KR101509020B1 - 알파 1 안티트립신 융합 분자에 대한 조성물, 방법 및 용도 - Google Patents
알파 1 안티트립신 융합 분자에 대한 조성물, 방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 재조합 alpha-1 antitrypsin(α-1 antitrypsin, 이하 'AAT'라 함) 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 재조합 AAT는 다른 형태의 AAT 보다 더 용이하게 정제되고, 천연 AAT 또는 다른 상업적인 AAT 조제물과 비교하여 증가된 항 염증 및 항 면역활성을 가진다. 또 10-배 이상 적은 양의 재조합 AAT (rAAT)가 질환의 예방 또는 치료에 현재 형태의 AAT의 대체제로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 재조합 alpha-1 antitrypsin(α-1 antitrypsin, 이하 'AAT'라 함) 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 재조합 AAT는 다른 형태의 AAT 보다 더 용이하게 정제되고, 천연 AAT 또는 다른 상업적인 AAT 조제물과 비교하여 증가된 항 염증 및 항 면역활성을 가진다. 또 10-배 이상 적은 양의 재조합 AAT (rAAT)가 질환의 예방 또는 치료에 현재 형태의 AAT의 대체제로 사용될 수 있다.
일반적으로 AAT(alpha-1 antitrypsin) 정상 혈청 농도는 1.3에서 3.5 mg/ml 범위이다. 어떤 조건 하에서 AAT는 용이하게 조직 공간으로 확산되고 타겟 프로테이즈 주로 호중구 elastase와 1:1 복합체를 형성한다. trypsin, chymotrypsin, cathepsin G, plasmin, thrombin, tissue kallikrein, 및 factor Xa와 같은 다른 효소도 기질로 작용할 수 있다. 다음 그 효소/저해제 복합체는 SEC(serpin-enzyme complex ) 수용체와 결합하여 순환계로부터 제거되어 간과 지라에서 대사된다.
AAT (alpha-1 antitrypsin) 항 염증 활성은 serine proteases, 특히 호중구 elastase를 저해하는 그들의 능력으로 전통적으로 생각되어 왔다. 이것은 AAT 결핍을 가지는 환자에 대한 치료에서 그것의 용도에 기반한다. 현재 인간 용도에 통상적으로 사용되는 AAT는 다른 AAT-관련된 활성에 대한 것이 아니라 항 elastase 유닛에 의하여 표준화되었다. 이 통상적으로 유용한 제형은 모아진 인간 혈장에서 정제된다 그러나 이들은 그들이 다른 혈청 단백질을 포함하기 때문에 순수하지 않다. 인 비트로 뿐 아니라 인 비보 모델에서 인간 AAT에 대한 대부분의 연구는 각각이 인간에 사용이 승인된 serine protease 저해 활성에 따른 이들 통상적으로 유용한 조제물의 용도에 의존한다. 여러 AAT 결핍 상태를 가지는 인간에서 AAT 주입은 비록 안전하다고 간주되지만, 오염된 단백질들의 역할은 미지로 남아있다. 본 발명의 일부 구현예는 오염된 동시 정제되는 혈청 단백질의 이슈를 극복하기 위한 높은 순도 및 높은 활성을 가지는 AAT의 재조합 형태의 신속한 생성을 보고한다.
AAT 치료의 한 결점은 통상적으로 유용한 AAT는 인간 혈액 공여자로부터 분리되고 따라서 공급이 가능할 수 있는 혈청에 제한된다. 치료제 AAT의 용도는 그것의 적용증이 COPD(chronic pulmonary obstructive disease ) 및 AAT 대체 치료와 같은 현재 유용성에 제한되지 않기 때문에 성장하고 있다.
[선행특허문헌]
대한민국 특허공개번호 제1020060010740호
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 AAT 결손 장애 또는 AAT 반응성 질환을 치료하기 위하여 효과적인 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 알파-1 안티트립신(AAT)을 코딩하는 핵산; 및 변형된 힌지 부위를 포함하는 면역글로불린 절편을 코팅하는 핵산을 포함하는 핵산 구축물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 핵산 구축물은 서열번호 1 또는 서열번호 2에 기재된 염기서열을 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 면역절편은 Fc 또는 IgG2의 돌연변이 또는 트런케이트된 분자인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 구축물은 상기 AAT 및 그것의 카르복시말단 절편이 상기 면역절편에 그것의 N-말단 엔드를 통하여 연결되는 것을 특징으로 하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 N 말단에서부터 시작하여 (i)알파-1 안티트립신(AAT) 또는 그것의 최종 80 개 또는 36개 아미노산 잔기 절편, (ii) 펩타이드 링커, 및 (iii) Fc 또는 IgG2의 돌연변이 또는 트런케이트된 면역절편을 포함하는 융합 폴리펩타이드을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 융합 폴리펩타이드는 서열번호 3 또는 4에 기재된 아미노산 서열을 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 핵산 구축물 또는 융합 폴리펩타이드를 포함하는 재조합 세포 클론을 제공한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 융합 폴리펩타이드 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 본 발명은 상기 본 발명의 핵산 구축물 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 설명하다.
본 발명의 일부 구현예들은 혈청 유래 AAT와 유사한 AAT 결손 조건 또는 AAT 반응성 질환을 치료하기 위하여 효과적인 재조합 형태의 인간 alpha 1 antitrypsin를 보고하고 일부 구현예에서는 혈청 유래 AAT 보다 더 효과적이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 조성물 및 방법들은 면역 분자 또는 그들의 절편(예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, Fc 등)과 연관되거나 융합된 AAT(예를 들어 인간 또는 다른 포유류)와 관련된다. 다른 구현예들에서, 융합 단백질들은 트런케이트된 버전의 AAT를 포함할 수 있다. 이들 구현예에 따르면, 일부 융합 폴리펩타이드는 AAT의 아미노 말단 또는 그것의 절편의 아미노 말단을 통하여 연결될 수 있다. 일부 구현예들은 Fc와 같은 면역글로불린 분자와 연결되거나 융합된 AAT의 구축물과 관련된다. 일부 구현예들에서 AAT 또는 그것의 C말단 펩타이드 절편은 IgG1 또는 IgG2로부터 유래된 Fc와 연결될 수 있다. IgG2 유래된 Fc는 예를 들어 인간 IgG1의 Fc가 골수세포 상 보체(complement) 수용체에 결합되고 IgG2는 그러하지 않고, 따라서 보체 수용체와 이 상호작용을 회피할 수 있기 때문에 사용될 수 있다. 다른 구현예들에서, 약 1에서 약 20개 부가적인 아미노산을 가지는 융합 폴리펩타이드를 생성하기 위하여 링커는 AAT 또는 AAT 펩타이드 및 면역 분자 사이에서 사용될 수 있다.
세 독특한 타입의 Fc-gamma (g) 수용체가 가능: 표기된 FcgRI, FcgRII, 및 FcgRIII가 인간 백혈구 상에서 발견된다.
