любым из нижеследующих человеческих цитокинов, таких как TNFα, IgE, IL-12, IL-23, IL-6, IL-1α, IL-1β, IL-17, IL-13, IL-4, IL-10, IL-2, IL-18, IL-27 или IL-32.
Так, например, в некоторых вариантах изобретения, направленный на цитокин полипептид связывается с TNFα и представляет собой любой из нижеследующих направленных на TNFα полипептидов или последовательностей, полученных из нижеследующих направленных на TNFα полипептидов: Remicade®, Humira®, Simponi®, Cimiza®, Enbrel® или ATN-103 и ATN-192.
Так, например, в некоторых вариантах изобретения, направленный на цитокин полипептид связывается с IgE и представляет собой любой из нижеследующих направленных на IgE полипептидов или последовательностей, полученных из нижеследующих направленных на IgE полипептидов: Xolair или FcεRI.
Так, например, в некоторых вариантах изобретения, направленный на цитокин полипептид связывается с общей субъединицей p40 IL-12 и IL-23 и представляет собой полипептид Stelara® или последовательности, полученные из полипептида Stelara®.
Так, например, Stelara®, то есть, направленный на цитокин полипептид связывается с IL-13 и включает полипептид CDP7766 или последовательности, полученные из полипептида CDP7766.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ, и направленный на цитокин полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из направленного на цитокин полипептида. Так, например, настоящее изобретение относится к ингибитору альфа-1-антитрипсина (AAT), присоединенному к направленному на цитокин полипептиду, где указанный направленный на цитокин полипептид связывается с любым из нижеследующих человеческих цитокинов: TNFα, IgE, IL-6, IL-1α, IL-1β, IL-12, IL-17, IL-13, IL-23, IL-4, IL-10, IL-2, IL-18, IL-27 или IL-32.
В некоторых вариантах изобретения, направленный на цитокин полипептид связывается с цитокиновым рецептором и предупреждает связывание цитокина. Так, например, настоящее изобретение включает серпин, присоединенный к антителу против цитокинового рецептора. Так, например, настоящее изобретение относится к ингибитору альфа-1-антитрипсина (AAT), присоединенному к направленному на цитокин полипептиду, где указанный направленный на цитокин полипептид связывается с рецептором любого из нижеследующих человеческих цитокинов, таких как: TNFα, IgE, IL-6, IL-1α, IL-1β, IL-12, IL-17, IL-13, IL-23, субъединица p40 IL-12 и IL-23, IL-4, IL-10, IL-2, IL-18, IL-27 или IL-32.
Так, например, в некоторых вариантах изобретения, направленный на цитокин полипептид связывается с рецептором IL-6 и включает полипептид Actemra® (описанный в публикации патента EP0628639) или полипептид ALX-0061 (описанный в WO2010/115998), или последовательности, полученные из полипептида Actemra® или полипептида ALX-0061.
Так, например, Actemra®, то есть, направленный на цитокин полипептид связывается с рецептором IL-6 и включает полипептид тоцилизумаб или последовательности, полученные из полипептида тоцилизумаба.
Конъюгирование воспалительных цитокинов и иммуностимулирующих агентов, опосредуемое терапевтическими белками, продемонстрировало клиническую эффективность этих белков в лечении множества воспалительных состояний. Наиболее распространенными белками, используемыми в качестве направленных на цитокин агентов, являются растворимые цитокиновые рецепторы и моноклональные антитела и их фрагменты. Существенным недостатком технологии конъюгирования с цитокинами является повышенный риск инфицирования пациентов, как было продемонстрировано в случае использования TNFα-содержащих биологических средств, таких как Remicade®, Humira®, Simponi®, Cimiza® и Enbrel®, и p40 IL-12/23-связывающего антитела, Stelara®. Такой недостаток, очевидно, является общей проблемой, возникающей при конъюгировании лекарственных средств с воспалительными цитокинами, которое приводит к подавлению иммунной системы пациентов. AAT и другие серпиновые белки представляют определенный интерес, поскольку они обладают проивоинфекционной и противовоспалительной активностью. Таким образом, слитые белки серпин - направленный на цитокин полипептид согласно изобретению могут устранять нарушение цитокиновой активности и снижать риск возникновения инфекции.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина; полипептид, содержащий домен WAP или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида, содержащего домен WAP; и Fc-полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из Fc-полипептида. Так, например, настоящее изобретение относится к серпиновому полипептиду, к полипептиду, содержащему домен WAP и к производным человеческих IgG1-Fc, IgG2-Fc, IgG3-Fc, IgG4-Fc или IgM-Fc, функционально присоединенных друг к другу в любой функциональной комбинации. В некоторых вариантах изобретения, белок, содержащий домен WAP, представляет собой человеческий SLPI или получен из человеческого SLPI. В других вариантах изобретения, белок, содержащий домен WAP, представляет собой человеческий элафин или получен из человеческого элафина. В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ, и полипептид SLPI или аминокислотную последовательность, полученную из SLPI. В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид AAT или аминокислотную последовательность, полученную из AAT, и полипептид элафина или аминокислотную последовательность, полученную из элафина.
SPLI и элафин представляют собой белки, содержащие домен WAP, которые обладают активностью, направленной на ингибирование сериновой протеазы. Оба этих белка обладают противовоспалительной функцией. Кроме того, эти белки обладают противоинфекционной активностью широкого ряда, направленной против множества штаммов бактерий, вирусов и грибов.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина, и полипептид альбумина человеческой сыворотки (HSA) или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида HSA. Другие варианты изобретения включают слитые белки серпин - альбумин-связывающий полипептид, где указанный альбумин-связывающий полипептид ответственен за ассоциацию серпина и HSA. Таким образом, настоящее изобретение относится к ковалентному и нековалентному связыванию серпинового полипептида и полипептида HSA, или последовательностей, полученных из серпинового полипептида или полипептида HSA. Так, например, настоящее изобретение относится к серпиновому полипептиду, связанному с человеческим HSA или с производными HSA, или к пептидам или полипептидам, связывающимся с HSA.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ, и полипептид HSА или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида HSА. Так, например, настоящее изобретение относится к альфа-1-антитрипсину (AAT), связанному с HSА или с фрагментом, полученным из HSА, или с альбумин-связывающим полипептидом.
В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают серпиновый полипептид или аминокислотную последовательность, полученную из серпина; полипептид HSА или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида HSA и полипептид, содержащий домен WAP, или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида, содержащего домен WAP. В некоторых вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ, полипептид HSА или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида HSА, и полипептид SLPI или аминокислотную последовательность, полученную из SLPI. В других вариантах изобретения, описанные здесь слитые белки включают по меньшей мере полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) или аминокислотную последовательность, полученную из ААТ, полипептид HSА или аминокислотную последовательность, полученную из полипептида HSА, и полипептид элафина или аминокислотную последовательность, полученную из элафина.
Слитые белки согласно изобретению могут быть легко продуцированы в клеточных экспрессионных системах млекопитающих. Так, например, для экспрессии описанных здесь серпиновых слитых белков могут быть с успехом использованы клетки яичника китайского хомячка (CHO), клетки почек человеческого эмбриона (HEK) 293, клетки COS, PER.C6®, клетки NS0, SP2/0, YB2/0. Важно отметить, что клеточные экспрессионные системы млекопитающих продуцируют белки, которые, в основном, являются более оптимальными для их применения в терапии. В отличие от экспрессионных систем бактерий, насекомых или дрожжей, клеточные экспрессионные системы млекопитающих продуцируют белки, которые имеют характер гликозилирования, аналогичный характеру гликозилирования природных человеческих белков или такой же характер гликозилирования. Характер гликозилирования белка может существенно влиять на стабильность в сыворотке, фармакокинетику, биологическое распределение, укладку белка и функциональные свойства. Поэтому, важным преимуществом в этих экспрессионных системах млекопитающих, в отличие от других систем, является их способность продуцировать терапевтические белки. Кроме того, большинство клеточных экспрессионных систем млекопитающих (например, клеток CHO, NS0, PER.C6®) могут быть легко получены промышленным способом в целях продуцирования терапевтических белков, удовлетворяющих клиническим требованиям. Описанные здесь слитые белки обладают улучшенными функциональными свойствами по сравнению с природной формой AAT, и могут быть продуцированы в экспрессионных системах млекопитающих в клинических и коммерческих целях. Некоторые варианты изобретения включают систему очистки, позволяющую выделять серпиновые слитые белки, сохраняющие свою способность ингибировать NE. Важно отметить, что способ очистки согласно изобретению может быть с успехом включен в современные производственные процессы, проводимые на основе коммерчески доступных клеток млекопитающих.
Если это не оговорено особо, научные и технические термины, используемые в настоящем изобретении, имеют общепринятые значения, понятные среднему специалисту в данной области. Кроме того, если это не следует из контекста описания изобретения, то при употреблении терминов в единственном числе подразумевается, что эти термины также относятся к указанным объектам во множественном числе, и наоборот. Вообще говоря, номенклатура, используемая здесь в описании методов культивирования клеток и тканей, методов молекулярной биологии и химии белков и олиго- или полинуклеотидов, а также методов гибридизации, хорошо известна и широко применяется специалистами. В технологии рекомбинантных ДНК, в синтезе олигонуклеотидов, в культивировании тканей и в трансформации (например, электропорации и липофекции) применяются стандартные методы. Ферментативные реакции и методы очистки осуществляют в соответствии с рекомендациями производителей или известными методами, а также методами, описанными в настоящей заявке. Вышеупомянутые методы и процедуры обычно осуществляют стандартными способами, хорошо известными специалистам и описанными в различных общих и специальных руководствах, цитируемых и обсуждаемых в описании настоящей заявки. См., например, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). Номенклатура, используемая здесь в описании лабораторных методов и методов, применяемых в аналитической химии, химии органического синтеза и в медицинской и фармацевтической химии, хорошо известна и широко применяется специалистами. Химический синтез, химические анализы, приготовление фармацевтических препаратов, составление рецептур, а также введение препаратов пациентам и лечение пациентов осуществляют стандартными методами. Термин «пациент» включает человека и животных.
Следует отметить, что введение терапевтических молекул в соответствии с настоящим изобретением может быть осуществлено в комбинации с подходящими носителями, буферами, наполнителями и другими агентами, которые вводят в препараты в целях улучшения транспорта, доставки, переносимости препаратов и т.п. Многие способы приготовления фармацевтических препаратов можно найти в соответствующих руководствах, известных всем химикам-фармацевтам, таких как руководство Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975)), в частности, см. главу 87, Blaug, Seymour. Такими препаратами являются, например, порошки, пасты, мази, гели, воски, масла, липиды, везикулы, содержащие липиды (катионные или анионные) (такие как Липофектин™), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбирующие пасты, эмульсии типа «масло в воде» и «вода в масле», эмульсии, содержащие карбовакс (полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие карбовакс. Любые из вышеперечисленных смесей могут быть использованы для лечения и терапии в соответствии с настоящим изобретением, при условии, что активный ингредиент, присутствующий в таком препарате, не был инактивирован, и что такой препарат является физиологически совместимым и хорошо переносится при соответствующем способе введения. См., также Baldrick P. «Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance» Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. «Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals». Int. J. Pharm. 203(1-2): 1-60 (2000), Charman WN «Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts» J. Pharm. Sci. 89(8):967-78 (2000), Powell et al. «Compendium of excipients for parenteral formulations» PDA J. Pharm. Sci. Technol. 52:238-311 (1998) и цитируемые там работы, включенные для получения дополнительной информации, относящейся к препаратам, наполнителям и носителям, хорошо известным химикам-фармацевтам.
Терапевтические препараты согласно изобретению, включающие слитый белок согласно изобретению, могут быть использованы для устранения или ослабления симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с нарушением активности сериновой протеазы у индивидуума. Настоящее изобретение также относится к способам устранения или ослабления симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с нарушением активности сериновой протеазы у индивидуума. Схема терапии включает выявление индивидуума, например, человека, страдающего заболеванием или расстройством (или подверженного риску развития заболевания или расстройства), ассоциированным с нарушением активности сериновой протеазы, где такое выявление осуществляют стандартными методами, включая проведение любых различных клинических и/или лабораторных процедур. Термин «пациент» включает человека и животных. Термин «индивидуум» включает человека и других млекопитающих.
