RU2688679C1 - СТАБИЛЬНЫЙ ЖИДКИЙ СОСТАВ СЛИТОГО БЕЛКА С ДОМЕНОМ FC IgG - Google Patents
СТАБИЛЬНЫЙ ЖИДКИЙ СОСТАВ СЛИТОГО БЕЛКА С ДОМЕНОМ FC IgG Download PDFInfo
- Publication number
- RU2688679C1 RU2688679C1 RU2018102318A RU2018102318A RU2688679C1 RU 2688679 C1 RU2688679 C1 RU 2688679C1 RU 2018102318 A RU2018102318 A RU 2018102318A RU 2018102318 A RU2018102318 A RU 2018102318A RU 2688679 C1 RU2688679 C1 RU 2688679C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- domain
- composition
- histidine
- polysorbate
- protein
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 claims abstract description 48
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 46
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 38
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 38
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 24
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims abstract description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 10
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 abstract description 30
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 abstract description 30
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract description 23
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 abstract description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 17
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 17
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 17
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 16
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 16
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 16
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 3
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 2
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical class CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- IXOCGRPBILEGOX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dodecanoylamino)propyl-dimethylazaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O IXOCGRPBILEGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046305 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane Drugs 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000016127 added sugars Nutrition 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- XVBRCOKDZVQYAY-UHFFFAOYSA-N bronidox Chemical compound [O-][N+](=O)C1(Br)COCOC1 XVBRCOKDZVQYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к жидкому составу, который, содержит от 10 до 100 мг/мл белка, в котором растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) являются слитыми; буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2; сахар, выбранный из группы, состоящей из от 2,5% (масс./об.) до 10% (масс./об.) сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы; и поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из от 0% (масс./об.) до 0,1% (масс./об.) полисорбата 20 и полисорбата 80, где растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF содержит иммуноглобулиноподобный домен 2 первого рецептора VEGF и иммуноглобулиноподобный домен 3 второго рецептора VEGF и соль гистидина представляет собой от 10 мМ до 50 мМ гистидина HCl или гистидинацетата. Также группа изобретений относится к композиции для стабилизации белка, а также к жидкому составу, содержащему композицию для стабилизации белка и афлиберцепт. Группа изобретений улучшает терапевтические эффекты в отношении офтальмологических заболеваний, вызванных аномальным ангиогенезом за счет обеспечения сохранения биоактивности посредством стабилизации жидкого состава, пригодного для интравитреальной инъекции слитого белка анти-VEGF-Fc, включающего афлиберцепт, а также обеспечивает снижение выработки примесей и побочных продуктов из-за агрегации, фрагментации и изомеризации слитого белка, имеющего домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG). 3 н. и 3 з.п., 8 ил., 7 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к стабильному жидкому составу слитого белка, имеющего домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG). Более конкретно, настоящее изобретение относится к жидкому составу, содержащему стабилизированный белок, в котором домен Fc IgG человека и растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются слитыми, например, афлиберцепту, с композицией для стабилизации белка, в котором домен Fc IgG и растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF являются слитыми, и способу для стабилизации белка, в котором домен Fc IgG и растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF являются слитыми.
Предшествующий уровень техники
Был идентифицирован тип индуцирующего клетки димерного митогена, обладающего селективностью к эндотелиальным клеткам сосудов, и он обозначен как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF является важным фактором, который увеличивает ангиогенез и проницаемость сосудов.
Как было известно ранее VEGF активирует рецепторы VEGF (т.е., VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3), которые представляют собой трансмембранные тирозинкиназные рецепторы. Среди рецепторов VEGFVEGFR-1 и VEGFR-2 имеют 7 подобных Ig последовательностей во внеклеточном домене для того, чтобы связаться с VEGF, единственной трансмембранной областью и консенсусной областью тирозинкиназы. Эти особенности применены в качестве последовательности для анти-VEGF агента. Афлиберцепт, который является офтальмологическим терапевтическим агентом, представляет собой растворимый рецептор-ловушку размером приблизительно 115 кДа (включая гликозилирование), имеющий структуру, в которой второй связывающий домен VEGFR-1 и третий связывающий домен VEGFR-2 являются слитыми с областью Fc IgG1 человека (см. [Drug Design Development and Therapy (2013), 3(7), 711-722]).
В механизмах, опосредованных VEGF, аномальный ангиогенез связан с офтальмологическими заболеваниями, такими как влажная форма возрастной макулярной дегенерации, диабетический макулярный отек и макулярный отек вследствие окклюзии вены сетчатки и т.д. (см. [J. Korean Med. Assoc. (2014), 57(7), 614-623]).
Примеры терапевтических агентов от этих офтальмологических заболеваний включают в себя пегаптаниб (торговое название: Macugen), ранибизумаб (торговое название: Lucentis), бевацизумаб (торговое название: Avastin) и афлиберцепт (торговое название: Eylea). Афлиберцепт одобрен для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации в 2011 (см. [Biol. Ther. (2012), 2(3) 1-22] и [Drug Design Development and Therapy (2013), 3(7), 711-722] и т.д.). Сообщалось, что афлиберцепт обладает лучшим терапевтическим эффектом среди терапевтических агентов для пациентов с диабетическим макулярным отеком с развитой амблиопией (см. [NEJM (2015), 372(13) 1193-1203]. Афлиберцепт распространяется коммерчески в качестве терапевтического агента от метастатического колоректального рака (торговое название: Zaltrap) и терапевтического агента от окклюзии вены сетчатки, диабетического макулярного отека, хориоидальной неоваскуляризации и влажной формы возрастной макулярной дегенерации (торговое название: Eylea).
Физико-химические модификации происходят в белковых лекарственных средствах, включая лекарственные средства на основе антитела в неоптимальном состоянии. В частности, такие факторы, как температура, рН, концентрация соли, контакт с воздухом, концентрация белка и типы буферов, существенно влияют на окисление, дезамидирование, изомеризацию и полимеризацию белка. Эти модификации вызывают агрегацию и генерируют фрагменты, изомеры белка, так что биологическая активность может быть уменьшена. Эти свойства отличаются для разных белков. В частности, для слитого белка Fc из-за проблемы с укладкой выделяют 3 пика в хроматографии гидрофобного взаимодействия (см. [Antibodies (2013), 2,452-500]).
