KR20220128413A - 절단성 링커를 포함하는 사이토카인 il-2 프로드러그 - Google Patents

절단성 링커를 포함하는 사이토카인 il-2 프로드러그 Download PDF

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KR20220128413A
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필립 에스. 킴
엠마 랭글리
씨엔 루
신쥔 리우
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트루티노 바이오사이언시스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 프로테아제 절단성 사이토카인 프로드러그에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로드러그는 표적화 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 프로드러그는 약동학적 조절제를 포함한다.

Description

절단성 링커를 포함하는 사이토카인 IL-2 프로드러그
관련 출원의 인용
본 출원은 2020년 1월 15일자로 출원된 미국 가특허출원 62/961,537호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 사이토카인 치료제 분야, 특히 절단성 링커를 포함하는 사이토카인 프로드러그에 관한 것이다.
IL-2와 같은 사이토카인은 효과적인 면역 세포 반응을 유지하는데 중요한 역할을 하는 강력한 면역 성장 인자이다. IL-2는 암 환자에서 완전하고 지속적인 퇴행을 유도하는 것으로 보고되었으나, 면역 관련 부작용으로 인해 그 치료 가능성은 떨어졌다. 그러나, 경우에 따라서는 전신적인 IL-2 투여가 몸 전체의 면역 세포들을 활성화시킬 수 있다. 전신적 활성화는 다양한 에피토프, 항원 및 자극원에 반응하는 면역 세포들을 비롯한 면역 세포의 전신적 독성 및 무차별적 활성화로 이어질 수 있다. IL-2 치료의 치료적 잠재력은 이러한 심각한 독성에 의해 영향을 받을 수 있다.
IL-2 치료는 짧은 혈청 반감기 (어떤때는 수분 정도)로 어려움을 겪을 수도 있다. 따라서, 최적의 면역 조절 효과를 달성하는데 필요할 수 있는 고용량의 IL-2는 심각한 독성에 기여할 수 있다.
결과적으로, 전신 또는 비선별적 작용, 심각한 독성 및 열악한 약동학의 문제점들을 극복하는 사이토카인 치료제가 필요하다. 본 발명은 이러한 필요사항들 중 하나 이상을 충족하거나, 다른 이점들을 제공하거나, 또는 적어도 공중에게 유용한 선택지를 제공하는 것을 목표로 하고 있다.
일부 양태에서, 비활성 형태로 대상체에게 투여될 수 있는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 (사이토카인 프로드러그로도 지칭함)이 제공된다. 상기 비활성 형태는 사이토카인 폴리펩타이드 서열, 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열, 및 해당 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 활성을 차단할 수 있는 억제성 폴리펩타이드 서열을 포함할 수 있다. 이러한 프로드러그들은 프로테아제 절단 가능한 폴리펩타이드 서열이 프로테아제에 의해 절단되는 경우에 활성화될 수 있다. 프로테아제 절단성 폴리펩타이드를 절단함으로써 억제성 폴리펩타이드 서열이 사이토카인 폴리펩타이드 서열로부터 해리되도록 할 수 있다.
많은 종양들과 종양 미세 환경은 프로테아제의 비정상적인 발현을 보이고 있다. 본 발명은 단백질가수분해 절단을 통해 활성화될 수 있는 사이토카인 프로드러그를 제공하는데, 이들은 종양 또는 종양 미세환경에서 프로테아제와 접촉하는 경우에 활성화된다. 경우에 따라서, 본 발명은 대상체의 신체 또는 건강한 조직의 나머지 부분에 비해서 해당 종양 또는 종양 미세환경 내와 그 주변에서 활성 사이토카인을 증가시킬 수도 있다. 결과로 얻을 수 있는 한 가지 대표적인 이점은 사이토카인 구배의 형성이다. 이러한 구배는, 사이토카인 프로드러그가 투여되어 종양 또는 종양 미세환경에서 선택적으로 또는 우선적으로 활성화된 후, 이러한 영역들로부터 신체의 나머지 부분으로 확산되는 경우에 형성될 수 있다. 이러한 구배는 종양 및 종양 미세환경으로 면역 세포의 이동을 증가시킬 수 있다. 종양으로 이동하는 면역 세포들은 해당 종양에 침투할 수 있다. 침투하는 면역 세포들은 암에 대한 면역 반응을 일으킬 수 있다. 침투하는 면역 세포들은 자신들의 케모카인과 사이토카인을 분비할 수도 있다. 사이토카인은 종양 및 종양 미세환경 내에서 자가분비 및 측분비 효과 중 하나 또는 양자 모두의 효과를 가질 수 있다. 경우에 따라서, 면역 세포는 T 세포, 예컨대 T 효과기 세포 또는 세포독성 T 세포, 또는 NK 세포를 포함한다.
치료 방법과 본원에 기재된 사이토카인 프로드러그를 투여하는 방법도 본원에 기재되어 있다. 이러한 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 사이토카인 프로드러그는 암을 치료하기 위해 전신 또는 국소 투여된다.
국소 투여의 추가의 예로는 T 조절 세포를 부스트하기 위한 사이토카인 프로드러그, 예컨대 IL-2 사이토카인 프로드러그의 투여를 들 수 있다. 경우에 따라, IL-2 사이토카인 프로드러그의 국소 투여는 염증 부위에 대한 것이다. 이러한 방법은 만성 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
하기의 실시형태들이 포함된다.
실시형태 1은 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인으로서,
사이토카인 폴리펩타이드 서열;
상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 활성을 차단할 수 있는 억제성 폴리펩타이드 서열;
상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 상기 억제성 폴리펩타이드 서열 사이의 링커로서, 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열을 포함하는 상기 링커; 및
표적화 서열로서, 상기 표적화 서열이 세포외 기질 성분, 인테그린 또는 신데칸에 결합하도록 구성되거나; 또는 pH 민감성 방식으로 세포외 기질 성분, IgB (CD79b), 인테그린, 카데린, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 신데칸 또는 피브로넥틴에 결합하도록 구성되거나; 또는 상기 표적화 서열이 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열 또는 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 상기 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 2는, 직전 실시형태에 있어서, 약동학적 조절제를 추가로 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 3은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 4는, 제2 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 5는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 면역글로불린이 인간 면역글로불린인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 6은, 제4 또는 제5 실시형태에 있어서, 상기 면역글로불린이 IgG인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 7은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 8은, 제2 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 알부민을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 9는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 알부민이 혈청 알부민인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 10은, 제8 또는 제9 실시형태에 있어서, 상기 알부민이 인간 알부민인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 11은, 제2 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 PEG를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 12는, 제2 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 XTEN을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 13은, 제2 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 CTP를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 14는, 제2 내지 제13 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 약동학적 조절제 사이에 존재하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 15는, 제2 내지 제13 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열 사이에 존재하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 16은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 복수의 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열을 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 17은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열을 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열로 플랭킹(flanked)시키는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 18은, 직전 실시형태에 있어서, (N-말단에서 C-말단으로 또는 C-말단에서 N-말단으로) PM-CL-CY-CL-IN 구조 (여기서, 상기 PM은 약동학적 조절제이고, 각 CL은 독립적으로 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이며, CY는 사이토카인 폴리펩타이드 서열이고, IN은 억제성 폴리펩타이드 서열임)를 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 19는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 표적화 서열을 포함하되, 상기 표적화 서열이 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열 또는 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열들 중 하나 사이에 존재하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 20은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 이황화 결합 형성을 방지하는 변형을 포함하고, 선택적으로 그 외에 야생형 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 21은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열 또는 표 1의 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 또는 99%의 동일성을 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 22는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 23은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 단량체성 사이토카인이거나, 또는 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 (선택적으로 폴리펩타이드 링커를 통해) 공유 또는 비공유 결합된 단량체들을 포함하는 이량체성 사이토카인 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 24는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 사이토카인 결합 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 25는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 결합 도메인이 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인 또는 피브로넥틴의 사이토카인 결합 도메인인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 26은, 실시형태 24에 있어서, 상기 사이토카인 결합 도메인이 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 27은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인이 해당 사이토카인에 결합하는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 28은, 제26 또는 제27 실시형태에 있어서, 상기 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인이 scFv, Fab, 또는 VHH인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 29는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 글루타메이트 프로테아제, 젤라티나제, 아스파라긴 펩타이드 리아제, 카텝신, 칼리크레인, 플라스민, 콜라게나제, hK1, hK10, hK15, 스트로멜리신, 인자 Xa, 키모트립신 유사 프로테아제, 트립신 유사 프로테아제, 엘라스타제 유사 프로테아제, 서브틸리신 유사 프로테아제, 악티니다인, 브로멜라인, 칼페인, 카스파제, Mir 1-CP, 파파인, HIV-1 프로테아제, HSV 프로테아제, CMV 프로테아제, 키모신, 레닌, 펩신, 매트립타제, 레구메인, 플라스멥신, 네펜테신, 메탈로엑소펩티다제, 메탈로엔도펩티다제, ADAM 10, ADAM17, ADAM 12, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 (uPA), 엔테로키나제, 전립선 특이적 표적 (PSA, hK3), 인터루킨-1b 전환 효소, 트롬빈, FAP (FAP-a), 디펩티딜 펩티다제 또는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV/CD26), II형 막관통 세린 프로테아제 (TTSP), 호중구 엘라스타제, 프로테이나제 3, 비만 세포 키마제, 비만 세포 트립타제, 또는 디펩티딜 펩티다제에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 30은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 700-741 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 700-741 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 31은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 기질 메탈로프로테아제에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 32는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-1에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 33은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-2에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 34는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-3에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 35는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-7에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 36은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-8에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 37은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-9에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 38은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-12에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 39는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-13에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 40은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-14에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 41은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 하나 이상의 MMP에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 42는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-2, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13 및 MMP-14 중 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 43은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 80-94 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 80-90 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 44는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 80의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 45는, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 81의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 46은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 82의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 47은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 83의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 48은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 84의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 49는, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 85의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 50은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 86의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 51은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 87의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 52는, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 88의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 53은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 89의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 54는, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 90의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 55는, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 80-89 또는 90의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 56은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 91의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 57은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 92의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 58은, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 93의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 59는, 제1 내지 제43 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 94의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 60은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 61은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 62는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 변성 콜라겐에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 63은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 콜라겐에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 64는, 제62 또는 제63 실시형태에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 I인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 65는, 제62 또는 제63 실시형태에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 II인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 66은, 제62 또는 제63 실시형태에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 III인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 67은, 제62 또는 제63 실시형태에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 IV인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 68은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 인테그린에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 69는, 상기 인테그린이 α1β1 인테그린, α2β1 인테그린, α3β1 인테그린, α4β1 인테그린β, α5β1 인테그린, α6β1 인테그린, α7β1 인테그린, α9β1 인테그린, α4β7 인테그린, αvβ3 인테그린, αvβ5 인테그린, αIIbβ3 인테그린, αIIIbβ3 인테그린, αMβ2 인테그린, 또는 αIIbβ3 인테그린 중 하나 이상인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 70은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 폰 빌레브란트 인자에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 71은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 IgB에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 72는 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 헤파린에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 73은, 상기 표적화 서열이 헤파린 및 신데칸, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 또는 인테그린에 결합하고, 선택적으로 상기 인테그린이 α1β1 인테그린, α2β1 인테그린, α3β1 인테그린, α4β1 인테그린β, α5β1 인테그린, α6β1 인테그린, α7β1 인테그린, α9β1 인테그린, α4β7 인테그린, αvβ3 인테그린, αvβ5 인테그린, αIIbβ3 인테그린, αIIIbβ3 인테그린, αMβ2 인테그린, 또는 αIIbβ3 인테그린 중 하나 이상인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 74는, 제72 또는 제73 실시형태에 있어서, 상기 신데칸이 신데칸-1, 신데칸-4 및 신데칸-2(w) 중 하나 이상인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 75는, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 헤파란 설페이트 프로테오글리칸에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 76은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 설페이트화 당단백질에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 77은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 히알루론산에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 78은, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 피브로넥틴에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 79는, 제1 내지 제61 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 카데린에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 80은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 pH 민감성 방식으로 그의 표적에 결합하도록 구성되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 81은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 정상 생리학적 pH에서보다 정상 생리학적 pH 미만의 pH에서 그의 표적에 대해서 더 높은 친화도를 가지고, 선택적으로 상기 정상 생리학적 pH 미만의 pH가 7 미만 또는 6 미만인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 82는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 정상 생리학적 pH에서보다 5-7, 예컨대 5-5.5, 5.5-6, 6-6.5 범위의 pH에서 그의 표적에 대해서 더 높은 친화도를 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 83은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 하나 이상의 히스티딘, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 히스티딘을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 84는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 85는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 86은, 제80 내지 제85 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 pH 민감성 방식으로 세포외 기질 성분, IgB (CD79b), 인테그린, 카데린, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 신데칸 또는 피브로넥틴에 결합하도록 구성되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 87은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 세포외 기질 성분이 히알루론산, 헤파린, 헤파란 설페이트 또는 설페이트화 당단백질인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 88은, 제86 실시형태에 있어서, 상기 표적화 서열이 pH 민감성 방식으로 피브로넥틴에 결합하도록 구성되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 89는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 인터루킨 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 90은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 CD132를 포함하는 수용체에 결합할 수 있는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 91은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 CD122를 포함하는 수용체에 결합할 수 있는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 92는, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 CD25를 포함하는 수용체에 결합할 수 있는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 93은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 IL-2 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 94는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 1-4 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 95는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 1-4 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 96은, 직전 실시형태들 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 인간 IL-2 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 97은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 1의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 98은, 제93 내지 제95 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 2의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 99는, 제93 내지 제98 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 IL-2 수용체 (IL-2R)의 IL-2R 결합 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 100은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 10-19 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 101은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2R이 인간 IL-2R인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 102는, 제93 내지 제98 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 IL-2 결합 면역글로불린 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 103은, 제93 내지 제98 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 인간 IL-2 결합 면역글로불린 도메인인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 104는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 각각 서열번호 33, 34 및 35의 서열을 갖는 초가변 영역 (HVR)인 HVR-1, HVR-2 및 HVR-3을 포함하는 VL 영역, 및 각각 서열번호 36, 37 및 38의 서열을 갖는 HVR-1, HVR-2 및 HVR-3을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 105는, 제102 내지 제104 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 32의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 및 서열번호 33의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 106은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 32의 서열을 포함하는 VL 영역, 및 서열번호 33의 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 107은, 제102 내지 제104 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 scFv인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 108은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 30 또는 31의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 109는, 직전 실시형태에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 30 또는 31의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 110은, 제1 실시형태에 있어서, 서열번호 803-852 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 111은, 선행 실시형태들 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 포함하는 약제학적 조성물이다.
실시형태 112는, 치료에 사용하기 위한, 선행 실시형태들 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물이다.
실시형태 113은, 암 치료에 사용하기 위한, 선행 실시형태들 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물이다.
실시형태 114는, 선행 실시형태들 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이다.
실시형태 115는, 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1 내지 제110 실시형태 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물의 용도이다.
실시형태 116은, 제113 내지 제115 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 117은, 직전 실시형태에 있어서, 상기 고형 종양이 전이성 및/또는 절제불가성인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 118은, 제113 내지 제117 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 암이 PD-L1을 발현하는 암인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 119는, 제113 내지 제118 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 암이 흑색종, 대장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 위암 또는 위장관암, 림프종, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막암, 갑상선암 또는 방광암인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 120은, 제113 내지 제119 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 암이 고빈도 현미부수체 불안정성 암 (microsatellite instability-high cancer)인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 121은, 제113 내지 제120 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 상기 암이 미스매치 복구 기능을 상실한 (mismatch repair deficient) 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이다.
실시형태 122는, 제1 내지 제110 실시형태 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 인코딩하는 핵산이다.
실시형태 123은 실시형태 121의 핵산을 포함하는 발현 벡터이다.
실시형태 124는 실시형태 121의 핵산 또는 실시형태 122의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
실시형태 125는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 생성하는 조건 하에 실시형태 124의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 제조하는 방법이다.
실시형태 126은, 직전 실시형태에 있어서, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 분리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법이다.
실시형태 127은 T 조절 세포를 부스팅하고/하거나 염증 또는 자가면역 활성을 감소시키는 방법으로서, 제1 내지 제110 실시형태 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 대상체의 해당 부위, 예컨대 대상체의 염증 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이다.
실시형태 128은 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1 내지 제110 실시형태 중 어느 한 실시형태의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 대상체의 해당 부위, 예컨대 대상체의 염증 또는 자가면역 활성 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이다.
도 1a는 예시적인 사이토카인 프로드러그 구조 및 정제된 사이토카인 프로드러그 (작제물 B)의 특징을 분석한 SDS-PAGE 겔을 나타낸 것이다. 약어: PM, 약동학적 조절제; HMW, 고분자량.
도 1b는 인간 IL-2 및 IL-2Rα 서열과 MMP 절단성 링커를 포함하는 예시적인 사이토카인 프로드러그 구조, 및 정제된 사이토카인 프로드러그 (작제물 E)의 특징을 분석한 SDS-PAGE 겔 및 웨스턴 블롯을 나타낸 것이다. 약어: Hu, 인간; MMP, 기질 메탈로프로테아제; 다른 약어들은 상기와 같음.
도 1c는 쥐과 IL-2 및 IL-2Rα 서열, MMP 절단성 링커, 표적화 서열을 포함하는 추가의 링커 ("RET 링커")를 포함하는 예시적인 사이토카인 프로드러그 구조, 및 표시한 정제된 사이토카인 프로드러그의 특징을 분석한 SDS-PAGE 겔을 나타낸 것이다.