Fc IgG2는 힌지 부위에 12 아미노산을 가지고 Fc IgG1 보다 덜 유연하다. 이 IgG2 의 12 아미노산 부위는 우수한 분자를 생성하기 위하여 이 힌지 부위를 돌연변이하기 위하여 본 발명의 일부 융합 구축물에서 돌연변이, 트런케이트 또는 확장될 수 있다. 또한 Fc IgG2는 프로테이즈에 저항성이고 상술한 것과 같이 고 친화 FcgRI에 결합하지 않을 뿐 아니라, 보체를 활성하는 능력도 약하다. 일부 구현예에서, 융합단백질에 사용된 Fc는 IgG1 또는 IgG2 또는 IgG3 또는 IgG4 유래일 수 있다. 일부 구현예에서, Fc 분자들은 예를 들어 면역 분자를 통하여 다이설파이드 결합에 의하여 연결된 Fc-AAT의 다이머를 제조하기 위하여 AAT 분자들과 연결될 수 있다. 본 발명의 분자들은 예를 들어 Protein A 컬럼, 다른 친화 정제 방법 또는 다른 신속한 정제 방법을 사용하여 신속하게 정제될 수 있다.
serine protease 저해 이외에 다른 AAT 활성과 관련하여 AAT는 몇 가지 기작에 의하여 항염증 특성을 수행한다 . 일부 구현예에서, 여러 재조합 트런케이트 및 돌연변이 형태의 천연 인간 AAT (예를 들어 394 AA, Mr 약 51,000 또는 다른 AAT 제형)는 분자의 항염증 특성을 평가하기 위하여 제조된다.
일부 구현예에서 재조합 생성된 융합 펩타이들의 C 말단 부위의 인간 AAT는 caspase-1 활성 감소, IL-1베타 생성 또는 독성 활성을 억제하기 위하여 생성된다.
치료제 농축물 AAT를 얻기 위한 현재의 경향은 혈액 공여자의 혈청으로부터 AAT를 얻는 것이고 이것은 제한된 공급원과 시장성 있는 산물을 얻기 위해서 광범위한 정제 단계가 소요된다.
본 발명의 일부 구현예는 공지된 AAT 방법 또는 치료에 사용되기 위한 통상적인 조제물과 비교하여 큰 활성과 큰 기능성을 가지는 재조합 AAT 구축물을 생성하는 것과 관련된다.
본 발명의 구축물의 AAT 분자는 전체적으로 천연 alpha-1 antitrypsin, 또는 그것의 절편, 또는 그것의 유도체, 또는 AAT의 돌연변이 형태, 현저한 serine protease 저해제 활성을 가지지 않는 AAT 분자 또는 그것의 alleles, 또는 그것의 아나로그 또는 그것의 융합단백질과 관련될 수 있다. 이들 구현예에 따르면, 구축물은 면역 절편과 연결된 다이머 AAT 구축물(예를 들어 두 분자의 AAT와 연결된 Fc 절편)을 포함할 수 있고 여기서 Fc-AAT 구축물은 하나 이상의 다이설파이드 결합에 의하여 연결된다. 예를 들어 도 1 및 2 참조. 이들 구현예에 따르면 본 발명의 재조합 AAT 분자들은 융합 폴리펩타이드(예를 들어 다이머 또는 모노머 형태)로 사용되거나 정제 후 그것의 면역분자로부터 절단되고 통상적인 조제물과 비교하여 감소된 농도로 사용될 수 있다. 일부 예에서 이들 분자들은 대조군과 비교하여 면역 및 염증 기능을 조절하거나 사이토카인을 저해하기 위하여 조성물에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서 대상은 포유류이고, 그 포유류는 인간이다.
일부 구현예는 AAT 치료가 필요한 대상을 치료하기 위하여 재조합 AAT 또는 융합 단백질 또는 그것의 C 말단 융합 분자를 사용하는 것과 관련된다.
또한 본 발명을 통하여 Fc에 융합하지 않은 AAT는 CHO 세포에 발현되지 않는 반면에 본 발명의 AAT-Fc 만 CHO에서 발현이 잘되는 것은 알 수 있다.
방사선 보호 및 암
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물(예를 들어 구축물 조성물) 및 방법들이 대상에 대한 방사선의 불리한 효과를 조절하는 것과 관련된다. 일부 구현예에서 조성물과 방법들은 예를 들어 암을 가지거나 악성종양 발생이 의심되는 대상에 투여하는 경우에 방사선 치료 를 가지는 대상을 치료하는 것과 관련된다.
일부 구현예는 암 치료를 수행하는 대상의 치료에 관련된다. 이들 구현예에 따라, 암 치료를 수행하는 대상은 치료의 해로운 효과를 감소시키거나 예방하기 위하여 본 발명의 조성물로 처리될 수 있다 . 암 치료는 방광암, 유방암, 신장남, 백혈병, 폐암, 골수암, 설암, 전립선암, 위암, 대장암, 자궁암, 흑색종, 췌장암, 뇌암, 안암, 피부암 및 다른 공지된 암의 치료를 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
일부 부작용은 방사선 노출 및 심지어는 방사선 치료 또는 화학요법의 부작용으로 나타날 수 있다. 본 발명의 일부 구현예는 본 발명의 조성물로 대상을 치료하여 대상에서 이들 부작용을 감소 또는 예방하는 것과 관련된다. 조성물들은 재조합 형태의 AAT 및/또는 재조합 형태의 AAT C말단 펩타이드(예를 들어 80 mer, 36 mer 등)을 포함할 수 있다. 방사선 치료의 부작용은 세포 손상, 통증, 부종, 국소 염증 등을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일부 구현예들은 전립선 암 발생 의심 또는 전립선암 발생한 대상을 치료하는 것과 관련된다. 이들 구현예에 따라 전립선 암 발생 의심 또는 전립선암 발생한 수컷은 방사선 치료 및/또는 화학요법 전, 후 또는 동안에 디를 치료의 부작용을 감소시키기 위하여 본 발명의 조성물로 처리될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예들은 이식 전에 기관 또는 세포 보존과 관련된다. 예를 들어 트랜스포트 동안에 보호 또는 다른 보존 방법은 기관, 조직 또는 세포들을 본 발명의 조성물에 노출시켜서 향상될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서 본 발명의 조성물들은 조합 치료를 더욱 포함할 수 있다. 예를 들어 조합 치료들은 하나 이상의 인터페론, betaseron, beta-interferon을 포함하는 인터페론 유도체 등을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
여러
펩타이드들의
구축물
본 발명의 구현예들은 AAT로부터 유래한 하나 이상의 카르복시말단 펩타이드들을 가지는 재조합체(예를 들어 AAT의 후반 80 아미노산에서 발견된 AAT의 C말단 펩타이드 또는 AAT의 후반 36 아미노산들에서 발견되는 AAT의 C말단 펩타이드 등) 또는 재조합 AAT 제조 및 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서 조성물은 예를 들어, AAT 및 그것의 유도체에 해당하는 카르복시말단 아미노산을 포함하는 일련의 펩타이드들을 투여하는 AAT 치료가 필요한 대상을 치료하기 위한 구축물을 포함시킬 수 있다. 이 펩타이드들은 FVFLM , FVFAM , FVALM , FVFLA , FLVFI , FLMII , FLFVL, FLFVV, FLFLI, FLFFI, FLMFI , FMLLI, FIIMI, FLFCI, FLFAV, FVYLI, FAFLM, AVFLM을 포함하는 펜타펩타이드들, 및 융합 구축물의 일부인 그것의 조합을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서 구축물, 약학 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 AAT 펩타이드들은 C말단 아미노산에 연결된 394 아미노산의 천연 AAT(가장 일반적인 형태는 서브타입 M1, M2, M3 등을 가지는 M 타입)의 모든 및 어떠한 특이적인 AAT 펩타이드들을 포함할 수 있다. 본 발명의 모든 AAT 폴리펩타이드들은 항염증 활성 및/또는 면역 조절 활성을 포함한다. AAT 또는 AAT-유사 활성을 촉진하는 연속적인 아미노산의 조합은 315-394, 325-384, 358-394, 340-380 등의 범위와 같은 아미노산을 사용할 수 있다. 또한 카르복시말단의 5-mers, 10-mers, 15-mers, 20-mers, 25-mers, 30-mers, 35-mers 등과 같은 연속적인 아미노산 서열의 조합이 사용될 수도 있다.