Эффективность лечения определяют любым известным методом диагностики или терапии конкретного заболевания или расстройства, ассоциированного с нарушением активности сериновой протеазы. Ослабление одного или более симптомов заболевания или расстройства, ассоциированного с нарушением активности сериновой протеазы, означает, что указанный слитый белок дает нужный клинический эффект.
Методами скрининга слитых белков, обладающих нужной специфичностью, являются, но не ограничиваются ими, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), ферментативные анализы, проточная цитометрия и другие иммунологически опосредуемые методы, известные специалистам.
Описанные здесь слитые белки могут быть использованы в известных методах, относящихся к определению локализации и/или количества мишени, такой как сериновая протеаза, например, в целях измерения уровней этих мишеней в соответствующих физиологических образцах; в целях диагностики, визуализации белка и т.п. Используемые здесь термины «физиологический образец» и «биологический образец» являются синонимами и включают ткани, клетки и биологические жидкости, выделенные у индивидуума, а также ткани, клетки и жидкости, присутствующие у индивидуума. Поэтому, в определении терминов «физиологический образец» и «биологический образец» входят кровь и фракция или компонент крови, включая сыворотку крови, плазму крови или лимфу.
В данном варианте изобретения, слитые белки, специфичные к данной мишени, или производные, фрагменты, аналоги или гомологи таких белков, содержащие мишень-связывающий домен, используются в качестве фармакологически активных соединений (далее называемых «терапевтическими средствами»).
Слитый белок согласно изобретению может быть использован для выделения конкретной мишени стандартными методами, такими как иммуноафинный метод, хроматография или иммунопреципитация. Детектирование может быть облегчено путем связывания (то есть, физического присоединения) слитого белка с детектируемым веществом. Примерами детектируемых веществ являются различные ферменты, простетические группы, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества, биолюминесцентные вещества и радиоактивные вещества. Примерами подходящих ферментов являются пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, β-галактозидаза или ацетилхолинэстераза; примерами подходящих комплексов простетических групп являются стрепатавидин/биотин и авидин/биотин; примерами подходящих флуоресцентных веществ являются умбеллиферон, флуоресцеин, флуоресцеинизотиоцианат, родамин, дихлортриазиниламин-флуоресцеин, данзилхлорид или фикоэритрин; примером люминесцентного вещества является люминол; примерами биолюминесцентных веществ являются люцифераза, люциферин и экворин, а примерами подходящих радиоактивных веществ являются 125I, 131I, 35S или 3Н.
Терапевтически эффективное количество слитого белка согласно изобретению обычно означает количество, необходимое для достижения терапевтического эффекта. Как указывалось выше, такой целью может быть связывание слитого белка с его мишенью, которое, в некоторых случаях, влияет на функционирование этой мишени. Количество, необходимое для введения, также зависит от аффинности специфического связывания слитого белка с его мишенью, а также от скорости, с которой вводимый слитый белок свободно переходит из одного участка в другой участок организма индивидуума, которому он был введен. Общие интервалы терапевтически эффективных доз слитого белка или его фрагмента могут составлять, но не ограничиваются ими, например, приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела до 250 мг/кг массы тела. Общая частота введения доз может составлять, например, в пределах от двух раз в день до одного раза в месяц.
При использовании фрагментов слитого белка предпочтительным является наименьший ингибирующий фрагмент, который специфически связывается с мишенью. Так, например, пептидные молекулы могут быть сконструированы так, чтобы они сохраняли способность связываться с мишенью. Такие пептиды могут быть получены методом химического синтеза и/или методами рекомбинантных ДНК (см., например, Marasco et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7889-7893 (1993)). Препарат может также содержать более, чем одно активное соединение, необходимое для лечения конкретного заболевания, предпочтительно, соединения со взаимодополняющими активностями, которые не оказывают негативного воздействия друг на друга. Альтернативно или дополнительно, композиция может содержать агент, который усиливает ее функцию, такой как, например, цитотоксический агент, цитокин, химиотерапевтический агент, рост-ингибирующий агент, противовоспалительный агент или противоинфекционный агент. Такие молекулы могут присутствовать в комбинации в количествах, которые являются эффективными для достижения нужной цели.
Активные ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или межфазной полимеризации, например, в гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и в полиметилметакрилатные микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, в липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии.
Препараты, используемые для введения in vivo, должны быть стерильными. Это может быть легко достигнуто путем фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны.
Могут быть получены препараты пролонгированного высвобождения. Подходящими примерами препаратов прологнированного высвобождения являются полупроницаемые матрицы, состоящие из твердых гидрофобных полимеров, содержащих слитый белок, где указанные матрицы получают в виде сформованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примерами матриц прологнированного высвобождения являются сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт, полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и γ-этил-L-глутамат, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, и ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота. Полимеры, такие как этиленвинилацетат и сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты высвобождают молекулы более чем за 100 дней, а некоторые гидрогели высвобождают белки за более короткие промежутки времени.
Фармацевтические композиции
Слитые белки согласно изобретению (также называемые здесь «активными соединениями») и их производные, фрагменты, аналоги и гомологи могут быть включены в фармацевтические композиции, подходящие для введения. Такие композиции обычно содержат слитый белок и фармацевтически приемлемый носитель. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, материалы для покрытий, антибактериальные и противогрибковые агенты; агенты, придающие изотоничность, агенты, замедляющие абсорбцию и т.п., совместимые со способом введения фармацевтической композиции. Подходящие носители описаны в самом последнем издании классического руководства Remington's Pharmaceutical Sciences, в соответствующем разделе, который вводится в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными примерами таких носителей или разбавителей являются, но не ограничиваются ими, вода, физиологический раствор, растворы Рингера, раствор декстрозы и 5% альбумин человеческой сыворотки. При этом, могут быть также использованы липосомы и безводные носители, такие как жирные масла. Применение таких сред и агентов для введения фармацевтически активных веществ хорошо известно специалистам. В описанных здесь композициях могут быть использованы любые стандартные среды или агенты, при условии, что они будут совместимыми с активным соединением. В эти композиции могут быть также включены дополнительные активные соединения.
Фармацевтическую композицию согласно изобретению приготавливают так, чтобы она была совместима с нужным способом введения. Примерами таких способов введения являются парентеральное введение, например, внутривенное введение, интрадермальное введение, подкожное введение, пероральное введение (например, введение путем ингаляции), чрезкожное введение (то есть, местное введение), введение через слизистую и ректальное введение. Растворы или суспензии для парентерального, интрадермального или подкожного введения могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA); буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; и агенты, придающие тоничность, такие как хлорид натрия или декстроза. pH может быть скорректирован путем добавления кислот или оснований, таких как соляная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды для введения дробных доз, изготовленные из стекла или пластика.
Фармацевтическими композициями, подходящими для инъекций, являются стерильные водные растворы (то есть, водорастворимые композиции) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления препаратов в виде стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Для внутривенного введения, подходящими носителями являются физиологический раствор, бактериостатическая вода, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Во всех случаях, такая композиция должна быть стерильной и должна обладать текучестью, достаточной для легкого наполнения шприца. Эта композиция должна быть стабильной в условиях ее изготовления и хранения, а также должна быть защищена от контаминирующего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Таким носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Нужная текучесть может поддерживаться, например, с использованием вещества для покрытия, такого как лецитин, благодаря сохранению нужного размера частиц, в случае дисперсии, и с использованием поверхностно-активных веществ. Предупреждение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто с использованием различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимерозал и т.п. Во многих случаях может оказаться предпочтительным включение в композицию агентов, придающих изотоничность, таких как, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит, и хлорид натрия. Пролонгированное всасывание инъецируемых композиций может быть достигнуто путем включения в композицию агента, замедляющего всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения активного соединения в необходимом количестве в соответствующем растворителе или в комбинации, если это необходимо, с ингредиентами, перечисленными выше, и последующей стерилизации на фильтре. Дисперсии обычно приготавливают путем включения активного соединения в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и необходимые другие ингредиенты, перечисленные выше. Методы получения стерильных порошков в целях приготовления стерильных растворов для инъекций включают вакуумную сушку и лиофилизацию с получением порошка, содержащего активный ингредиент и любой дополнительный нужный ингредиент, полученный из предварительно отфильтрованного стерильного раствора.
Композиции для перорального введения обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Эти композиции могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Активное соединение, предназначенное для терапевтического перорального введения, может быть введено вместе с наполнителем и приготовлено в форме таблеток, пастилок или капсул. Композиции для перорального введения могут быть также приготовлены с использованием жидкого носителя, применяемого как жидкость для полоскания рта, где указанное соединение в жидком носителе приготавливают в виде препарата для перорального введения, в виде препарата для полоскания, в виде отхаркивающего средства или в виде препарата для проглатывания. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъюванты могут быть включены как часть композиции. Таблетки, драже, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из нижеследующих ингредиентов или любые соединения аналогичной природы, а именно: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза; трагакантовая камедь или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; замасливатель, такой как стеарат магния или Sterotes; вещество, повышающее скольжение, такое как коллоидная двуокись кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.
Соединения, вводимые путем ингаляции, доставляют в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или дозирующего устройства, содержащего подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или из аэрозольного распылителя.
Системное введение может также представлять собой введение через слизистую или чрезкожное введение. В препаратах для введения через слизистую или чрезкожного введения используются подходящие пенетранты, проникающие через барьер. Пенетранты, применяемые для введения через слизистую, по существу известны специалистам, и ими являются, например, детергенты, соли желчных кислот и производные фузидиновой кислоты. Введение через слизистую может быть осуществлено с помощью интраназальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения, активные соединения приготавливают в виде твердых мазей, жидких мазей, гелей или кремов, по существу, известных специалистам.
Соединения могут быть также получены в форме суппозиториев (например, содержащих стандартные основы для суппозиториев, такие как масло какао и другие глицериды) или удерживающих клизм для ректального введения.
В одном из вариантов изобретения, активные соединения приготавливают вместе с носителями, которые защищают соединение от его быстрого выведения из организма, в результате чего получают препараты пролонгированного высвобождения, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. При этом, могут быть использованы биологически разлагаемые и биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Методы получения таких препаратов известны специалистам. Материалы могут быть также получены у таких компаний, как Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии могут быть также использованы в виде фармацевтически приемлемых носителей. Эти суспензии могут быть получены методами, известными специалистам, например, методами, описанными в патенте США № 4522811.
Для простоты введения и равномерного распределения доз, особенно предпочтительно, чтобы композиции для перорального или парентерального введения были приготовлены в виде унифицированной лекарственной формы. Используемый здесь термин «унифицированная лекарственная форма» означает физически дискретные формы, подходящие для их введения индивидууму в виде унифицированных доз, где каждую унифицированную дозу, содержащую предварительно определенное количество активного соединения в комбинации с необходимым фармацевтическим носителем вычисляют так, чтобы такая доза давала нужный терапевтический эффект. Спецификация для унифицированных лекарственных форм согласно изобретению может быть составлена исходя из нижеследующих факторов, и непосредственно зависит от этих факторов, а именно: уникальных свойств активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, а также ограничений, известных специалистам в области составления рецептуры лекарственных средств, таких как активное соединение для лечения индивидуума.
Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозирующее устройство, содержащие инструкции по введению таких фармацевтических композиций.
Настоящее изобретение подробно описано в нижеследующих примерах, которые не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, сформулированного в формуле изобретения.