도 1d는 인간 IL-2 및 IL-2Rα 서열, MMP 절단성 링커, 표적화 서열을 포함하는 추가의 링커 ("RET 링커")를 포함하는 예시적인 사이토카인 프로드러그 구조, 및 표시한 정제된 사이토카인 프로드러그의 특징을 분석한 SDS-PAGE 겔을 나타낸 것이다.
도 2a는 프로테아제에 의한 사이토카인 프로드러그의 절단 반응을 나타낸 것으로, 1, 2 및 4시간과 밤새운 시점에서 MMP-9에 의한 작제물 A의 절단에 대한 웨스턴 블롯 증거를 보여주고 있다. 각각의 웨스턴 블롯은 +MMP 분해 레인과 -MMP 모의 대조군 분해 레인을 포함하고 있다. 절단 생성물은 1시간째에 검출가능했고, 전장 사이토카인 프로드러그는 밤새 +MMP 시점에서는 사실상 검출불가능하였다.
도 2b는 프로테아제에 의한, 약동학적 조절제를 포함하는 사이토카인 프로드러그의 절단 반응을 나타낸 것으로, 1, 4 및 20시간의 시점에서 MMP-9에 의한 작제물 B의 절단에 대한 웨스턴 블롯 증거를 보여주고 있다. 각각의 웨스턴 블롯은 +MMP 분해 레인과 -MMP 모의 대조군 분해 레인을 포함하고 있다. 절단 생성물은 1시간째에 검출가능했고, 전장 사이토카인 프로드러그는 20시간의 +MMP 시점에서 희미한 밴드만이 나타났을 뿐이었다.
도 2c 내지 2e는 프로테아제에 의한, 약동학적 조절제를 포함하는 사이토카인 프로드러그의 절단 반응을 나타낸 것으로, 1, 4 및 22시간의 시점에서 MMP-9에 의한 작제물 E의 절단 (2c); 및 18시간의 시점에서 명시한 작제물들의 절단 (2d 및 2e)에 대한 웨스턴 블롯 증거를 보여주고 있다. 실질적인 절단을 나타내지 않았던 도 2e의 작제물 BBB, CCC 및 FFF는 스크램블된 MMP 부위들을 보유하였다. 각각의 웨스턴 블롯은 +MMP9 분해 레인과 -MMP9 모의 대조군 분해 레인을 포함하고 있다. 절단 생성물은 1시간째에 검출가능했고, 전장 사이토카인 프로드러그는 22시간의 +MMP 시점에서 본질적으로 밴드를 나타내지 않았다.
도 3a는 작제물 A 또는 그의 절단 생성물에 대한 CTLL-2 증식 분석의 결과를 나타낸 것이다. 작제물 A는 MMP-9로 절단하였고, 결과적인 생성물들은 CTLL-2 세포와 함께 항온배양하였다. 본 데이터는, MMP-9 처리된 작제물 A가 용량 의존적 방식으로 CTLL-2 세포 증식을 자극하고, 미처리된 작제물 A보다 10배 더 큰 활성을 나타낸다는 것을 보여주고 있다 (EC50 비교). EC50 값들은 nM으로 나타낸다.
도 3b는 작제물 B 또는 그의 절단 생성물에 대한 CTLL-2 증식 분석의 결과를 나타낸 것이다. 작제물 B는 MMP-9로 절단하였고, 결과적인 생성물들은 CTLL-2 세포와 함께 항온배양하였다. 비교를 위해서, mIL2도 CTLL-2 세포와 함께 항온배양하였다. 본 데이터는 MMP-9 처리된 작제물 B가 용량 의존적인 방식으로 CTLL-2 세포 증식을 자극한다는 것을 보여주고 있다. 절단되지 않은 작제물 B는 최소한의 자극성을 나타냈다. EC50 값들은 nM으로 나타낸다.
도 3c 내지 도 3j는 HEK-Blue™ IL2 분석 결과를 나타낸 것이다. 세포들을 다양한 농도의 작제물 E (22시간 동안 mMMP9로 절단 혹은 비절단) (도 3c); 인간 IL2 (도 3d); 작제물 B (19시간 동안 mMMP9로 절단 혹은 비절단); 작제물 J, 작제물 K, 작제물 F, 작제물 L 또는 작제물 I (각각 22시간 동안 mMMP9로 절단 혹은 비절단) (각각 도 3e 내지 3j)로 처리하였고; EC50은 IL-2 자극의 판독치로서 OD630을 기반으로 측정하였다.
도 3k 내지 도 3l은 작제물 M, 작제물 N, 또는 그의 절단 생성물에 대한 CTLL-2 증식 분석의 결과를 나타낸 것이다. MMP-9로 2시간 동안 절단하였고, 결과적인 생성물들은 CTLL-2 세포와 함께 항온배양하였다. 본 데이터는 MMP-2 처리된 작제물 M과 작제물 N이 용량 의존적인 방식으로 CTLL-2 세포 증식을 자극한다는 것을 보여주고 있다. EC50 값들은 nM으로 나타낸다.
도 3m은 작제물 E, 작제물 M 및 작제물 N을 비교하는 쿠마시-염색된 SDS-PAGE 결과를 보여주고 있다. 작제물 M과 작제물 N은 응집이 감소되었고, 더 큰 안정성과 균질성을 나타냈다.
도 3n 내지 도 3p는 작제물 O, 작제물 P, 작제물 Q, 또는 그의 절단 생성물에 대한 CTLL-2 증식 분석의 결과를 나타낸 것이다. MMP2로 2시간 동안 절단하였고, 결과적인 생성물들은 CTLL-2 세포와 함께 항온배양하였다. 본 데이터는 MMP2 처리된 작제물 O, 작제물 P 및 작제물 Q가 용량 의존적인 방식으로 CTLL-2 세포 증식을 자극한다는 것을 보여주고 있다. EC50 값들은 nM으로 나타낸다.
도 3q 내지 도 3y는 명시한 작제물, 또는 그의 절단 생성물에 대한 HEK-Blue™ IL2 분석의 결과를 나타낸 것이다. MMP9로 18시간 또는 22시간 동안 절단하였고, 결과적인 생성물들은 HEK-Blue™ IL2 세포와 함께 항온배양하였다. EC50은 IL-2 자극의 판독치로서 OD630을 기반으로 측정하였다. 본 데이터는 MMP9 처리된 작제물들이 용량 의존적인 방식으로 IL-2를 자극한다는 것을 보여주고 있다. EC50 값들은 nM으로 나타낸다.
도 4는 작제물 B를 사용한 혈청 안정성 분석을 예시하고 있는데, 그 결과 작제물 B가 72시간의 시간 경과 동안에 대조군 또는 종양 함유군으로부터 수집된 혈청과 항온배양되는 경우에 안정하였다. mIL2 포획 항체와 mIL2Rα 검출 항체를 사용하여 정량적 샌드위치 ELISA로 농도를 측정하였다.
도 5는 마우스에서 작제물 B에 대한 연구 설계, 그래픽 결과, 및 약동학적 (PK) 매개변수들을 나타낸 것이다. PK 파라미터들은 WinNonlin 7.0 (비구획 모델)을 사용하여 계산하였다.
도 6a는 -7일에 MC38 세포를 피하 주사한 후, 0-4일 및 7-11일에 각각 작제물 A, 비히클 또는 인간 IL-2로 처리한 마우스에서 작제물 A의 종양내 투여에 대한 연구 설계 및 결과를 나타낸 것이다. 작제물 A는 종양 성장을 실질적으로 억제하였다. 이와는 대조적으로, 인간 IL-2는 비히클에 비해서 종양 제어에 좋지 않은 영향을 미쳤다. 대조군 및 인간 IL-2 그룹에서 종양 성장에 기인한 괴사가 관찰되었다.
도 6b는 도 6a에서와 같이 처리된 마우스를 40일에 2x106 개의 MC38 세포로 재면역유발시키는 연구 설계를 나타낸 것이다. 종양 성장이 저지되었는데, 이는 해당 치료가 항종양 면역 기억을 비롯한 지속적인 반응을 유도하였음을 시사하는 것이다.
도 7a는 -10일에 MC38 세포를 피하 주사한 마우스에서, 작제물 B 또는 비히클을 3주 기간 (총 8회 투여) 동안 3일에 1회 (Q3D)로 정맥내 투여하는 연구 설계를 나타낸 것이다. 본질적으로 전신 독성은 관찰되지 않았다. 작제물 B로 처리된 마우스는, 치료 개시 후 종양 성장이 사실상 거의 없었는데, 이는 종양 성장이 21일까지 지속되었던 비히클로 처리된 마우스와는 대조적이었다. 21일 후, 비히클로 처리된 여러 마우스들은 3000 mm3를 초과하는 종양 부피로 인해 안락사시켰고, 이에 따라 비히클로 처리된 마우스들에 대한 후속 종양 부피 데이터는 21일까지 대상군 평균을 기준으로 종양 부피가 더 작은 마우스에게 편향될 소지가 있어서 표시하지 않았다.
도 7b는 도 7a에서와 동일한 마우스에 대한 체중 데이터를 나타낸 것이다. 마우스 체중은 작제물 B로 처리하는 동안 실질적으로 일정하였는데, 이는 겉보기 독성의 부재와 일치한다.
도 8은 도 7a에 대해 위에서 설명된 본 연구의 작제물 B로 처리된 종양의 경우 25일째, 그리고 비히클 그룹 조직의 경우 21일째에 종양 침윤성 면역 세포에 대한 면역조직화학 결과를 나타낸 것이다. 작제물 B로 처리된 마우스에서, 시험한 모든 유형의 면역 세포들이 비히클로 처리된 마우스에 비해 상당히 많이 관찰되었다. 또한, 효과기 T 세포 표현형과 일치하는 마커를 갖는 세포들의 비율도 CD4+Foxp3+ (조절 T) 세포들의 비율보다 실질적으로 더 컸다. 통계 분석은 Prism 5.0 소프트웨어에 의한 독립표본 T-검정을 사용하여 수행되었다. 그룹들 간의 P 값을 계산하고, p값 <0.05의 차이를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
도 9는 표시된 종양 보유 마우스 모델에서 MMPSense 680™ 주사 후 시간 경과에 따른 형광 강도에 의한 MMP 활성의 정량화를 나타낸다.
도 10a 내지 도 10d는 표시된 암 모델에서 나타낸 비히클 또는 작제물 B로 처리된 마우스에 있어서 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다.
도 11a 내지 도 11d는 B16F10 흑색종 모델에서 나타낸 비히클 또는 작제물 B로 처리된 마우스에 있어서 시간 경과에 따른 종양 부피 (11a) 및 표시된 효소의 수준 (11b-d)를 나타낸다.
도 12a 내지 도 12d는 RM-1 전립선암 모델에서 나타낸 비히클 또는 작제물 B로 처리된 마우스에 있어서 시간 경과에 따른 종양 부피 (12a) 및 표시된 효소의 수준 (12b-d)를 나타낸다.
도 13a는 표시된 그룹들에서 도 9에 대해 기술된 바와 같이 측정된 MMP 활성을 나타낸 것이다.
도 13b 내지 도 13c는 표시된 암 모델에서 나타낸 비히클 또는 작제물 B로 처리된 마우스에 있어서 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸다.
도 14a 내지 도 14b는 표시된 링커의 개략적인 구조 및 헤파린 결합 모티프를 함유하는 MMP 링커 펩타이드의 헤파린-아가로스 비드에 대한 결합을 나타낸 것이다.
도 14c는 표시된 작제물들의 구조에 대한 삽화 및 표시된 작제물들에 대한 헤파린 결합 분석 결과를 나타낸 것이다. pH 6에서 수행한 것으로 표시하지 않는 한, 분석은 pH 7.5에서 수행하였다.
도 14d는 나타낸 pH 값들에서, 표시된 링커들의 개략적 구조와 표시된 펩타이드들의 피브로넥틴에 대한 결합을 나타낸 것이다.
도 14e는 표시된 작제물들에 대한 피브로넥틴 결합 분석 결과를 나타낸 것이다. pH 6에서 수행한 것으로 표시하지 않는 한, 분석은 pH 7.5에서 수행하였다.
도 14f는 표시된 링커들의 개략적인 구조 및 콜라겐 결합 모티프를 함유하는 MMP 링커 펩타이드의 콜라겐 IV 결합된 비드에 대한 결합을 나타낸 것이다.
도 14g는 표시된 작제물들을 사용하여 수행된 풀다운 분석 (pulldown assay)의 주입물 (I), 상청액 (S), 콜라겐-결합 (C) 및 대조군 아가로스 결합 (A) 분획물에 대한 항-mIL2 웨스턴 블롯을 나타낸 것이다.
도 15a는 실시예 15에 기술한 표시된 작제물들로 처리된 마우스의 형광 이미지를 나타낸 것이다.
도 15b는 실시예 15에 기술된 바와 같이 표시된 작제물들로 처리된 마우스에서 측정된 종양 관련 형광을 나타낸 것이다.
도 15c 내지 도 15h는 실시예 16에 기재된 바와 같이 준비된 종양 용해물에 존재하는 표시된 작제물들의 양을 나타낸 것이다. 명세서 전반에서 mpk는 mg/kg을 의미한다.
도 15i 내지 도 15k는 실시예 16에 기재된 바와 같이 준비된 혈청 샘플들에 존재하는 표시된 작제물들의 양을 나타낸 것이다.
도 16a 내지 도 16b는 실시예 17에 기재된 바와 같이 표시된 작제물들로 처리된 그룹에 있어서 시간 경과에 따른 종양 부피를 나타낸 것이다.
도 17a 내지 도 17b는 실시예 18에 기술된 바와 같이 표시된 작제물들로 처리한 후 종양에서의 IFN-γ 수준을 나타낸 것이다.
도 18a 내지 도 18e는 사이토카인 폴리펩타이드 서열 (CYTOKINE), 약동학적 조절제 (PK EXT), 링커에서의 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열 (PRO-LNK), 억제성 폴리펩타이드 서열 (INHIBITOR) 및 경우에 따라서 하나 이상의 표적화 서열 (RET LNK) 또는 추가의 링커 (LNK)의 다양한 조합을 포함하는 사이토카인 프로드러그에서 성분들의 예시적인 배열을 나타낸 것이다. 표적화 서열들은 어두운 바탕에 흰색 글자로 나타낸다. 도 18a와 18c에서, 약동학적 조절제는 억제성 폴리펩타이드 서열과 동일한 프로테아제 절단성 서열의 면 상에 있으므로, 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 약동학에 영향을 미치지 않을 것이다. 도 18b와 18d에서, 약동학적 조절제는 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 동일한 프로테아제 절단성 서열의 면 상에 있으므로, 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 약동학에 영향을 미칠 것이다. 도 18e에서, 프로테아제 절단성 서열은 약동학적 조절제의 각 면 상에 존재한다. 이러한 배열은 약동학적 조절제가 억제성 폴리펩타이드 서열보다 더 천천히 사이토카인 폴리펩타이드 서열로부터 분리될 것이기 때문에 중간 정도의 결과를 만들어낼 수 있다.
본 명세서는 본 발명의 예시적인 실시형태와 용도들에 대해 설명한다. 그러나, 본 발명은 이러한 예시적인 실시형태와 용도, 또는 상기 예시적인 실시형태와 용도들이 본원에서 동작하거나 기술되는 방식에 한정되지는 않는다. "또는"이라는 용어는, 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 포괄적인 의미, 즉 "및/또는"과 동일한 의미로 사용된다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")와 임의의 단어에 대한 단수적 사용은, 명백하고 분명하게 하나의 지시 대상물만으로 한정되어 있지 않는 한, 복수의 지시 대상물도 포함한다. 본원에 사용된 "포함하다", "비롯하다"라는 용어들과 이들의 문법적 변형태들은 비제한적인 것으로서, 어떤 목록 중에서 항목들의 언급은 열거된 해당 항목들에서 대체 또는 추가될 수 있는 다른 유사 항목들을 배제하지 않는다. 본 명세서의 섹션 구분은 독자의 편의를 위해서 제공될 뿐이지, 논의된 성분들의 임의의 조합을 한정하지 않는다. 인용에 의해 포함된 자료와 본원에 명시적으로 설명하여 제공된 내용 간에 모순이나 충돌이 발생하는 경우, 명시적으로 설명된 내용이 우선한다.
개요
본원에서는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 (본원에서 사이토카인 프로드러그로도 지칭함)으로서, 프로테아제 절단성 링커를 포함하는 링커 및 본원에 기재된 표적화 서열, 예컨대 세포외 기질 성분, 인테그린 또는 신데칸에 결합하도록 구성되거나; 또는 pH 민감성 방식으로 세포외 기질 성분, IgB (CD79b), 인테그린, 카데린, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 신데칸 또는 피브로넥틴에 결합하도록 구성된 표적화 서열; 또는 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열을 포함하는 표적화 서열을 포함하는, 상기 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인이 제공된다. 상기 절단성 링커는 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 억제성 폴리펩타이드 서열 사이에 존재하여, 면역 세포들을 활성화시키는 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 능력을 유리 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 비하여 감소시키거나 제거할 수 있다. 상기 링커의 단백질가수분해는 사이토카인을 유리시켜 면역 세포들을 활성화시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 프로테아제 절단성 링커는 동일한 유형의 건강한 조직에서보다 종양 미세환경 (TME)에서 더 높은 수준으로 발현된 프로테아제에 의해 절단가능하다. 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단성 링커는 기질 메탈로프로테아제 (MMP) 절단성 링커, 예컨대 본원에 기재된 임의의 MMP 절단성 링커이다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 종양 미세환경 (TME)에서 프로테아제 (MMP를 포함하지만 반드시 이에 제한되지는 않음)의 발현 증가는, 종양 부위에서 또는 종양 부위 근처에서 사이토카인 프로드러그의 선택적 또는 우선적 활성화를 달성하는 기전을 제공할 수 있다. 본원에 기술된 특정 프로테아제 절단성 링커는 이러한 선택적 또는 우선적 활성화를 달성하기에 특히 적절한 것으로 간주된다.