일부 구현예들은 전체 AAT 분자 또는 AAT의 카르복시말단 아미노산 부위로부터 유래한 펩타이드 분자들을 IgG (예를 들어 힌지 부위의 길이를 감소시키거나 그것을 전체적으로 제거하기 위한 트런케이트된 IgG 분자, Fc 또는 돌연변이 Fc) 또는 그것의 절편에 연결하는 것을 포함하는 재조합 융합 폴리펩타이드 또는 단백질을 생성하는 것과 관련된다. 일반적인 형태의 AAT는 하기에 나타낸다. 본 발명의 일 구축물은 예를 들어 전체 AAT, 리더 서열 및 면역글로불린 분자의 Fc 부위로 언급된다. 이 구축물들은 본 발명의 조성물에서 다이머 또는 모노머 형태로 사용될 수 있다. 이들 구현예에 따라 약학적으로 수용가능한 조성물은 Fc-AAT의 다이머 또는 Fc-AAT의 모노머 또는 Fc로부터 절단된 AAT 또는 그것의 조합 및 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 또한 포인트 돌연변이는 신규 Fc-AAT 분자를 생성하고 힌지 부위의 유연성을 감소시키기 위하여 Fc 부위에 만들 수 있다.
EDPQGDAAQKTDTSHHDQDHPTFNKITPNLAEFAFS LYRQLAHQSNSTNIFFSPVSIATAFAMLSLGTKADTHDEILEGLNFNLTEIPEAQIHEGF QELLRTLNQPDSQLQLTTGNGLFLSEGLKLVDKFLEDVKKLYHSEAFTVNFGDTEEAKKQINDYVEKGTQGKIVDLVKELDRDTVFALVNYIFFKGKWERPFEVKDTEEEDFHVDQATTVKVPMMKRLGMFNIQHCKKLSSWVLLMKYLGNATAIFFLPDEGKLQHLENELTHDIITKFLENEDRRSASLHLPKLSITGTYDLKSVLGQLGITKVFSNGADLSGVTEEAPLKLSKAVHKAVLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK
다른 구현예에서 AAT 프로테이즈 결합 도메인들은 분자의 프로테이즈 기능은 감소 또는 제거하고 elastase 활성은 저해하지 않기 위하여 돌연변이 될 수 있다;이들 분자들은 본 발명의 구축물에 사용될 수 있다 . 일부 구현예들에서, 돌연변이 된 AAT는 본 발명의 방법에 의하여 AAT 구축물을 생성하기 위하여 사용될 수 있다. 다른 구현예들에서 돌연변이 된 분자는 항 염증 효과 및/또는 면역조절 효과는 유지되고 AAT 치료가 필요한 대상에서 항 염증 분자로 사용될 수 있다.
상기 방법들 각각에서 알파-antitrypsin 또는 그것의 C말단 펩타이드 유도체들은 본 발명의 조합에서 사용된다. 이들 펩타이드 유도체들은 AAT의 후반 80 C말단 유래 아미노산을 포함하는 펩타이드, GITKVFSNGA, DLSGVTEEAP, LKLSKAVHKA, VLTIDEKGTE, AAGAMFLEAI, PMSIPPEVKF, NKPFVFLMIE, QNTKSPLFMG, KVVNPTQK, LEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLM; 및 LEAIPMSIPPEVKFNKPFVF, GADLSGVTEEAPLKLSKAVHKA VLTIDEKGTEAAGAMFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK 또는 그것의 조합을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
일부 구현예들에서 SEC 수용체들에 결합할 수 있는 AAT 유래 C말단 펩타이드들 또는 재조합 AAT의 조성물 또는 AAT 유사 활성을 가지는 조성물들은 그것이 필요한 대상에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서 AAT 유래 펩타이드들은 5-mers, 10-mers, 20-mers, 25-mers, 30-mers, 35-mers, 40-mers, 50-mers, 및 80 mer까지의 AAT 분자를 포함할 수 있고, 여기서 현저한 serine protease 저해제 활성을 가지지 않는 펩타이드들은 AAT의 C말단으로부터 유래되고 방사선 치료를 받고 있는 대상을 치료하는 경우등에 사용될 수 있다 .
본 발명의 일 구현예에서, 구축물은 SEC 수용체와 연결되거나 관여하는 화합물들을 포함할 수 있다. 또한 5-mers 또는 10-mers 또는 20-mers 또는 30-mers 또는 이상의 아미노산의 조합이 사용될 수 있다. 본 발명에서 C말단 쪽 후반을 C말단으로 명명한다. 일부 구현예들에서 C말단으로부터 뒤쪽으로 가는 AAT의 카르복시 도메인은 종 차이 중에서 대부분 보존되는 아미노산들로 정의되고 AAT의 프로테이즈 결합 도메인에 관여하지 아니한다. 또한 다른 구현예들에서 AAT protease 결합 도메인은 그 분자의 protease 기능을 감소시키거나 제거하기 위하여 돌연변이 될 수 있고 이 분자들은 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 다른 구현예들에서 돌연변이 된 AAT-관련 분자들은 그것의 항염증 및/또는 면역조절 효과를 보유할 수 있다. 본 발명의 카르복시 도메인은 다른 AAT 활성을 가지는 넌-프로테이즈(non-protease) 결합 도메인이다.
상기 기재된 방법 각각에서 본 발명의 조성물들은 AAT의 카르복시말단유래 된 펩타이드를 포함한다. 일부 구현예들에서 본 발명의 방법 및 조성물들에서 사용되 AAT-연결된 분자들은 천연 AAT, 다른 AAT M-types 타입 또는 다른 AAT 분자들을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 융합 분자들의 재조합체와 비교 및/또는 대조군들을 위한 통상적으로 이용가능한 조제물들은 AralastTM (Baxter), ZemairaTM (Aventis Behring), ProlastinTM or ProlastinCTM (Talecris), Aprotonin TM 또는 TrasylolTM (Bayer Pharmaceutical Corporation), UlinistatinTM (Ono Pharmaceuticals, Inc.), 및 흡입 및/또는 주사 가능한 AAT (Kamada, Ltd., Israel), 또는 다른 통상적으로 이용 가능한 AAT 조성물 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.