Примеры
Пример 1: Слитые белки AAT-Fc и их варианты
Неограничивающими репрезентативными примерами слитых белков AAT-Fc согласно изобретению являются нижеследующие последовательности. Хотя эти примеры включают конкретную шарнирную последовательность и/или линкерную последовательность, однако, слитые белки согласно изобретению могут быть получены с использованием любой шарнирной последовательности и/или линкерной последовательности, которые имеют подходящую длину и/или гибкость. Альтернативно, слитые белки могут быть получены без использования шарнирной последовательности и/или линкерной последовательности. Так, например, полипептидные компоненты могут быть непосредственно присоединены друг к другу.
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-hFc1 (Fc человеческого IgG1). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), а полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 3).
AAT-hFc1 (Fc человеческого IgG1)
Репрезентативным примером слитого белка AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-hFc2 (Fc человеческого IgG2). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), а полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 4).
AAT-hFc2 (Fc человеческого IgG2)
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-MM-EL-hFc1 (Fc человеческого IgG1, Met351Glu/Met358Leu). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 34), полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 3), мутация Met351Glu показана в рамке, а мутация Met358Leu показана серым.
AAT-MM-EL-hFcl (Fc человеческого IgG1, Met351Glu/Met358Leu)
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-MM-EL-hFc2 (Fc человеческого IgG2, Met351Glu/Met358Leu). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 34), полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 4), мутация Met351Glu показана в рамке, а мутация Met358Leu показана серым.
AAT-MM-EL-hFc2 (Fc человеческого IgG2, Met351Glu/Met358Leu)
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-MM-LL-hFc1 (Fc человеческого IgG1, Met351Leu/Met358Leu). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 35), полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 3), мутация Met351Leu показана черным, а мутация Met358Leu показана серым.
AAT-MM:LL-hFc1 (Fc человеческого IgG1, Met351Leu/Met358Leu)
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-MM:LL-hFc2 (Fc человеческого IgG2, Met351Leu/Met358Leu). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 35), полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 4), мутация Met351Leu показана черным, а мутация Met358Leu показана серым.
AAT-MM-LL-hFc2 (Fc человеческого IgG2, Met351Leu/Met358Leu)
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc является описанный здесь слитый белок AAT-hFcl-AAT (человеческий IgG1). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), а полипептидная IgG-Fc-часть слитого белка показана курсивом (SEQ ID NO: 3).
AAT-hFc1-AAT (человеческий IgG1)
Эти репрезентативныые слитые белки AAT-Fc были получены нижеследующими методами.
Ген, кодирующий человеческий AAT, был подвергнут ПЦР-амплификации из кДНК печени человека (Zyagen). Специфические точковые мутации в гене, кодирующем AAT или Fc-область, были введены с помощью ПЦР с перекрыванием. AAT-кодирующий ген клонировали в одной рамке считывания с геном, кодирующим шарнирную область, за которым следуют CH2-домен и CH3-домен человеческого IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или IgM, в экспрессионный вектор млекопитающего, содержащий секреторную сигнальную последовательность млекопитающего, расположенную выше сайта инсерции гена AAT. Эти экспрессионные векторы переносили в клетки млекопитающих (а в частности, в клетки HEK293 или CHO) и культивировали в течение нескольких дней в 8% CО2 при 37°C. Рекомбинантные слитые белки AAT-Fc выделяли из супернатанта экспрессирующих клеток с помощью хроматографии на белке А. Важно отметить, что для элюирования слитого белка AAT-Fc со смолы, содержащей белок А, использовали буфер, имеющий почти нейтральный pH (элюирующий буфер Gentle Ag/Ab, Thermo Scientific). Слитый белок AAT-Fc не мог быть элюирован со смолы, содержащей белок А, стандартным методом элюирования при низком pH, поскольку, после обработки буфером с низким рН, способность AAT ингибировать NE снижается, что, вероятно, обусловлено олигомеризацией AAT, опосредуемой низким рН. На фиг. 1F проиллюстрировано влияние элюирования при низком pH на способность AAT ингибировать эластазу нейтрофилов. Слитый белок AAT-Fc может быть очищен либо на белке А, либо с использованием элюирующего буфера почти с нейтральным рН на матрице с аффинностью к альфа-1-антитрипсину CaptureSelect® (BAC BV).
Очищенные слитые белки AAT-Fc тестировали на активность путем определения их способности ингибировать эластазу нейтрофилов (NE). На фиг. 1B и 1D проиллюстрирован восстанавливающий ПААГ с ДСН, содержащий очищенные сывороточные АAT (sdAAT) и слитые белки AAT-Fc (фиг. 1В - дорожка 1: sdAAT, дорожка 2: AAT-Fc (SEQ ID NO: 16), дорожка 3: AAT-EL-Fc (SEQ ID NO: 18), фиг.1D - AAT-Fc-AAT (SEQ ID NO: 20). Эти белки визуализировали путем окрашивания кумасси синим.
Для мониторинга эластазной активности человеческих нейтрофилов (NE) проводили анализ на флуоресцентном микропланшете. Ингибирующую активность определяли по последующему снижению остаточной активности NE с помощью нижеследующего анализа. Аналитический буфер состоял из 100 мМ триса, pH 7,4, 500 мМ NaCl и 0,0005% тритона X-100. Человеческую NE использовали в конечной концентрации 5 нМ (но может быть также использована концентрация 1-20 нМ). В данном анализе, флуоресцентный пептидный субстрат AAVP-AMC использовали в конечной концентрации 100 мкΜ. Считывание результатов анализа проводили на планшет-ридере Gemini EM компании Molecular Devices с такими кинетическими параметрами, как длины волн возбуждения и излучения 370 нм и 440 нм, соответственно, и отсечка на 420 нм. Результаты анализа считывали в течение 10 минут при комнатной температуре со сканированием каждые 5-10 секунд. Vmax в секунду соответствует остаточной NE-активности, по которой строили кривую зависимости для каждой концентрации ингибитора. Отрезок, отсекаемый на оси х, означает концентрацию ингибитора, необходимую для полной инактивации NE в исходной концентрации в данном анализе. В этих анализах, AAT человеческой сыворотки (sdAAT) использовали в качестве позитивного контроля. Слитые белки AAT-Fc обладали сильной активностью, направленной на ингибирование NE, как показано на фиг. 1C. Гибрид, в котором два полипептида AAT присоединены к одному Fc-полипептиду (AAT-Fc-AAT), обладает более высокой активностью по сравнению с sdAAT и слитым белком AAT-Fc, содержащим только один полипептид AAT (фиг. 1E). Представленные здесь и впервые полученные данные продемонстрировали, что AAT может быть присоединен к Fc-области и сохраняет способность ингибировать NE. Интересно отметить, что слитый белок AAT-Fc-AAT, как было обнаружено, является более сильным ингибитором NE.
На фиг. 1F продемонстрировано, что слитый белок AAT-EL-Fc (M35IE, M358L) обладает резистентностью к инактивации окислением. Слитые белки AAT, AAT-Fc (дикого типа), AAT-EL-Fc (M351E, M358L) и AAT-EM-Fc (M351E) обрабатывали 33 мМ H2О2 и сравнивали с необработанными слитыми белками в анализах на ингибирование NE. Уровень ингибирования NE слитым белком AAT-EL-Fc не снижался под действием окисления, в отличие от других тестируемых белков.
Кроме того, слитый белок AAT-Fc имел более длительное время полужизни в сыворотке крыс по сравнению с временем полужизни AAT в сыворотке (фиг. 1H). В этих исследованиях, 3 крысам на каждый тестируемый белок i.v. инъецировали 10 мг/кг sdAAT или AAT-Fc. Пробу сыворотки брали через различные промежутки времени в течение 48 часов. Концентрацию ATT в сыворотке определяли с помощью анализа ELISA. Полученные данные продемонстрировали, что слитые белки согласно изобретению, в отличие от сывороточного AAT, обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами и превосходным форматом лечения многих воспалительных состояний и инфекционных заболеваний у человека.
Пример 2: направленные на AAT-TNFα молекулы слитых белков
В представленных здесь исследованиях описано несколько неограничивающих примеров рекомбинантных производных AAT, содержащих человеческий AAT, присоединенный к анти-TNFα антителу или к производному рецептора TNFα. Эти примеры приводятся ниже для дополнительной иллюстрации отличительных признаков настоящего изобретения. В этих примерах также проиллюстрирована методика осуществления настоящего изобретения. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничение заявленного изобретения.
Описанные ниже слитые белки включают направленные на цитокин полипептидные последовательности, которые были получены или получают из (i) анти-TNFα антитела D2E7 (также известного как адалимумаб или Humira®) или (ii) внеклеточного домена рецептора TNFα типа 2 (TNFR2-ECD). Полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута, константные области антитела (CH1-шарнирная область-CH2-CH3 или CL) даны курсивом, а D2E7-VH, D2E7-VK и TNFR2-ECD даны жирным шрифтом. Хотя эти примеры включают конкретную шарнирную последовательность и/или линкерную последовательность, однако, слитые белки согласно изобретению могут быть получены с использованием любой шарнирной последовательности и/или линкерной последовательности, которые имеют подходящую длину и/или гибкость. Альтернативно, слитые белки могут быть получены без использования шарнирной последовательности и/или линкерной последовательности.
Репрезентативным слитым белком AAT-TNFα является описанный здесь слитый белок «D2E7-легкая цепь-AAT-(G3S)2-линкер». Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), D2E7-VK показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 37), а константные области антитела показаны курсивом (SEQ ID NO: 38).
D2E7-легкая цепь-AAT-(G
3
S)
2
-линкер
Репрезентативным слитым белком AAT-TNFα является описанный здесь слитый белок «D2E7-легкая цепь-AAT-ASTGS-линкер». Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), D2E7-VK показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 37), а константные области антитела показаны курсивом (SEQ ID NO: 38).
D2E7-легкая цепь-AAT-ASTGS-линкер
Репрезентативным слитым белком AAT-TNFα является описанный здесь слитый белок «D2E7-тяжелая цепь-AAT-(G3S)2-линкер». Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), D2E7-VН показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 39), а константные области антитела показаны курсивом (SEQ ID NO: 40).
D2E7-тяжелая цепь-AAT-(G
3
S)
2
-линкер
Репрезентативным слитым белком AAT-TNFα является описанный здесь слитый белок «D2E7-тяжелая цепь-AAT-ASTGS-линкер». Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), D2E7-VН показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 39), а константные области антитела показаны курсивом (SEQ ID NO: 40).
D2E7-тяжелая цепь-AAT-ASTGS-линкер
Репрезентативным слитым белком AAT-TNFα является описанный здесь слитый белок «TNFR2-ECD-Fc1-AAT-(G3S)2-линкер». Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), TNFR2-ECD показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 41), а константные области антитела показаны курсивом (SEQ ID NO: 42).
TNFR2-ECD-Fcl-AAT-(G
3
S)
2
-линкер
Репрезентативным слитым белком AAT-TNFα является описанный здесь слитый белок «TNFR2-ECD-Fc1-AAT-ASTGS-линкер». Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), TNFR2-ECD показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 41), а константные области антитела показаны курсивом (SEQ ID NO: 42).
TNFR2-ECD-Fcl-AAT-ASTGS-линкер
Эти репрезентативные AAT-TNFα-конъюгирующие молекулы слитого белка были получены нижеследующими методами.