다른 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 표적화 서열, 예컨대 세포외 기질 성분, 인테그린 또는 신데칸에 결합하거나, pH 민감성 방식으로 피브로넥틴에 결합하도록 구성된 표적화 서열을 포함한다. 표적화 서열은 ECM에서 사이토카인 프로드러그 및/또는 활성 사이토카인의 축적 및/또는 체류 시간의 증가를 촉진할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 TME에서 더 높은 수준으로 발현되는 프로테아제에 의해 절단가능하고/절단가능하거나 MMP에 의해 절단가능한, 프로테아제 절단성 링커와 조합된다.
임의의 상기 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는, 예를 들어 해당 프로드러그의 반감기를 연장하고, 선택적으로 활성 사이토카인의 반감기도 연장할 수 있는 약동학적 조절제를 추가로 포함할 수 있다.
예시적인 사이토카인 프로드러그와 그 성분들의 서열은 표 1과 2에 나타내었다. 표 1에서, "XHy"는 소수성 아미노산 잔기를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산 잔기는 글리신 (Gly), 알라닌 (Ala), 발린 (Val), 류신 (Leu), 이소류신 (Ile), 프롤린 (Pro), 페닐알라닌 (Phe), 메티오닌 (Met) 및 트립토판 (Trp) 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산 잔기는 Ala, Leu, Val, Ile, Pro, Phe, Met 및 Trp 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산 잔기는 Leu, Val, Ile, Pro, Phe, Met 및 Trp 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산 잔기는 Ala, Leu, Val, Ile, Phe, Met 및 Trp 중 어느 하나이다. 일부 실시형태에서, 소수성 아미노산 잔기는 Leu, Val, Ile, Phe, Met 및 Trp 중 어느 하나이다. "(Pip)"은 피페리딘을 나타낸다. "(Hof)"는 호모페닐알라닌을 나타낸다. "(Cit)"은 시트룰린을 나타냅니다. "(Et)"는 에티오닌을 나타낸다. "C(me)"는 메틸시스테인을 나타낸다. 특정 서열에서, 밑줄을 사용하여 돌연변이된 위치를 나타낸다.
본 발명은, 예를 들어 암을 치료하기 위한 이러한 사이토카인 프로드러그의 용도를 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 종양 미세환경에서 선택적 또는 우선적으로 절단되는데, 이로써 유익한 효과, 예컨대 종양 부근에서 면역 세포들의 동원 및/또는 활성화 개선, 및/또는 활성 사이토카인에 대한 전신적 노출 감소를 유도할 수 있다.
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정의
본원에 사용된 "사이토카인 폴리펩타이드 서열"은 야생형 사이토카인과 상당한 서열 동일성을 가지며 억제성 폴리펩타이드 서열로부터 분리될 때 사이토카인 수용체에 결합하여 이를 활성화할 수 있는 폴리펩타이드 서열 (더 큰 서열, 예컨대 융합 폴리펩타이드의 일부일 수 있음)을 의미한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 야생형 사이토카인, 예를 들어, 야생형 인간 사이토카인의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 또는 99%의 동일성을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 야생형 사이토카인, 예를 들어, 야생형 인간 사이토카인과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 아미노산 차이를 가진다. 사이토카인은 케모카인을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 대표적인 사이토카인 폴리펩타이드 서열을 표 1에 제공하였다. 이 정의는 "사이토카인"을 "IL-2"로 대체한 IL-2 폴리펩타이드 서열에도 적용된다.
본원에 사용된 "억제성 폴리펩타이드 서열"은 프로드러그에서 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 활성을 억제하는 사이토카인 프로드러그 내의 서열이다. 억제성 폴리펩타이드 서열은 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 결합하는데, 이러한 결합은 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열에 대한 적절한 프로테아제의 작용에 의해 감소 혹은 제거된다. 예시적인 억제성 폴리펩타이드 서열들을 표 1에 제공하였다.
본원에 사용된 "프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열"은 프로테아제에 의한 절단을 위한 바탕인 서열이다. 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열은 그의 절단이 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 대한 억제성 폴리펩타이드 서열의 결합을 감소 혹은 제거하도록 사이토카인 프로드러그 내에 위치한다.
본원에 사용된 바와 같이, 프로테아제에 의한 절단이 허용되는 조건 하에 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 해당 프로테아제에 대한 노출이, 비관련 서열을 갖는 대조군 폴리펩타이드에서 관찰되는 것보다 상당히 더 많은 양의 절단을 유도하고/유도하거나, 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 (예를 들어, 다양한 예시적인 프로테아제들에 대해 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이) 해당 프로테아제에 대해 공지된 인식 서열에 상응하는 경우, 주어진 프로테아제 또는 그의 부류"에 의해 인식된다".
본원에 사용된 "약동학적 조절제"는 사이토카인 프로드러그의 생체내 반감기를 연장하는 모이어티이다. 약동학적 조절제는 사이토카인 프로드러그의 융합된 도메인일 수 있거나, 또는 해독 후 부착된 화학 물질일 수도 있다. 상기 부착은 공유결합일 수 있지만 꼭 그럴 필요는 없다. 예시적인 약동학적 조절제 폴리펩타이드 서열들을 표 1에 제공하였다. 예시적인 비폴리펩타이드 약동학적 조절제들은 본원의 다른 곳에서 설명한다.
본원에 사용된 "표적화 서열"은 관심대상 영역, 예를 들어 종양 미세환경에 국소편재하는 더 큰 분획의 사이토카인 프로드러그를 유도하는 서열이다. 표적화 서열은 관심대상 영역에서 발견되는 세포외 기질 성분 또는 다른 실체, 예를 들어 인테그린 또는 신데칸에 결합할 수 있다. 예시적인 표적화 서열들을 표 2에 제공하였다.
본원에 사용된 "세포외 기질 성분"은 생체 내에서 발견되는 세포외 단백질 또는 다당류를 지칭한다. 피브로넥틴, 카드헤린, 인테그린 및 신데칸을 비롯한 세포 상의 내재성 및 말초성 막단백질들은 세포외 기질 성분으로 간주되지 않는다.
본원에 사용된 "면역글로불린 불변 도메인"은 면역글로불린, 예컨대 IgG의 불변 영역의 도메인에서 발생하거나 이와 상당한 서열 동일성을 갖는 도메인을 지칭한다. 예시적인 불변 도메인으로는 CH2 및 CH3 도메인을 들 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 또는 프로드러그는 하나 이상의 면역글로불린 불변 도메인을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린 불변 도메인은 야생형 면역글로불린 불변 도메인, 예를 들어, 야생형 인간 면역글로불린 불변 도메인의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 가진다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린 불변 도메인은 야생형 면역글로불린 불변 도메인, 예를 들어, 야생형 인간 면역글로불린 불변 도메인과 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 아미노산 차이를 가진다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린 불변 도메인은 야생형 면역글로불린 불변 도메인, 예를 들어, 야생형 인간 면역글로불린 불변 도메인과 동일한 서열을 가진다. 예시적인 면역글로불린 불변 도메인들은 표 1에 제공된 서열들 내에 포함된다. 이 정의는 CH2 및 CH3 도메인에 각각 적용하는데, CH2 도메인 서열이 CH2 도메인 야생형 서열보다 비-CH2 면역글로불린 불변 도메인 야생에 대해 더 큰 퍼센트 동일성을 가지지 않으며, CH3 도메인 서열이 CH3 도메인 야생형 서열보다 비-CH3 면역글로불린 불변 도메인 야생형 서열에 대해 더 큰 동일성 퍼센트를 갖지 않는다는 조건을 충족하는 조건으로, "면역글로불린 불변"을 "CH2" 또는 "CH3"으로 치환한다. 이러한 정의들은 해당 절단이 도메인의 실질적으로 정상적인 폴딩을 제거하지 않는 정도로 야생형 서열들에 비해 소수의 절단을 갖는 도메인들도 포함한다.
본원에 사용된 "면역글로불린 Fc 영역"은 상기 정의된 바와 같은 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 면역글로불린 중쇄의 영역을 지칭한다. Fc 영역은 가변 도메인 또는 CH1 도메인을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 제공된 성분은, 예를 들어 폴리펩타이드의 1차 서열에서, 제1 성분이 제공된 성분의 한 면 상에 있고 제2 성분이 다른 성분 상에 있는 경우에 제1 성분과 제2 성분 "사이"에 존재한다. 이 용어는 바로 가까이에 인접할 것을 요하지 않는다. 따라서, 구조 1-2-3-4에서, 2는 1과 4 사이에 있고, 1과 3 사이에도 있는 것이다.
본원에 사용된 "도메인"은, 전후사정에 따라서, 폴리펩타이드의 구조 도메인을 지칭하거나, 또는 적어도 하나의 도메인 (그러나 가능하게는 복수의 구조 도메인)의 기능적 어셈블리를 가리킬 수 있다. 예를 들어, CH2 도메인이란 그러한 조건을 갖춘 서열의 일부를 지칭한다. 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인은 VH 및 VL 구조 도메인을 포함할 수 있다.
본원에서, "변성 콜라겐"은 콜라겐에 대한 MMP의 작용으로 생성된 젤라틴 및 절단 생성물들을 포함하며, 보다 일반적으로는 전장 콜라겐의 천연 구조에는 존재하지 않는 콜라겐의 형태 또는 그의 단편을 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "pH 민감성 방식으로 ... 결합하도록 구성된"이라는 말은, 폴리펩타이드 서열 (예를 들어, 표적화 서열)이 pH에 따라 그의 결합 상대물질에 대해 차등적인 결합 친화도를 나타냄을 의미한다. 예를 들어, 폴리펩타이드 서열은 정상 생리학적 pH (약 7.4)보다 비교적 산성인 pH에서 더 높은 친화도를 가질 수 있다. 더 높은 친화도는 pH 7 미만, 예를 들어 pH 5.5-7, 6-7 또는 5.5-6.5 범위, 또는 pH 6 미만에서 나타날 수 있다.
본원에 사용된 "사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인"은 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 결합할 수 있는 사이토카인 수용체의 세포외 부분, 또는 이의 단편 또는 절단부를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인의 서열은 야생형 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인, 예를 들어, 야생형 인간 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 가진다. 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인의 예시적인 서열들을 표 1에 제공하였다. 이 정의는 "사이토카인"을 "IL-2"로 대체한 IL-2 수용체의 IL-2 결합 도메인에도 적용된다.
본원에 사용된 "사이토카인 결합 면역글로불린 도메인"은 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 결합할 수 있는 하나 이상의 면역글로불린 가변 도메인 (예를 들어, VH 및 VL 도메인)을 지칭한다. 사이토카인 결합 면역글로불린 도메인의 예시적인 서열들은 표 1에 제공하였다. 이 정의는 "사이토카인"을 "IL-2"로 대체한 IL-2 결합 면역글로불린 도메인에도 적용된다.
본원에 사용된 "실질적으로" 및 이의 다른 문법적 형태들은 의도한 목적을 위해 작용하기에 충분함을 의미한다. 따라서, "실질적으로"라는 용어는, 해당 분야의 숙련자라면 예상할 수 있지만 전반적인 성능에 눈에 띄게 영향을 미치지 않는 절대적 또는 완전한 상태, 치수, 측정치, 결과 등에서 사소하고 미미한 변동을 허용한다.　 "실질적으로"가 수치나 매개변수 또는 수치로 나타낼 수 있는 특성들에 대해 사용되는 경우에는, 10% 이내를 의미한다.　
본원에 사용된 "복수"라는 용어는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 제1 서열의 제2 서열에 대한 정렬이 전체 중 제2 서열의 X% 이상의 위치가 제1 서열과 매칭되는 것으로 나타난 경우, 제1 서열은 제2 서열에 대하여 "적어도 X% 동일성을 갖는 서열을 포함하는" 것으로 간주된다. 예를 들어, 서열 QLYV는 서열 QLY에 대해 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는데, 이는 그 정렬이 제2 서열의 3개 위치 모두에서 매칭이 존재한다는 점에서 100% 동일성을 제공할 것이기 때문이다. 예시적인 정렬 알고리즘으로 당업계에 익히 알려진 스미스-워터맨 (Smith-Waterman) 및 니들만-분쉬 (Needleman-Wunsch) 알고리즘을 들 수 있다. 당업자라면 누구나 정렬될 주어진 한 쌍의 서열에 대해 어떤 알고리즘과 매개변수 설정의 선택이 적절한지를 알 수 있을 것이며; 일반적으로 유사한 길이 및 예상한 동일성 (아미노산은 >50% 또는 뉴클레오타이드는 >75%)을 갖는 서열들의 경우, EBI (www.ebi.ac.uk 웹서버)에서 제공하는 니들만-분쉬 알고리즘 인터페이스 중에서 기본으로 설정된 니들만-분쉬 알고리즘이 일반적으로 적절하다.
본원에 사용된 "대상체"는 동물계의 임의의 구성원을 의미한다. 일부 실시형태에서, "대상체"는 인간을 가리킨다. 일부 실시형태에서, "대상체"는 인간이 아닌 동물을 가리킨다. 일부 실시형태에서, "대상체"는 영장류를 가리킨다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충 및 벌레를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 인간이 아닌 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 유전자이식 동물, 유전자 조작 동물 및/또는 클론일 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 대상체는 성인, 청소년 또는 유아이다. 일부 실시형태에서, "개체" 또는 "환자"라는 용어들이 사용되는데, 이들은 "대상체"와 서로 교환하여 사용할 수 있다.
사이토카인 폴리펩타이드 서열
사이토카인 폴리펩타이드 서열은 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열이건, 또는 상기 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 하나 이상의 차이가 있는 서열일 수도 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 (야생형일 수 있거나 또는 야생형과 하나 이상의 차이를 가질 수 있는) 인간 사이토카인 폴리펩타이드 서열이다. 일부 실시형태에서, 사이토카인은 이황화 결합 형성을 방지하기 위한 변형을 포함하고, 다르게는 선택적으로 야생형 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열 또는 표 1의 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 또는 99%의 동일성을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이토카인은 이량체성 사이토카인, 예를 들어 이종이량체성 사이토카인이다. 일부 실시형태에서, 사이토카인은 동종이량체성 사이토카인이다. 단량체들은, 예를 들어 링커를 사용하여, 또는 공유 결합 (예: 이황화 결합)에 의해, 또는 비공유 상호작용에 의해, 융합 단백질로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 안터루킨 폴리펩타이드 서열이다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 CD132를 포함하는 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 CD122를 포함하는 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 CD25를 포함하는 수용체에 결합할 수 있다.
IL-2
일부 실시형태에서, 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 IL-2 폴리펩타이드 서열이다. IL-2 폴리펩타이드 서열은 야생형 IL-2 폴리펩타이드 서열이건, 또는 상기 야생형 IL-2 폴리펩타이드 서열과 하나 이상의 차이가 있는 서열일 수도 있다. 일부 실시형태에서, IL-2 폴리펩타이드 서열은 (야생형일 수 있거나 또는 야생형과 하나 이상의 차이를 가질 수 있는) 인간 IL-2 폴리펩타이드 서열이다. 일부 실시형태에서, IL-2는 이황화 결합 형성을 방지하기 위한 변형 (예컨대, Proleukin®으로 시판되는 알데스루킨의 서열)을 포함하고, 다르게는 선택적으로 야생형 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-2 폴리펩타이드 서열은 야생형 IL-2 폴리펩타이드 서열 또는 표 1의 IL-2 폴리펩타이드 서열의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 또는 99%의 동일성을 가진다.
억제성 폴리펩타이드 서열
다양한 유형의 억제성 폴리펩타이드 서열들이 본 발명에 따른 사이토카인 프로드러그에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 억제성 폴리펩타이드 서열은 사이토카인 결합 도메인을 포함한다.
사이토카인 결합 도메인은 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인일 수 있다. 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인은 사이토카인 프로드러그의 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 결합하기에 충분한 사이토카인 수용체의 세포외 부분 또는 이의 부분으로서 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인은 사이토카인 수용체의 야생형 사이토카인 결합 도메인, 예를 들어, 인간 사이토카인 수용체의 야생형 사이토카인 결합 도메인의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 가진다.
사이토카인 결합 도메인은 피브로넥틴 사이토카인 결합 도메인일 수 있다. 일부 실시형태에서, 피브로넥틴 사이토카인 결합 도메인은 사이토카인 수용체의 야생형 피브로넥틴 사이토카인 결합 도메인, 예를 들어, 야생형 인간 피브로넥틴 사이토카인 결합 도메인의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 가진다.
사이토카인 결합 도메인은 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인일 수 있다. 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인은 사이토카인 폴리펩타이드 서열에 대해 항원 결합 활성을 갖는 Fv, scFv, Fab, VHH, 또는 다른 면역글로불린 서열일 수 있다. VHH 항체 (또는 나노항체)는 중쇄로만 이루어진 항체의 항원 결합 단편이다.