다른 구현예들은 인간 AAT의 돌연변이체에 관련되고 그 돌연변이체는 증가된 항 염증 활성을 가진다. 돌연변이체를 생성하는 공지 기술들이 가능하다. 일부 구현예들은 현저한 serine protease 저해제 활성을 가지지 않는 hAAT를 제조하기 위하여 부위 특이적 돌연변이화를 사용하는 것을 포함한다(실시예 참조). 일부 구현예들에서 융합 분자들은 FC (예를 들어 IgG1, 2, 3 또는 4)를 RCL 내에서(예를 들어 천연 AAT의 아미노산 355-363) 하나 이상의 아미노산들에서 하나 이상의 점 돌연변이를 가지는 AAT 돌연변이체를 연결하는 것을 포함하고, 여기서 상기 AAT 돌연변이체는 현저한 serine protease 저해 활성을 가지지 아니하고 RCL은 인택트하게 유지한다.
약학 조성물
본 발명의 구현예는 인 비보에서 약학적 투여에 적합한 생물학적으로 양립 가능한 형태로 대상에 조성물들의 투여 제공한다. '인 비보에서 약학적 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태'란 활성성분의 치료 효과가 독성 효과를 압도하는 활성 성분(약학적 화합물, 단백질, 유전자, 항체 등)의 투여되는 형태를 의미한다. 치료 조성물의 치료적으로 활성 양의 투여는 원하는 결과를 달성하기 위하여 필요한 시간의 기간, 용량에서 효과적인 양으로 정의된다. 예를 들어 화합물의 치료적으로 활성 양은 질병 상태, 연령, 성별 및 체중에 따라 변할 수 있다.
AAT 또는 그것의 펩타이드 절편 또는 그것의 아나로그 또는 그것의 돌연변이체 또는 그것의 기능적 유도체를 포함하는 약학적 조성물은 예를 들어 대상에 피하, 정맥내, 심장내, 근육내, 경구투여, 흡입, 경피 적용, 질내 적용 국소 적용, 비내 또는 직장 투여로 투여될 수 있다. 투여의 경로에 의존하여, 활성 화합물은 그 화합물을 불활성화하는 천연 조건, 산, 효소에 의한 분해로부터 그 화합물을 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 바람직한 구현예에서 그 화합물은 경구 투여될 수 있다, 또 다른 바람직한 구현예에서 그 화합물은 정맥내 투여될 수 있다. 특정 구현예에서 그 조성물은 흡입과 같은 비내 투여될 수 있다.
화합물(예를 들어 펩타이드, 단백질, 융합 단백질 또는 그것의 혼합물)은 적당한 담체 또는 희석제로 대상에 투여될 수 있다. 본 발명에서 '약학적으로 수용 가능한 담체'는 식염수 및 수용성 버퍼 용액과 같은 희석제를 포함할 수 있다.
주사용 용도에 적합한 약학 조성물은 당 업계에 공지된 방법에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들어 멸균 주사용 용액 또는 현탁액의 조제를 위한 멸균 수용액 또는 현탁액 및 멸균 분말이 사용될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요한 경우에 한 상기 구성성분 또는 그것의 조합과 적당한 용매에서 필요한 양으로 활성 화합물(예를 들어 세린 프로테이즈 활성을 감소시키는 화합물)을 혼합하고 여과된 살균을 수행하여 조제될 수 있다.
수용성 조성물은 수용성 매질 또는 약학적으로 수용 가능한 담체 내에 용해 또는 분산된 효과적인 양의 치료 화합물, 펩타이드 에피토픽 코어 부위, 촉진제, 저해제 및 그 유사체를 포함할 수 있다.
그 제형은 상기 기술한 주사 가능한 용액의 타입과 같은 여러 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다. 서방 캡슐, 지효성(timed-release) 마이크로캡슐 및 그 유사체가 채택될 수 있다.
활성 치료 성분들은 혼합물 내에서 용량 당 약 0.0001에서 1.0 mg 또는 약 0.001에서 1.0 또는 심지어 1에서 10 gram을 포함하기 위하여 조제될 수 있다. 정확한 용량 및 치료 지속은 공지된 테스팅 프로토콜 또는 공지된 모델 시스템에서 그 조성물의 테스트를 사용하여 수식적으로 결정될 수 있다. 용량은 질환의 중증도에 따라 변한다. 일부 구현예에서 그 조성물 범위는 대상에 매일 또는 매주 10에서 75 mg/kg 사이일 수 있다. 치료적으로 효과적인 양의 알파-antitrypsin, 펩타이드 또는 알파-antitrypsin 또는 펩타이드와 유사한 활성을 가지는 약제는 몰농도로 측정되고 약 1 nM에서 약 2 mM 범위일 수 있다.
또 다른 구현예에서 비내 용액 또는 스프레이, 에어로졸 또는 흡입제가 관심 있는 화합물의 운반에 사용될 수 있다.
리포좀 또는 미세캡슐이 공지된 실험실 기술에 따라 조제되고 치료제 운반 시스템으로 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서 약학적 구축물 조성물들은 현저한 serine protease 저해제 활성을 가지지는 않으나 다른 알파-antitrypsin 활성은 가지는 AAT 분자로부터 유래된 구축물에 관련된다. 예를 들어 본 발명의 융합 폴리펩타이드는 현저한 프로테이즈 저해 활성이 없는 융합 폴리펩타이드일 수 있다.
일부 구현예들에서 본 발명의 조성물은 임플란트 또는 서방 조성물을 통하여 경구, 전신적으로 투여될 수 있다.
단백질 및 구축물들 발현
일단 타겟 유전자 또는 한 유전자의 부분이 결정되면 그 유전자는 적절한 발현 시스템으로 삽입될 수 있다. 그 유전자는 여러 다른 재조합 DNA 발현 시스템에서 발현되어 많은 양의 폴리펩타이드 산물을 생성하고 그 후 정제되고 본 발명의 조성물 및 방법들에서 사용될 수 있다.
당업자에 공지되니 발현 시스템의 예들은 E. coli 같은 박테리아 Pichia pastoris와 같은 효모, baculovirus, 및 Cos 또는 CHO 세포와 같은 포유류 발현 시스템을 포함한다.
융합 폴리펩타이드를 코딩하는 유전자 절편 또는 AAT 유전자는 표준 서브클로닝 방법에 의하여 발현 벡터로 삽입될 수 있다. 대장균 발현 벡터가 융합 단백질로 재조합 폴리펩타이드를 제조하는데 사용될 수 있다. 그러한 융합 단백질 발현 시스템의 예는 glutathione S-transferase system (Pharmacia, Piscataway, NJ), the maltose binding protein system (NEB, Beverley, MA), the FLAG system (IBI, New Haven, CT), 및 6xHis system (Qiagen, Chatsworth, CA) 등이 있다.
본 발명에서 "engineered" 및 "재조합" 세포는 외래 DNA 절편 또는 유전자를 인간의 손을 통하여 삽입되어진 세포를 의미한다.
돌연변이체 또는 야생형이든 재조합 코딩된 단백질 또는 펩타이드를 발현하기 위하여 당업자는 하나 이상의 프로모터와 작동적으로 연결되거나 조절 하에서 하나의 분리된 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제조할 수 있다.