Гены, кодирующие вариабельные области тяжелой цепи (VH) и вариабельные области каппа (VK) анти-TNFα антитела D2E7, получали методом генного синтеза. Ген D2E7-VH клонировали в одной рамке считывания с геном, кодирующим константную область тяжелой цепи человеческого антитела IgG1, состоящей из CH1-домена, шарнирного домена, CH2-домена и СН3-домена, в экспрессионный вектор млекопитающих, содержащий секреторную сигнальную последовательность млекопитающего, расположенную выше сайта инсерции VH-домена (D2E7-HC). Ген D2E7-VK клонировали в одной рамке считывания с геном константного домена (CL) легкой цепи каппа человеческого антитела в экспрессионный вектор млекопитающих, содержащий секреторную сигнальную последовательность млекопитающего, расположенную выше сайта инсерции VК-домена (D2E7-LC). AAT-кодирующий ген и соседнюю 5'-линкерную последовательность клонировали в одной рамке считывания с 3'-концом кодирующих последовательностей либо гена CH3-домена тяжелой цепи D2E7 (D2E7-HC-AAT), либо гена CL-домена легкой цепи D2E7 (D2E7-LC-AAT) в вышеописанные экспрессионные векторы млекопитающих. Внеклеточный домен рецептора 2 TNFα (TNFR2-ECD) генерировали посредством генного синтеза и клонировали в одной рамке считывания с геном, кодирующим шарнирную область, за которой следует CH2-домен и CH3-домен человеческого IgG1 (hFc1), в экспрессионный вектор млекопитающих, содержащий секреторную сигнальную последовательность млекопитающего, расположенную выше сайта инсерции TNFR2-ECD. AAT-кодирующий ген и соседнюю 5'-линкерную последовательность клонировали в одной рамке считывания с 3'-концом гена, кодирующего TNFR2-ECD-hFc1, в экспрессионный вектор млекопитающих (TNFR2-ECD-hFc1-AAT).
Экспрессионный вектор D2E7-HC-AAT переносили вместе с экспрессионным вектором D2E7-LC или D2E7-LC-AAT в клетки млекопитающих (а в частности, в клетки HEK293 или CHO) для продуцирования антитела D2E7 с AAT, присоединенным к C-концу тяжелой цепи или к C-концу тяжелой цепи и легкой цепи, соответственно. D2E7-LC-AAT переносили вместе с экспрессионным вектором D2E7-HC в клетки млекопитающих для продуцирования антитела D2E7 с AAT, присоединенным к C-концу легкой цепи. Экспрессионный вектор TNFR2-hFcl-AAT переносили в клетки млекопитающих. Трансфицированные клетки культивировали в течение нескольких дней в 8% CО2 при 37°C.
Рекомбинантные слитые белки-конъюгаты АAT-TNFα, выделяли из супернатанта экспрессирующих клеток с помощью хроматографии на белке A. Для элюирования слитых белков-конъюгатов ААТ-TNFα из смолы, содержащей белок А, использовали буфер, имеющий почти нейтральный pH (элюирующий буфер Gentle Ag/Ab, Thermo Scientific).
На фиг. 2B показан ПААГ-ДСН-гель, содержащий одно антитело D2E7 (дорожка 1) и вариант, где AAT присоединен к тяжелой цепи D2E7 (дорожка 2). Белки визуализировали путем окрашивания кумасси синим.
Очищенные молекулы слитых белков-конъюгатов AAT-TNFα тестировали на активность путем определения их способности ингибировать эластазу нейтрофилов. В этих анализах, AAT человеческой сыворотки (sdAAT) использовали в качестве позитивного контроля. Анализы на ингибирование NE проводили, как описано выше. На фиг. 2C продемонстрировано, что слитые белки-конъюгаты AAT-TNFα, имели такую же активность, направленную на ингибирование эластазы нейтрофилов, как и sdAAT, что указывает на то, что присоединение AAT к антителу не влияло на ингибирующую активность этого AAT.
Пример 3. AAT-Fc-SLPI и AAT-Fc-элафин
В представленных здесь исследованиях описано несколько неограничивающих примеров рекомбинантных производных AAT, содержащих человеческий AAT, присоединенный к белку, содержащему домен WAP. Эти примеры приводятся ниже для дополнительной иллюстрации отличительных признаков настоящего изобретения. В этих примерах также проиллюстрирована методика осуществления настоящего изобретения. Полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута, Fc-часть показана курсивом, а полипептид, содержащий домен WAP, показан жирным шрифтом. Хотя эти примеры включают конкретную шарнирную последовательность и/или линкерную последовательность, однако, слитые белки согласно изобретению могут быть получены с использованием любой шарнирной последовательности и/или линкерной последовательности, которые имеют подходящую длину и/или гибкость. Альтернативно, слитые белки могут быть получены без использования шарнирной последовательности и/или линкерной последовательности. Так, например, полипептидные компоненты могут быть непосредственно присоединены друг к другу.
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc-SLPI является описанный здесь слитый белок AAT-hFc1-SLPI (Fc человеческого IgG1). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), Fc-часть показана курсивом (SEQ ID NO: 3), а полипептид, содержащий домен WAP, показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 9).
AAT-hFc1-SLPI (Fc человеческого IgG1)
Репрезентативным слитым белком AAT-Fc-SLPI является описанный здесь слитый белок AAT-hFc1-SLPI (Fc человеческого IgG1). Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), Fc-часть показана курсивом (SEQ ID NO: 3), а полипептид, содержащий домен WAP, показан жирным шрифтом (SEQ ID NO: 12).
AAT-hFc1-элафин (Fc человеческого IgG1)
Гены, кодирующие SLPI и элафин, подвергали ПЦР-амплификации из кДНК селезенки человека (Zyagen). Эти гены клонировали в экспрессионные векторы млекопитающих, описанные в примере 1, где ген SLPI или элафина встраивали в одной рамке считывания с геном AAT-Fc. Эти экспрессионные векторы переносили в клетки млекопитающих (а в частности, в клетки HEK293 или CHO) и культивировали в течение нескольких дней в 8% CО2 при 37°C. Рекомбинантные слитые AAT – Fc - домен WAP выделяли из супернатанта экспрессирующих клеток с помощью хроматографии на белке А. Для элюирования слитого белка AAT – Fc - домен WAP со смолы, содержащей белок А, использовали буфер, имеющий почти нейтральный pH (элюирующий буфер Gentle Ag/Ab, Thermo Scientific).
На фиг. 3В показан ПААГ-ДСН-гель, содержащий слитые белки AAT – Fc - домен WAP (дорожка 1: AAT-Fc-элафин; дорожка 2: AAT-Fc-SLPI). Белки визуализировали путем окрашивания кумасси синим. Очищенные слитые белки AAT – Fc - домен WAP тестировали на активность путем определения их способности ингибировать эластазу нейтрофилов. Анализы на ингибирование NE проводили, как описано выше. В этих анализах, AAT человеческой сыворотки (sdAAT) и слитый белок AAT-Fc использовали в качестве позитивного контроля. Слитые белки-конъюгаты AAT – Fc - домен WAP, по сравнению с sdAAT, обладали более высокой активностью, направленной на ингибирование эластазы нейтрофилов (NE) (фиг. 3С).
Пример 4. AAT-альбумин
В представленных здесь исследованиях описано несколько неограничивающих примеров рекомбинантных производных AAT, содержащих человеческий AAT, присоединенный к полипептиду альбумина. Эти примеры приводятся ниже для дополнительной иллюстрации отличительных признаков настоящего изобретения. В этих примерах также проиллюстрирована методика осуществления настоящего изобретения. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничение заявленного изобретения. Полипептидная AAT-часть подчеркнута, а альбуминовая часть показана курсивом. Так, например, полипептидные компоненты могут быть непосредственно присоединены друг к другу.
Репрезентативным слитым белком AAT-альбумин является описанный здесь слитый белок AAT-HSA. Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), а полипептид альбумина показан курсивом (SEQ ID NO: 14).
AAT-HSA
Репрезентативным слитым белком AAT - альбумин является описанный здесь ААТ-домен 3. Как показано ниже, полипептидная AAT-часть слитого белка подчеркнута (SEQ ID NO: 2), а полипептид альбумина показан курсивом (SEQ ID NO: 15).
AAT-домен 3-HSA
Ген, кодирующий альбумин человеческой сыворотки (HSA), подвергали ПЦР-амплификации из кДНК печени человека (Zyagen). Был получен экспрессионный вектор млекопитающего, в котором ген, кодирующий HSA или домен 3 HSA, клонировали в одной рамке считывания с 3’-концом AAT-кодирующего гена, содержащего секреторную сигнальную последовательность млекопитающего, расположенную выше AAT.
Эти экспрессионные векторы переносили в клетки млекопитающих (а в частности, в клетки HEK293 или CHO) и культивировали в течение нескольких дней в 8% CО2 при 37°C. Рекомбинантные слитые белки AAT-HSA выделяли из супернатанта экспрессирующих клеток с помощью хроматографии на матрице с аффинностью к альфа-1-антитрипсину CaptureSelect® (BAC BV), где связывающий буфер состоял из 20 мМ триса, 150 мМ NaCl, pH 7,4, а элюирующий буфер состоял из 20 мМ триса, 2M MgCl2, pH 7,4.
На фиг. 4В показан ПААГ-ДСН-гель, содержащий слитый белок AAT-HSA. Белки визуализировали путем окрашивания кумасси синим. Очищенные слитые белки AAT-HSA тестировали на активность путем определения их способности ингибировать эластазу нейтрофилов. Анализы на ингибирование NE проводили, как описано выше. В этих анализах, AAT человеческой сыворотки (sdAAT) использовали в качестве позитивного контроля. Слитые белки AAT-HSA обладали такой же активностью, направленной на ингибирование NE, как и sdAAT, что указывало на то, что связывание с альбумином не приводило к снижению способности ААТ ингибировать NE (фиг. 4С).
Другие варианты изобретения
Хотя в настоящей заявке дано подробное описание настоящего изобретения, однако, оно приводится лишь в целях иллюстрации и не должно рассматриваться как ограничение объема изобретения, который определен прилагаемой формулой изобретения. Настоящее изобретение может включать другие аспекты, преимущества и модификации, не выходящие за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> InhibRx LLC et al.