사이토카인 프로드러그의 사이토카인 폴리펩타이드 서열을 억제하기 위해 제공될 수 있는 억제성 폴리펩타이드 서열의 추가의 예로는 안티칼린, 아필린, 아피바디 분자, 아피머, 아피틴, 알파바디, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩타이드, 모노바디, 및 조작된 다른 스캐폴드, 예컨대 SpA, GroEL, 리포칼린 및 CTLA4 스캐폴드 기반의 결합 도메인들을 들 수 있다.
IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열
IL-2 폴리펩타이드 서열을 포함하는 사이토카인 프로드러그에서, 억제성 폴리펩타이드 서열은 상술한 임의의 유형의 IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열일 수 있다. 일부 실시형태에서, IL-2 사이토카인 폴리펩타이드 서열은 면역글로불린 IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열이다. 일부 실시형태에서, IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열은 항-IL-2 항체 또는 이의 기능적 단편이다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린 IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열은 표 1에 제시된 6개의 항-IL2 초가변 영역 (HVR)들로 이루어진 한 세트를 포함한다 (예를 들어, 서열번호 34-39 또는 750-755). 일부 실시형태에서, IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열은, 개별 서열들로서 또는 scFv의 일부로서, 표 1에 제시된 IL-2 VH 및 VL 서열 세트의 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 항-IL-2 VH 및 VL 서열들의 세트를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열은, 개별 서열들로서 또는 scFv의 일부로서, 표 1에 제시된 IL-2 VH 및 VL 서열 세트의 서열을 갖는 항-IL-2 VH 및 VL 서열들의 세트를 포함한다. 예시적인 IL-2 억제성 폴리펩타이드 서열로는 서열번호 10-31, 40-51 및 747, 및 서열번호 32와 33의 조합 또는 서열번호 748과 749의 조합을 포함한다.
프로테아제 절단성 서열
프로테아제 절단성 서열은 다양한 유형의 프로테아제들, 예컨대 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 글루타메이트 프로테아제, 젤라티나제, 아스파라긴 펩타이드 리아제, 카텝신, 칼리크레인, 플라스민, 콜라게나제, hK1, hK10, hK15, 스트로멜리신, 인자 Xa, 키모트립신 유사 프로테아제, 트립신 유사 프로테아제, 엘라스타제 유사 프로테아제, 서브틸리신 유사 프로테아제, 악티니다인, 브로멜라인, 칼페인, 카스파제, Mir 1-CP, 파파인, HIV-1 프로테아제, HSV 프로테아제, CMV 프로테아제, 키모신, 레닌, 펩신, 매트립타제, 레구메인, 플라스멥신, 네펜테신, 메탈로엑소펩티다제, 메탈로엔도펩티다제, ADAM 10, ADAM17, ADAM 12, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 (uPA), 엔테로키나제, 전립선 특이적 표적 (PSA, hK3), 인터루킨-1b 전환 효소, 트롬빈, FAP (FAP-a), 디펩티딜 펩티다제 또는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV/CD26), II형 막관통 세린 프로테아제 (TTSP), 호중구 엘라스타제, 프로테이나제 3, 비만 세포 키마제, 비만 세포 트립타제, 또는 디펩티딜 펩티다제에 의해 절단가능한 서열들로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단성 서열은 표 1의 서열들 중 어느 하나의 서열 (예를 들어, 서열번호 80-90 또는 700-741), 또는 표 1의 서열들 중 어느 하나의 서열 (예를 들어, 서열번호 80-90 또는 700-741)에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함한다. 프로테아제는 일반적으로 정밀한 인식 서열 복사본을 필요로 하지 않기에, 예시적인 서열들은 그들의 아미노산 위치의 일부에서 변화할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 프로테아제 절단성 서열은 MMP 컨센서스 서열, 예컨대 서열 91-94 중 어느 한 서열과 매칭되는 서열을 포함한다. 당업자라면 누구나 이러한 유형들의 프로테아제에 의해 인식되는 추가의 서열들에 익숙할 것이다.
기질 메탈로프로테아제 절단성 서열
일부 실시형태에서, 프로테아제 절단성 서열은 기질 메탈로프로테아제 (MMP) 절단성 서열이다. 예시적인 MMP 절단성 서열들은 표 1에 제시하였다. 일부 실시형태에서, MMP 절단성 서열은 복수의 MMP 및/또는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13 및/또는 MMP-14 중 하나 이상에 의해 절단가능하다. 표 1, 예를 들어, 서열번호 80-90은 예시적인 MMP 절단성 서열을 제공한다.
표적화 서열
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 관심대상 영역, 예를 들어 종양 미세환경 (TME)에서 (예를 들어, 프로테아제 절단성 서열의 단백질가수분해 후) 사이토카인 프로드러그 및/또는 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 국소편재화, 축적 및/또는 고정을 촉진한다. 표적화 서열은 세포외 기질 성분에 결합하는 서열일 수 있다. 예시적인 세포외 기질 성분들로는 콜라겐 또는 변성 콜라겐 (어느 경우든, 콜라겐은 콜라겐 I, II, III 또는 IV일 수 있음), 폴리(I), 폰 빌레브란트 인자, IgB (CD79b), 헤파린, 설페이트화 당단백질 또는 히알루론산을 들 수 있다.
다른 실시형태에서, 표적화 서열은 세포외 기질 성분 이외의 표적에 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 IgB (CD79b), 피브로넥틴, 인테그린, 카데린, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 또는 신데칸에 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 적어도 하나의 인테그린, 예컨대 α1β1 인테그린, α2β1 인테그린, α3β1 인테그린, α4β1 인테그린β, α5β1 인테그린, α6β1 인테그린, α7β1 인테그린, α9β1 인테그린, α4β7 인테그린, αvβ3 인테그린, αvβ5 인테그린, αIIbβ3 인테그린, αIIIbβ3 인테그린, αMβ2 인테그린, 또는 αIIbβ3 인테그린 중 하나 이상에 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 적어도 하나의 신데칸, 예컨대 신데칸-1, 신데칸-4 및 신데칸-2(w) 중 하나 이상의 신데칸에 결합한다. 이러한 표적화 서열들을 포함하는 사이토카인 프로드러그는 본원의 다른 곳에서 제시된 MMP 절단성 링커, 예컨대 서열번호 80-90 중 어느 하나의 서열을 포함하는 MMP 절단성 링커, 또는 서열번호 80-90 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체도 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 표 2에 제시된 서열 (예를 들어, 서열 180-640 중 어느 하나의 서열), 또는 이러한 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함한다.
pH 민감성 표적화 서열
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 pH 민감성 방식으로 그의 표적에 결합하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 정상 생리학적 pH (약 7.4)보다 비교적 산성인 pH에서 그의 표적에 대해 더 높은 친화도를 갖는다. 더 높은 친화도는 pH 7 미만, 예를 들어 pH 5.5-7, 6-7 또는 5.5-6.5 범위, 또는 pH 6 미만에서 나타날 수 있다. 표적화 서열에서 히스티딘의 존재가 pH 민감성 결합을 제공할 수 있다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 히스티딘은 더 낮은 pH에서 양성자화될 가능성이 더 높아서 음으로 하전된 표적 결합을 에너지상 더 알맞게 만들 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 하나 이상의 히스티딘, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 히스티딘을 포함한다. pH 민감성 표적화 서열을 포함하게 되면, 사이토카인 프로드러그에 의한 종양 대 정상 조직 간의 구별을 향상시킬 수 있어서, 해당 사이토카인 프로드러그가 정상 세포외 기질보다는 종양 미세환경에 더 우선적으로 보유된다. 따라서, pH 민감성 표적화 성분은 사이토카인 프로드러그의 종양 특이적 전달을 더욱 촉진할 수 있기 때문에, 이로써 정상 세포외 기질에서 사이토카인 활성으로 인해 발생할 수 있는 독성을 추가로 감소시키거나 제거할 수 있다.
pH 민감성 방식으로 표적을 결합하는 것은, 정상 생리학적 pH와 다른 pH를 갖는 영역에 사이토카인 프로드러그 또는 이의 사이토카인 폴리펩타이드 서열을 국소편재화 또는 보유하고자 하는 경우에 유용할 수 있다. 예를 들어, 종양 미세 환경은 혈액 및/또는 건강한 조직보다 더 산성일 수 있다. 이와 같이, pH 민감성 방식으로 표적에 결합시키면, 사이토카인 프로드러그 또는 이의 사이토카인 폴리펩타이드 서열을 관심대상 영역에 보유하는 것을 개선할 수 있고, 이로써 상기와 같이 할 수 없던 경우에 필요한 것보다 더 낮은 용량을 가능하게 하고/하거나 전신적 노출 및/또는 부작용을 감소시킬 수도 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 pH 민감성 방식으로 본원에 기재된 임의의 표적에 결합하도록 구성된다. 특정 실시형태에서, 표적은 세포외 기질 성분, 예컨대 히알루론산, 헤파린, 헤파란 설페이트, 또는 설페이트화 당단백질이다. 또 다른 특정 실시형태에서, 표적은 피브로넥틴이다.
pH 민감성 방식으로 표적 결합을 제공하기 위한 예시적인 표적화 서열들을 표 2에 제공하였다 (예를 들어, 서열번호 641-662). 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열에 대하여 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함한다.
약동학적 조절제
일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 약동학적 조절제를 포함한다. 약동학적 조절제는 사이토카인 프로드러그와 공유 또는 비공유적으로 결합될 수 있다. 약동학적 조절제는 사이토카인 프로드러그 및 선택적으로는 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 반감기를 연장할 수 있어, 예컨대 필요 용량이 더 적고, 목적한 결과를 달성하는데 있어 시간의 경과에 따라 투여해야될 프로드러그의 양도 더 적다. 다양한 형태의 약동학적 조절제들이 당업계에 공지되어 있어서, 본 발명의 사이토카인 프로드러그에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 폴리펩타이드를 포함한다 (하기 실시예 참조). 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 비폴리펩타이드 모이어티 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 다당류 또는 히알루론산)를 포함한다. 비폴리펩타이드 모이어티는 공지된 접근법, 예컨대 프로드러그에 대한 접합을 사용하여 프로드러그와 결합될 수 있고; 예를 들어, 반응성 아미노산 잔기가 접합을 용이하게 하기 위해 해당 프로드러그에 사용되거나 첨가될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는, 예를 들어 제거율을 감소시키는 방식으로 해당 프로드러그의 크기, 모양 및/또는 전하를 변경한다. 예를 들어, 음전하를 띤 약동학적 조절제는 신장 제거율을 억제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 프로드러그의 유체역학적 부피를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는, 예를 들어 프로드러그의 유체역학적 부피를 증가시킴으로써 신장 제거율을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 약동학적 조절제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 약동학적 조절제)를 포함하는 사이토카인 프로드러그의 분자량은 적어도 70 kDa, 예컨대 적어도 75 또는 80 kDa이다.
약동학적 조절제를 제공하기 위한 다양한 접근법들에 대한 추가의 논의는, 예를 들어 문헌 [Strohl, BioDrugs 29:215-19 (2015)] 및 [Podust et al., J. Controlled Release 240:52-66 (2016)]을 참조한다.
폴리펩타이드 약동학적 조절제
일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 폴리펩타이드, 예를 들어 면역글로불린 서열 (하기 예시적인 실시형태 참조), 알부민, CTP (생체 내 및 적절한 숙주 세포에서 시알릴화를 거치게 되는 융모막 생식선 자극 호르몬 β-쇄의 음으로 하전된 카르복시 말단 펩타이드), 불활성 폴리펩타이드 (예를 들어, 구조화되지 않은 폴리펩타이드, 예컨대 XTEN, 잔기 Ala, Glu, Gly, Pro, Ser 및 Thr를 포함하는 폴리펩타이드), 트랜스페린, 동종 아미노산 폴리펩타이드, 또는 엘라스틴 유사 폴리펩타이드를 포함한다.
약동학적 조절제로 사용하기에 적절한 예시적인 폴리펩타이드 서열들을 표 1에 제공하였다 (예를 들어, 서열번호 70-74 중 어느 하나의 서열). 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 표 1의 약동학적 조절제의 서열 (예를 들어, 서열번호 70-74 중 어느 하나)에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는다.
약동학적 조절제가 유기체에서 유래한 폴리펩타이드 서열을 포함하는 임의의 실시형태에서, 해당 폴리펩타이드 서열은 인간 폴리펩타이드 서열일 수 있다.
면역글로불린 약동학적 조절제
일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 면역글로불린 서열, 예를 들어, 하나 이상의 면역글로불린 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 Fc 영역을 포함한다. 면역글로불린 서열 (예를 들어, 하나 이상의 면역글로불린 불변 도메인 또는 Fc 영역)은 인간 면역글로불린 서열일 수 있다. 면역글로불린 서열 (예를 들어, 하나 이상의 면역글로불린 불변 도메인 또는 Fc 영역)은 야생형 면역글로불린 서열 (예를 들어, 하나 이상의 면역글로불린 불변 도메인 또는 Fc 영역), 예컨대 야생형 인간 면역글로불린 서열의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 가질 수 있다. 임의의 이러한 실시형태에서, 면역글로불린 서열은 IgG 서열 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)일 수 있다. 예시적인 면역글로불린 약동학적 조절제 서열은 서열번호 70-74 및 서열번호 756과 757의 조합을 포함한다.
성분들의 배열
본원에서 사이토카인 프로드러그의 성분들에 대한 언급은 명시적으로 언급된 것 이상의 임의의 특정 순서를 의미하지는 않는다 (예를 들어, 프로테아제 절단성 서열은 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 억제성 폴리펩타이드 서열 사이에 존재한고 명시적으로 언급될 수 있다). 사이토카인 프로드러그의 성분들은 특정 용도에 적절한 특성을 제공하도록 다양한 방식으로 배열될 수 있다. 사이토카인 프로드러그의 성분들은 하나의 폴리펩타이드 사슬에 모두 존재할 수 있거나, 또는 이들은 이황화 결합과 같은 공유 결합에 의해 가교된 복수의 폴리펩타이드 사슬 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 약동학적 조절제가 Fc를 포함하는 경우, 하나 이상의 성분들은 하나의 사슬에 결합될 수 있는 반면, 하나 이상의 다른 성분들은 다른 사슬에 결합될 수 있다. Fc는 이종이량체성 Fc, 예컨대 놉-인투-홀 (knob-into-hole) (여기서, Fc의 한 사슬은 놉 돌연변이를 포함하고, Fc의 다른 사슬은 홀 돌연변이를 포함함) Fc일 수 있다. 놉 및 홀 돌연변이에 대한 예시적인 전반적 논의는, 예를 들어 문헌 [Xu et al., mAbs 7:1, 231-242 (2015)]을 참조한다. 예시적인 놉 돌연변이 (예컨대, 인간 IgG1 Fc의 경우)는 K360E/K409W이다. 예시적인 홀 돌연변이 (예컨대, 인간 IgG1 Fc의 경우)는 Q347R/D399V/F405T이다. 서열번호 756과 757을 참조한다.
예를 들어, 약동학적 조절제는 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 동일한, 프로테아제 절단성 서열의 면 상에 존재할 수 있는데, 이는 해당 프로테아제 절단성 서열의 절단이 약동학적 조절제를 사이토카인 폴리펩타이드 서열로부터 분리시키지 않음을 의미한다. 이러한 구조의 예로는 CY-PM-CL-IN, IN-CL-CY-PM 및 임의의 다른 순열 변형태 (또는 열거된 성분들 사이, 앞 또는 뒤에 추가의 성분들이 포함되는 변형)을 포함한다 (여기서, CL은 CY와 PM 사이에 있지 않고, CY는 사이토카인 폴리펩타이드 서열이며, PM은 약동학적 조절제이고, CL은 프로테아제 절단성 서열이며, IN은 억제성 폴리펩타이드 서열임). 이러한 실시형태에서, 약동학적 조절제는 해당 프로드러그와 활성 사이토카인 폴리펩타이드 서열 모두의 약동학을 조절할 것이다. 일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 Fc인데, 이 경우 상기 예시적인 구조들에서 PM 전후의 성분들은 상기 논의된 바와 같이 Fc의 동일하거나 서로 다른 사슬들에 결합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약동학적 조절제는 억제성 폴리펩타이드 서열과 동일한, 프로테아제 절단성 서열의 면 상에 존재하는데, 이는 해당 프로테아제 절단성 서열의 절단이 약동학적 조절제를 사이토카인 폴리펩타이드 서열로부터 분리시킴을 의미한다. 이러한 실시형태들은 활성 형태보다 프로드러그에 보다 더 긴 반감기를 제공하는데 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 동일한, 프로테아제 절단성 서열의 면 상에 존재할 수 있는데, 이는 해당 프로테아제 절단성 서열의 절단이 해당 표적화 서열을 사이토카인 폴리펩타이드 서열로부터 분리시키지 않음을 의미한다. 이러한 실시형태들은 관심대상 영역, 예컨대 종양 미세환경에 해당 프로드러그와 활성 형태를 모두 국소편재화 또는 보유하는 것을 용이하게 하는데 유용할 수 있다. 약동학적 조절제가 사용되는 경우, 상기 약동학적 조절제는, 목적한 효과에 따라, 표적화 서열과 동일한, 프로테아제 절단성 링커의 한 면 상에 존재하여 (예컨대, 투여량을 더 적게 하고/하거나 투여 빈도를 감소)시키거나, 또는 다른 면 상에 존재하여 (예컨대, 장기간 지속되는 면역 자극을 회피)할 수도 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 서열은 억제성 폴리펩타이드 서열과 동일한, 프로테아제 절단성 서열의 면 상에 존재하는데, 이는 해당 프로테아제 절단성 서열의 절단이 해당 표적화 서열을 사이토카인 폴리펩타이드 서열로부터 분리시킴을 의미한다. 이러한 실시형태들은 관심대상 영역으로부터 나타나는 사이토카인의 구배를 제공하거나, 혹은 해당 표적 서열이 프로테아제 절단성 서열의 동일한 면 상에 있는 경우에 발생하는 것보다 더 신속하게 이러한 구배를 제공하는데 유용할 수 있다. 약동학적 조절제가 사용되는 경우, 이는 목적한 효과에 따라, 표적화 서열과 동일한, 프로테아제 절단성 링커의 면 상에 존재하여 (예컨대, 활성 형태의 사이토카인에 대한 전신 노출을 최소화하고/하거나 장기간의 면역 자극을 회피)하거나, 또는 다른 면 상에 존재하여 (예컨대, 투여량을 더 적게 하고/하거나 투여 빈도를 감소)시킬 수도 있다.