발현에 유용한 세포 타입은 재조합 박테이오파지 DNA, 플라즈미드 DNA 또는 코스미드 발현벡터로 형질전환 된 E. coli 및 B. subtilis 와 같은 박테리아를 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
원핵생물의 일 예들은 E. coli strain RR1, E. coli LE392, E. coli B, E. coli X 1776 (ATCC No. 31537), E. coli W3110 (F-, lambda-, prototrophic, ATCC No. 273325); Bacillus subtilis; Salmonella typhimurium, Serratia marcescens, 및 여러 Pseudomonas 종들이다.
재조합 DNA 구축에서 가장 일반적으로 사용되는 프로모터는 베타-lactamase (penicillinase), lactose 및 tryptophan (trp) 프로모터 시스템을 포함한다.
Saccharomyces에서 발현을 위하여 예를 들어 플라즈미드 YRp7가 일반적으로 사용된다(Stinchcomb et al ., 1979; Kingsman et al ., 1979; Tschemper et al ., 1980). 효모 벡터에서 적당한 프로모팅 서열은 3-phosphoglycerate kinase (Hitzeman et al ., 1980)에 대한 프로모터를 포함한다.
적당한 발현 플라즈미드를 구축하는 곳에서, 이들 유전자들과 연결된 종결 서열이 mRNA의 폴리아데닐화 및 종결을 제공하기 위하여 발현되기를 희망하는 서열의 발현벡터 3'에 연결된다.
미생물 이외에, 다세포 생물 유래 세포 배양이 숙주로 사용될 수도 있다. 포유류 세포 이외에 곤충 세포 시스템, 식물 세포 시스템도 가능할 수 있다.
유용한 포유류 숙주 세포 주의 예들은 VERO 및 HeLa 세포, Chinese hamster ovary (CHO) 세포주, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, 3T3, RIN 및 MDCK 세포주이다.
프로모터들은 포유류 세포 지놈(예를 들어 metallothionein promoter) 또는 포유류 바이러스 지놈 유래(예를 들어 adenovirus late promoter; the vaccinia virus 7.5K promoter)일 수 있다.
특정 시작 신호들이 분리된 핵산 코딩 서열의 효과적인 번역에 필요되어 질 수 있다. 이들 신호는 ATG 시작 코돈 및 인접 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서 진핵 숙주 세포가 원하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있다. 그들은 본 발명의 바람직하게는 발현 카세트의 형태로 DNA 분자의 세포로의 삽입에 의하여 얻어질 수 있다. 타겟 분자의 DNA를 포함하는 세포의 선택은 통상적인 방법들을 사용하여 선택 마커 폴리펩타이드를 선택하여 수행될 수 있다.
일부 구현예에서 관심있는 DNA 분자는 진핵 숙주 세포의 지놈에 삽입된다. 선택가능한 마커 폴리펩타이드의 존재에 대한 선택 그리고 따라서 발현을 위하여 세포의 초기 수득 동안에 수행될 수 있다. 일부 구현예들에서 선택 물질은 선택가능한 마커 폴리펩타이드를 발현하는 세포를 선택하기에 충분한 농도 또는 더 낮은 농도에서 배양 시기 동안에 배양 배지에 존재한다.
세포를 배양 또는 증식하는 조건(예를 들어 Tissue Culture, Academic Press, Kruse and Paterson, editors (1973) 참조) 및 재조합 산물의 발현을 위한 조건은 당업자에 공지되어 있다. 일반적으로 포유류 세포 배양의 생산성을 최대화하는 실질적인 기술, 원리, 프로토콜은 Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach (M. Butler, ed., IRL Press, 1991)에 기재되어 있다.
일부 구현예들에서 발현된 단백질은 세포 또는 배양 배지 또는 양자 모두로부터 수집(분리)된다. 그것은 공지된 방법인 예를 들어 여과, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 더욱 정제될 수 있다.
각각 tk-, hgprt- 또는 aprt- 세포에서 herpes simplex virus thymidine kinase, hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, 및 adenine phosphoribosyltransferase 유전자들을 포함하나 이에 한정되지 아니하는 많은 수의 선택 시스템이 사용될 수 있다.
면역 분자(예를 들어 Fc 부분)을 사용하여 생성된 본 발명의 구축물은 여러 친화 컬럼 또는 친화 매트릭스(예를 들어 Protein A)를 사용하여 분리될수 있다. 일부 구현예들에서 본 발명의 구축물의 정제는 분해 등로부터 항 염증 또는 면역 조절 활성 또는 다른 AAT-관련된 활성들을 보존하기 위하여 최소 단계를 사용하여 수행될 수 있다. 이들 구현예들에 따라, 본 발명의 구축물의 정제는 단일 단계(예를 들어 Fc-AAT 분자의 protein A 컬럼 정제)에 의할 수 있다(예를 들어 Kin-Ming et al. Protein Engineering vol.11 no.6 pp.495-500, 1998; expression/Fc/Fc-X/fusion protein; and diabody technologies 참조).
본 발명의 AAT 구축물들을 제조하기 위하여 그 자체에 가역적으로 결합(예를 들어 다이설파이드 결합 또는 다른 결합)할 수 있는 단백질 또는 펩타이드를 코딩하는 핵산이 사용될 수 있다. 이들 구현예들 중 일부에 따라, AAT 또는 카르복시말단 절편에 연결된 면역 분자의 절편 또는 부분은 만약 증가된 면역성이 치료 목적에 필요하지 않으면 필수적으로 비 면역적일 수 있다. 본 발명의 구축물들은 유리한 면역 또는 염증 효과를 유도; 또는 예를 들어 일부 전 염증성 사이토카인들의 존재를 감소시켜서 불리한 면역 또는 염증 효과를 감소 또는 제거하기 위하여 사용될 수 있다.
분리된 단백질들
일부 구현예들에서 천연 폴리펩타이드는 돌연변이 되거나 그러하지 아니하면 serine protease 저해제 활성을 제거 또는 감소시키기 위하여 처리되고 그 후에 본 발명의 구축물들에 사용되고 위하여 분리된다. 일부 특정 구현예들에서 serine protease 저해제 활성은 현저한 활성이 없게 감소된다. 또 다른 구현예에서 본 발명의 폴리펩타이드는 주로 재조합 DNA 기술에 의하여 생성된다. 또는 표준 펩타이드 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 또한 예를 들어 AAT 조성물은 serine protease 저해제 활성을 감소 또는 제거하기 위하여 처리될 수 있고 또는 현저한 serine protease 저해제 활성이 없거나 감소된 AAT 폴리펩타이드가 분리될 수 있다. 이들 AAT 분자들은 그 후에 신속한 생산 및 정제를 위하여 본 발명의 구축물에 사용될 수 있다.
"분리된" 또는 "정제된" 단백질 또는 그것의 생물학적으로 활성 부위는 그 단백질이 유래한 세포(예를 들어 클론) 또는 조직 공급원으로부터 세포 물질 또는 다른 오염 단백질이 실질적으로 없는 것 또는 화학적으로 합성한 경우에는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 것이다.