Следующий предшествующий патенту документ 1 (Международная публикация WO 2007/149334) раскрывает ʺофтальмологический состав, включающий 1-100 мг/мл афлиберцепта, 0,01-5% органического совместного растворителя (например, полисорбат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и т.д.), 30-150 мМ изотонического агента (например, NaCl, KCl и т.д), 5-40 мМ натрий-фосфатного буфера и 1,0-7,5% стабилизатора (например, сахароза, сорбит, глицерин, трегалоза и маннит и т.д.)ʺ и ʺлиофилизуемый состав, включающий 5-50 мг/мл афлиберцепта, 5-25 мМ натрий-фосфатного буфера, 0,01-0,15% органического сорастворителя, 1-10% стабилизатора и 20-150 мМ изотонического агентаʺ. Состав, раскрытый в следующем предшествующем патенту документе 1, может быть применен в предварительно заполненном шприце, подходящем для интравитреального введения.
Сообщалось о том, что для офтальмической композиции и лиофилизуемой композиции, описанной в следующем предшествующем патенту документе 1, имеет место влияние ингибирования продуцирования примесей и побочных продуктов из-за агрегации, фрагментации и изомеризации афилберцепта. Однако состав в предшествующем патентном документе 1 представлял проблему, заключавшуюся в том, что эффект стабилизации афилберцепта заметно снижался в тяжелых условиях, таких как условия высокой температуры 40°C или более или условия встряхивания.
Таким образом, авторы настоящего изобретения совершили настоящее изобретение путем разработки жидкого состава, имеющего повышенную стабильность в тяжелых условиях, а также проявляющего стабильное сохранение слитого белка, имеющего домен Fc IgF, такого как афлиберцепт, в условиях хранения в течение длительного периода времени.
Документ предшествующего уровня техники
Патентный документ
Предшествующий патентный документ 1: Международная публикация WO 2007/149334
Раскрытие
Техническая задача
Настоящее изобретение осуществлено для разрешения задач, описанных выше, и относится к составу, содержащему стабилизированный белок, в котором домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) и растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются слитыми.
Другая задача настоящего изобретения относится к композиции для стабилизации белка, в которой домен Fc IgG и растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF являются слитыми.
Еще одна задача настоящего изобретения относится к жидкому составу, содержащему композицию для стабилизации белка, в которой домен Fc IgG и растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF являются слитыми; и афлиберцепт.
Техническое решение задачи
Настоящее изобретение относится к жидкому составу, содержащему: белок, в котором растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) являются слитыми; и буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF может включать в себя иммуноглобулиноподобный домен 2 первого рецептора VEGF и иммуноглобулиноподобный домен 3 второго рецептора VEGF.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения слитый белок может быть представлен в количестве от 10 до 40 мг/мл.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соль гистидина может представлять собой гистидин HCl или гистидинацетат.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения при этом концентрация соли гистидина может составлять 10 мМ до 50 мМ.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения жидкий состав может дополнительно содержать один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения сахар может являться по меньшей мере одним, выбранным из группы, состоящей из от 2,5% до 10% из сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы.
В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения сахар может представлять собой от 5% до 10% сахарозы.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество может представлять собой от 0% до 0,03% полисорбата 20 или полисорбата 80, например, 0% или от 0,01% до 0,03%.
Дополнительно, настоящее изобретение относится к композиции для стабилизации белка, в которой растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF и домен Fc IgG являются слитыми, при этом композиция содержит: буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2; и один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ, при этом соль гистидина представляет собой от 10 мМ до 50 мМ гистидина HCl или гистидинацетата; сахар представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из от 2,5% до 10% сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы; и поверхностно-активное вещество представляет собой 0% до 0,03% полисорбата 20 или полисорбата 80, например, 0% или от 0,01% до 0,03%.
Также настоящее изобретение относится к способу для стабилизации белка, в котором домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) и растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются слитыми с применением буфера, содержащего соль гистидина и имеющего pH, варьирующийся от 5,7 и 6,2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения буфер может дополнительно буфер содержать один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ.
Дополнительно, настоящее изобретение относится к жидкому составу, содержащему буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2; один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ; и афлиберцепт; при этом соль гистидина представляет собой от 10 мМ до 50 мМ гистидина HCl или гистидинацетата, и сахар представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из от 2,5% до 10% сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы, и поверхностно-активное вещество представляет собой от 0% до 0,03% полисорбата 20 или полисорбата 80, например, 0% или от 0,01% до 0,03%.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения жидкий состав может быть пригодным для интравитреальной инъекции.
Полезные эффекты
В жидком составе, к которому относится настоящее изобретение, значительно снижена выработка примесей и побочных продуктов из-за агрегации, фрагментации и изомеризации слитого белка, имеющего домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) (в частности, белок, в котором домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) и растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются слитыми (напр., афлиберцепт)) в тяжелых условиях, таких как условия высокой температуры 40°C или более или условия встряхивания, а также при обычных условиях хранения, и таким образом стабильность для длительного хранения может быть повышена.
Кроме того, настоящее изобретение улучшает терапевтические эффекты при различных офтальмологических заболеваниях (напр., окклюзия вены сетчатки, диабетический макулярный отек, хориоидальная неоваскуляризация и влажная форма возрастной макулярной дегенерации и т.д.), вызванных аномальным ангиогенезом, в то же время обеспечивая сохранение биоактивности посредством стабилизации жидкого состава, пригодного для интравитреальной инъекции слитого белка анти-VEGF-Fc, включающего афлиберцепт.
Описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий изменения содержания фрагмента и агрегата в образце, хранившемся в течение 7 дней при 40°С, путем изменения рН буфера соли гистидина, содержащего афлиберцепт.
Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий изменения содержаний (%) в пиках 1, 2 и 3 в высокоэффективной жидкостной хроматографии гидрофобномного взаимодействия (HI-HPLC) образца, содержащего афлиберцепт, хранившегося в течение 7 дней при 40° C, путем изменения рН солевого гистидинового буфера.
На фиг.3 показаны результаты анализа SDS-PAGE для различных буферов (фосфат натрия, сукцинат, гистидин HCl, гистидинацетат и ацетат натрия), содержащих афлиберцепт после хранения в течение 21 дня при 40° C.
На фиг.4 показаны результаты анализа SDS-PAGE состава, включающего различные сахара (трегалоза, сахароза, маннит и глюкоза) в солевом гистидиновом буфере, содержащем афлиберцепт после хранения в течение 8 дней при 50°C.
Фиг. 5 представляет собой график, демонстрирующий изменения содержаний фрагмента и агрегата (%) образца, хранившегося в течение 7 дней при 45°С, путем изменения концентраций сахарозы в солевом гистидиновом буфере, содержащем афлиберцепт.
Фиг. 6 представляет собой график, демонстрирующий изменения содержаний фрагмента и агрегата (%) образца, хранившегося в течение 7 дней при 45°С, при этом образец представляет собой состав, включающий различные соли (хлорид натрия, хлорид аммония, сульфат аммония и хлорид калия) в солевом гистидиновом буфере, содержащем афлиберцепт.