다수의 예시적인 배열들을 도 9와 10a 내지 10e에 도시하였다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 도 9와 10a 내지 10e의 임의의 실시예에 따라 배열된 성분들을 포함한다 (상기 도면에서, 성분들은 N 말단에서 C 말단으로, 또는 C 말단에서 N 말단으로 정렬되고, 선택적으로는 도시된 성분들 중 임의의 것들 사이에 추가의 성분들도 삽입될 수 있음).
예시적인 프로드러그
IL-2
하기의 표는 개시된 사이토카인 프로드러그의 특정 실시형태들에 따른 성분들의 예시적인 조합들을 나타내고 있다. 숫자들은 주어진 성분에 대한 서열번호를 나타낸다. CY는 사이토카인 폴리펩타이드 서열이고, CL은 프로테아제 절단성 서열이며, IN은 억제성 폴리펩타이드 서열이고, 존재하는 경우 PM은 약동학적 조절제이다. 범위가 주어지는 경우에, 나열된 서열번호들 중 하나를 선택할 수 있다. 2개의 서열번호를 ("및"을 사용하여) 함께 결합하여 인용하는 경우, 양 서열번호는 모두 존재하여 함께 기능할 수 있다 (이들은 선택적으로 개재성 링커로서 서로 융합되거나 융합되지 않을 수 있거나, 또는 예를 들어 공유 결합에 의해 가교되거나 가교되지 않을 수도 있음). 예를 들어, 서열번호 32 및 33은, 서열번호 748 및 749와 같이, 함께 기능하여 사이토카인 결합 면역글로불린 도메인을 형성할 수 있는 VL 및 VH 도메인이다. 서열번호 256 및 257은 약동학적 조절제로서 기능할 수 있는 이종이량체성 놉-인투-홀 Fc를 형성하기 위한 Fc 폴리펩타이드 사슬이다. 상기 성분들은, 예를 들어 본원의 다른 곳에 나타낸 바와 같이, 본 발명과 일관된 임의의 방식으로 배열될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 표 3A에 제시된 바와 같은 서열들의 조합을 포함한다.
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추가로, 표 3A 또는 다른 곳에서 본원에 기재된 임의의 사이토카인 프로드러그는, 표적화 서열, 예컨대 본원에 기재된 임의의 표적화 서열을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 서열은 서열 180-662 중 어느 하나의 서열이다.
추가로, 표 3A에 기재된 사이토카인 프로드러그 중 어느 하나는, 나열된 프로테아제 절단성 서열 대신에 서열번호 91-94 중 어느 하나에 따른 컨센서스 서열을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에는 상기 기재된 사이토카인 프로드러그들 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 사이토카인 프로드러그들도 포함된다.
일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 서열번호 100-111 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 서열번호 100-111 중 어느 하나의 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 서열번호 803-852 중 어느 하나의 서열을 포함한다.
프로테아제 절단성 서열과 표적화 서열의 조합
표 3A 또는 다른 곳에서 본원에 기재된 사이토카인 프로드러그의 임의의 호환가능한 실시형태는, 표 4에 제시된 프로테아제 절단성 서열과 표적화 서열의 조합을 포함할 수 있다. 범위가 주어지는 경우에, 나열된 서열번호들 중 하나를 선택할 수 있다. 상기 성분들은, 예를 들어 본원의 다른 곳에 나타낸 바와 같이 (예컨대, 도 9 및 10a 내지 10e 및 성분들의 정렬에 관한 섹션), 본 발명과 일관된 임의의 방식으로 배열될 수도 있다.
Figure pct00091
Figure pct00092
또한, 본 발명에는 상기 기재된 사이토카인 프로드러그들 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 사이토카인 프로드러그들도 포함된다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 바와 같은 사이토카인 프로드러그의 약제학적 조성물은, 목적하는 정도의 순도를 갖는 상기 사이토카인 프로드러그를 하나 이상의 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)])와 혼합하여, 감압 동결 건조된 (lyophilized) 제형 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는, 일반적으로 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 다음을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 완충제, 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 산화 방지제, 예를 들어, 아스코르브산 및 메티오닌; 보존제 (예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예를 들어, 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예를 들어, EDTA; 당류, 예를 들어, 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예를 들어, 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG).
생체내 투여에 사용되는 조성물은 일반적으로 멸균성이다. 멸균은, 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
용도
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 사이토카인 프로드러그, 조성물, 또는 약제학적 제형 중 임의의 하나 이상은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 사이토카인 프로드러그, 조성물, 또는 약제학적 제형 중 임의의 하나 이상은, 대상체 (여기서, 상기 대상체는 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열을 절단하는 비정상적으로 높은 수준의 프로테아제를 갖는 부위를 포함하고, 선택적으로 상기 부위는 암을 포함함)에게 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 사이토카인 구배를 생성하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 비정상적으로 높은 수준은, 비정상적으로 높은 수준을 갖는 부위와 동일한 유형의 건강한 조직 (예를 들어, 치료중인 대상체 또는 건강한 대상체)의 프로테아제 수준보다 더 높다. 일부 실시형태에서, 상기 비정상적으로 높은 수준은 연성 조직에서 프로테아제의 평균 수준보다 높다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 임의의 사이토카인 프로드러그 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 장애는 암, 예를 들어 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 대장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 위암 또는 위장관암, 림프종, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막암, 갑상선암 또는 방광암이다. 암 (예컨대, 전술한 암들 중 임의의 암)은 하기의 특징들 중 하나 이상의 특징을 가질 수 있다: PD-L1-양성; 전이성; 절제불가성; 미스매치 복구 기능 상실성 (MMRd); 및/또는 고빈도 현미부수체 불안정성 (MSI-H).
일부 실시형태에서, 관심대상 영역, 예를 들어 염증 부위에 사이토카인 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, T 조절 세포를 부스팅하고/하거나 염증 또는 자가면역 활성을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법에 사용하기 위한 사이토카인 프로드러그는 IL-2 폴리펩타이드 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 관심대상 영역, 예컨대 염증 또는 자가면역 활성 부위에 사이토카인 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법에 사용하기 위한 사이토카인 프로드러그는 IL-2 폴리펩타이드 서열을 포함할 수 있다. 이러한 방법은, 항염증 효과를 발휘하고 자가면역 활성을 감소 또는 억제할 수 있는 T 조절 세포를 자극하기 위해, 비교적 낮은 수준의 특정 사이토카인의 능력을 활용한다.
임의의 상기 방법과 용도에서 사이토카인 프로드러그는 임의의 적절한 투여 경로를 사용하여 대상체에게 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 비경구적으로 전달된다. 일부 실시형태에서, 사이토카인 프로드러그는 정맥내로 전달된다.
본원에서 제공되는 사이토카인 프로드러그는 단독으로 사용되거나, 또는 치료에서 다른 제제들과 병용하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 사이토카인 프로드러그는 적어도 하나의 추가의 치료제와 공동 투여될 수 있다.
상기 언급한 이러한 병용 요법은, 조합 투여 (2개 이상의 치료제들을 동일한 제형 또는 별도의 제형에 포함시키는 경우) 및 개별 투여를 포함하는데, 어느 경우든지 본원에 제공된 사이토카인 프로드러그의 투여는 추가의 치료제 및/또는 보조제의 투여 전, 그와 동시에 및/또는 그 후에 수행할 수 있다.
사이토카인 프로드러그는 우수한 의학적 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려해야 할 요소로는, 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 해당 장애의 원인, 치료제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 알려져 있는 기타 요인들을 포함한다. 사이토카인 프로드러그는, 꼭 그럴 필요는 없지만, 문제의 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 함께 선택적으로 제제화한다. 이러한 다른 제제들의 유효량은 해당 제형에 존재하는 사이토카인 프로드러그의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 기타 요인들에 따라 다르다. 이들은 일반적으로 본원에 기재된 것과 동일한 용량과 투여 경로, 즉 본원에 기재된 용량의 약 1 내지 99%, 또는 실험적/임상적으로 적절한 것으로 결정된 임의의 용량 및 임의의 경로에 의해 사용된다.
질병의 예방 또는 치료의 경우, (단독으로 또는 하나 이상의 다른 추가의 치료제들과 함께 병용하는 경우에) 사이토카인 프로드러그의 적절한 용량은 치료할 질병의 유형, 사이토카인 프로드러그의 유형, 해당 질병의 중증도와 경과, 해당 사이토카인 프로드러그가 예방 또는 치료 목적으로 투여되었는지의 여부, 과거의 요법, 환자의 임상 병력 및 항체 또는 면역접합체에 대한 반응, 담당의의 재량에 따라 달라질 것이다. 사이토카인 프로드러그는 환자에게 한번에, 또는 일련의 치료 과정 동안에 걸쳐서 환자에게 적절하게 투여된다.
핵산, 숙주 세포 및 제조 방법
사이토카인 프로드러그 또는 이의 전구체는 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 제조할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 사이토카인 프로드러그를 인코딩하는 분리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 사이토카인 폴리펩타이드 서열, 링커, 및 억제성 폴리펩타이드 서열을 포함하는 아미노산 서열, 및 존재할 수 있는 사이토카인 프로드러그의 임의의 다른 폴리펩타이드 성분들을 인코딩할 수 있다. 예시적인 핵산 서열들을 표 1에 제공하였다. 추가의 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예컨대, 발현 벡터)가 제공된다. 추가의 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 본 발명에 따른 사이토카인 프로드러그를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다 (예를 들어, 이러한 벡터에 의해 형질전환되어 있음). 일부 실시형태에서, 상기 숙주 세포는 진핵생물, 예컨대 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프계 세포 (예컨대, Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 사이토카인 프로드러그를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 사이토카인 프로드러그의 발현에 적절한 조건 하에 상기 제공된 바와 같은 사이토카인 프로드러그를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 선택적으로 상기 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 사이토카인 프로드러그를 회수하는 단계를 포함하는 것인, 방법이 제공된다.
사이토카인 프로드러그의 재조합 생산의 경우, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 사이토카인 프로드러그를 인코딩하는 핵산을 (예를 들어, 합성 및/또는 분자 클로닝 기술을 사용한 작제 후) 제조 및/또는 분리하여, 숙주 세포에서 추가의 클로닝 및/또는 발현을 위한 하나 이상의 벡터에 삽입한다. 이러한 핵산은 공지된 기법들을 사용하여 쉽게 제조 및/또는 분리할 수 있다.
사이토카인 프로드러그 인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현에 적절한 숙주 세포로는 본원에 기술된 원핵생물 또는 진핵생물 세포를 포함한다. 예를 들어, 사이토카인 프로드러그는 특히 글리코실화가 필요하지 않은 경우라면 박테리아 중에서 제조될 수 있다. 박테리아에서 폴리펩타이드의 발현에 대해서는, 예를 들어, 미국특허 5,648,237호; 5,789,199호; 및 5,840,523호를 참조한다. 발현 후, 사이토카인 프로드러그는 가용성 분획 중의 박테리아 세포 페이스트로부터 분리되어 추가로 정제될 수도 있다.
원핵생물 이외에, 글리코실화 경로가 "인간화"되어 부분적으로 또는 완전한 인간 글리코실화 패턴을 갖는 폴리펩타이드의 생성을 유도하는 진균류 및 효모 균주를 비롯한, 사상균류 또는 효모와 같은 진핵 미생물도 사이토카인 프로드러그 인코딩 벡터에 적절한 클로닝 또는 발현 숙주들이다. 문헌 [Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)] 및 [Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)]을 참조한다.
사이토카인 프로드러그의 발현을 위해 적절한 숙주 세포도 다세포성 유기체 (식물, 무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예로는 곤충 세포를 포함한다. 특히 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해, 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주들이 확인되었다.
식물 세포 배양물도 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,959,177호, 6,040,498호, 6,420,548호, 7,125,978호 및 6,417,429호를 참조한다.
척추동물 세포들도 숙주로 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액 중에서 성장하도록 적응된 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예로는, SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예컨대, 문헌 [Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)]에 기술된 바와 같은 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 마우스 세르톨리씨 세포 (예컨대, 문헌 [Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)]에 기술된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 자궁 경부암 세포 (HELA); 개의 신장 세포 (MDCK; 버팔로 랫트 간세포 (BRL 3A); 인간 폐세포 (W138); 인간 간세포 (Hep G2); 마우스 유방 종양 (MMT 060562); 예컨대, 문헌 [Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]에 기술된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포를 들 수 있다. 기타 유용한 포유동물 숙주 세포주로는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 예컨대 DHFR- CHO 세포 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0를 포함한다.
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상기 상세한 설명과 예시적인 실시형태들은 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 명세서와 첨부된 청구범위의 목적상, 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서와 청구범위에 사용된 양, 백분율 또는 비율을 나타내는 모든 숫자들과 기타 수치들은, 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것이고, 아직 그렇게 수식되지 않은 범위까지 그에 의해 수식되는 것으로 이해한다. "약"은 설명된 특허대상의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 변동 정도 (예컨대, 10%, 5%, 2% 또는 1% 이내)를 나타낸다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터들은 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 다를 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 파라미터는 통상적인 반올림 기법에 의하여 그리고 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예들은 개시된 특정 실시형태들을 예시하기 위해 제공되는 것일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 융합 단백질을 인코딩하는 포유동물 발현 벡터의 작제.
링커 서열을 포함하는 모든 단백질 도메인들에 대한 코딩 서열들은 전체 유전자로 합성하였다 (Genscript, NJ). 모든 합성 유전자들은 (단백질 분비를 촉진하는) N-말단 신호 펩타이드에 대한 코딩 서열, 5' 코작 (Kozak) 서열, 및 5' 및 3' 말단의 고유한 제한 부위들을 포함하도록 설계하였다. 그런 다음, 이러한 유전자들을 포유동물 발현 벡터 pcDNA3.1(Invitrogen, Carlsbad, CA) 내로 방향성 클로닝을 하였다. 융합 단백질 작제물의 예들은 표 5A에 나열하였다. 부위 특이적 돌연변이 유발은 표준 분자 생물학 기법과 적절한 키트 (GeneArt, Regensburg)를 사용하여 수행하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 2: 융합 단백질의 발현과 정제
융합 단백질의 일시적 발현
서로 다른 포유동물 세포 발현 시스템들 (ExpiCHO-S™, Expi293F™ 및 Freestyle CHO-S™, Life Technologies)을 사용하여 융합 단백질을 제조하였다. 간략히 설명하면, 발현 작제물들을 제조업체의 프로토콜에 따르면서 각각의 발현 키트에 제공된 시약들을 사용하여 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 이후, 융합 단백질들이 발현되어 세포 배양 상청액으로 분비되었다. 제조 배양물로부터 샘플들을 매일 수집하여 세포 밀도와 생존력을 평가하였다. 세포 배양 상청액에서의 단백질 발현 역가 및 생성물 무결성을 SDS-PAGE로 분석하여 최적의 수확 시간을 결정하였다. 세포 배양 상청액은 통상 >75%의 배양 생존율로 4일 내지 12일 사이에 일반적으로 수확하였다. 수확일에, 세포 배양 상청액을 원심분리와 진공 여과에 의해 제거한 후 차후에 사용하였다.
융합 단백질의 정제
융합 단백질은 1단계 또는 2단계 절차로 세포 배양 상청액으로부터 정제하였다. 간략히 설명하면, Fc 도메인 함유 단백질을 단백질 A 친화성 크로마토그래피 (HiTrap MabSelect SuRe, GE Healthcare)로 정제하였다. 먼저 His 태깅된 단백질을 니켈-아가로스 컬럼 (Ni-NTA Agarose, Qiagen) 상에서 정제한 후, 음이온 교환 크로마토그래피 (HiTrap Capto Q ImpRes, Sigma)로 정제하였다. 정제된 모든 샘플들을 완충액 교환한 후, 한외여과에 의해 > 1 mg/mL의 통상적인 농도로 농축시켰다. 최종 샘플들의 순도와 균질성 (통상 >90%)을 환원 및 비환원 조건 하에서 SDS PAGE로 평가한 후, 항-His 또는 항-Fc 항체를 사용한 면역블롯팅하였다. 정제된 단백질을 분취하여 차후에 사용할 때까지 -80℃로 보관하였다. 도 1은 성공적으로 정제된 융합 단백질의 예를 나타낸 것이다.