일부 구현예에서 폴리펩타이드를 코딩하는 뉴크레오타이드는 펩타이드 또는 단백질을 생성하기 위하여 공지된 어떠한 구축물에 삽입될 수 있다. 이들 폴리펩타이드는 AAT의 후반 80 카르복시말단 아미노산 전부 또는 일부에 해당하는 연속적인 아미노산 서열을 가지는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 이들 폴리펩타이드는 본 발명의 구축물에서 사용될 수 있다(예를 들어 면역 분자 연결된 구축물(Fc)).
본 발명의 폴리펩타이드의 생물학적 활성 부위들은 단백질의 아미노산 서열로부터 유래된 또는 충분하게 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 본 발명의 생물학적으로 활성 부위는 예를 들어 5, 10, 20, 30, 40 또는 그 이상 아미노산 길이인 폴리펩타이드일 수 있다. 이 폴리펩타이드들 중 일부는 면역 분자에 연결될 수 있고 그 펩타이드는 항 염증 및/또는 항 면역 활성을 유지할 수 있다. 본 발명의 구축물은 그 구축물의 원하는 기능에 의존하여 감소 또는 트런케이드된 링커 부위(예를 들어 IgG2, IgG1, IgG4, IgG3, IgM 또는 IgD 등)를 가질 수 있다. 일부 구현예에서 감소된 유연성이 바람직하다.
현저한 serine protease 활성을 가지지 않는 AAT 분자들의 변이체가 예를 들어 점 돌연변이 또는 트런케이션과 같은 돌연변이화에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들어 점 돌연변이는 여전하게 RCL(reactive center loop)는 남아있는 반면에 AAT 또는 펩타이드가 가지는 serine protease 결합 능력은 방해 또는 억제되나 방사선 부작용을 조절하는 그 능력은 보존된 AAT 또는 그것의 유도체에서 생성될 수 있다.
융합
폴리펩타이드들
일부 구현예들에서 AAT 및/또는 그것의 아나로그 또는 펩타이드 유도체 또는 절편과 같은 물질이 융합 폴리펩타이드(AAT-관련된 분자들)의 부분일 수 있다. 일부 실시예에서 융합 폴리펩타이드는 AAT (예를 들어 천연 포유류 알파-antitrypsin) 또는 펩타이드 절편 또는 IgG 절편과 같은 면역절편일 수 있는 AAT-관련 분자와 연결된 또는 관련된 펩타이드 또는 다른 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서 AAT 폴리펩타이드 또는 펩타이드 융합 단백질은 GST 서열의 C 말단에 융합된 GST 융합 단백질일 수 있다. 융합 발현 벡터 및 정제 및 검출 수단들은 당 업계에 공지된다.
클론들
다른 구현예들은 본 발명의 융합 또는 재조합 분자의 분리된 클론 및 생성을 포함한다. 일부 구현예에서 본 발명의 클론은 대조군 AAT에 비하여 증가된 활성을 가지는 변형된 링커 부위를 가지는 Fc-AAT 분자(예를 들어 전장 AAT 또는 그것의 펩타이드 절편) 유래일 수 있다. 다른 구현예에서 다른 클론은 AAT 또는 그것의 절편 유도체에 연결된 IgG2 분자에 관련된다.
키트
추가적인 구현예에서, 상기 기술한 방법들, 조성물, 구축물(예를 들어 재조합 및/또한 융합 분자)을 가지는 편의적 사용을 위한 키트가 가능하다. 키트들은 AAT 융합 또는 재조합 구축물들(예를 들어 Fc-AAT; Fc-돌연변이체 AAT, Fc-AAT 펩타이드 절편, AAT 또는 AAT의 카르복시말단 유도체에 연결된 IgG2 돌연변이체), AAT 유래한 하나 이상의 펩타이드의 구축물들 , 돌연변이체 AAT 구축물 조성물, 유전자 치료 운반 시스템과 관련된 돌연변이체 AAT 분자 또는 다른 조합을 포함할 수 있다. 키트들은 적당한 용기 수단 (예를 들어 바이알, 튜브 등), 단백질 또는 펩타이드 또는 아나로그 물질 및 선택적으로 하나 이상의 부가적인 물질을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서 키트는 현저한 serine protease 저해제 활성을 가지지 않는 AAT, AAT 절편, 또는 AAT 아나로그 또는 폴리펩타이드의 구축물을 포함하나 이에 한정되지 아니하는 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같아, 본 발명의 재조합 AAT는 다른 형태의 AAT 보다 더 용이하게 정제되고, 천연 AAT 또는 다른 상업적인 AAT 조제물과 비교하여 증가된 항 염증 및 항 면역활성을 가진다. 또 10-배 이상 적은 양의 재조합 AAT (rAAT)가 질환의 예방 또는 치료에 현재 형태의 AAT의 대체제로 사용될 수 있다.
도 1은 Fc-AAT 구축물,
도 2는 다이설파이드 결합에 의하여 연결된 다이머 형태의 AAT-Fc의 개략도.
도 3은 사이토카인 발현에 대해서 기재된 융합 단백질의 효과의 항 염증 모델을 나타낸다.
도 4는 항 염증 분자, IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)의 자극에 대하여 본 발명의 구축물의 농도 범위를 사용한 히스토그램 도를 나타낸다.
도 5는 AAT-Fc가 당뇨 STZ-유도 마우스 모델에서 고혈당증을 억제하는 것을 나타낸 도면.
도 6 및 7은 인간 PBMCs에서 TNFα-유도된 IL-6 생성의 용량 의존적인 억제를 나타낸 그림. 도 6은 AAT-Fc 및 AAT 모두가 LPS-유도 IL-6 생성을 억제하는 것에 실패한 것을 나타내고, 도 7은 AAT-Fc는 용량의존적으로 TNFα-유도 IL-6 생성을 억제하는 것을 나타내고, AAT-Fc는 1000ng/ml에서 IL-6 생성을 완전하게 억제하였지만, 동일 양의 혈장 유래된 AAT는 IL-6 유도에 효과가 없다는 것을 나타낸다.
도 2는 다이설파이드 결합에 의하여 연결된 다이머 형태의 AAT-Fc의 개략도.
도 3은 사이토카인 발현에 대해서 기재된 융합 단백질의 효과의 항 염증 모델을 나타낸다.
도 4는 항 염증 분자, IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)의 자극에 대하여 본 발명의 구축물의 농도 범위를 사용한 히스토그램 도를 나타낸다.
도 5는 AAT-Fc가 당뇨 STZ-유도 마우스 모델에서 고혈당증을 억제하는 것을 나타낸 도면.