На фиг. 7 показаны результаты SDS-PAGE состава, включающего солевой гистидиновый буфер, содержащего афлиберцепт с или без полисорбата, при этом состав хранили в течение 7 дней при 25°C со встряхиванием при 200 об/мин.
Фиг. 8 представляет собой график, демонстрирующий изменения содержаний фрагмента и агрегата (%) образца, хранившегося в течение 7 дней при 45°С, при этом образец представляет собой состав, включающий различные концентрации полисорбата 20 (0%, 0,01%, 0,03%, 0,05% и 0,1%) в солевом гистидиновом буфере, содержащем афлиберцепт.
Лучший вариант
В дальнейшем, настоящее изобретение будет описано более подробно.
Как описано выше, ранее представленный состав, в котором стабилизирован слитый белок, такой как афлиберцепт, содержащий домен Fc IgG, обладает недостатком, заключающимся в том, что стабильность бывает значительно снижена в тяжелых условиях, так что имеет место потребность в разработке состава, способного сохранять слитый белок в тяжелых условиях в добавление к общим условиям хранения.
Таким образом, в настоящем изобретении обнаружено решение вышеописанных недостатков посредством предоставления жидкого состава, содержащего: белок, в котором домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) и растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются слитыми; и при этом буфер содержит соль гистидина и имеет pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2. Поскольку жидкий состав настоящего изобретения стабильно сохраняет слитый белок при обычных условиях хранения в течение длительного периода времени и также значительно снижает образование примесей и побочных продуктов в тяжелых условиях, возможно предоставление состава, имеющего значительно улучшенную стабильность по сравнению с известным составом слитого белка, для которого ранее имела место неотъемлемая особенность, заключавшаяся в том, что оптимальные условия хранения могли не быть обеспечены.
Настоящее изобретение относится к жидкому составу, содержащему белок, в котором домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) и растворимый внеклеточный домен фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) являются слитыми; и при этом буфер содержит соль гистидина и имеет pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2.
В слитом белке, который представляет собой активный ингредиент жидкого состава, растворимый внеклеточный домен VEGF может включать в себя иммуноглобулиноподобный домен 2 первого рецептора VEGF и иммуноглобулиноподобный домен 3 второго рецептора VEGF, и домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) может представлять собой домен Fc IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, предпочтительно домен Fc IgG1. Область Fc содержит шарнир-CH1-CH2-CH3, и CH1 может быть удален.
В жидком составе настоящего изобретения слитый белок может быть включен в количестве приблизительно 10-100 мг/мл, предпочтительно приблизительно 10-80 мг/мл и более предпочтительно приблизительно 10-40 мг/мл.
В жидком составе в соответствии с настоящим изобретением "буфер" относится к буферизированному раствору, который выдерживает изменения pH из-за действия ингредиента с кислотно-основным конъюгатом буфера. В варианте осуществления настоящего изобретения применяли буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2, при этом соль гистидина представляет собой предпочтительно гистидин HCl или гистидинацетат, и концентрация соли гистидина может составлять от 10 мМ до 50 мМ.
Как показано на фиг. 1 и 2, для состава, с применением солевого гистидинового буфера, имеющего pH от 5,7 до 6,2, эффект ингибирования образования фрагментов и агрегатов был значительно повышен, больше чем в контрольном составе (2). В частности, стабильность состава при pH 6,0 была совершенно превосходной.
Когда pH буфера был снижен до менее чем 5,7, как показано на фиг. 1 и 2, стабильность состава была значительно снижена. Для pH выше 6,5, может возникнуть проблема возрастания количества примесей, вызванная разрушением или агрегацией целевого белка.
В добавление, как показано на фиг. 3, было обнаружено, что эффект ингибирования образования примесей и агрегатов является совершенно превосходным, когда буфер гистидин HCl или гистидинацетат применяли с различными буферными условиями.
Дополнительно для состава (3) фиг. 5 измеряли стабильность афлиберцепта в 10 мМ солевом гистидиновом буфере, имеющем pH 6,0 и было обнаружено, что стабильность афлиберцепта, подобная стабильности контрольного состава (2), сохранялась в условиях буфера.
Жидкий состав настоящего изобретения может дополнительно содержать один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ в добавление к слитому белку, который является активным ингредиентом жидкого состава, и солевой гистидиновый буфер.
В жидком составе настоящего изобретения сахар представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из трегалозы, сахарозы, маннита, сорбита, глюкозы, лактозы, ксилита, инозита, глицерина и гидроксипропилциклодекстрина и предпочтительно любого, выбранного из группы, состоящей из трегалозы, сахарозы, маннита и глюкозы. Концентрация сахара может составлять 2,5-10% (масс./об.).
Как показано на фиг. 4, все из составов (3) - (6), которые соответственно включают в себя трегалозу, сахарозу, маннит и глюкозу в солевом гистидиновом буфере, демонстрировали увеличенную стабильность афлиберцепта, большую чем в контрольном составе (2). В частности, в случае, когда сахар представлял собой сахарозу, стабильность афлиберцепта являлась совершенно превосходной.
Дополнительно, как показано на фиг. 5, состав (3) без сахарозы продемонстрировал стабильность состава, подобную стабильности контрольного состава (2). По мере того как концентрация сахарозы возрастала, эффект ингибирования образования агрегатов и примесей возрастал относительно контроля (2).
В жидком составе настоящего изобретения поверхностно-активное вещество может быть применено для доставки офтальмологического лекарственного средства. Типы поверхностно-активных веществ не ограничены и включают в себя анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества и т.д. Концентрация поверхностно-активного вещества может составлять приблизительно 0-0,3% (масс./об.), например, 0% или от 0,01% до 0,03%.
Примеры анионного поверхностно-активного вещества могут включать в себя сульфат, сульфонат, фосфат и карбоксилат, но не ограничены ими.
Примеры катионного поверхностно-активного вещества могут включать в себя окценидиндигидрохлорид, бромид цетилтриметиламмония (CTAB), бромид гексадецилтриметиламмония, хлорид цетилтриметиламмония (CTAC), хлорид цетилпиридиния (CPC), хлорид бензалкония (BAC), хлорид бензетония, 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан, хлорид диметилдиоктадециламмония, бромид цетримония, бромид диоктадецилдиметиламмония (DODAB) и т.д.
Примеры неионных поверхностно-активных веществ могут включать в себя алкиловый эфир полиоксиэтиленгликоля, алкиловый эфир полиоксипропиленгликоля, октилфеноловый эфир полиоксиэтиленгликоля (напр. Triton X-100 и т.д.), алкилфеноловый эфир полиоксиэтиленгликоля, алкиловый эфир глицерина, сорбитан-алкиловый эфир полиоксиэтиленгликоля (напр. полисорбат 20, полисорбат 80 и т.д.), кокамид MEA, кокамид DEA, додецилдиметиламиноксид, сополимер полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, полиэтоксилированный талловый амин (POEA) и т.д.