실시예 3: MMP 프로테아제에 의한 융합 단백질의 절단
먼저 재조합 MMP9 및/또는 MMP2 (R&D Systems)를 p-아미노페닐수은 아세테이트로 활성화시킨 후, 상기 활성화된 프로테아제 또는 해당 프로테아제를 함유하지 않은 동량의 활성화 용액을 사용하여 37℃에서 1시간, 2시간, 4시간 및 밤새 (18-22시간) 융합 단백질을 소화 또는 가상 소화시켰다. 절단 분석은 TCNB 완충액: 50 mM Tris, 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0.05% Brij-35 (w/v), pH 7.5로 설정하였다. 소화된 단백질을 분취하여 시험 전에 -80℃로 보관하였다. 이어서, 소화물의 분취량을 SDS-PAGE로 분석한 후, 웨스턴 블롯팅으로 절단 정도를 평가하였다. CTLL-2 증식과 같은 기능적 분석 및 HEK-Blue 인터루킨 리포터 분석에서도 소화물들을 평가하였다. 도 2a 내지 2e에 도시된 바와 같이, 기능적 부위를 갖는 융합 단백질의 MMP9 프로테아제에 의한 본질적으로 완전한 절단은 밤새 항온배양한 후에 관찰된다. 이와는 대조적으로, 스크램블된 MMP 절단 부위를 함유하는 단백질은 절단되지 않는다 (도 2e).
실시예 4: ELISA에 의한 마우스 IL-2/IL-2Ra 융합 단백질과 마우스 IL-2의 검출
본 발명자들은 IL-2 및 IL-2Ra 모이어티를 포함하는 융합 단백질을 검출하여 정량하기 위해 ELISA 분석을 개발하였다. 96-웰 플레이트의 웰들을 PBS 중 1 mg/ml의 랫트 항-마우스 IL-2 단일클론 항체 (JES6-1A12; ThermoFisher) 100 uL로 밤새 코팅한다. 세척 후, 웰들을 TBS/0.05% Tween 20/1% BSA로 차단한 다음, 융합 단백질 및/또는 미지의 생물학적 샘플들을 실온에서 1시간 동안 첨가한다. 세척 후, 항-마우스 IL-2Ra 비오틴 표지된 검출 항체 (BAF2438, R&D systems)를 첨가하고, 울트라 스트렙타비딘 HRP (ThermoFisher)을 사용하여 해당 결합을 검출한다. ELISA 플레이트는 발색성 테트라메틸벤지딘 기질 (Ultra TMB, ThermoFisher)을 첨가하여 개발하였다. 0.5M H2SO4를 첨가하여 반응을 중지시키고 450-650 nm에서 흡광도를 판독한다.
본 발명자들은 마우스 IL-2, 및/또는 IL-2 모이어티를 포함하는 융합 단백질을 검출하여 정량하기 위해 제2 ELISA 분석을 개발하였다. 96-웰 플레이트의 웰들을 PBS 중 1 mg/ml의 랫트 항-마우스 IL-2 단일클론 항체 (JES6-1A12; ThermoFisher) 100 uL로 밤새 코팅한다. 세척 후, 웰들을 TBS/0.05% Tween 20/1% BSA로 차단한 다음, 융합 단백질 및/또는 미지의 생물학적 샘플들을 실온에서 1시간 동안 첨가한다. 세척 후, 항-마우스 IL-2 비오틴 표지된 검출 항체 (JES6-5H4, ThermoFisher)를 첨가하고, 울트라 스트렙타비딘 HRP (ThermoFisher)을 사용하여 해당 결합을 검출한다. ELISA 플레이트는 발색성 테트라메틸벤지딘 기질 (Ultra TMB, ThermoFisher)을 첨가하여 개발하였다. 0.5M H2SO4를 첨가하여 반응을 중지시키고 450-650 nm에서 흡광도를 판독한다. 본 분석은 프로드러그 융합 단백질과 관련하여 자유 마우스 IL-2 뿐만 아니라 마우스 IL-2도 모두 동시에 검출할 수 있다.
실시예 5 : IL-2, IL-2Ra, 6x히스티딘 및 Fc 면역블롯 분석
미처리 및 소화시킨 융합 단백질들을 웨스턴 블롯으로 절단 생성물에 대해 평가하였다. 하기의 단일클론 항체들을 사용하였다: 랫트 항-마우스 IL-2 항체 (JES6-1A12; ThermoFisher), 염소 항-마우스 IL-2 다클론 항체 (AF-402-NA; R&D systems), 마우스 항-6xHis 단일클론 항체 (MA1-21315, ThermoFisher), 항-mIgG Fc HRP 접합 항체 (ThermoFisher cat# A16084) 및 항-인간 IL2 항체 (Invitrogen, cat# MA5-17097, 마우스 IgG1). 제조업체의 권고 사항에 따라, 염소 항-랫트 HRP-접합 항체, 당나귀 항-염소 HRP-접합 항체 또는 염소 항-마우스 HRP 접합 항체 (Jackson Immuno Research), 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재)를 사용하여 검출을 수행하고 SuperSignal West Femto Maximum 감도 검출 시약 (ThermoFisher)을 사용하여 현상하였다.
실시예 6: IL-2 기능적 세포 기반 분석
CTLL-2 세포 (ATCC) 또는 리포터 세포주 HEK Blue IL2 (Invivogen, San Diego)를 사용하여 IL-2 활성을 측정하였다. 간략히 설명하면, CTLL-2 분석의 경우, 미처리 및 소화된 샘플들을 적정한 것을 96-웰 플레이트의 100 ul 배지에서 웰당 40,000개의 CTLL-2 세포들에 첨가하여 18-22시간 동안 5% CO2에서 37℃로 항온배양하였다. 이 기간의 종료시, 50 ug/웰의 티아졸릴 블루 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) (Sigma-Aldrich)를 첨가하고 해당 플레이트를 5% CO2에서 37℃로 5시간 동안 항온배양하였다. HCl로 산성화시킨 100 ul/웰의 10% SDS (Sigma)로 세포들을 용해시키고, 37℃에서 4시간 동안 항온배양한 뒤, 570 nm에서 흡광도를 판독하였다. 재조합 인간 또는 마우스 IL-2 (각각 Peprotech 및 R&D systems)를 양성 대조군으로 사용하였다. 도 3a 내지 3b, 3k 내지 3l 및 3n 내지 3p는 CTLL-2 증식 분석에서 평가된 미처리 및 소화된 융합 단백질의 예를 나타낸 것이다.
HEK-Blue™ IL-2 세포들은 IL-2에 의해 유도된 JAK-STAT 경로의 활성화를 모니터링하기 위해 특별히 설계되었다. 실제로, 인간 또는 쥐과의 IL-2에 의한 자극은 JAK/STAT5 경로를 촉발하여 분비형 배아 알칼리성 포스파타아제 (SEAP) 생성을 유도한다. SEAP 검출 매질인 QUANTI-Blue™를 사용하면 SEAP를 쉽게 모니터링할 수 있다. 이러한 세포들은 인간 및 쥐과의 IL-2에 반응한다. HEK Blue 분석의 경우, 미처리 및 소화된 샘플들을 적정하여 96-웰 플레이트의 200 ul 배지에서 웰당 50,000개의 HEK Blue 세포에 첨가한 후, 20-24시간 동안 5% CO2에서 37℃로 항온배양하였다. 다음 날, QuantiBlue 시약에 20 uL의 세포 상청액을 첨가한 후, 37℃에서 1-3시간 항온배양하고 630 nm에서 흡광도를 판독하여 SEAP의 수준을 측정한다. 도 3c 내지 3j, 3q 내지 3y 및 표 5B 내지 5C는 HEK Blue IL2 분석에서 시험한 IL2 융합 단백질로부터 얻은 결과를 나타낸 것이다.
Figure pct00096
Figure pct00097
쿠마시 염색 SDS-PAGE 분석을 사용하여 작제물 E, 작제물 M 및 작제물 N의 응집, 안정성 및 균질성을 비교하였다 (도 3m). 작제물 M과 작제물 N은 응집이 감소되고 안정성과 균질성이 좋아졌는데, 이는 O-글리코실화 부위의 결실로 인한 개선이 있는 것과 일치하는 것이다.
실시예 7: 융합 단백질의 시험관내 혈청 안정성
작제물 B를 각각 8주령 암컷 C57BL/6 미감작 및 MC38 종양 보유 마우스로부터 수집한 혈청과 함께 37℃에서 최대 72시간 동안 항온배양하여 (혈청 유형당 n=2, 수집 시 종양 부피 >3000 mm3), 비특이적 절단 뿐만 아니라 MMP 특이적 표적외 절단을 모두 검사하였다. 샘플들을 0시간, 4시간, 8시간, 24시간, 48시간 및 72시간째에 수집하고, 온전한 비-MMP 절단 융합 단백질을 자체 개발한 샌드위치 ELISA를 사용하여 정량하였다. 그 결과 (도 4 참조), 융합 단백질의 수준은 양 혈청 유형 모두에서 안정적인 것으로 나타났는데, 이는 1) 72시간까지 표적외 단백질 절단의 결여 및 2) 혈중에 활성 MMP가 없음을 시사하는 것이다.
실시예 8: 종양을 보유하지 않는 마우스에서 융합 단백질의 약동학적 평가
본 연구를 위해, C57BL/6 8-10주령의 암컷 마우스 (Jackson Labs)를 서로 다른 그룹으로 할당하였다 (처리 그룹당 3마리의 마우스). 마우스들은 IV 주사를 통해 단일 용량의 융합 단백질을 투여받았다 (3.5 mg/kg). 3마리의 마우스(/그룹/시점)를 하기의 시점에 채혈하였다: 투약 전 (0시간), 투약 후 10분, 30분, 1시간, 4시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 및 120시간. 혈액 샘플들을 에펜도르프 튜브에 수집하여 혈청으로 처리한 다음, 시험 때까지 -80℃로 보관하였다. 그런 다음, 샘플들을 ELISA로 평가하여 온전한 융합 단백질 수준을 정량하였다. 융합 단백질의 평균 혈청 농도를 시간의 경과에 따라 플롯팅하였고, PK 매개변수들은 도 5에 나타낸 것처럼 WinNonlin 7.0 (비구획 모델)을 사용하여 계산하였다.
실시예 9: 동종이식 MC38 대장암 모델에서 융합 단백질의 생체내 효능
a. 작제물 A의 종양내 주사
파일럿 PK 데이터는 작제물 A가 혈중에서 신속하게 제거됨을 보여주고 있다 (IV 주사 30분 이내에 혈청 수준에서 약 30배 감소). 이는 분자량이 약 60-70kDa의 신장 사구체 여과 컷오프 미만인 저분자 치료 단백질에 일반적이다. 따라서, 본 발명자들은 이 융합 단백질이 우리의 POC 생체내 효능 연구를 위한 전신 IV 투여에 적당하지 않은 것으로 판단하였다. 대신에, 우리는 비히클, 재조합 인간 IL-2 (r hIL2) 및 작제물 A (n=3 마우스/아암 (arm))의 3가지 아암을 갖는 직접적인 종양내 전달 설계를 선택하였다. IL-2는 직접 종양 주사에 의해 다양한 동종이식 모델에서 항종양 활성을 과거에 이미 입증한 바 있으며, 이러한 데이터를 기초로, 우리는 r hIL2를 5 ug/일 (50,000 U/일에 해당)로 투여하는 것을 선택하였다. 작제물 A는, CTLL-2 분석에서 관찰된 EC50 차이를 보상하기 위해 재조합 IL-2과 비교하였을 때 5몰 과량인, 70 ug/일로 투여하였다. 모든 제제들과 비히클은 처음 5회 주사 후 2일 휴일을 포함하여 12일간 C57BL/6 마우스의 옆구리에서 성장하고 있는 피하 MC38 종양 덩어리 (투약 시작시 크기가 약 200 mm3)에 매일 주사하였다 (총 10회 주사). 연구 기간 동안 종양 무게와 체중을 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 하기의 식을 사용하여 계산하였다: (최장 직경 * 최단 직경2)/2. 도 6a에 나타낸 바와 같이, 작제물 A의 경우에 현저한 항종양 활성이 관찰되었다. 실제로, 작제물 A 처리 그룹에서는 종양의 완전한 제거가 관찰되었던 반면, 비히클 또는 r hIL2 처리 그룹에서는 종양 퇴행은 관찰되지 않았다. '치유된' 작제물 A로 처리한 마우스에 40일째에 MC38 종양 세포 (반대편 옆구리에 106 개의 세포)를 재접종했던 경우, 재면역유발시키고 한 달 후에 종양 덩어리가 확립되지 않았는데, 이는 상기 마우스들에서 '기억' 면역 반응의 존재를 시사하는 것이다 (도 6b).
b. 작제물 B의 전신 IV 주사
본 연구의 목적은 MC38을 보유하는 암컷 C57BL/6 마우스에서 작제물 B의 효능을 평가하는 것이다. 본 연구를 위해, C57BL/6 6-8주령 암컷 마우스 (Jackson Labs)에 MC38 세포 (106 개의 세포/동물)를 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 약 80 mm3에 도달했을 때, 동물들을 종양 부피를 기준으로 2개의 그룹으로 무작위 배정하였다 (처리 그룹당 8마리의 마우스). 하기의 연구 설계에 따라 동물들에게 투약하였다:
Figure pct00098
마우스에 21일간 투약한 후, 일주일간 더 관찰하였다. 연구 기간 동안 종양 무게와 체중을 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 하기의 식을 사용하여 계산하였다: (최장 직경 * 최단 직경2)/2. 도 7은 양 그룹 모두에서 시간 경과에 따른 평균 종양 부피 (도 7a) 및 비히클과 처리된 동물의 개별 체중 (도 7b)을 나타낸 것이다.
상기 결과들에서 처리 그룹에서 21일째에 종양 성장을 92% 억제하는 우수한 효능을 나타냈으며, 부작용은 관찰되지 않았다. 놀랍게도, 8건 중 3건에서, 완전한 종양 퇴행 ('치유')이 대장암 동종이식 환경에서 발생하였다.
실시예 10: MC38 대장암 샘플에서 면역조직화학 (IHC)에 의한 면역 세포 대상군 평가
본 연구의 목적은 IHC에 의해 종양 샘플의 면역 표적들을 평가하는 것이다. 상세한 내용들에 대해서는 하기를 참조한다:
Figure pct00099
CD4 + Foxp3 이중 면역형광 염색
Figure pct00100
CD8, CD25, CD3, CD4 및 CD335 단일 IHC 염색
IHC를 수행하기 전에, H&E 염색을 모든 대조군과 작제물 B로 처리된 종양들에 대해 수행하여 조직 품질을 확인하였다.
전신적 생체내 효능 연구에서 7개의 종양 샘플을 선택하고 표준 매립 과정에 따라 포르말린 고정된 파라핀 매립형 (FFPE) 블록들을 준비하였다.
Figure pct00101
하기의 항체들을 사용하였다:
Figure pct00102
FFPE 블록들을 수동 회전식 마이크로톰 (4 μm 두께/박편)으로 절단하였고, 모든 항체들에 대해 최적화된 IHC 분석 프로토콜을 사용하였다. 염색된 모든 박편들을 NanoZoomer-S60 이미지 시스템을 사용하여 40x 배율로 스캔하였다. 전체 박편에 대한 고해상도 사진을 생성하여 추가로 분석하였다.
스코어링 방법: 모든 이미지들은 HALOTM 이미지 분석 플랫폼으로 분석하였다. 전체 슬라이드 이미지를 분석하여 괴사 부위는 제외하였다. 전체 세포 및 IHC 양성 세포들을 계수하였다. IHC 점수는 전체 박편 내의 총 세포수에 대한 양성 세포수의 비율로 나타내며 도 8에 나타나 있다. 그 결과, 작제물 B 처리 후 종양 침윤성 면역 세포들이 상당히 증가되어 있음을 알 수 있다.
실시예 11: 다양한 동계이식 종양 모델에서 생체 내 MMP 활성 평가.
본 발명자들은 MMP 활성화가능한 형광 프로브인 MMPSense 680™을 활용하여 생체 내 모델에서 MMP 활성 정도를 평가하였다. 상기 프로브는 온전한 상태에서 광학적으로 조용하고 MMP 매개형 절단 후 형광성이 높아져, 실시간 생체 내 이미징 툴 (Perkin Elmer)로 사용하도록 설계되었다. 종양이 있는 마우스에 프로브를 단일 용량 IV 주입한 후, 형광 이미지를 6일에 걸쳐 캡쳐하고, 종양 영역의 형광 강도 (존재하는 MMP 활성에 정비례함)를 정량하였다 (도 9). 모든 모델들은 본질적으로 서로 다른 수준의 MMP 활성을 나타내었다.
실시예 12: 다양한 동계이식 종양 모델에서 작제물 B의 생체내 효능.
효능 연구를 위해, C57BL/6 또는 BALB/c 마우스에 악성 세포를 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 평균 90 mm3에 도달했을 때, 동물들을 종양 부피를 기준으로 2개의 그룹으로 무작위 배정하였다 (처리 그룹당 n=10의 마우스). 마우스에게 3일마다 (Q3D) 20 mg/kg로 정맥내 투약하였다. 종양, 체중 및 임상적 관찰을 본 연구 기간 동안 주 2회 측정/수집하였다. 종양 부피는 도 10a-d, 11a, 12a 및 13b-c에 나타내었다. 여러 가지 모델에서 견실한 항종양 활성이 관찰되었는데, 특히 B16F10 흑색종 모델에서 12일째에 49%의 종양 성장 억제 (TGI)가 관찰되었고, 공격성의 Ras/Myc 형질전환된 RM-1 전립선암 모델에서는 10일째에 58%의 종양 TGI가 관찰되었다 (도 10c-d 및 표 6). 특히, 체중 감소, 간 및/또는 신장 효소 수치 상승을 비롯한 독성의 징후는 나타나지 않았으며, 임상 관찰도 상기 모델에서는 정상이었다. 도 11a 및 12a에 해당하는 간 및 신장 효소 결과들을 각각 도 11b-d 및 12b-d에 나타내었다.