도 6 및 7은 인간 PBMCs에서 TNFα-유도된 IL-6 생성의 용량 의존적인 억제를 나타낸 그림. 도 6은 AAT-Fc 및 AAT 모두가 LPS-유도 IL-6 생성을 억제하는 것에 실패한 것을 나타내고, 도 7은 AAT-Fc는 용량의존적으로 TNFα-유도 IL-6 생성을 억제하는 것을 나타내고, AAT-Fc는 1000ng/ml에서 IL-6 생성을 완전하게 억제하였지만, 동일 양의 혈장 유래된 AAT는 IL-6 유도에 효과가 없다는 것을 나타낸다.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
재조합 인간 AAT 생산을 위한 발현 플라즈미드의 생성
실시예 1
일 예시적인 방법에서 Fc-AAT 구축물은 도면 1에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 예를 들어 인간 AAT 서열들은 발현 벡터, pCAGGS에 삽입될 수 있다. 이 예시적인 방법에서 1260 bp 인간 AAT cDNA를 인간 간 라이브러리로부터 분리되고 도 1에 기재된 것과 같이 pCAGGS로 삽입되었다. 다른 AAT 분자 또는 그것의 펩타이드 절편은 필요한 경우 1260 bp 서열의 위치에 사용될 수 있다. 이 실시 예에서, Chinese Hamster Ovarian (CHO) 세포는 그 구축물을 생성할 수 있는 세포를 제조하기 위하여 플라즈미드로 트랜스팩션되었다. 제한된 희석을 사용하여, AAT 클론을 선택하고 무혈청 배지에서 배양시켰다. 그 상등액을 수집하고 모아서 AAT 융합 단백질에 대해 분석하였다. 인간 AAT에 대한 항체를 사용하여, 약 55 kDa 밴드가 웨스턴 블럿 상에서 관찰되었다(데이터 도시 안함). 이 실시 예에서, 인간 IgG1 Fc 수용체는 Protein A를 사용하여 재조합 AAT를 정제하기 위하여 사용되었다. 융합 단백질을 생산하는 클론을 동정하고 aliquots를 향 후 사용을 위하여 동결하였다.
실시예 2
또 다른 예시적인 방법에서 도 1 및 2에 도시된 구축물은 정제되고 통상적인 AAT 조성물 또는 다른 공지된 AAT 조성물과 관련된 질환에 대한 치료 또는 방법에 사용될 수 있다. 일 구현예에서 면역 분자와 연결된 AAT 절편 또는 AAT 다이머가 사용될 수 있다.
일 예시 방법에서 인간 Fc IgG 플라즈미드(예를 들어. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 및IgD 등)은 Qiagen으로부터 구입하였다. 인간 cDNA는 잘리고 인간 Fc 벡터에 PCR 클로닝을 통하여 삽입되었다. 확인을 위하여 in-frame 서열을 수행하였다. 그 플라즈미드는 CHO 세포로 트랜스팩션되고 단일 클론을 얻기 위하여 제한된 희석 후 몇 안정화된 클론을 분리하였다. 그 안정화된 클론을 확장하고 무혈청 배지를 사용하여 선택하였다. 대규모 세포 배양을 수행하고 그 상등액을 수집하여 모았다.
그 상등액 구축물을 단일 스텝 Protein A 매트릭스를 사용하여 정제하였다. 인간 Fc-AAT를 glycine (pH 2.4)을 사용하여 용출한 후 신속하게 pH 7.4로 중화하였다. SDS PAGE는 환원 조건 하에서 단일밴드를 나타내었다. 일 예시적 방법에서 그 정제된 Fc-AAT를 elastase 활성의 저해에 대해 통상적인 AralastTM와 비교하였다. Fc-AAt 구축물을 가지는 클론을 동정하고 증식한 후 aliquots를 동결하고 추후 사용을 위하여 저장하였다.
인간 AAT Fc의 정제: 융합 단백질의 웨스턴 블럿은 두 Fc-AAT 분자의 인택트 다이머를 나타내는 밴드(약 170 kDa)를 나타낸다. 웨스턴 블럿 상에서 다른 래인은 융합 단백질에서 모든 다이설파이드 결합이 절단되어 2 모노머 분자의 FC-AAT를 형성한 것을 나타낸다. 환원 젤 뿐만 아니라 비 환원 젤 모두는 높은 수준의 AAT 구축물 정제를 나타내었다. 따라서 protein A 크로마토그래피를 사용하여 포유류 세포 배양 상등액로부터 단일 단계에서 정제될 수 있다.
도 3은 사이토카인 발현에 대해서 기재된 융합 단백질의 효과의 항 염증 모델을 나타낸다. 이 실시 예에서 IL-8 발현은 LPS의 존재 또는 부존재에서 측정하였다.
이 모델은 촉진자 LPS를 사용하여 세포에서 염증 활성을 측정하기 위한 주지된 모델이다. 인간 혈액 호중구(3 x 106 cells/ml)을 단독 또는 LPS (10 ng/ml) , Fc-AAT (rAAT) 10 micrograms/ml 존재 또는 LPS 및 Fc-AAT 조합으로 6 시간 배양하였다. IL-8 수준을 배양 상층액(N=3)에서 측정하였다. Fc-AAT 존재하에서 LPS 로 처리된 호중구는 LPS 단독과 비교하여 IL-8 레벨을 현저하게 감소시켰다.
일 실시예에서 Fc-AAT 구축물은 감소되거나 미미한 serine protease 저해 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 다른 융합 단백질들은 serine protease 저해 활성을 포함한다.
실시예 3
도 4는 항 염증 분자, IL-1 수용체 길항제(IL-1Ra)의 자극에 대하여 본 발명의 구축물의 농도 범위를 사용한 히스토그램 도를 나타낸다. 이 예시적인 방법에서, 호중구 세포는 감소된 농도의 본 발명의 융합 단백질(예를 들어 IgG2 면역 분자의 감소된 링커 부위를 가지는 Fc-AAT )과 배양하였다. 대조군 샘플을 비교를 하기 위하여 사용하였다. 이 분자들은 통상적인 조제(예를 들어. AralastTM)의 해당 용량보다 약 100 이상의 활성을 가진다. 이 실험에서 N=2.
실시예 4
Fc - AAT 의 트런케이트된 변이체 구축.
일부 예시적인 구현예에서, AAT의 프로테이즈 절단은 AAT 서열 내에 예를 들어 tobacco mosaic virus 프로테이즈와 같은 프로테이즈 부위의 단순한 삽입일 수 있다. 그 protease 인지 부위의 삽입은 AAT의 트런케이트된 C말단을 생성한다. 이 부위는 천연 AAT의 카르복시-36-말단 펩타이드로부터 업스트림이다 (예를 들어 도 5 참조): SIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK
이들 트런케이트된 AAT 분자들은 LPS-유도된 IL-1β, IL-6 및 TNFα를 저해할 수 있다. bivalent 트런케이트된 융합 분자는 증가된 혈장 반감기 면에서 그 자체 펩타이드보다 우수할 수 있다. C-36 펩타이드는 LPS-유도된 IL-1β를 120 μg/mL에서 30 μg/mL까지 농도에서 18시간 감소시켰다(데이터 도시 안함).
일부 구현예들에서 펩타이드 크기(약 4 kDa)는 짧은 반감기를 가질 수 있고, 따라서 담체와 제형화될 것이다. 따라서 complement receptor (FcR)에 결합하는 능력으로 인하여 Fc 도메인이라고 불리는 인간 IgG1의 Fc 부위가 사용될 수 있다. 융합 단백질의 한 장점은 대상의 순환기에서 반감기를 연장하는 것이다. 여기서, Fc 융합 단백질들에 대한 적어도 두 독특한 장점이 있다: 1) 조 세포 상등액의 Protein A 친화 크로마토그래피를 사용한 용이한 정제; 및 2) Fc 융합 단백질들은 인간들에서 몇 질환을 치료하는데 사용될 수 있고 그러한 것에 확립된 안전성 기록을 가진다. 상술한 것과 같이, Fc-AAT의 다른 트런케이트된 버전의 효과는 용이하게 평가될 수 있다. 예를 들어 tobacco mosaic virus 프로테이즈를 가지는 프로테이즈 절단은 CHO 세포 상등액에서 수행될 것이다. 그 다음 그 혼합물은 Protein A 컬럼에 적용되고 분획들은 산성 버퍼로 용출되고 신속한 중화가 수행될 것이다. 일부 트런케이트된 Fc-AAT는 항-elastase 활성을 가지지 않을 것이다. 예를 들어, 그 36-C 펩타이드는 이 활성을 포함하지 않는다.따라서 이들 분자들의 활성은 serine protease 저해 활성 이외에 어떠한 것일 수 있다. 이 트런케이트된 분자들은 도 5에 기재된 것과 같이 C-36 분자보다 더 큰 C-80 또는 C-60 등 일 수 있다.