Примеры цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ могут включать в себя CHAPS (3-[(3-кокамидопропил)диметиламомоний]-1-пропансульфат), кокамидопропилгидроксисультаин и т.д.
Кроме того, в качестве поверхностно-активных веществ могут быть применены алкилсульфаты такие, как лаурилсульфат аммония, лаурилсульфат натрия (SLS), додецилсульфат натрия (SDS), лауриловый эфир сульфата натрия (SLES), миреатсульфат натрия; могут быть использованы докузаты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия, перфторооктан сульфонат (PFOS), перфторбутан сульфонат, линейный алкилбензолсульфонат (LAB); фосфолипиды, такие как фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин и сфингомиелины.
В варианте осуществления настоящего изобретения для оценки стабильности составов в зависимости того, добавлен ли или нет дополнительный солевой ингредиент, помимо компонентов, включенных в жидкий состав, описанный выше, были получены составы, соответственно включающие различные соли, и состав без соли. Следовательно, как показано на фиг. 6, наблюдали то, что эффект ингибирования образования примесей и агрегатов являлся совершенно превосходным в составе без дополнительных солевых ингредиентов.
Жидкий состав в соответствии с настоящим изобретением сохраняет стабильность слитого белка при обычных условиях хранения в течение длительного периода времени и имеет превосходный эффект ингибирования образования примесей и побочных продуктов слитого белка в тяжелых условиях и, таким образом, стабильность слитого белка бывает увеличена больше, чем стабильность в типичном жидком составе. В данном описании термин "тяжелые условия" относится к условиям среды, химически и физически неблагоприятным для слитого белка и которые приводят к неприемлемой стабильности белка. Тяжелые условия включают, например, высокую температуру или условия встряхивания.
В данном описании термин "стабильный" указывает на то, что белок по существу сохраняет его физическую, и/или химическую стабильность, и/или биологическую активность во время хранения. Различные аналитические технологии для измерения стабильности белка доступны в данной области. Стабильность может быть измерена при выбранной температуре и в выбранный период.
Белок считается "сохраняющим его физическую стабильность" в составе, когда белок демонстрирует меньшее или отсутствие изменения в агрегации, осаждении и/или модификации во время наблюдения цвета и/или прозрачности при оценке невооруженным глазом, измерением рассеивания ультрафиолетового света (т.е., измерены заметные агрегаты) или измерением с эксклюзионной хроматографией размеров (SEC).
Как показано на фиг. 1-6 и 8, различные условия жидких составов настоящего изобретения продемонстрировали значительное ингибирование образования примесей и агрегатов, в большей степени, чем в контрольном составе (2), таким образом, они были относительно стабильными в течение от 7 до 21 дней при температуре, варьирующейся от 40 до 50°C.
Жидкие составы настоящего изобретения хранили при отличающихся условиях при 25°C со встряхиванием при 200 об/мин в течение 7 дней и затем каждый состав подвергали SE-HPLC и HI-HPLC. Следовательно, независимо от присутствия и отсутствия полисорбата 20 было ингибировано образование агрегатов и модификаций. Подобным образом, по результатам SDS-PAGE ДНС-ПААГ (невосстанавливающий) (фиг. 7) и SE-HPLC, наблюдали, что образование агрегатов и фрагментов белка было ингибировано больше, чем в контроле (1), независимо от присутствия и отсутствия полисорбата при условиях встряхивания при 25°C в течение 7 дней. В частности, эффект ингибирования образования агрегатов и фрагментов белка был несколько более сильным, чем для состава без полисорбата.
Настоящее изобретение относится к способу стабилизации белка, в котором домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) и растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGF являются слитыми с применением буфера, содержащего соль гистидина и имеющего pH от 5,7 до 6,2.
Так как описание особенностей буфера и слитого белка является таким же, как описано выше, дублирующее содержание не приведено во избежание избыточной сложности данного описания.
В способе стабилизации слитого белка настоящего изобретения буфер может дополнительно содержать один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ.
Так как описание дополнительно добавленного сахара и поверхностно-активного вещества является таким же, как описано выше, эти особенности не приведены.
Настоящее изобретение также относится к композиции для стабилизации слитого белка, в котором домен Fc IgG и растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF являются слитыми, при этом композиция включает буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH от 5,7 до 6,2; и один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ, при этом соль гистидина представляет собой от 10 мМ до 50 мМ гистидина HCl или гистидинацетата; сахар представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из от 2,5% до 10% сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы; и поверхностно-активное вещество представляет собой любое, выбранное из от 0% до 0,03%, полисорбата 20 или полисорбата 80, например, 0% или от 0,01% до 0,03%.
Описание особенностей стабилизированной композиции является таким же, как описано выше и таким образом дублирующее содержимое не приведено во избежание избыточной сложности данного описания.
Настоящее изобретение также относится к жидкому составу, содержащему композицию для стабилизации белка, в которой домен Fc IgG и растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF являются слитыми; и афлиберцепт.
Жидкий состав может быть применен для медицинского применения для предотвращения или лечения различных заболеваний без ограничения, при условии, что заболевания могут быть вылечены с применением лечения с афлиберцептом. Предпочтительно, состав может быть применен для лечения или предотвращения различных офтальмологических заболеваний, таких как окклюзия вены сетчатки, диабетический макулярный отек, хориоидальная неоваскуляризация и влажная форма возрастной макулярной дегенерации и т.д.
Жидкий состав в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель и вспомогательное вещество и т.д.
Фармацевтически приемлемый носитель, как правило, применен в составе и может включать в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, но не ограничен ими.
В добавление к вышеприведенным ингредиентам, жидкий состав настоящего изобретения может дополнительно содержать смазочные вещества, увлажняющие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты, эмульгаторы, суспензии, консерванты и т.д. Пригодный фармацевтически приемлемый носитель и состав описаны подробно в Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
Жидкий состав настоящего изобретения может быть введен различными путями в зависимости от целей. Состав предпочтительно введен посредством интравитреальной инъекции для лечения офтальмологических заболеваний. Также, состав может быть применен посредством предварительно наполненного шприца, пригодного для интравитреальной инъекции.
Пригодное количество введения введение жидкого состава настоящего изобретения может варьироваться в зависимости от факторов, таких как способы составления, виды введения, возраст, вес, пол и состояние заболевания пациентов, пища, время введения, путь введения, скорость экскреции и чувствительность реакции. Обычные врачи могут легко определить и прописать количество введения, эффективное для требуемой терапии или в целях профилактики.