Figure pct00103
P 값은 최대 TGI의 날에 비히클과 작제물 B 그룹들 간의 독립표본 t 검정 (graphpad prism)을 의미한다.
MC38 및 B16F10 모델 간 효능에서의 차이는 부분적으로는 B16F10 종양에서 측정된 더 낮은 MMP 활성에 기인한 것일 수 있는데, 그 결과 MC38 환경에 비해 TME에서 기능적 IL-2가 덜 방출된다 (도 13a).
실시예 13: 차세대 보유 링커 펩타이드 결합 분석
종양 보유 서열의 추가하거나 추가하지 않은 MMP 절단성 부위를 포함하는 다수의 펩타이드를 합성하여 형광단 EDANS (5-((2-아미노에틸)아미노)나프탈렌-1-설폰산) (통상적 합성, ThermoFisher)에 접합시켰다. 표 7은 펩타이드 목록을 나타낸 것이다. 다음으로, 이러한 펩타이드들을 종양 기질에서 풍부하게 발견되는 헤파린, 피브로넥틴 및 콜라겐과 같은 ECM 단백질에 결합하는 능력에 대해 시험하였다.
Figure pct00104
모든 결합 분석들은 10 mM TrisHCl pH 7.5 및/또는 10 mM TrisHCl pH 6에서 구성되었다. 펩타이드 (20 uM)를 헤파린 또는 대조군 아가로스 비드 (각각 Sigma 및 Pierce)에 가교된 아가로스와 함께 실온에서 2시간 동안 진탕기에서 항온배양하였다. 그런 다음, 상기 비드를 4회 세척하고, 검은색 96-웰 플레이트에 있는 100 uL의 결합 완충액 중에 재현탁하였다. EDANS의 여기/방출 스펙트럼 (Ex 340/Em 490)을 사용해서 샘플들의 형광을 측정하여 펩타이드 결합을 정량하였다. 도 14a는 헤파린 결합 모티프를 함유하는 수개의 차세대 MMP 링커 펩타이드들이 헤파린-아가로스 비드에 결합하는 반면, 이러한 보유 서열들이 결여된 1세대 MMP 링커들은 그렇지 않다는 것을 보여주고 있다. 그러한 펩타이드 중 하나는 pH 7.5 (정상 조직의 pH) 보다는 pH 6 (종양의 pH)에서 헤파린에 대한 향상된 결합을 나타낸다 (도 14b).
먼저, 피브로넥틴 및 콜라겐 결합 분석의 경우, 스트렙타비딘 결합된 자성 비드 (각각 Mag Sepharose, Cytiva; 및 Dynabeas, ThermoFisher)를 비오틴 표지된 피브로넥틴 (Cytoskeleton) 또는 비오틴 표지된 콜라겐 IV (Prospec)와 함께 부드럽게 흔들면서 1시간 동안 항온배양하였다. 여러 번 세척한 후, ECM 코팅된 비드를 중성 또는 산성 결합 완충액 중에서 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 Edans 펩타이드 (20 uM)와 함께 항온배양하였다. 그런 다음, 상기 비드들을 세척하고, 검은색 96-웰 플레이트에 있는 100 uL의 결합 완충액 중에 재현탁하였다. EDANS의 여기/방출 스펙트럼 (Ex 340/Em 490)을 사용해서 샘플들의 형광을 측정하여 펩타이드 결합을 정량하였다. 도 14d는 펩타이드 13이 피브로넥틴에 결합할 수 있어 pH 7.5 (정상 조직의 pH) 보다는 pH 6 (종양의 pH)에서 강화된 결합을 나타낸다는 것을 보여주고 있다. 도 14f는 펩타이드 14가 콜라겐 IV에 강하게 결합하는 반면 펩타이드 15는 그 보다는 덜 결합한다는 것을 보여주고 있다.
실시예 14: 차세대 종양 보유 IL-2 융합 단백질 결합 분석
링커 영역에 종양 보유 서열을 포함하는 다수의 IL-2 융합 단백질들을 설계하여 성공적으로 제조하였다 (표 3 및 도 1c-d). 다음으로, 이러한 단백질들을 종양 기질에서 풍부하게 발견되는 헤파린, 피브로넥틴 및 콜라겐과 같은 ECM 단백질에 결합하는 능력에 대해 시험하였다.
96-웰 플레이트들을 진탕기 (350 rpm)상에서 실온으로 18-22시간 동안 25 ug/mL의 헤파린-BSA 접합체 (Boerhinger Ingelheim, Dr. Mueller에서 제공) 또는 대조군 BSA로 코팅하였다. 세척 후, 웰들을 PBS-0.05% Tween 20/1% BSA로 90분간 차단한 후, 융합 단백질들을 1% BSA/PBS-0.05% Tween 20 (pH 7.5 및/또는 pH 6)에서 적정하여 실온에서 2시간 동안 진탕하면서 첨가한다. 세척 후, 항-마우스 IL-2 비오틴 표지된 검출 항체 (JES6-5H4, ThermoFisher)를 첨가하고, 울트라 스트렙타비딘 HRP (ThermoFisher)을 사용하여 해당 결합을 검출한다. 플레이트는 발색성 테트라메틸벤지딘 기질 (Ultra TMB, ThermoFisher)을 첨가하여 개발하였다. 0.5M H2SO4를 첨가하여 반응을 중지시키고 450-650 nm에서 흡광도를 판독한다. IL-2 융합 변이체 작제물 Y와 작제물 CC는 산성 pH에서 용량 의존적 방식으로 작제물 B보다 높은 친화도로 헤파린에 결합한다 (도 14c). 놀랍게도, 작제물 CC는 산성 pH에서 헤파린에 우선적으로 결합하고 약 10 nM의 EC50의 가장 강력한 결합을 나타내는 반면, 작제물 B의 결합은 훨씬 더 약해 EC50 값이 >100배 더 높았다.
유사한 플레이트 기반 분석을 개발하여 피브로넥틴에 대한 IL-2 융합 변이체의 결합을 조사하였다. 96-웰 플레이트들을 진탕기 (350 rpm)상에서 실온으로 18-22시간 동안 4 ug/mL의 피브로넥틴 (Sigma) 또는 대조군 BSA로 코팅하였다. 세척 후, 웰들을 단백질 무함유 차단 완충액 (Pierce)으로 90분간 차단한 후, 융합 단백질들을 차단 완충액-0.1% Tween 20 (pH 7.5 및/또는 pH 6)에서 적정하여 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 첨가하였다. 세척 후, 항-마우스 IL-2 비오틴 표지된 검출 항체 (JES6-5H4, ThermoFisher)를 첨가하고, 울트라 스트렙타비딘 HRP (ThermoFisher)을 사용하여 해당 결합을 검출한다. 플레이트는 발색성 테트라메틸벤지딘 기질 (Ultra TMB, ThermoFisher)을 첨가하여 개발하였다. 0.5M H2SO4를 첨가하여 반응을 중지시키고 450-650 nm에서 흡광도를 판독한다. 작제물 EE는 산성 pH에서 피브로넥틴에 우선적으로 결합하며 용량 의존적 결합을 나타내는 반면, pH 7.5에서는 결합이 관찰되지 않는다 (도 14e). 중성 또는 산성 조건에서 작제물 B의 유의미한 결합은 보이지 않는다.
콜라겐에 대한 결합을 시험하기 위해, 콜라겐에 가교된 아가로스 (Sigma)를 사용한 풀다운 분석을 수행하였다. IL-2 융합 단백질들을 1% BSA/PBS-0.05% Tween 20 중에서 부드럽게 회전시키면서 4℃에서 18-22시간 동안 콜라겐-아가로스 또는 대조군 아가로스 비드와 함께 항온배양하였다. 세척 후, 상기 비드에 결합된 단백질들을 SDS 샘플 완충액 (Life Technologies) 중에 비드를 재현탁하여 용리시켰다. 그런 다음, 결합된 단백질들을 4-12% BisTris 구배 겔 상에서 SDS-PAGE로 분리한 후, 염소 항-마우스 IL-2 다클론 항체 (AF-402-NA; R&D systems)로 면역블롯팅하였다. 당나귀 항-염소 HRP-접합된 항체 (Jackson Immuno Research, 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재)를 검출에 사용하였고, 제조사의 권고 사항에 따라 SuperSignal West Femto Maximum 감도 검출 시약 (ThermoFisher)을 사용하여 블롯을 현상하였다. 해당 블롯 이미지를 도 14g에 나타내었다. 작제물 GG 및 작제물 II가 콜라겐-아가로스 비드에 의해 특이적으로 결합되었던 반면, 대조군 아가로스 비드에는 IL-2 융합 단백질이 결합되지 않았다. iBright 이미징 시스템 (Invitrogen)을 사용한 블롯의 정량화는, 결합된 작제물 GG와 작제물 II의 분율이 낮았음 (주입물의 < 1%)에도 불구하고, 결합된 작제물 B의 분율보다 2.5배 및 1.4배 높았다 (표 8).
Figure pct00105
실시예 15: 차세대 보유 링커 IL-2 융합 단백질은 생체 내에서 종양에 더 큰 체류를 나타낸다.
본 발명자들은 형광 표지된 단백질들과 실시간 전신 이미징을 활용하여 생체 내 종양에 존재하는 IL-2 융합 단백질의 수준을 평가하였다. 절단불가한 작제물 GGG와 작제물 DD를 제조업체의 프로토콜 (Dylight 650 항체 라벨링 키트, ThermoFisher)에 따라 Dylight 650 프로브에 접합시켰다. 우리는 상기 접합이 헤파린에 대한 해당 단백질들의 결합을 크게 변화시키지 않았음을 확인하였다. BALB/c 마우스에 EMT6 유방암 동계이식 모델을 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 240 mm3에 도달했을 때, 동물들을 종양 부피를 기준으로 3개의 그룹으로 무작위 배정하였다 (처리 그룹당 n=2의 마우스). 아래 표는 연구 설계를 나타낸 것이다:
Figure pct00106
표지된 IL-2 융합 단백질을 종양 보유 마우스에게 단일 투약 후, 형광 이미지 (여기 640/방출 680은 Dylight 650 프로브 ex/em 스펙트럼과 일치함)를 IVIS 시스템 (PerkinElmer, IVIS Lumina 시리즈 III)에서 96시간 동안 캡쳐하여 도 15a에 나타내었다. 종양 영역의 형광 강도를 그룹들 전반에 걸쳐 정량하였고, 평균 백그라운드 종양 형광 (그룹 1)은 각 시점에서 그룹 2 및 3 값에서 차감하였으며, 데이터는 동량의 각 표지된 단백질의 초기 형광 강도로 정규화하였다. 도 15b는 시험된 각각의 시점에서 그룹 3의 종양 관련 형광도가 그룹 2의 형광도보다 대략 2배 더 높다는 것을 보여주고 있다. 이는 차세대 보유 링커 작제물 DD가 1세대 IL-2 융합 단백질 작제물 GGG에 비해 2배 더 높은 수준으로 종양에 축적되어 유지되고 있음을 의미한다.
실시예 16: 차세대 보유 MMP-링커는 생체 내 종양 및 혈청에서 약물 및 IL2 수준을 증가시킨다.
본 발명자들은 작제물 B와 보유 링커 IL-2 융합 약물을 비교하는 임상전 효능 연구를 수행하는 동안 수집된 종양 샘플에서 전장 IL2-IL2Ra 융합 단백질과 IL-2의 수준을 정량하였다 (실시예 17 참조).
종양 (그룹당 n=3)을 마지막 용량을 주사하고 24시간 후에 수집하였고, 급속 동결하여 추가 처리가 있을 때까지 -80℃로 보관하였다. 종양 용해물은 프로테아제 및 포스파타제 억제제가 보충된 조직 추출 시약 (ThermoFisher)을 사용하여 생성하였고, 표준 기술과 단백질 농도는 BCA 분석 (Pierce)을 사용하여 결정하였다.
용해물을 자체 ELISA로 시험하여 전장 IL-2 융합 단백질 (IL-2 포획/IL-2Ra 검출)과 IL-2 융합 단백질 + 유리 IL-2 (IL-2 포획/IL-2 검출)를 측정하였다. 종양에서 유리 IL-2 수준은 약물 + IL-2 데이터 세트에서 약물 수준을 차감하여 계산하였다. 결과를 1 mg의 종양 용해물로 정규화하였으며 평균 값들은 도 15c-h에 나타내었다. 종양에서 작제물 CC의 수준 (20 mg/kg 용량)은, 작제물 B가 40 mg/kg으로 투여되었음에도 불구하고, 작제물 B 수준에 비해 대략 3배 더 높다 (도 c). 10 mg/kg 투여 코호트 샘플에서의 약물 수준 비교는 콜라겐 결합 작제물 GG로 처리된 종양에 최고 수준이 존재함을 보여주고 있다 (도 15f). 이는 보유 링커 기술이 생체 내 종양에서 약물량을 크게 증가시킬 수 있음을 의미한다. 이와 유사하게, 작제물 CC, 작제물 GG 및 작제물 II로 처리된 종양에서의 IL-2 수준도 작제물 B로 처리된 종양에 비해 상승한다 (도 15e/h). 이는 차세대 보유 링커 기술이 TME에서 전장 약물과 절단 후 방출된 IL-2를 모두 유지할 수 있음을 의미한다.
동량의 혈청 샘플들 (그룹당 n=3)도 자체 ELISA로 시험하여 전장 IL-2 융합 약물을 정량해서 그 결과를 도 15i-k에 나타내었다. 투여 24시간 후, 작제물 B (40 mg/kg) 및 작제물 CC (20 mg/kg)의 순환 약물 수준은 용량 차이에도 불구하고 대략 유사하였으나, 10 mg/kg 코호트에서는 혈청 내 작제물 GG 및 작제물 II 약물 수준은 작제물 B 혈청 수준보다 대략 5배 및 3배 더 높다 (도 15j). 마지막 IV 주사 후 각각 4일 및 8일 후에, 17일째 (작제물 B 20 mg/kg) 및 21일째 (작제물 Y 20 mg/kg)에 수집된 추가의 혈청 샘플들을 전장 IL-2 융합 약물에 대해 분석하였다. 도 15k는 혈중 작제물 Y 약물 수준이 4일 후에 혈청을 수집했음에도 불구하고 작제물 B보다 현저하게 10배 이상 높다는 것을 보여주는 것이다. 종합해 보면, 이러한 데이터는 보유 링커 기술이 혈중 약물 수준을 증가시킨다는 것을 시사하는 것이다.
실시예 17: B16F10 동계이식 모델에서 보유 링커 IL-2 약물의 생체 내 효능
첫 번째 효능 연구에서, C57BL/6 마우스에 B16F10 흑색종 세포를 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 평균 70-90 mm3에 도달했을 때, 동물들을 종양 부피를 기준으로 5개의 그룹으로 무작위 배정하였다 (처리 그룹당 n=6의 마우스). 하기 설계에 따라 총 5회 투약 동안 마우스에게 매 3일마다 (Q3D) 정맥내 투여하였다:
Figure pct00107
연구 기간 동안 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 평균 종양 부피를 도 16a에 나타내었다. 모든 처리 그룹에서 항종양 활성이 관찰되었지만, 작제물 B로 처리된 그룹에서 종양 성장 억제 (TGI)가 약 60%인 것과 비교할 때 (용량에 관계없이, 표 9), 가장 강력한 종양 성장 TGI는 유지 링커 약물인 작제물 Y와 작제물 CC (각각 77% 및 78%)에서 관찰되었다.
Figure pct00108
동일한 모델의 두 번째 효능 연구에서, C57BL/6 마우스에 B16F10 흑색종 세포를 피하 접종하고, 평균 종양 부피가 평균 70-90 mm3에 도달했을 때, 동물들을 종양 부피를 기준으로 5개의 그룹으로 무작위 배정하였다 (처리 그룹당 n=6의 마우스). 하기 설계에 따라 총 5회 투약 동안 마우스에게 매 3일마다 (Q3D) 정맥내 투여하였다:
Figure pct00109
종양 부피는 5차 투약 7일 후인 20일째까지 연구 기간 동안 주 2회 측정하였다. 20일째에, 마우스에 추가 용량의 약물을 투여하고, 동물들을 24시간 후에 희생시켜 (혈청으로 처리된) 조직과 혈액을 수집해 추가의 시험을 위해 -80℃로 보관하였다. 평균 종양 부피를 도 16b에 나타내었다. 이 공격적인 모델에서 10 mg/kg의 작제물 B에서 보통의 항종양 활성만이 관찰되었다 (27% TGI 15일째, 표 10). 놀랍게도, 동일한 용량에서 모든 보유 링커 IL-2 융합 약물은 월등한 TGI를 나타내었다 (표 10). 특히, 콜라겐 결합 약물 작제물 GG 및 작제물 II (10 mg/kg 투여량)는 과거 2배 더 높은 용량의 작제물 B에 대해 관찰된 것과 유사한 강력한 종양 제어를 나타내었다 (61% TGI 13일째의 표 9에 비해 57% TGI 15일째의 표 10). 또한, 7일의 투약 휴지기 후에, 작제물 B가 감소된 효능을 나타내었던 한편, 모든 보유 링커 약물들은 20일째에 유사한 수준의 종양 제어를 유지하였다. 종합해 보면, 도 16a-b는 보유 링커 IL-2 약물이 임상전 흑색종 모델에서 월등한 항종양 효능을 가짐을 입증하고 있다. 이는 아마도 혈청 내 순환 약물과 TME 내 체류 약물 모두의 더 높은 수준 때문일 가능성이 높은데, 이로써 연장된 투약 휴지기 후에도 장기간의 항종양 활성을 발휘할 수 있다.