<120> СЛИТЫЕ СЕРПИНОВЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
<130> 42967-502001WO
<140> PCT/US2012/044730
<141> 2012-06-28
<150> US 61/502,055
<151> 2011-06-28
<150> US 61/570,394
<151> 2011-12-14
<150> US 61/577,204
<151> 2011-12-19
<150> US 61/638,168
<151> 2012-04-25
<160> 42
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 1
Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser
1 5 10 15
Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
20 25
<210> 2
<211> 394
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 2
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys
385 390
<210> 3
<211> 217
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 3
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 4
<211> 216
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 4
Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
1 5 10 15
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
20 25 30
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
35 40 45
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
50 55 60
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln
65 70 75 80
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
85 90 95
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro
100 105 110
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
115 120 125
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
130 135 140
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145 150 155 160
Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
165 170 175
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
180 185 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
195 200 205
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 5
<211> 217
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 5
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 6
<211> 216
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 6
Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met
115 120 125
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
145 150 155 160
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
165 170 175
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
180 185 190
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
195 200 205
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215
<210> 7
<211> 218
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 7
Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg Asp
1 5 10 15
Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln Ala Thr
20 25 30
Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu Gly Lys
35 40 45
Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu Ala Lys
50 55 60
Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys
65 70 75 80
Glu Ser Asp Trp Leu Gly Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His
85 90 95
Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp
100 105 110
Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser
115 120 125
Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu
130 135 140
Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn Gly Glu
145 150 155 160
Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr
165 170 175
Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp Asn Ser
180 185 190
Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro
195 200 205
Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly
210 215
<210> 8
<211> 132
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 8
Met Lys Ser Ser Gly Leu Phe Pro Phe Leu Val Leu Leu Ala Leu Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ala Pro Trp Ala Val Glu Gly Ser Gly Lys Ser Phe Lys Ala
20 25 30
Gly Val Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala Gln Cys Leu Arg Tyr Lys Lys
35 40 45
Pro Glu Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys Pro Gly Lys Lys Arg Cys Cys
50 55 60
Pro Asp Thr Cys Gly Ile Lys Cys Leu Asp Pro Val Asp Thr Pro Asn
65 70 75 80
Pro Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys
85 90 95
Leu Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys
100 105 110
Arg Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser
115 120 125
Pro Val Lys Ala
130
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 9
Ser Gly Lys Ser Phe Lys Ala Gly Val Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala
1 5 10 15
Gln Cys Leu Arg Tyr Lys Lys Pro Glu Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys
20 25 30
Pro Gly Lys Lys Arg Cys Cys Pro Asp Thr Cys Gly Ile Lys Cys Leu
35 40 45
Asp Pro Val Asp Thr Pro Asn Pro Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys
50 55 60
Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys Leu Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys
65 70 75 80
Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys Arg Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met
85 90 95
Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser Pro Val Lys Ala
100 105
<210> 10
<211> 51
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 10
Thr Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys Leu
1 5 10 15
Met Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys Arg
20 25 30
Asp Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala
50
<210> 11
<211> 117
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 11
Met Arg Ala Ser Ser Phe Leu Ile Val Val Val Phe Leu Ile Ala Gly
1 5 10 15
Thr Leu Val Leu Glu Ala Ala Val Thr Gly Val Pro Val Lys Gly Gln
20 25 30
Asp Thr Val Lys Gly Arg Val Pro Phe Asn Gly Gln Asp Pro Val Lys
35 40 45
Gly Gln Val Ser Val Lys Gly Gln Asp Lys Val Lys Ala Gln Glu Pro
50 55 60
Val Lys Gly Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu
65 70 75 80
Ile Arg Cys Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr
85 90 95
Asp Cys Pro Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala
100 105 110
Cys Phe Val Pro Gln
115
<210> 12
<211> 95
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 12
Ala Val Thr Gly Val Pro Val Lys Gly Gln Asp Thr Val Lys Gly Arg
1 5 10 15
Val Pro Phe Asn Gly Gln Asp Pro Val Lys Gly Gln Val Ser Val Lys
20 25 30
Gly Gln Asp Lys Val Lys Ala Gln Glu Pro Val Lys Gly Pro Val Ser
35 40 45
Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala Met Leu
50 55 60
Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly Ile Lys
65 70 75 80
Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro Gln
85 90 95
<210> 13
<211> 49
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 13
Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile Leu Ile Arg Cys Ala
1 5 10 15
Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp Thr Asp Cys Pro Gly
20 25 30
Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met Ala Cys Phe Val Pro
35 40 45
Gln
<210> 14
<211> 585
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 14
Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu
1 5 10 15
Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln
20 25 30
Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu
35 40 45
Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys
50 55 60
Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu
65 70 75 80
Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro
85 90 95
Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu
100 105 110
Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His
115 120 125
Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg
130 135 140
Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg
145 150 155 160
Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala
165 170 175
Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser
180 185 190
Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu
195 200 205
Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro
210 215 220
Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys
225 230 235 240
Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp
245 250 255
Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser
260 265 270
Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His
275 280 285
Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser
290 295 300
Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg
325 330 335
Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr
340 345 350
Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu
355 360 365
Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro
370 375 380
Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu
385 390 395 400
Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro
405 410 415
Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys
420 425 430
Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys
435 440 445
Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His
450 455 460
Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser
465 470 475 480
Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr
485 490 495
Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp
500 505 510
Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala
515 520 525
Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu
530 535 540
Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys
545 550 555 560
Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val
565 570 575
Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
580 585
<210> 15
<211> 196
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 15
Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys
20 25 30
Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn
35 40 45
Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg
50 55 60
Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys
65 70 75 80
Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys
85 90 95
Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val
100 105 110
Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe
115 120 125
His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys
130 135 140
Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys
145 150 155 160
Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys
165 170 175
Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys
180 185 190
Lys Leu Val Ala
195
<210> 16
<211> 626
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 16
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
385 390 395 400
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
610 615 620
Gly Lys
625
<210> 17
<211> 622
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 17
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Arg Lys Cys Cys Val
385 390 395 400
Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
405 410 415
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
420 425 430
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
435 440 445
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
450 455 460
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
465 470 475 480
Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
485 490 495
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
500 505 510
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
515 520 525
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
530 535 540
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
545 550 555 560
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
565 570 575
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
580 585 590
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
595 600 605
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 18
<211> 626
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 18
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Glu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
385 390 395 400
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
610 615 620
Gly Lys
625
<210> 19
<211> 622
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 19
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Glu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Arg Lys Cys Cys Val
385 390 395 400
Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
405 410 415
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
420 425 430
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
435 440 445
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
450 455 460
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
465 470 475 480
Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
485 490 495
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
500 505 510
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
515 520 525
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
530 535 540
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
545 550 555 560
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
565 570 575
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
580 585 590
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
595 600 605
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 20
<211> 622
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 20
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Leu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Arg Lys Cys Cys Val
385 390 395 400
Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe
405 410 415
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
420 425 430
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
435 440 445
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
450 455 460
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val
465 470 475 480
Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
485 490 495
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
500 505 510
Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
515 520 525
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
530 535 540
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
545 550 555 560
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp
565 570 575
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
580 585 590
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
595 600 605
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
610 615 620
<210> 21
<211> 1025
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 21
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
385 390 395 400
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
610 615 620
Gly Lys Ala Ser Thr Gly Ser Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln
625 630 635 640
Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys
645 650 655
Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu
660 665 670
Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile
675 680 685
Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His
690 695 700
Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu
705 710 715 720
Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln
725 730 735
Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser
740 745 750
Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu
755 760 765
Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala
770 775 780
Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile
785 790 795 800
Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val
805 810 815
Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys
820 825 830
Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys
835 840 845
Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys
850 855 860
Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr
865 870 875 880
Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn
885 890 895
Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg
900 905 910
Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr
915 920 925
Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser
930 935 940
Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu
945 950 955 960
Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr
965 970 975
Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro
980 985 990
Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln
995 1000 1005
Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr
1010 1015 1020
Gln Lys
1025
<210> 22
<211> 616
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 22
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Asp
210 215 220
Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln
225 230 235 240
Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala
245 250 255
Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile
260 265 270
Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu
275 280 285
Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe
290 295 300
Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu
305 310 315 320
Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr
325 330 335
Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe
340 345 350
Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn
355 360 365
Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu
370 375 380
Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg
385 390 395 400
Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp
405 410 415
Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val
420 425 430
Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met
435 440 445
Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met
450 455 460
Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly
465 470 475 480
Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys
485 490 495
Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys
500 505 510
Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu
515 520 525
Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr
530 535 540
Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu
545 550 555 560
Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu
565 570 575
Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe
580 585 590
Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly
595 600 605
Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys
610 615
<210> 23
<211> 613
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 23
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Ala Ser Thr Gly Ser Glu Asp Pro Gln Gly
210 215 220
Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro
225 230 235 240
Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu
245 250 255
Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser
260 265 270
Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys
275 280 285
Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr
290 295 300
Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg
305 310 315 320
Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly
325 330 335
Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp
340 345 350
Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp
355 360 365
Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr
370 375 380
Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val
385 390 395 400
Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro
405 410 415
Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val
420 425 430
Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile
435 440 445
Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu
450 455 460
Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln
465 470 475 480
His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu
485 490 495
Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile
500 505 510
Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr
515 520 525
Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala
530 535 540
Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp
545 550 555 560
Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro
565 570 575
Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu
580 585 590
Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val
595 600 605
Asn Pro Thr Gln Lys
610
<210> 24
<211> 853
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Asp Pro Gln Gly
450 455 460
Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro
465 470 475 480
Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu
485 490 495
Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser
500 505 510
Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys
515 520 525
Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr
530 535 540
Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg
545 550 555 560
Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly
565 570 575
Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp
580 585 590
Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp
595 600 605
Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr
610 615 620
Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val
625 630 635 640
Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro
645 650 655
Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val
660 665 670
Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile
675 680 685
Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu
690 695 700
Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln
705 710 715 720
His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu
725 730 735
Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile
740 745 750
Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr
755 760 765
Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala
770 775 780
Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp
785 790 795 800
Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro
805 810 815
Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu
820 825 830
Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val
835 840 845
Asn Pro Thr Gln Lys
850
<210> 25
<211> 850
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 25
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys Ala Ser Thr Gly Ser Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala
450 455 460
Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn
465 470 475 480
Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln
485 490 495
Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser
500 505 510
Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr
515 520 525
His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro
530 535 540
Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn
545 550 555 560
Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu
565 570 575
Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys
580 585 590
Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu
595 600 605
Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys
610 615 620
Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu
625 630 635 640
Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val
645 650 655
Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val
660 665 670
Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys
675 680 685
Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala
690 695 700
Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu
705 710 715 720
Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp
725 730 735
Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr
740 745 750
Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe
755 760 765
Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys
770 775 780
Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly
785 790 795 800
Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile
805 810 815
Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu
820 825 830
Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr
835 840 845
Gln Lys
850
<210> 26
<211> 869
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 26
Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln Thr Ala Gln Met Cys Cys
20 25 30
Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys Val Phe Cys Thr Lys Thr
35 40 45
Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp Ser Thr Tyr Thr Gln Leu
50 55 60
Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys Gly Ser Arg Cys Ser Ser
65 70 75 80
Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg Glu Gln Asn Arg Ile Cys
85 90 95
Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu Ser Lys Gln Glu Gly Cys
100 105 110
Arg Leu Cys Ala Pro Leu Arg Lys Cys Arg Pro Gly Phe Gly Val Ala
115 120 125
Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val Cys Lys Pro Cys Ala Pro
130 135 140
Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr Asp Ile Cys Arg Pro His
145 150 155 160
Gln Ile Cys Asn Val Val Ala Ile Pro Gly Asn Ala Ser Met Asp Ala
165 170 175
Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser Met Ala Pro Gly Ala Val
180 185 190
His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser Gln His Thr Gln Pro Thr
195 200 205
Pro Glu Pro Ser Thr Ala Pro Ser Thr Ser Phe Leu Leu Pro Met Gly
210 215 220
Pro Ser Pro Pro Ala Glu Gly Ser Thr Gly Asp Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Gln Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Gln Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Gln Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asn Trp Leu Asp Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Asp Pro Gln Gly
465 470 475 480
Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro
485 490 495
Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu
500 505 510
Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser
515 520 525
Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys
530 535 540
Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr
545 550 555 560
Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg
565 570 575
Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly
580 585 590
Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp
595 600 605
Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp
610 615 620
Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr
625 630 635 640
Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val
645 650 655
Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro
660 665 670
Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val
675 680 685
Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile
690 695 700
Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu
705 710 715 720
Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln
725 730 735
His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu
740 745 750
Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile
755 760 765
Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr
770 775 780
Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala
785 790 795 800
Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp
805 810 815
Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro
820 825 830
Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu
835 840 845
Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val
850 855 860
Asn Pro Thr Gln Lys
865
<210> 27
<211> 866
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 27
Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln Thr Ala Gln Met Cys Cys
20 25 30
Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys Val Phe Cys Thr Lys Thr
35 40 45
Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp Ser Thr Tyr Thr Gln Leu
50 55 60
Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys Gly Ser Arg Cys Ser Ser
65 70 75 80
Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg Glu Gln Asn Arg Ile Cys
85 90 95
Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu Ser Lys Gln Glu Gly Cys
100 105 110
Arg Leu Cys Ala Pro Leu Arg Lys Cys Arg Pro Gly Phe Gly Val Ala
115 120 125
Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val Cys Lys Pro Cys Ala Pro
130 135 140
Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr Asp Ile Cys Arg Pro His
145 150 155 160
Gln Ile Cys Asn Val Val Ala Ile Pro Gly Asn Ala Ser Met Asp Ala
165 170 175
Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser Met Ala Pro Gly Ala Val
180 185 190
His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser Gln His Thr Gln Pro Thr
195 200 205
Pro Glu Pro Ser Thr Ala Pro Ser Thr Ser Phe Leu Leu Pro Met Gly
210 215 220
Pro Ser Pro Pro Ala Glu Gly Ser Thr Gly Asp Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Gln Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Gln Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Gln Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asn Trp Leu Asp Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Ala Ser Thr Gly Ser Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala
465 470 475 480
Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn
485 490 495
Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln
500 505 510
Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser
515 520 525
Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr
530 535 540
His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro
545 550 555 560
Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn
565 570 575
Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu
580 585 590
Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys
595 600 605
Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu
610 615 620
Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys
625 630 635 640
Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu
645 650 655
Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val
660 665 670
Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe His Val Asp Gln Val Thr Thr Val
675 680 685
Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys
690 695 700
Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala
705 710 715 720
Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu
725 730 735
Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp
740 745 750
Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr
755 760 765
Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe
770 775 780
Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys
785 790 795 800
Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly
805 810 815
Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile
820 825 830
Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu
835 840 845
Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr
850 855 860
Gln Lys
865
<210> 28
<211> 738
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 28
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
385 390 395 400
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
610 615 620
Gly Lys Ala Ser Thr Gly Ser Ser Gly Lys Ser Phe Lys Ala Gly Val
625 630 635 640
Cys Pro Pro Lys Lys Ser Ala Gln Cys Leu Arg Tyr Lys Lys Pro Glu
645 650 655
Cys Gln Ser Asp Trp Gln Cys Pro Gly Lys Lys Arg Cys Cys Pro Asp
660 665 670
Thr Cys Gly Ile Lys Cys Leu Asp Pro Val Asp Thr Pro Asn Pro Thr
675 680 685
Arg Arg Lys Pro Gly Lys Cys Pro Val Thr Tyr Gly Gln Cys Leu Met
690 695 700
Leu Asn Pro Pro Asn Phe Cys Glu Met Asp Gly Gln Cys Lys Arg Asp
705 710 715 720
Leu Lys Cys Cys Met Gly Met Cys Gly Lys Ser Cys Val Ser Pro Val
725 730 735
Lys Ala
<210> 29
<211> 726
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 29
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
385 390 395 400
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
610 615 620
Gly Lys Ala Ser Thr Gly Ser Ala Val Thr Gly Val Pro Val Lys Gly
625 630 635 640
Gln Asp Thr Val Lys Gly Arg Val Pro Phe Asn Gly Gln Asp Pro Val
645 650 655
Lys Gly Gln Val Ser Val Lys Gly Gln Asp Lys Val Lys Ala Gln Glu
660 665 670
Pro Val Lys Gly Pro Val Ser Thr Lys Pro Gly Ser Cys Pro Ile Ile
675 680 685
Leu Ile Arg Cys Ala Met Leu Asn Pro Pro Asn Arg Cys Leu Lys Asp
690 695 700
Thr Asp Cys Pro Gly Ile Lys Lys Cys Cys Glu Gly Ser Cys Gly Met
705 710 715 720
Ala Cys Phe Val Pro Gln
725
<210> 30
<211> 984
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 30
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Ala Ser Thr Gly Ser Asp
385 390 395 400
Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu
405 410 415
Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln
420 425 430
Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe
435 440 445
Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser
450 455 460
Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg
465 470 475 480
Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu
485 490 495
Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro
500 505 510
Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp
515 520 525
Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg
530 535 540
His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr
545 550 555 560
Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys
565 570 575
Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser
580 585 590
Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg
595 600 605
Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys
610 615 620
Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val
625 630 635 640
His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg
645 650 655
Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser
660 665 670
Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys
675 680 685
Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu
690 695 700
Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu
705 710 715 720
Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg
725 730 735
His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr
740 745 750
Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys
755 760 765
Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln
770 775 780
Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr
785 790 795 800
Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln
805 810 815
Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val
820 825 830
Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala
835 840 845
Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu
850 855 860
Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu
865 870 875 880
Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr
885 890 895
Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile
900 905 910
Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu
915 920 925
Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys
930 935 940
Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala
945 950 955 960
Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala
965 970 975
Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu
980
<210> 31
<211> 595
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 31
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Met Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Met Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Ala Ser Thr Gly Ser Glu
385 390 395 400
Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu
405 410 415
Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys
420 425 430
Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu
435 440 445
Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met
450 455 460
Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val
465 470 475 480
Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr
485 490 495
Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp
500 505 510
Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His
515 520 525
Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln
530 535 540
Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu
545 550 555 560
Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys
565 570 575
Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys
580 585 590
Leu Val Ala
595
<210> 32
<211> 25
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 32
Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Glu Phe Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser
1 5 10 15
Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
20 25
<210> 33
<211> 25
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 33
Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Leu Phe Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser
1 5 10 15
Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
20 25
<210> 34
<211> 394
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 34
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Glu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys
385 390
<210> 35
<211> 394
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 35
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Leu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys
385 390
<210> 36
<211> 626
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 36
Glu Asp Pro Gln Gly Asp Ala Ala Gln Lys Thr Asp Thr Ser His His
1 5 10 15
Asp Gln Asp His Pro Thr Phe Asn Lys Ile Thr Pro Asn Leu Ala Glu
20 25 30
Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Arg Gln Leu Ala His Gln Ser Asn Ser Thr
35 40 45
Asn Ile Phe Phe Ser Pro Val Ser Ile Ala Thr Ala Phe Ala Met Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Thr Lys Ala Asp Thr His Asp Glu Ile Leu Glu Gly Leu
65 70 75 80
Asn Phe Asn Leu Thr Glu Ile Pro Glu Ala Gln Ile His Glu Gly Phe
85 90 95
Gln Glu Leu Leu Arg Thr Leu Asn Gln Pro Asp Ser Gln Leu Gln Leu
100 105 110
Thr Thr Gly Asn Gly Leu Phe Leu Ser Glu Gly Leu Lys Leu Val Asp
115 120 125
Lys Phe Leu Glu Asp Val Lys Lys Leu Tyr His Ser Glu Ala Phe Thr
130 135 140
Val Asn Phe Gly Asp Thr Glu Glu Ala Lys Lys Gln Ile Asn Asp Tyr
145 150 155 160
Val Glu Lys Gly Thr Gln Gly Lys Ile Val Asp Leu Val Lys Glu Leu
165 170 175
Asp Arg Asp Thr Val Phe Ala Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Gly
180 185 190
Lys Trp Glu Arg Pro Phe Glu Val Lys Asp Thr Glu Glu Glu Asp Phe
195 200 205
His Val Asp Gln Val Thr Thr Val Lys Val Pro Met Met Lys Arg Leu
210 215 220
Gly Met Phe Asn Ile Gln His Cys Lys Lys Leu Ser Ser Trp Val Leu
225 230 235 240
Leu Met Lys Tyr Leu Gly Asn Ala Thr Ala Ile Phe Phe Leu Pro Asp
245 250 255
Glu Gly Lys Leu Gln His Leu Glu Asn Glu Leu Thr His Asp Ile Ile
260 265 270
Thr Lys Phe Leu Glu Asn Glu Asp Arg Arg Ser Ala Ser Leu His Leu
275 280 285
Pro Lys Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys Ser Val Leu Gly
290 295 300
Gln Leu Gly Ile Thr Lys Val Phe Ser Asn Gly Ala Asp Leu Ser Gly
305 310 315 320
Val Thr Glu Glu Ala Pro Leu Lys Leu Ser Lys Ala Val His Lys Ala
325 330 335
Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys Gly Thr Glu Ala Ala Gly Ala Leu Phe
340 345 350
Leu Glu Ala Ile Pro Leu Ser Ile Pro Pro Glu Val Lys Phe Asn Lys
355 360 365
Pro Phe Val Phe Leu Met Ile Glu Gln Asn Thr Lys Ser Pro Leu Phe
370 375 380
Met Gly Lys Val Val Asn Pro Thr Gln Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp
385 390 395 400
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
405 410 415
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
420 425 430
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
435 440 445
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
450 455 460
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
465 470 475 480
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
485 490 495
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
500 505 510
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
515 520 525
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
530 535 540
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
545 550 555 560
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
565 570 575
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
580 585 590
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
595 600 605
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
610 615 620
Gly Lys
625
<210> 37
<211> 107
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 37
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 38
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 39
<211> 116
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu
115
<210> 40
<211> 335
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 40
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
1 5 10 15
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
20 25 30
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
35 40 45
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
50 55 60
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
85 90 95
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
100 105 110
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
130 135 140
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
145 150 155 160
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
165 170 175
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
180 185 190
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
195 200 205
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
210 215 220
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
225 230 235 240
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
245 250 255
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
260 265 270
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
275 280 285
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
290 295 300
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
305 310 315 320
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330 335
<210> 41
<211> 235
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 41
Leu Pro Ala Gln Val Ala Phe Thr Pro Tyr Ala Pro Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Thr Cys Arg Leu Arg Glu Tyr Tyr Asp Gln Thr Ala Gln Met Cys Cys
20 25 30
Ser Lys Cys Ser Pro Gly Gln His Ala Lys Val Phe Cys Thr Lys Thr
35 40 45
Ser Asp Thr Val Cys Asp Ser Cys Glu Asp Ser Thr Tyr Thr Gln Leu
50 55 60
Trp Asn Trp Val Pro Glu Cys Leu Ser Cys Gly Ser Arg Cys Ser Ser
65 70 75 80
Asp Gln Val Glu Thr Gln Ala Cys Thr Arg Glu Gln Asn Arg Ile Cys
85 90 95
Thr Cys Arg Pro Gly Trp Tyr Cys Ala Leu Ser Lys Gln Glu Gly Cys
100 105 110
Arg Leu Cys Ala Pro Leu Arg Lys Cys Arg Pro Gly Phe Gly Val Ala
115 120 125
Arg Pro Gly Thr Glu Thr Ser Asp Val Val Cys Lys Pro Cys Ala Pro
130 135 140
Gly Thr Phe Ser Asn Thr Thr Ser Ser Thr Asp Ile Cys Arg Pro His
145 150 155 160
Gln Ile Cys Asn Val Val Ala Ile Pro Gly Asn Ala Ser Met Asp Ala
165 170 175
Val Cys Thr Ser Thr Ser Pro Thr Arg Ser Met Ala Pro Gly Ala Val
180 185 190
His Leu Pro Gln Pro Val Ser Thr Arg Ser Gln His Thr Gln Pro Thr
195 200 205
Pro Glu Pro Ser Thr Ala Pro Ser Thr Ser Phe Leu Leu Pro Met Gly
210 215 220
Pro Ser Pro Pro Ala Glu Gly Ser Thr Gly Asp
225 230 235
<210> 42
<211> 232
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> химически синтезированная
<400> 42
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Gln Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Gln Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Gln Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asn Trp Leu Asp Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
Claims (28)
1. Способ очистки слитого белка, включающий стадии:
(a) культивирования клетки, содержащей конструкцию нуклеиновой кислоты, которая кодирует слитый белок, в условиях, обеспечивающих экспрессию слитого белка,
где слитый белок содержит по меньшей мере один серпиновый полипептид человека, содержащий полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT), содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2, 32, 33, 34 и 35, функционально связанный с
Fc-полипептидом иммуноглобулина;
(b) приведения в контакт супернатанта из культивированных клеток с аффинной смолой в условиях, которые обеспечивают связывание между аффинной смолой и слитым белком, где аффинная смола содержит белок A; и
(c) элюирования слитого белка с аффинной смолы с использованием буфера в условиях, которые обеспечивают отсоединение слитого белка от аффинной смолы, где буфер имеет нейтральный pH,
где очищенный слитый белок ингибирует активность эластазы нейтрофилов (NE).
2. Способ очистки слитого белка, включающий стадии:
(a) культивирования клетки, содержащей конструкцию нуклеиновой кислоты, которая кодирует слитый белок, в условиях, обеспечивающих экспрессию слитого белка,
где слитый белок содержит по меньшей мере один серпиновый полипептид человека, содержащий полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT), содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2, 32, 33, 34 и 35, функционально связанный с
Fc-полипептидом иммуноглобулина;
(b) приведения в контакт супернатанта из культивированных клеток с аффинной смолой в условиях, которые обеспечивают связывание между аффинной смолой и слитым белком; и
(c) элюирования слитого белка с аффинной смолы с использованием буфера в условиях, которые обеспечивают отсоединение слитого белка от аффинной смолы, где буфер имеет нейтральный pH,
где очищенный слитый белок ингибирует активность эластазы нейтрофилов (NE).
3. Способ по п. 1 или 2, где клетка содержит клетку яичника китайского хомячка (CHO), клетку почек человеческого эмбриона (HEK) 293, клетку COS, клетку PER.C6®, клетку NS0, клетку SP2/0 или клетку YB2/0.
4. Способ по п. 3, где клетка содержит клетку яичника китайского хомячка (CHO) или клетку почек человеческого эмбриона (HEK) 293.
5. Способ по п. 1 или 2, где конструкция нуклеиновой кислоты содержит секреторную сигнальную последовательность.