Необходимо иметь в виду, что объем настоящего изобретения не ограничен следующими примерами, и все технические и научные термины, примененные в описании, имеют такое же значение, как в большинстве случаев понимаемое рядовым специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение ("специалист в данной области").
Вариант осуществления изобретения
[Пример 1]
Оценка оптимальных условий pH для состава
В примере 1 и следующих примерах 2-5, жидкий состав, раскрытый в документе предшествующего уровня техники, международной публикации WO 2007/149334, хранили при 5±3°C и применяли в качестве контроля (1). Также контроль (1) подвергали тяжелым условиям (температура 40°C или более) и применяли в качестве контроля (2). Затем, стабильность состава сравнивали со стабильностью различных форм жидких составов настоящего изобретения.
В настоящем примере для идентификации оптимального pH жидкого состава, содержащего в качестве активного ингредиента афлиберцепт, который представляет собой слитый белок анти-VEGF-Fc, подготавливали образцы для каждого pH на основании солевого гистидинового буфера следующим образом.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и (1) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав хранили при 5 ± 3 °С); (2) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав хранили при 40°С) и состав с 10% трегалозы, 0,01% (мас./об.) полисорбата 20 и буфер 10 мМ гистидин HCl соответственно с pH (3) 5,5; (4) 5,7; (5) 6,0; (6) 6,2; и (7) 6,5, хранили при 40°C в течение 7 дней. Затем, примеси, полученные по прошествии определенного времени, анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (SE-HPLC) и HI-HPLC.
В анализе SE-HPLC применяли колонку TSK-gel G3000SWXL (7.8 × 300 мМ) (TOSOH Co., Япония) и использовали 0,2 М фосфат калия (pH 6,2), 0,25 М KCl и буфер 0,05% (мас./об.) NaN3 при скорости потока 0,5 мл/мин. Пик слитого белка анти-VEGF-Fc анализировали при поглощении 280 нм.
В анализе SE-HPLC для образца, хранившегося при 40°C в течение 7 дней, рассчитывали содержание мономера, и агрегаты, которые представляют собой высокомолекулярные примеси, и фрагменты, которые представляют собой низкомолекулярные примеси, объединяли и подвергали обсчету. Фиг. 1 демонстрирует результат SE-HPLC на 7-й день. Указано, что при сравнении с контролем (2) состав настоящего изобретения демонстрирует значительно сниженное образование агрегатов и фрагментов при рН 5,7, 6,0, 6,2 и 6, 5 и, таким образом, состав является стабильным. Также при различных условиях рН идентифицировали, что стабильность состава является самой высокой при рН 6,0.
В анализе HI-HPLC применяли колонку TSK Phenyl-5PW (7,5 × 300 мМ). В качестве подвижной фазы применяли 50 мМ фосфата натрия (рН 7,0). 2 М NaCl, 50 мМ фосфата натрия (pH 7,0) и 30% (об./об.) ацетонитрильный буферный раствор и позволяли протекать при градиенте концентрации 0% -90%. Затем пик слитого белка анти-VEGF-Fc анализировали при поглощении 220 нм. Во время анализа HI-HPLC наблюдали три основных пика, т.е. пик 1, пик 2 и пик 3. Когда изменение в пике было меньше, его считали стабильным.
Фиг. 2 демонстрирует результат анализа HI-HPLC образца, хранившегося при 40°С, по прошествии определенного времени. Фиг. 2 демонстрирует изменения в пике 1, пике 2 и пике 3 при каждом из условий, и было обнаружено, что, по сравнению с контролем (2), состав настоящего изобретения при значениях рН 5,7, 6,0, 6,2 и 6,5 демонстрировал значительно меньше изменений в пиках. Кроме того, среди других условий рН состав, соответственно, был наиболее стабильным при значении рН 6,0.
[Пример 2]
Оценка оптимальных буферных условий для состава
В настоящем примере для идентификации оптимальных буферных условий для жидкого состава, содержащего в качестве активного ингредиента афлиберцепт, который представляет собой слитый белок анти-VEGF-Fc, подготавливали образцы следующим образом.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и (1) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав хранили при 5 ± 3 °С); (2) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав хранили при 40° C) и другой состав, соответственно, включавший 0,01% полисорбата 20 и 2,5% сахарозы в буфере (3) 10 мМ фосфата натрия, рН 6,0; (4) 10 мМ гистидин HCl, pH 6,0; (5) 10 мМ гистидинацетата, pH 6,0; (6) 10 мМ сукцината, рН 6,0; и (7) 10 мМ ацетата натрия, pH 5,6, хранили при 40°C в течение 21 дня. Затем, так же, как в примере 1, мономер, агрегаты и варианты анализировали по прошествии определенного времени посредством SE-HPLC и HI-HPLC.
После этого выполняли анализ SDS-PAGE. К 20,0 мкл аналитического образца, разбавленного до 1 мг/мл, добавляли 5,0 мкл буфера 5X (восстанавливающего или невосстанавливающего), и полученный результат подвергали взаимодействию при 100°С в течение 5 минут и использовали для анализа. Нагружали 12,5 мкл конечного аналитического образца в лунку. В качестве маркера (М) применяли маркер размеров белков DokDo-Mark ™ и нагружали его по 3 мкл на лунку. Проводили 10% SDS-PAGE (восстанавливающий) и 6% SDS-PAGE (невосстанавливающий) гель-электрофорез. Затем проводили окрашивание с синим кумасси. Выполняли обесцвечивание, пока не появлялись отчетливые полосы.
В результате анализа SDS-PAGE (невосстанавливающий) (фиг.3) и SE-HPLC и HI-HPLC было обнаружено, что по сравнению с контролем (2) составы 10 мМ гистидин HCl и 10 мМ гистидинацетат настоящего изобретения значительно ингибировали образование агрегатов и примесей.
Пример 3
Оценка оптимальной концентрации сахара для состава
В настоящем примере для идентификации оптимальной концентрации сахара для жидкого состава, содержавшего в качестве активного ингредиента афлиберцепт, который представляет собой слитый белок анти-VEGF-Fc, подготавливали образцы следующим образом.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и (1) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав хранили при 5 ± 3 °С); (2) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав хранили при 50 °С), и составы, соответственно содержавшие в 10 мМ гистидинацетатном буфере (рН 6,0) 0,01% полисорбата 20, (3) 2,5% трегалозы; (4) 2,5% сахарозы; (5) 2,5% маннита; и (6) 2,5% глюкозы, хранили при 50°C в течение 8 дней. Затем, аналогично примерам 1 и 2, мономеры, агрегаты и варианты, полученные по прошествии определенного времени, анализировали с помощью SDS-PAGE (восстанавливающий, невосстанавливающий), SE-HPLC и HI-HPLC.