Figure pct00110
실시예 18: 종양 샘플의 IFN-γ 수준
종양 용해물의 IFN-γ 사이토카인 수준 (그룹당 n=3)은 제조업체의 프로토콜 (Invitrogen)에 따라 Luminex 키트를 사용하여 측정하였다. 결과를 1 mg의 용해물로 정규화하였으며 평균 값들은 도 17a/b에 나타내었다. IFN-γ의 상승된 수준은 작제물 B로 처리된 종양과 비교하였을 때 모든 보유 링커 IL-2 약물로 처리된 종양들에서 측정되었다. IFN-γ는 비히클 처리된 종양들에서는 검출될 수 없었다.
<110> TRUTINO BIOSCIENCES INC. KIM, Phillip S., et al. <120> IL-2 CYTOKINE PRODRUGS COMPRISING A CLEAVABLE LINKER <130> 01266-0005-00PCT <150> US 62/961,537 <151> 2020-01-15 <160> 915 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 2 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 3 <211> 149 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Ser Ser Ser Thr Ala Glu Ala Gln Gln 1 5 10 15 Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln His Leu Glu Gln Leu Leu 20 25 30 Met Asp Leu Gln Glu Leu Leu Ser Arg Met Glu Asn Tyr Arg Asn Leu 35 40 45 Lys Leu Pro Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Leu Pro Lys Gln Ala 50 55 60 Thr Glu Leu Lys Asp Leu Gln Cys Leu Glu Asp Glu Leu Gly Pro Leu 65 70 75 80 Arg His Val Leu Asp Leu Thr Gln Ser Lys Ser Phe Gln Leu Glu Asp 85 90 95 Ala Glu Asn Phe Ile Ser Asn Ile Arg Val Thr Val Val Lys Leu Lys 100 105 110 Gly Ser Asp Asn Thr Phe Glu Cys Gln Phe Asp Asp Glu Ser Ala Thr 115 120 125 Val Val Asp Phe Leu Arg Arg Trp Ile Ala Phe Cys Gln Ser Ile Ile 130 135 140 Ser Thr Ser Pro Gln 145 <210> 4 <211> 149 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Ser Ser Ser Thr Ala Glu Ala Gln Gln 1 5 10 15 Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln His Leu Glu Gln Leu Leu 20 25 30 Met Asp Leu Gln Glu Leu Leu Ser Arg Met Glu Asn Tyr Arg Asn Leu 35 40 45 Lys Leu Pro Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Leu Pro Lys Gln Ala 50 55 60 Thr Glu Leu Lys Asp Leu Gln Cys Leu Glu Asp Glu Leu Gly Pro Leu 65 70 75 80 Arg His Val Leu Asp Leu Thr Gln Ser Lys Ser Phe Gln Leu Glu Asp 85 90 95 Ala Glu Asn Phe Ile Ser Asn Ile Arg Val Thr Val Val Lys Leu Lys 100 105 110 Gly Ser Asp Asn Thr Phe Glu Cys Gln Phe Asp Asp Glu Ser Ala Thr 115 120 125 Val Val Asp Phe Leu Arg Arg Trp Ile Ala Phe Ser Gln Ser Ile Ile 130 135 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Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr 530 535 540 Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr 545 550 555 560 Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu 565 570 575 Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser 580 585 590 Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser 595 600 605 His Ser Pro Gly Lys 610 <210> 853 <400> 853 000 <210> 854 <400> 854 000 <210> 855 <400> 855 000 <210> 856 <400> 856 000 <210> 857 <400> 857 000 <210> 858 <400> 858 000 <210> 859 <400> 859 000 <210> 860 <400> 860 000 <210> 861 <400> 861 000 <210> 862 <400> 862 000 <210> 863 <400> 863 000 <210> 864 <400> 864 000 <210> 865 <400> 865 000 <210> 866 <400> 866 000 <210> 867 <400> 867 000 <210> 868 <400> 868 000 <210> 869 <400> 869 000 <210> 870 <400> 870 000 <210> 871 <400> 871 000 <210> 872 <400> 872 000 <210> 873 <400> 873 000 <210> 874 <400> 874 000 <210> 875 <400> 875 000 <210> 876 <400> 876 000 <210> 877 <400> 877 000 <210> 878 <400> 878 000 <210> 879 <400> 879 000 <210> 880 <400> 880 000 <210> 881 <400> 881 000 <210> 882 <400> 882 000 <210> 883 <400> 883 000 <210> 884 <400> 884 000 <210> 885 <400> 885 000 <210> 886 <400> 886 000 <210> 887 <400> 887 000 <210> 888 <400> 888 000 <210> 889 <400> 889 000 <210> 890 <400> 890 000 <210> 891 <400> 891 000 <210> 892 <400> 892 000 <210> 893 <400> 893 000 <210> 894 <400> 894 000 <210> 895 <400> 895 000 <210> 896 <400> 896 000 <210> 897 <400> 897 000 <210> 898 <400> 898 000 <210> 899 <400> 899 000 <210> 900 <400> 900 000 <210> 901 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 901 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Pro Leu Gly Val Arg Gly 1 5 10 <210> 902 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 902 Gly Gly Gly His His Pro His Gly Pro Leu Gly Val Arg Gly 1 5 10 <210> 903 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 903 Gly Val Arg Ile Gln Arg Lys Lys Glu Lys Met Lys Glu Thr 1 5 10 <210> 904 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 904 Phe His Arg Arg Ile Lys Ala Gly Pro Leu Gly Val Arg Gly 1 5 10 <210> 905 <400> 905 000 <210> 906 <400> 906 000 <210> 907 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 907 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Pro Ala Ala Leu Ile Gly Gly 1 5 10 <210> 908 <400> 908 000 <210> 909 <400> 909 000 <210> 910 <400> 910 000 <210> 911 <400> 911 000 <210> 912 <400> 912 000 <210> 913 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 913 Gly Gly Gly Trp Ser His Trp Gly Pro Leu Gly Val Arg Gly 1 5 10 <210> 914 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 914 Lys Leu Trp Val Leu Pro Lys Gly Pro Leu Gly Val Arg Gly 1 5 10 <210> 915 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> misc_feature <223> Edans fluorophore conjugated to peptide at 3' end <400> 915 Gly Gly Gly Ser Gly Leu His Glu Arg His Leu Asn Asn Asn 1 5 10

Claims (128)

  1. 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인으로서,
    사이토카인 폴리펩타이드 서열;
    상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 활성을 차단할 수 있는 억제성 폴리펩타이드 서열;
    상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 상기 억제성 폴리펩타이드 서열 사이의 링커로서, 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열을 포함하는 상기 링커; 및
    표적화 서열로서, 상기 표적화 서열이 세포외 기질 성분, 인테그린 또는 신데칸에 결합하도록 구성되거나; 또는 pH 민감성 방식으로 세포외 기질 성분, IgB (CD79b), 인테그린, 카데린, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 신데칸 또는 피브로넥틴에 결합하도록 구성되거나; 또는 상기 표적화 서열이 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열 또는 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 상기 표적화 서열을 포함하는 것인, 상기 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  2. 제1항에 있어서, 약동학적 조절제를 추가로 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 면역글로불린 불변 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  4. 제2항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  5. 제4항에 있어서, 상기 면역글로불린이 인간 면역글로불린인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 면역글로불린이 IgG인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  7. 제6항에 있어서, 상기 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  8. 제2항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 알부민을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  9. 제8항에 있어서, 상기 알부민이 혈청 알부민인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 알부민이 인간 알부민인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  11. 제2항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 PEG를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  12. 제2항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 XTEN을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  13. 제2항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 CTP를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 약동학적 조절제 사이에 존재하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  15. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약동학적 조절제가 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열 사이에 존재하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열을 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  17. 제16항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열을 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열로 플랭킹(flanked)시키는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  18. 제17항에 있어서, (N-말단에서 C-말단으로 또는 C-말단에서 N-말단으로) PM-CL-CY-CL-IN 구조 (여기서, 상기 PM은 약동학적 조절제이고, 각 CL은 독립적으로 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이며, CY는 사이토카인 폴리펩타이드 서열이고, IN은 억제성 폴리펩타이드 서열임)를 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 서열을 포함하되, 상기 표적화 서열이 사이토카인 폴리펩타이드 서열과 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열 또는 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열들 중 하나 사이에 존재하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 이황화 결합 형성을 방지하는 변형을 포함하고, 선택적으로 그 외에 야생형 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열 또는 표 1의 사이토카인 폴리펩타이드 서열의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98, 또는 99%의 동일성을 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  22. 제21항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 야생형 사이토카인 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 단량체성 사이토카인이거나, 또는 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 (선택적으로 폴리펩타이드 링커를 통해) 공유 또는 비공유 결합된 단량체들을 포함하는 이량체성 사이토카인 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 사이토카인 결합 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  25. 제24항에 있어서, 상기 사이토카인 결합 도메인이 사이토카인 수용체의 사이토카인 결합 도메인 또는 피브로넥틴의 사이토카인 결합 도메인인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  26. 제24항에 있어서, 상기 사이토카인 결합 도메인이 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  27. 제26항에 있어서, 상기 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인이 해당 사이토카인에 결합하는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 면역글로불린 사이토카인 결합 도메인이 scFv, Fab 또는 VHH인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 글루타메이트 프로테아제, 젤라티나제, 아스파라긴 펩타이드 리아제, 카텝신, 칼리크레인, 플라스민, 콜라게나제, hK1, hK10, hK15, 스트로멜리신, 인자 Xa, 키모트립신 유사 프로테아제, 트립신 유사 프로테아제, 엘라스타제 유사 프로테아제, 서브틸리신 유사 프로테아제, 악티니다인, 브로멜라인, 칼페인, 카스파제, Mir 1-CP, 파파인, HIV-1 프로테아제, HSV 프로테아제, CMV 프로테아제, 키모신, 레닌, 펩신, 매트립타제, 레구메인, 플라스멥신, 네펜테신, 메탈로엑소펩티다제, 메탈로엔도펩티다제, ADAM 10, ADAM17, ADAM 12, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 (uPA), 엔테로키나제, 전립선 특이적 표적 (PSA, hK3), 인터루킨-1b 전환 효소, 트롬빈, FAP (FAP-a), 디펩티딜 펩티다제 또는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV/CD26), II형 막관통 세린 프로테아제 (TTSP), 호중구 엘라스타제, 프로테이나제 3, 비만 세포 키마제, 비만 세포 트립타제, 또는 디펩티딜 펩티다제에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 700-741 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 700-741 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 기질 메탈로프로테아제에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-1에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-2에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-3에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-7에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-8에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-9에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-12에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-13에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-14에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 하나 이상의 MMP에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 MMP-2, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-12, MMP-13 및 MMP-14 중 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개에 의해 인식되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 80-94 중 어느 하나의 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 80-90 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  44. 제43항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 80의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 81의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 82의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 83의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 84의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  49. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 85의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  50. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 86의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  51. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 87의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  52. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 88의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  53. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 89의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  54. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 90의 서열, 또는 이 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  55. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 80-89 또는 90의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  56. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 91의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  57. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 92의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  58. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 93의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  59. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로테아제 절단성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 94의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  61. 제60항에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 180-662 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 변성 콜라겐에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 콜라겐에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 I인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  65. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 II인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  66. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 III인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  67. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 콜라겐이 콜라겐 IV인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  68. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 인테그린에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  69. 제68항에 있어서, 상기 인테그린이 α1β1 인테그린, α2β1 인테그린, α3β1 인테그린, α4β1 인테그린β, α5β1 인테그린, α6β1 인테그린, α7β1 인테그린, α9β1 인테그린, α4β7 인테그린, αvβ3 인테그린, αvβ5 인테그린, αIIbβ3 인테그린, αIIIbβ3 인테그린, αMβ2 인테그린, 또는 αIIbβ3 인테그린 중 하나 이상인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  70. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 폰 빌레브란트 인자에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  71. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 IgB에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  72. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 헤파린에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  73. 제72항에 있어서, 상기 표적화 서열이 헤파린 및 신데칸, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 또는 인테그린에 결합하고, 선택적으로 상기 인테그린이 α1β1 인테그린, α2β1 인테그린, α3β1 인테그린, α4β1 인테그린β, α5β1 인테그린, α6β1 인테그린, α7β1 인테그린, α9β1 인테그린, α4β7 인테그린, αvβ3 인테그린, αvβ5 인테그린, αIIbβ3 인테그린, αIIIbβ3 인테그린, αMβ2 인테그린, 또는 αIIbβ3 인테그린 중 하나 이상인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 신데칸이 신데칸-1, 신데칸-4 및 신데칸-2(w) 중 하나 이상인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  75. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 헤파란 설페이트 프로테오글리칸에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  76. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 설페이트화 당단백질에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  77. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 히알루론산에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  78. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 피브로넥틴에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  79. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 카데린에 결합하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 pH 민감성 방식으로 그의 표적에 결합하도록 구성되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  81. 제80항에 있어서, 상기 표적화 서열이 정상 생리학적 pH에서보다 정상 생리학적 pH 미만의 pH에서 그의 표적에 대해서 더 높은 친화도를 가지고, 선택적으로 상기 정상 생리학적 pH 미만의 pH가 7 미만 또는 6 미만인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  82. 제81항에 있어서, 상기 표적화 서열이 정상 생리학적 pH에서보다 5-7, 예컨대 5-5.5, 5.5-6, 6-6.5 범위의 pH에서 그의 표적에 대해서 더 높은 친화도를 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 하나 이상의 히스티딘, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 히스티딘을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열, 또는 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열에 대해 1개 또는 2개의 미스매치를 갖는 변이체를 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  85. 제84항에 있어서, 상기 표적화 서열이 서열번호 641-662 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  86. 제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 서열이 pH 민감성 방식으로 세포외 기질 성분, IgB (CD79b), 인테그린, 카데린, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸, 신데칸 또는 피브로넥틴에 결합하도록 구성되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  87. 제86항에 있어서, 상기 세포외 기질 성분이 히알루론산, 헤파린, 헤파란 설페이트 또는 설페이트화 당단백질인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  88. 제86항에 있어서, 상기 표적화 서열이 pH 민감성 방식으로 피브로넥틴에 결합하도록 구성되는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 인터루킨 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 CD132를 포함하는 수용체에 결합할 수 있는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 CD122를 포함하는 수용체에 결합할 수 있는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 CD25를 포함하는 수용체에 결합할 수 있는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이토카인 폴리펩타이드 서열이 IL-2 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  94. 제93항에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 1-4 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  95. 제94항에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 1-4 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 인간 IL-2 폴리펩타이드 서열인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  97. 제96항에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 1의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  98. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 폴리펩타이드 서열이 서열번호 2의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  99. 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 IL-2 수용체 (IL-2R)의 IL-2R 결합 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  100. 제99항에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 서열번호 10-19 중 어느 하나의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  101. 제100항에 있어서, 상기 IL-2R이 인간 IL-2R인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  102. 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제성 폴리펩타이드 서열이 IL-2 결합 면역글로불린 도메인을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  103. 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 인간 IL-2 결합 면역글로불린 도메인인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  104. 제103항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 각각 서열번호 33, 34 및 35의 서열을 갖는 초가변 영역 (HVR)인 HVR-1, HVR-2 및 HVR-3을 포함하는 VL 영역, 및 각각 서열번호 36, 37 및 38의 서열을 갖는 HVR-1, HVR-2 및 HVR-3을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  105. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 32의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역, 및 서열번호 33의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  106. 제105항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 32의 서열을 포함하는 VL 영역, 및 서열번호 33의 서열을 포함하는 VH 영역을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  107. 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 scFv인 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  108. 제107항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 30 또는 31의 서열에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  109. 제108항에 있어서, 상기 IL-2 결합 면역글로불린 도메인이 서열번호 30 또는 31의 서열을 포함하는 것인, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  110. 제1항에 있어서, 서열번호 803-852 중 어느 하나의 서열을 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 포함하는 약제학적 조성물.
  112. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물.
  113. 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물을 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  115. 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인 또는 약제학적 조성물의 용도.
  116. 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  117. 제116항에 있어서, 상기 고형 종양이 전이성 및/또는 절제불가성인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  118. 제113항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 PD-L1을 발현하는 암인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  119. 제113항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 대장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 위암 또는 위장관암, 림프종, 결장암 또는 결장직장암, 자궁내막암, 갑상선암 또는 방광암인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  120. 제113항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 고빈도 현미부수체 불안정성 암 (microsatellite instability-high cancer)인 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  121. 제113항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 미스매치 복구 기능을 상실한 (mismatch repair deficient) 것인, 방법, 용도 또는 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인.
  122. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 인코딩하는 핵산.
  123. 제122항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  124. 제122항의 핵산 또는 제123항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  125. 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 생성하는 조건 하에 제124항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 제조하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 분리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  127. T 조절 세포를 부스팅하고/하거나 염증 또는 자가면역 활성을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 대상체의 해당 부위, 예컨대 대상체의 염증 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  128. 대상체에서 염증성 또는 자가면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항의 프로테아제 활성화된 프로-사이토카인을 대상체의 해당 부위, 예컨대 대상체의 염증 또는 자가면역 활성 부위에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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