6. Способ по п. 1 или 2, где очищенный слитый белок ингибирует активность эластазы нейтрофилов (NE) в той же или большей степени по сравнению с альфа-1-антитрипсином (sdAAT), полученным из сыворотки крови человека.
7. Способ по п. 1 или 2, где Fc-полипептид человека содержит полипептид IgM человека или Fc-полипептид IgG человека.
8. Способ по п. 7, где Fc-полипептид IgG человека содержит полипептид IgG1 человека, Fc-полипептид IgG2 человека, Fc-полипептид IgG3 человека или Fc-полипептид IgG4 человека.
9. Способ по п. 1 или 2, где Fc-полипептид иммуноглобулина включает аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 98% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6 и 7.
10. Способ по п. 1 или 2, где серпиновый полипептид человека и Fc-полипептид иммуноглобулина функционально связаны друг с другом посредством шарнирной области, линкерной области или шарнирной области и линкерной области.
11. Способ по п. 1 или 2, где полипептид альфа-1-антитрипсина (AAT) и Fc-полипептид иммуноглобулина функционально связаны друг с другом посредством шарнирной области, линкерной области или шарнирной области и линкерной области.
12. Способ по п. 1 или 2, где слитый белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 36.
13. Способ по п. 1 или 2, где слитый белок содержит по меньшей мере два полипептида альфа-1-антитрипсина (AAT) и Fc-полипептида иммуноглобулина.
14. Способ по п. 13, где слитый белок содержит два полипептида альфа-1-антитрипсина (AAT), и где каждый из двух полипептидов AAT функционально связан с Fc-полипептидом иммуноглобулина посредством шарнирной области, линкерной области или шарнирной области и линкерной области, в результате чего указанный слитый белок имеет следующую структуру от N-конца к С-концу: полипептид ААТ - Fc-полипептид иммуноглобулина - полипептид ААТ.
15. Способ по п. 1 или 2, где Fc-полипептид иммуноглобулина содержит по меньшей мере одну из следующих мутаций: Met252Tyr, Ser254Thr, Thr256Glu, Met428Leu или Asn434Ser.
16. Способ по п. 10, где указанные шарнирная область, линкерная область или шарнирная область и линкерная область содержат пептидную последовательность.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161502055P | 2011-06-28 | 2011-06-28 | |
US61/502,055 | 2011-06-28 | ||
US201161570394P | 2011-12-14 | 2011-12-14 | |
US61/570,394 | 2011-12-14 | ||
US201161577204P | 2011-12-19 | 2011-12-19 | |
US61/577,204 | 2011-12-19 | ||
US201261638168P | 2012-04-25 | 2012-04-25 | |
US61/638,168 | 2012-04-25 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014102583A Division RU2642310C2 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019121797A Division RU2727452C1 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2019121798A Division RU2728861C1 (ru) | 2011-06-28 | 2019-07-11 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017145308A3 RU2017145308A3 (ru) | 2019-02-18 |
RU2017145308A RU2017145308A (ru) | 2019-02-18 |
RU2698655C2 true RU2698655C2 (ru) | 2019-08-28 |
Family
ID=47424806
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014102583A RU2642310C2 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2017145308A RU2698655C2 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2019121797A RU2727452C1 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2019121798A RU2728861C1 (ru) | 2011-06-28 | 2019-07-11 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2020124172A RU2020124172A (ru) | 2011-06-28 | 2020-07-21 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014102583A RU2642310C2 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019121797A RU2727452C1 (ru) | 2011-06-28 | 2012-06-28 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2019121798A RU2728861C1 (ru) | 2011-06-28 | 2019-07-11 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
RU2020124172A RU2020124172A (ru) | 2011-06-28 | 2020-07-21 | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8980266B2 (ru) |
EP (2) | EP2726092B1 (ru) |
JP (4) | JP2014523900A (ru) |
KR (5) | KR102084944B1 (ru) |
CN (3) | CN103917563A (ru) |
AU (4) | AU2012275287B2 (ru) |
BR (1) | BR112013033799A2 (ru) |
CA (2) | CA3132298A1 (ru) |
CY (1) | CY1122195T1 (ru) |
DK (1) | DK2726092T3 (ru) |
ES (1) | ES2746052T3 (ru) |
HR (1) | HRP20191652T1 (ru) |
HU (1) | HUE046156T2 (ru) |
IL (3) | IL312872A (ru) |
IN (1) | IN2013MN02441A (ru) |
LT (1) | LT2726092T (ru) |
ME (1) | ME03473B (ru) |
MX (1) | MX356517B (ru) |
NZ (1) | NZ744257A (ru) |
PL (1) | PL2726092T3 (ru) |
PT (1) | PT2726092T (ru) |
RS (1) | RS59368B1 (ru) |
RU (5) | RU2642310C2 (ru) |
SG (2) | SG10201601621PA (ru) |
SI (1) | SI2726092T1 (ru) |
UA (1) | UA124083C2 (ru) |
WO (1) | WO2013003641A2 (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9938353B2 (en) | 2011-06-24 | 2018-04-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
US10400029B2 (en) * | 2011-06-28 | 2019-09-03 | Inhibrx, Lp | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof |
CN103917563A (zh) * | 2011-06-28 | 2014-07-09 | 英伊布里克斯有限责任公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制蛋白融合多肽及其使用方法 |
JP2014528913A (ja) * | 2011-06-28 | 2014-10-30 | インヒブルクス リミティド ライアビリティ カンパニー | Wapドメイン融合ポリペプチド及びその使用方法 |
CA2896951A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
WO2013156054A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Universität Stuttgart | The igm and ige heavy chain domain 2 as covalently linked homodimerization modules for the generation of fusion proteins with dual specificity |
KR101509020B1 (ko) * | 2013-05-22 | 2015-04-14 | (주)입디 | 알파 1 안티트립신 융합 분자에 대한 조성물, 방법 및 용도 |
US20170190762A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-07-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Alpha1 -antitrypsin compositions and methods of treating autoimmune diseases |
TW201613981A (en) | 2014-07-23 | 2016-04-16 | Inova Diagnostics Inc | Compositions and methods for the diagnosis of rheumatoid arthritis |
IL308589A (en) * | 2014-10-27 | 2024-01-01 | Inhibrx Inc | Serpin-fused polypeptides and methods of using them |
US20160130324A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | C1 Inhibitor Fusion Proteins and Uses Thereof |
US11422719B2 (en) * | 2016-09-15 | 2022-08-23 | Pure Storage, Inc. | Distributed file deletion and truncation |
US12031144B2 (en) * | 2017-03-29 | 2024-07-09 | Cornell University | Oxidation-resistant AAT gene therapy |
JP7291119B2 (ja) * | 2017-07-27 | 2023-06-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1(pai-1)阻害剤および使用方法 |
US11857610B2 (en) | 2017-12-01 | 2024-01-02 | Csl Behring Llc | Methods for reducing risk of onset of acute graft versus host disease after hematopoietic cell transplantation |
JP2022509517A (ja) * | 2018-10-29 | 2022-01-20 | スピン セラピューティクス, エルエルシー | アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症のための組成物及び方法 |
WO2021022212A2 (en) * | 2019-08-01 | 2021-02-04 | Serplus Technology Llc | Oxidation-resistant serpins |
CN110964094B (zh) * | 2019-12-20 | 2021-11-02 | 华中科技大学 | 人源白细胞蛋白酶抑制因子及其重组制备与应用 |
CN112341538A (zh) * | 2020-10-27 | 2021-02-09 | 苏州复融生物技术有限公司 | 一种Fc单体多肽及其应用 |
CA3206022A1 (en) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | Traian Sulea | Ace2-receptor ectodomain fusion molecules and uses thereof |
GB202102258D0 (en) | 2021-02-17 | 2021-03-31 | Arecor Ltd | Novel composition |
WO2023122120A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | The Regents Of The University Of California | Compositionsand methods for wound healing |
TW202409072A (zh) | 2022-05-16 | 2024-03-01 | 美商英伊布里克斯公司 | 用於治療個體的α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏症之方法的重組絲胺酸蛋白酶抑制劑(serpin)-Fc融合蛋白之有效劑量 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002050287A2 (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional protease inhibitors and their use in treatment of disease |
US20030040097A1 (en) * | 1999-03-01 | 2003-02-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
US20030073217A1 (en) * | 2000-12-18 | 2003-04-17 | Barr Philip J. | Multifunctional protease inhibitors and their use in treatment of disease |
WO2004039397A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Switch Biotech Ag | Use of alpha 1-antichymotrypsin polypeptides, or nucleic acids encoding them, in combination with alpha 1-antitrypsin polypeptides, or nucleic acids encoding them, for treatment and/or prevention of diabetes-associated and/or arterial poorly healing wounds |
RU2232760C2 (ru) * | 1998-10-23 | 2004-07-20 | Акцо Нобель Н.В. | Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе |
US20060040867A1 (en) * | 1999-03-05 | 2006-02-23 | Leland Shapiro | Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US7253264B1 (en) | 1990-06-28 | 2007-08-07 | Sanofi-Arentideutschland GmbH | Immunoglobulin fusion proteins, their production and use |
DE69229482T2 (de) | 1991-04-25 | 1999-11-18 | Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo | Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin 6-rezeptor |
US5734014A (en) | 1992-08-11 | 1998-03-31 | Tsumura & Co. | Elafin derivative |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
GB9526733D0 (en) * | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
US6737056B1 (en) * | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
CA2373721C (en) | 1999-07-02 | 2013-10-15 | Genentech, Inc. | Compounds that bind her2 |
AU2050501A (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-12 | Human Genome Sciences, Inc. | Four disulfide core domain-containing (fdcd) polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
EP1278544A4 (en) | 2000-04-12 | 2004-08-18 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSION PROTEINS |
FR2814957B1 (fr) | 2000-10-06 | 2002-12-20 | Aventis Pasteur | Composition vaccinale et procede de stabilisation |
WO2002038160A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Prometic Biosciences Inc. | Method for the treatment of inflammation |
UA81897C2 (ru) | 2000-12-07 | 2008-02-25 | Эли Лилли Энд Компани | Гетерологический пептидилированный глюкагон-1-подобный белок и его применение для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, страдающих ожирением и/или инсулиннезависимым диабетом |
EP1355919B1 (en) * | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
CA2440582A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-10-03 | Dyax Corp. | Serum albumin binding moieties |
US7270960B2 (en) * | 2001-08-29 | 2007-09-18 | Pacific Northwest Research Institute | Diagnosis of ovarian carcinomas |
US6797493B2 (en) | 2001-10-01 | 2004-09-28 | Lee-Hwei K. Sun | Fc fusion proteins of human granulocyte colony-stimulating factor with increased biological activities |
US20080194481A1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-08-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin Fusion Proteins |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US7365168B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-29 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7427595B1 (en) | 2002-12-12 | 2008-09-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Use of proepithelin to promote wound repair and reduce inflammation |
DE10303664A1 (de) * | 2003-01-23 | 2004-08-12 | Nemod Immuntherapie Ag | Erkennungsmoleküle zur Behandlung und Detektion von Tumoren |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
MXPA05013564A (es) | 2003-06-12 | 2006-03-09 | Lilly Co Eli | Proteinas de fusion. |
EP3192872A1 (en) | 2003-08-26 | 2017-07-19 | The Regents of the University of Colorado, a body corporate | Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections |
EP1682584B1 (en) * | 2003-11-13 | 2013-04-17 | Hanmi Science Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin fc region as a carrier |
US8110665B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-02-07 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin FC region as a carrier |
WO2005086915A2 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-22 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor |
RU2368622C2 (ru) | 2004-04-13 | 2009-09-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к р-селектину |
WO2005113606A2 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Eli Lilly And Company | Fgf-21 fusion proteins |
AP2007003869A0 (en) | 2004-08-03 | 2007-02-28 | Transtech Pharma Inc | Rage fusion proteins and methods of use |
MX2007001638A (es) | 2004-08-11 | 2009-02-12 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de fusion del dominio de unión. |
US7399746B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-07-15 | Mcgill University | Agents for wound healing |
CN102746404B (zh) | 2004-11-12 | 2016-01-20 | 赞科股份有限公司 | 对FcRn的结合被改变的Fc变体 |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
EP1868650B1 (en) * | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US8163881B2 (en) * | 2005-05-31 | 2012-04-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Immunoglobulin molecules with improved characteristics |
WO2006129849A1 (ja) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗cd14抗体融合蛋白質 |
ES2336832T3 (es) | 2005-07-22 | 2010-04-16 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Composiciones y procedimientos para tratar enfermedades con proteinas de fusion de fgfr. |
US7713521B2 (en) | 2005-08-12 | 2010-05-11 | Schering Corporation | MCP1 fusions |
EP3811965A1 (en) * | 2005-11-23 | 2021-04-28 | Acceleron Pharma, Inc. | Activin-actriia antagonists in use for promoting bone growth |
US7625564B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-12-01 | Novagen Holding Corporation | Recombinant human EPO-Fc fusion proteins with prolonged half-life and enhanced erythropoietic activity in vivo |
EP2012819A2 (en) | 2006-03-30 | 2009-01-14 | The Research Foundation Of the City university of New York | Stimulation of neuron regeneration by secretory leukocyte protease inhibitor |
GB0614780D0 (en) * | 2006-07-25 | 2006-09-06 | Ucb Sa | Biological products |
CN101541825B (zh) | 2006-08-28 | 2013-08-14 | 阿雷斯贸易股份有限公司 | Fc融合蛋白的纯化方法 |
US20110020269A1 (en) | 2007-05-08 | 2011-01-27 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods and compositions for modifying t cell immune responses and inflammation |
US7867491B2 (en) * | 2007-05-30 | 2011-01-11 | Genexine Co., Ltd. | Immunoglobulin fusion proteins |
CA2688434A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Domantis Limited | Polypeptides, antibody variable domains and antagonists |
US8598315B2 (en) * | 2007-10-02 | 2013-12-03 | Research Foundation Of City University Of New York | Protein transduction domains derived from secretory leukocyte protease inhibitor |
AR064713A1 (es) | 2007-12-28 | 2009-04-22 | Consejo Nac Invest Cient Tec | Proteina de fusion que se une a transglutaminasas , composiciones que la comprenden , micro- esferas que la comprenden, usos y metodos |
WO2009158432A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
CA2731546C (en) * | 2008-07-23 | 2013-11-19 | Hanmi Holdings Co., Ltd. | A polypeptide complex comprising non-peptidyl polymer having three functional ends |
BRPI0916904A2 (pt) | 2008-08-04 | 2016-10-11 | Fiveprime Therapeutics Inc | polipeptídeos, moléculares de fusão ecd fgfr4, composições farmacêuticas, polinucleotídio e métodos de tratamento de desordem angiogênica, câncer em paciente e degeneração macular em paciente e respectivos usos |
RU2744176C2 (ru) | 2008-12-19 | 2021-03-03 | Макродженикс, Инк. | Ковалентные диантитела и их применение |
EP2417163B1 (en) | 2009-04-10 | 2019-02-27 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of il-6r related diseases and disorders |
JP5727459B2 (ja) | 2009-04-22 | 2015-06-03 | アルテオゼン, インクAlteogen, Inc | 体内持続性を維持することにより体内半減期が増加したタンパク質またはペプチド融合体 |
SE533763C2 (sv) | 2009-05-04 | 2010-12-28 | Lars Hammar | Upphängningsanordning |
BR112012000830B8 (pt) | 2009-07-08 | 2022-11-22 | Univ Missouri | Óleo produzido por uma população de sementes de soja e método de produção de uma planta de soja |
ES2600631T3 (es) | 2009-11-13 | 2017-02-10 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Uso de proteínas del dominio extracelular de FGFR1 para tratar cánceres caracterizados por mutaciones activadoras dependientes de ligando en FGFR2 |
GB201003559D0 (en) | 2010-03-03 | 2010-04-21 | Proteo Biotech Ag | Novel use of elafin |
EP2588140A4 (en) | 2010-06-30 | 2015-07-15 | Univ Maryland | DENTAL COMPOUNDS WITH NANOPARTICLES OF AMORPHIC CALCIUM PHOSPHATE |
KR101900280B1 (ko) | 2010-12-23 | 2018-11-08 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 활성 프로테아제-저항성 항체 Fc 돌연변이체 |
RU2607014C2 (ru) | 2011-03-29 | 2017-01-10 | Рош Гликарт Аг | Fc варианты антитела |
EP2537864B1 (en) | 2011-06-24 | 2019-08-07 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Fc variants with reduced effector functions |
US9938353B2 (en) * | 2011-06-24 | 2018-04-10 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
JP2014528913A (ja) | 2011-06-28 | 2014-10-30 | インヒブルクス リミティド ライアビリティ カンパニー | Wapドメイン融合ポリペプチド及びその使用方法 |
CN103917563A (zh) | 2011-06-28 | 2014-07-09 | 英伊布里克斯有限责任公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制蛋白融合多肽及其使用方法 |
US10400029B2 (en) | 2011-06-28 | 2019-09-03 | Inhibrx, Lp | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof |
AU2012279205B2 (en) * | 2011-07-01 | 2017-08-31 | Biogen Ma Inc. | Arginine - free TNFR : Fc- fusion polypeptide compositions and methods of use |
CA2896951A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions, methods and uses for alpha-1 antitrypsin fusion molecules |
US20140051834A1 (en) | 2012-06-21 | 2014-02-20 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Incretin Receptor Ligand Polypeptide Fc-Region Fusion Polypeptides And Conjugates With Altered Fc-Effector Function |
MX2014014804A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo. |
JP6307077B2 (ja) | 2012-08-02 | 2018-04-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 不活性免疫グロブリンFc領域とのFc融合体としての可溶性FcRを生産するための方法およびその使用 |
EP2929045B1 (en) | 2012-12-05 | 2020-12-02 | SOLA Biosciences LLC | Protein expression enhancing polypeptides |
CN203917563U (zh) | 2014-03-27 | 2014-11-05 | 陈广煌 | 一种切角模具 |
US20170190762A1 (en) * | 2014-06-11 | 2017-07-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Alpha1 -antitrypsin compositions and methods of treating autoimmune diseases |
-
2012
- 2012-06-28 CN CN201280041956.5A patent/CN103917563A/zh active Pending
- 2012-06-28 LT LTEP12804863.4T patent/LT2726092T/lt unknown
- 2012-06-28 CA CA3132298A patent/CA3132298A1/en active Pending
- 2012-06-28 HU HUE12804863A patent/HUE046156T2/hu unknown
- 2012-06-28 CN CN201910871347.6A patent/CN110551223A/zh active Pending
- 2012-06-28 WO PCT/US2012/044730 patent/WO2013003641A2/en active Application Filing
- 2012-06-28 RU RU2014102583A patent/RU2642310C2/ru active
- 2012-06-28 IL IL312872A patent/IL312872A/en unknown
- 2012-06-28 IN IN2441MUN2013 patent/IN2013MN02441A/en unknown
- 2012-06-28 KR KR1020147002346A patent/KR102084944B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-28 RU RU2017145308A patent/RU2698655C2/ru active
- 2012-06-28 US US13/536,976 patent/US8980266B2/en active Active
- 2012-06-28 PT PT128048634T patent/PT2726092T/pt unknown
- 2012-06-28 KR KR1020237024532A patent/KR20230114318A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-06-28 PL PL12804863T patent/PL2726092T3/pl unknown
- 2012-06-28 MX MX2013015323A patent/MX356517B/es active IP Right Grant
- 2012-06-28 RU RU2019121797A patent/RU2727452C1/ru active
- 2012-06-28 SG SG10201601621PA patent/SG10201601621PA/en unknown
- 2012-06-28 DK DK12804863.4T patent/DK2726092T3/da active
- 2012-06-28 ES ES12804863T patent/ES2746052T3/es active Active
- 2012-06-28 ME MEP-2019-253A patent/ME03473B/me unknown
- 2012-06-28 KR KR1020217043197A patent/KR20220003656A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-06-28 CA CA2839619A patent/CA2839619C/en active Active
- 2012-06-28 NZ NZ744257A patent/NZ744257A/en unknown
- 2012-06-28 SI SI201231670T patent/SI2726092T1/sl unknown
- 2012-06-28 AU AU2012275287A patent/AU2012275287B2/en active Active
- 2012-06-28 JP JP2014519049A patent/JP2014523900A/ja active Pending
- 2012-06-28 BR BR112013033799A patent/BR112013033799A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-06-28 EP EP12804863.4A patent/EP2726092B1/en active Active
- 2012-06-28 KR KR1020217007901A patent/KR20210032558A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-06-28 SG SG10201811256QA patent/SG10201811256QA/en unknown
- 2012-06-28 KR KR1020207005907A patent/KR102231139B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-28 RS RSP20191200 patent/RS59368B1/sr unknown
- 2012-06-28 UA UAA201400709A patent/UA124083C2/uk unknown
- 2012-06-28 CN CN201910132137.5A patent/CN110066340B/zh active Active
- 2012-06-28 EP EP19181040.7A patent/EP3569243A1/en active Pending
-
2013
- 2013-08-19 US US13/969,959 patent/US9920109B2/en active Active
- 2013-12-26 IL IL230209A patent/IL230209B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-02-06 US US14/616,363 patent/US10730929B2/en active Active
-
2017
- 2017-07-07 JP JP2017134043A patent/JP6674604B2/ja active Active
- 2017-12-21 AU AU2017279724A patent/AU2017279724B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-19 US US15/875,010 patent/US10723785B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-24 US US16/393,619 patent/US20200102371A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-24 AU AU2019202904A patent/AU2019202904B2/en active Active
- 2019-07-11 RU RU2019121798A patent/RU2728861C1/ru active
- 2019-09-13 HR HRP20191652 patent/HRP20191652T1/hr unknown
- 2019-09-18 CY CY20191100993T patent/CY1122195T1/el unknown
-
2020
- 2020-02-06 JP JP2020018783A patent/JP2020078325A/ja active Pending
- 2020-06-22 US US16/908,271 patent/US11827691B2/en active Active
- 2020-07-21 RU RU2020124172A patent/RU2020124172A/ru unknown
- 2020-08-05 IL IL276534A patent/IL276534A/en unknown
- 2020-10-08 US US17/066,410 patent/US11965017B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-07 AU AU2021202131A patent/AU2021202131B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-21 JP JP2022069976A patent/JP2022109968A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2232760C2 (ru) * | 1998-10-23 | 2004-07-20 | Акцо Нобель Н.В. | Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе |
US20030040097A1 (en) * | 1999-03-01 | 2003-02-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
US20060040867A1 (en) * | 1999-03-05 | 2006-02-23 | Leland Shapiro | Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of bacterial infections |
WO2002050287A2 (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Multifunctional protease inhibitors and their use in treatment of disease |
US20030073217A1 (en) * | 2000-12-18 | 2003-04-17 | Barr Philip J. | Multifunctional protease inhibitors and their use in treatment of disease |
WO2004039397A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Switch Biotech Ag | Use of alpha 1-antichymotrypsin polypeptides, or nucleic acids encoding them, in combination with alpha 1-antitrypsin polypeptides, or nucleic acids encoding them, for treatment and/or prevention of diabetes-associated and/or arterial poorly healing wounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NOCENTINI G et. al. "Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-related (GITR)-Fc fusion protein inhibits GITR triggering and protects from the inflammatory response after spinal cord injury" Mol Pharmacol 2008, pp. 1610-21. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2728861C1 (ru) | Слитые серпиновые полипептиды и способы их применения | |
RU2639526C2 (ru) | Слитые полипептиды, содержащие домен wap, и способы их применения | |
JP6737781B2 (ja) | セルピン融合ポリペプチド及びその使用方法 | |
NZ727846B2 (en) | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof | |
NZ619023B2 (en) | Serpin fusion polypeptides and methods of use thereof | |
NZ619035B2 (en) | Wap domain fusion polypeptides and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200424 |