В результате анализа SDS-PAGE (восстанавливающий, невосстанавливающий) (фиг. 4) и анализа SE-HPLC и HI-HPLC, при сравнении с контролем (2), все составы, соответственно включавшие трегалозу, сахарозу, маннит и глюкозу по настоящему изобретению, значительно ингибировали образование агрегатов и примесей. В частности, эффект ингибирования образования примесей и агрегатов являлся совершенно превосходным в составе, включавшем сахарозу.
[Пример 4]
Оценка оптимальной концентрации сахара для состава
В настоящем примере для идентификации оптимальной концентрации сахара для жидкого состава, содержавшего в качестве активного ингредиента афлиберцепт, представляющий собой слитый белок анти-VEGF-Fc, подготавливали образцы следующим образом.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и (1) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав, хранили при 5 ± 3 °С); (2) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав, хранили при 45 °С), и составы, соответственно содержавшие в 10 мМ гистидинацетатном буфере (рН 6,0) с 0,01% полисорбата 20 сахарозу с различными концентрациями (3) 0%, (4) 2,5%; (5) 5%; и (6) 10%, хранили при 45°C в течение 7 дней. Затем аналогично примерам 1 и 2 анализировали мономеры, агрегаты и варианты, полученные по прошествии определенного времени, с помощью SDS-PAGE (восстанавливающий, невосстанавливающий), SE-HPLC и HI-HPLC.
В результате анализа SE-HPLC было обнаружено, что состав без сахарозы по настоящему изобретения (3) продемонстрировал стабильность состава, подобную стабильности контроля (2) и по мере того, как концентрация сахарозы в каждом составе настоящего изобретения возрастала, эффект ингибирования образования агрегатов и примесей возрастал относительно контроля (2) (фиг. 5).
[Пример 5]
Оценка дополнительных солевых условий
В настоящем примере для идентификации дополнительного солевого ингредиента, оптимального для жидкого состава, содержащего в качестве активного ингредиента афлиберцепт, который представляет собой слитый белок анти-VEGF-Fc, подготавливали образцы следующим образом.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и (1) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав, хранили при 5 ± 3°С); (2) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (% состав, хранили при 45°С) и составы, соответственно содержавшие в 10 мМ гистидинацетатном буфере (рН 6,0) 0,01% полисорбата 20, (3) без соли, (4) 40 мМ хлорида натрия; (5) 40 мМ хлорида аммония; (6) 40 мМ сульфата аммония; и (7) 40 мМ хлорида калия, хранили при 45°C в течение 7 дней. Затем, аналогично примерам 1 и 2, анализировали мономеры, агрегаты и варианты, полученные по прошествии определенного времени, с помощью SDS-PAGE (восстанавливающий, невосстанавливающий), анализа SE-HPLC и HI-HPLC.
В результате анализа SDS-PAGE и SE-HPLC (фиг. 6), наблюдали, что при сравнении с контролем (2), состав без дополнительного солевого ингредиента настоящего изобретения (3) продемонстрировал совершенно превосходный эффект ингибирования образование примесей и агрегатов.
[Пример 6]
Оценка стабильности в зависимости от присутствия и отсутствия поверхностно-активного вещества в условиях встряхивания
В настоящем примере подготавливали образцы следующим образом для того, чтобы оценить стабильность состава в зависимости от присутствия и отсутствия полисорбата 20 и концентрации сахарозы во время встряхивания, при этом жидкий состав был основан на буфере гистидин HCl и содержал в качестве активного ингредиента афлиберцепт, который представляет собой слитый белок анти-VEGF-Fc.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и состав с (1) 10 мМ фосфатом натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20; (2) 10 мМ гистидинацетата, рН 6,0, 10% сахарозы; (3) 10 мМ гистидин HCl, рН 6,0, 7,5% сахарозы; (4) 10 мМ гистидин HCl, рН 6,0, 5% сахарозы, 0,01% полисорбата 20; (5) 10 мМ гистидин HCl, рН 6,0, 7,5% сахарозы, 0,01% полисорбата 20; и (6) 10 мМ гистидин HCl, pH 6,0, 10% сахарозы, 0,01% полисорбата 20, соответственно, хранили при 5 ± 3°C или 25°C в течение 7 дней со встряхиванием при 200 об/мин с помощью орбитального встряхивателя.
Состав, описанный в (1), соответствовал составу, раскрытому в предшествующем патентном документе 1, т.е. Международной публикации WO 2007/149334. Описанные в (2) условия применяли в качестве контроля изменений в солевом гистидиновом буфере.
Как продемонстрировано посредством результатов анализа SE-HPLC и HI-HPLC, было обнаружено, что независимо от присутствия и отсутствия полисорбата, состав, хранившийся в течение 7 дней при 25°C со встряхиванием, продемонстрировал ингибирование образования агрегатов и вариантов по сравнению с контролем (1). Результаты SDS-PAGE (невосстанавливающий) (фиг. 7) и SE-HPLC демонстрируют, что независимо от присутствия и отсутствия полисорбата, состав, хранившийся в течение 7 дней при 25°C со встряхиванием, также продемонстрировал ингибирование образования агрегатов и вариантов по сравнению с контролем (1). В частности, эффект ингибирования образования фрагментов белка и агрегатов состава без полисорбата был немного лучше.
Пример 7
Оценка оптимальной концентрации полисорбата 20 для состава
В настоящем примере для идентификации оптимальной концентрации полисорбата 20 для жидкого состава, содержащего в качестве активного ингредиента афлиберцепт, который представляет собой слитый белок анти-VEGF-Fc, подготавливали образцы следующим образом.
В частности, конечную концентрацию афлиберцепта доводили до 40 мг/мл и (1) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (состав, хранили при 5 ± 3°С); (2) состав, содержавший 10 мМ фосфата натрия, рН 6,2, 5% сахарозы, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20 (% состав, хранили при 45 °С), и состав с 10% сахарозы и полисорбатом 20 различной концентрации (3) 0%; (4) 0,01%; (5) 0,03%; (6) 0,05%; и (7) 0,1% в 10 мМ гистидинацетатном буфере (pH 6,0), хранили при 45°C в течение 7 дней. Затем, аналогично примерам 1 и 2, мономеры, агрегаты и варианты, полученные по прошествии определенного времени, анализировали с помощью SDS-PAGE (восстанавливающий, невосстанавливающий), SE-HPLC и HI-HPLC.
В результате анализа SE-HPLC было обнаружено, что состав (3) без полисорбата 20 по настоящему изобретению и составы (4), (5), (6) и (7) без полисорбата 20 имели превосходящий эффект ингибирования образования агрегатов и примесей, по сравнению с эффектом контрольного состава (2) (фиг. 8).
Следовательно, посредством примеров 1-7, было обнаружено, что различные условия жидких составов настоящего изобретения существенно ингибировали фрагментацию и агрегацию, больше чем состав предшествующего уровня техники.