Fc 도메인의 절단.
또 다른 절단 부위는 필요한 경우에 AAT-유래 펩타이드 또는 AAT 유래 Fc 절편을 제거하기 위하여 Fc 그 자체의 것일 수 있다. 이 부위는 AAT 또는 트런케이트된 AAT 유래 모노머를 생성한다. 그러나, Fc-IgG1에 대한 효소는 Fc-IgG2 또는 다른 IgG 분자들과 다르다.
N-말단의 융합 단백질
N-말단 AAT의 구축은 AAT의 항염증(또는 항 면역) 특성들이 AAT가 elastase 저해 특성과 무관하다는 것을 나타내는 데이터에 기반한 신규한 개념이다. 따라서, inframe 구축을 위한 N- 말단의 사용은 bi-valent C-말단을 가지는 분자의 형성을 가능하게 한다. 각 구축물에 대하여 CHO에서 발현이 분자의 글리코실화가 분자의 중요한 요소이므로 필수적이다. 따라서 CHO 세포는 트런케이트된 Fc-AAT 뿐 아니라 야생형의 발현에도 사용될 것이다.
트런케이트된
Fc
-
AAT
의 정제 및 에세이
protease 삽입 부위의 경우, 분자를 자르기 위한 protease가 먼저 삽입되고 다음 절편만을 분리하기 위한 Protein A가 삽입될 수 있다. 그것은 거의 순수한 형태의 산물을 낼 것이다. 일부 방법들에서, Fc 절단 부위의 경우와 같이 그 분자는 Protein A 상에서 정제되고, Fc 절단 protease를 첨가한 후 거의 순수한 단백질 또는 잔류 단백질에 남아 있는 Protein A 상에 Fc 절편을 제거할 수 있다.
표 1은 본 발명과 대조군 구축물에 의한 사이토카인 촉진을 나타낸 표
<110> YbdY
<120> COMPOSITIONS, METHODS AND USES FOR ALPHA-1 ANTITRYPSIN FUSION
MOLECULES
<160> 4
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 1977
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAT-Fc2
<400> 1
gaattcgcca ccatgccgtc ttctgtctcg tggggcatcc tcctgctggc aggcctgtgc 60
tgcctggtcc ctgtctccct ggctgaggat ccccagggag atgctgccca gaagacagat 120
acatcccacc acgatcagga tcacccaacc ttcaacaaga tcacccccaa cctggctgag 180
ttcgccttca gcctataccg ccagctggca caccagtcca acagcaccaa tatcttcttc 240
tccccagtga gcatcgctac agcctttgca atgctctccc tggggaccaa ggctgacact 300
cacgatgaaa tcctggaggg cctgaatttc aacctcacgg agattccgga ggctcagatc 360
catgaaggct tccaggaact cctccgtacc ctcaaccagc cagacagcca gctccagctg 420
accaccggca atggcctgtt cctcagcgag ggcctgaagc tagtggataa gtttttggag 480
gatgttaaaa agttgtacca ctcagaagcc ttcactgtca acttcgggga caccgaagag 540
gccaagaaac agatcaacga ttacgtggag aagggtactc aagggaaaat tgtggatttg 600
gtcaaggagc ttgacagaga cacagttttt gctctggtga attacatctt ctttaaaggc 660
aaatgggaga gaccctttga agtcaaggac accgaggaag aggacttcca cgtggaccag 720
gcgaccaccg tgaaggtgcc tatgatgaag cgtttaggca tgtttaacat ccagcactgt 780
aagaagctgt ccagctgggt gctgctgatg aaatacctgg gcaatgccac cgccatcttc 840
ttcctgcctg atgaggggaa actacagcac ctggaaaatg aactcaccca cgatatcatc 900
accaagttcc tggaaaatga agacagaagg tctgccagct tacatttacc caaactgtcc 960
attactggaa cctatgatct gaagagcgtc ctgggtcaac tgggcatcac taaggtcttc 1020
agcaatgggg ctgacctctc cggggtcaca gaggaggcac ccctgaagct ctccaaggcc 1080
gtgcataagg ctgtgctgac catcgacgag aaagggactg aagctgctgg ggccatgttt 1140
ttagaggcca tacccatgtc tatccccccc gaggtcaagt tcaacaaacc ctttgtcttc 1200
ttaatgattg aacaaaatac caagtctccc ctcttcatgg gaaaagtggt gaatcccacc 1260
caaaaaacgc gtgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1320
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 1380
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1440
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1500
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1560
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1620
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1680
cccccatccc gggatgagct gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1740
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1800
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1860
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1920
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaatg aggatct 1977
<210> 2
<211> 1950
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AAT-Fc3
<400> 2
gaattcgcca ccatgccgtc ttctgtctcg tggggcatcc tcctgctggc aggcctgtgc 60
tgcctggtcc ctgtctccct ggctgaggat ccccagggag atgctgccca gaagacagat 120
acatcccacc acgatcagga tcacccaacc ttcaacaaga tcacccccaa cctggctgag 180
ttcgccttca gcctataccg ccagctggca caccagtcca acagcaccaa tatcttcttc 240
tccccagtga gcatcgctac agcctttgca atgctctccc tggggaccaa ggctgacact 300
cacgatgaaa tcctggaggg cctgaatttc aacctcacgg agattccgga ggctcagatc 360
catgaaggct tccaggaact cctccgtacc ctcaaccagc cagacagcca gctccagctg 420
accaccggca atggcctgtt cctcagcgag ggcctgaagc tagtggataa gtttttggag 480
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gcgaccaccg tgaaggtgcc tatgatgaag cgtttaggca tgtttaacat ccagcactgt 780
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gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag 1680
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Claims (9)
- 알파-1 안티트립신(AAT)을 코딩하는 핵산 및 면역글로불린 절편을 코딩하는 핵산을 포함하는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 기재된 핵산 구축물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 알파-1 안티트립신(AAT) 및 면역글로불린 절편을 포함하는 서열번호 3 또는 4에 기재된 융합 폴리펩타이드.
- 삭제
- 제1항의 핵산 구축물 또는 제5항의 융합 폴리펩타이드를 포함하는 재조합 세포 클론.
- 삭제
- 삭제
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| KR20130057850A KR101509020B1 (ko) | 2013-05-22 | 2013-05-22 | 알파 1 안티트립신 융합 분자에 대한 조성물, 방법 및 용도 |
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Patent Citations (2)
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