Посредством тестирования стабильности состава, было обнаружено, что жидкий состав настоящего изобретения имеет превосходный эффект ингибирования образования примесей и побочных продуктов, вызванных агрегацией, фрагментацией и изомеризацией слитого белка, имеющего домен Fc IgG, и, таким образом, слитый белок может храниться стабильным образом в течение длительного периода времени, а также может быть обеспечена увеличенная стабильность в тяжелых условиях.
В данном описании выше подробно описаны конкретные особенности настоящего изобретения. Однако, специалисту в данной области будет очевидно, что конкретное описание является только предпочтительным вариантом осуществления, и объем настоящего изобретения не ограничен этим описанием. Таким образом, реальный объем настоящего изобретения будет определен пунктами прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентами.
Claims (16)
1. Жидкий состав, содержащий:
от 10 до 100 мг/мл белка, в котором растворимый внеклеточный домен рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и домен Fc иммуноглобулина G человека (IgG) являются слитыми;
буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2;
сахар, выбранный из группы, состоящей из от 2,5% (масс./об.) до 10% (масс./об.) сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы; и
поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из от 0% (масс./об.) до 0,1% (масс./об.) полисорбата 20 и полисорбата 80,
где растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF содержит иммуноглобулиноподобный домен 2 первого рецептора VEGF и иммуноглобулиноподобный домен 3 второго рецептора VEGF и соль гистидина представляет собой от 10 мМ до 50 мМ гистидина HCl или гистидинацетата.
2. Жидкий состав по п.1, где сахар представляет собой от 5% (масс./об.) до 10% (масс./об.) сахарозы.
3. Композиция для стабилизации белка, в которой растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF и домен Fc IgG являются слитыми, где растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF содержит иммуноглобулиноподобный домен 2 первого рецептора VEGF и иммуноглобулиноподобный домен 3 второго рецептора VEGF, где композиция содержит:
буфер, содержащий соль гистидина и имеющий pH, варьирующийся от 5,7 до 6,2; и
один или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из сахаров и поверхностно-активных веществ,
где соль гистидина представляет собой от 10 мМ до 50 мМ гистидина HCl или гистидинацетата; сахар представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из от 2,5% (масс./об.) до 10% (масс./об.) сахарозы, трегалозы, маннита и глюкозы; и поверхностно-активное вещество представляет собой от 0% (масс./об.) до 0,1% (масс./об.) полисорбата 20 или полисорбата 80.
4. Композиция по п.3, где поверхностно-активное вещество представляет собой от 0% (масс./об.) до 0,03% (масс./об.) полисорбата 20 или полисорбата 80.
5. Жидкий состав, содержащий:
композицию по п.3 или 4 для стабилизации белка, в которой растворимый внеклеточный домен рецептора VEGF и домен Fc IgG являются слитыми; и
афлиберцепт.
6. Жидкий состав по п.5, где жидкий состав пригоден для интравитреальной инъекции.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2015-0089186 | 2015-06-23 | ||
KR20150089186 | 2015-06-23 | ||
KR10-2016-0078234 | 2016-06-22 | ||
KR1020160078234A KR101808234B1 (ko) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제 |
PCT/KR2016/006679 WO2016208989A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-23 | A stable liquid formulation of fusion protein with igg fc domain |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2688679C1 true RU2688679C1 (ru) | 2019-05-22 |
Family
ID=57810344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018102318A RU2688679C1 (ru) | 2015-06-23 | 2016-06-23 | СТАБИЛЬНЫЙ ЖИДКИЙ СОСТАВ СЛИТОГО БЕЛКА С ДОМЕНОМ FC IgG |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9982032B2 (ru) |
EP (2) | EP3313373A4 (ru) |
JP (1) | JP6541875B2 (ru) |
KR (3) | KR101808234B1 (ru) |
CN (2) | CN114159386A (ru) |
AU (1) | AU2016283557B9 (ru) |
BR (1) | BR112017027945A2 (ru) |
CA (1) | CA2990582C (ru) |
MX (1) | MX2017016907A (ru) |
RU (1) | RU2688679C1 (ru) |
WO (1) | WO2016208989A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015011199A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Novaliq Gmbh | Stabilized antibody compositions |
EA036623B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-12-01 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Стабильные белковые композиции |
US10576128B2 (en) * | 2016-01-26 | 2020-03-03 | Formycon Ag | Liquid formulation of a VEGF antagonist |
CN109937034B (zh) * | 2016-11-21 | 2022-09-16 | 济世-伊沃泰克生物制品有限公司 | 阿柏西普制剂及其用途 |
KR101861163B1 (ko) | 2017-04-26 | 2018-05-25 | 삼천당제약주식회사 | 안과용 약학 조성물 |
WO2019020777A1 (en) * | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Formycon Ag | LIQUID FORMULATION OF A VEGF ANTAGONIST |
MA50174A (fr) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Amgen Inc | Formules de protéines de fusion vegfr-fc |
US20200338164A1 (en) * | 2017-11-17 | 2020-10-29 | Amgen Inc. | Vegfr-fc fusion protein formulations |
CN111356471A (zh) * | 2017-11-20 | 2020-06-30 | 济世发展生物药业有限公司 | 包含赖氨酸盐作为张力调节剂的阿柏西普制剂及其用途 |
CA3085158C (en) * | 2017-12-22 | 2023-04-04 | Samsung Bioepis Co., Ltd. | Liquid composition comprising vegf antagonist |
WO2019173767A1 (en) * | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Coherus Biosciences Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
US11426446B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-08-30 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
GB201806918D0 (en) * | 2018-04-27 | 2018-06-13 | Enleofen Bio Pte Ltd | Combination treatment for eye fibrosis |
EP4364724A2 (en) | 2018-05-10 | 2024-05-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations |
WO2020055123A1 (ko) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 단백질을 포함하는 액상 조성물 |
EP3870145A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-09-01 | Amgen Inc. | Formulations comprising a tris buffer and a protein |
KR102467349B1 (ko) * | 2018-10-29 | 2022-11-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항체 제형 |
WO2020165132A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Novaliq Gmbh | Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization |
MA55033A (fr) | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Lilly Co Eli | Formulation d'anticorps thérapeutique |
GB201911461D0 (en) * | 2019-08-09 | 2019-09-25 | Arecor Ltd | Novel composition |
WO2021125852A1 (ko) * | 2019-12-17 | 2021-06-24 | 주식회사 프로젠 | 신규 주사제 제형 |
EP4076388A1 (en) * | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Ares Trading S.A. | Igg:tgfbetarii fusion protein composition |
EP3838260A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Ares Trading S.A. | Igg:tgf rii fusion protein composition |
KR102337471B1 (ko) * | 2019-12-23 | 2021-12-09 | 한국프라임제약주식회사 | 혈관내피성장인자 수용체 융합단백질을 포함하는 약제학적 제형 |
CN116056688A (zh) * | 2020-07-24 | 2023-05-02 | 盼展生物技术有限公司 | 眼用液体组合物 |
CN116096357A (zh) * | 2020-07-31 | 2023-05-09 | 赛特瑞恩股份有限公司 | 稳定的药物制剂 |
CN114324882B (zh) * | 2020-10-12 | 2022-12-27 | 广东菲鹏生物有限公司 | 蛋白稳定剂及其应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006044908A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Genentech, Inc. | Antibody formulation in histidine-acetate buffer |
KR20120035681A (ko) * | 2010-10-06 | 2012-04-16 | 엘지디스플레이 주식회사 | 편광기능이 구비된 컬러필터층을 구비한 액정표시장치 및 이의 제조 방법 |
US20150079087A1 (en) * | 2005-03-25 | 2015-03-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations |
KR20150063305A (ko) * | 2013-11-29 | 2015-06-09 | 한화케미칼 주식회사 | TNFR 및 면역글로블린 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 액상 제제 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101406811B1 (ko) | 2006-06-16 | 2014-06-12 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 유리체내 투여에 적당한 vegf 길항제 제형 |
CN103201293B (zh) * | 2010-09-08 | 2016-04-27 | 哈洛齐梅公司 | 评估和鉴定或发展条件活性治疗蛋白的方法 |
KR20210030510A (ko) * | 2011-01-13 | 2021-03-17 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도 |
UY34105A (es) * | 2011-06-03 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Formulación líquida estable de etanercept |
EP2660251A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-11-06 | Fundació Hospital Universitari Vall d' Hebron - Institut de Recerca | Antibodies or fragments thereof against hemopexin for use in the treatment of ocular diseases |
US20130323242A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Ophthotech Corp. | Compositions comprising an anti-pdgf aptamer and a vegf antagonist |
US9649383B2 (en) * | 2012-11-19 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Liquid formulations for TNFR:Fc fusion proteins |
EP3628373A1 (en) * | 2013-07-12 | 2020-04-01 | IVERIC bio, Inc. | Methods for treating or preventing opthalmological conditions |
US10987425B2 (en) * | 2013-09-27 | 2021-04-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of long-acting human growth hormone immunoglobulin conjugate |
ES2875878T3 (es) * | 2013-11-18 | 2021-11-11 | Formycon Ag | Composición farmacéutica de un anticuerpo anti-VEGF |
-
2016
- 2016-06-22 KR KR1020160078234A patent/KR101808234B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-23 CN CN202111260492.4A patent/CN114159386A/zh active Pending
- 2016-06-23 EP EP16814702.3A patent/EP3313373A4/en active Pending
- 2016-06-23 CN CN201680036177.4A patent/CN107889457B/zh active Active
- 2016-06-23 WO PCT/KR2016/006679 patent/WO2016208989A1/en active Application Filing
- 2016-06-23 AU AU2016283557A patent/AU2016283557B9/en active Active
- 2016-06-23 JP JP2018517113A patent/JP6541875B2/ja active Active
- 2016-06-23 MX MX2017016907A patent/MX2017016907A/es unknown
- 2016-06-23 US US15/190,378 patent/US9982032B2/en active Active
- 2016-06-23 EP EP20195634.9A patent/EP3824879A1/en active Pending
- 2016-06-23 BR BR112017027945-2A patent/BR112017027945A2/pt active Search and Examination
- 2016-06-23 CA CA2990582A patent/CA2990582C/en active Active
- 2016-06-23 RU RU2018102318A patent/RU2688679C1/ru active
-
2017
- 2017-12-06 KR KR1020170166663A patent/KR20170138387A/ko not_active IP Right Cessation
-
2022
- 2022-09-08 KR KR1020220114104A patent/KR20220130053A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006044908A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Genentech, Inc. | Antibody formulation in histidine-acetate buffer |
US20150079087A1 (en) * | 2005-03-25 | 2015-03-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Vegf antagonist formulations |
KR20120035681A (ko) * | 2010-10-06 | 2012-04-16 | 엘지디스플레이 주식회사 | 편광기능이 구비된 컬러필터층을 구비한 액정표시장치 및 이의 제조 방법 |
KR20150063305A (ko) * | 2013-11-29 | 2015-06-09 | 한화케미칼 주식회사 | TNFR 및 면역글로블린 Fc 영역을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 액상 제제 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2990582A1 (en) | 2016-12-29 |
EP3313373A1 (en) | 2018-05-02 |
CN114159386A (zh) | 2022-03-11 |
KR101808234B1 (ko) | 2017-12-12 |
US20160376342A1 (en) | 2016-12-29 |
CN107889457A (zh) | 2018-04-06 |
EP3824879A1 (en) | 2021-05-26 |
MX2017016907A (es) | 2018-04-18 |
JP6541875B2 (ja) | 2019-07-17 |
BR112017027945A2 (pt) | 2018-08-28 |
KR20220130053A (ko) | 2022-09-26 |
AU2016283557B9 (en) | 2020-10-15 |
KR20170000356A (ko) | 2017-01-02 |
KR20170138387A (ko) | 2017-12-15 |
WO2016208989A1 (en) | 2016-12-29 |
AU2016283557B2 (en) | 2020-04-09 |
EP3313373A4 (en) | 2019-03-20 |
JP2018517773A (ja) | 2018-07-05 |
CA2990582C (en) | 2020-06-09 |
US9982032B2 (en) | 2018-05-29 |
CN107889457B (zh) | 2021-11-12 |
AU2016283557A1 (en) | 2017-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2688679C1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЙ ЖИДКИЙ СОСТАВ СЛИТОГО БЕЛКА С ДОМЕНОМ FC IgG | |
AU2021286278C1 (en) | Methods for treating ocular diseases | |
JP2017534638A (ja) | 眼疾患を処置する方法 | |
EP3071181B1 (en) | Pharmaceutical composition of an anti-vegf antibody | |
US20210047407A1 (en) | Low ph pharmaceutical antibody formulation | |
KR20210106476A (ko) | 고농도의 항-vegf 항체를 함유하는 단백질 용액 제형 | |
AU2021304993B2 (en) | Fusion protein including complement pathway inhibitor and angiogenesis inhibitor and use thereof | |
WO2020022438A1 (ja) | 網膜線維化を伴う眼疾患の処置剤 | |
KR20220062279A (ko) | 안질환의 치료 방법 | |
RU2776850C2 (ru) | Способы лечения глазных заболеваний | |
KR20220050637A (ko) | Vegf 길항제를 포함하는 신규 제형 |