KR20220050637A - Vegf 길항제를 포함하는 신규 제형 - Google Patents

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KR20220050637A
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histidine
sucrose
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함성호
함영혜
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주식회사 로피바이오
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Abstract

본 발명은 혈관 내피세포 성장 인자 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 수용체의 가용성 세포외 도메인과 인간 면역글로불린 G(IgG)의 Fc 도메인이 융합된 단백질의 안정한 제형에 관한 것이다.
본 발명의 상기 단백질이 물리적, 화학적, 및/또는 생물학적 효능을 장기가 안정적으로 유지할 수 있도록 함으로써, 이의 보관 중 발생할 수 있는 중합체 및/또는 응집체(Aggregate) 생성 및 분해물(Fragment)의 생성 및/또는 charged variants 로의 변성을 억제하며 냉장 저장 조건뿐만 아니라 가속 조건 및 가혹 조건에서도 중합체, 응집체 및 분해물 등의 불순물 생성을 현저하게 감소시킬 수 있다.

Description

VEGF 길항제를 포함하는 신규 제형{A novel formulation comprising VEGF antagonist}
본 발명은 유효성분으로서 아플리버셉트를 포함하는 신규 제형에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 계면활성제, 안정화제, 등장화제 및 완충용액을 포함하는 신규의 아플리버셉트 제형에 관한 것이다.
혈관 내피세포에 대한 선택성을 가지는 세포-유도 이량체 미토겐의 유형이 확인되었고, 이를 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)로 명명한다. VEGF는 혈관 신생과 혈관 투과성을 증가시키는 중요한 인자이다.
VEGF는 막-확장 티로신 키나제 수용체(membrane-spanning tyrosine kinase receptor)인 VEGF 수용체(VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3)를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. VEGF 수용체 중에서 VEGFR-1과 VEGFR-2는 VEGF 결합을 위해 세포외 영역에 7개의 Ig-유사 서열, 단일 막횡단 영역, 컨센서스(consensus) 티로신 키나제 영역을 가진다. 이러한 특성은 VEGF 길항제(anti-VEGF agent)를 위한 서열로 사용되며, 안과적 치료제인 아플리버셉트는 VEGFR-1의 두번째 결합 도메인과 VEGFR-2의 세번째 결합 도메인이 인간 IgG1의 Fc 영역과 결합되어 있는 구조로 약 115 kDa(글리코실화 포함)의 가용성 미끼 수용체(soluble decoy receptor)이다.
아플리버셉트(Aflibercept)는 인간 IgG1 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되어 있는 인간 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 수용체 1 및 2의 세포외 도메인 유래의 VEGF 결합 부위로 구성된 재조합 융합 단백질이다. 아플리버셉트는 상표명 EyleaTM 로서 습성 황반변성의 치료를 위하여 미국 및 유럽에서 승인된 바 있다.
VEGF를 통한 기전에서 비정상적인 혈관 신생은 안과적 질환인 습성 연령-관련 황반 변성(wet age-related macular degeneration), 당뇨병성 황반 부종(diabetic macular edema), 망막 정맥 폐쇄-황반 부종(macular edema in retinal vein occlusion) 등과 연관되어 있다고 알려져 있다.
단백질 함유 약학 조성물은 최적의 조건이 아닌 조건에서 물리화학적으로 변성이 일어난다. 특히, 단백질의 농도, 완충제의 종류, 안정화제의 종류 및 농도, 유기 공용매의 종류 및 농도, 염의 농도, pH, 온도, 공기와의 접촉 등의 요인은 단백질의 산화(oxidation), 탈아미드화(deamidation), 이성질체화(isomerization), 다합체화(polymerization) 등에 상당한 영향을 미친다. 이러한 변성은 단백질의 응집(aggregation), 단편(fragment) 및 이성질체(isomer)를 생성시켜 생리 활성을 감소시킬 수 있다. 특히 단백질의 응집은 불용성 미립자를 형성하는 주요한 내재적인 요인으로 면역반응 등의 부작용을 일으키는 원인이 될 수 있다. 또한, 안과용 제제의 특수성으로 불용성 미립자에 대한 기준은 더욱 엄격히 유지되어야 한다.
이에, 본 발명자들은 아플리버셉트(Aflibercept)와 같은 융합 단백질이 저장 조건에서 장기간 안정하게 유지될 뿐만 아니라 가혹 조건에서도 안정성이 향상된 액상 제형을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해, 혈관 내피세포 성장인자 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 수용체의 가용성 세포외 도메인과 인간 면역글로불린 G(IgG)의 Fc 도메인이 융합된 단백질이 안정화된 제형을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 (a) 치료학적으로 유효한 양의 아플리버셉트; (b) 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제 및 (e) 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 안과용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 안과용 제형을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
상술한 바와 같이, 기존에 제공되는 아플리버셉트(Aflibercept)와 같은 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질이 안정화된 제제는 가혹 조건에서 안정성이 현저하게 감소하는 문제가 발생하여 일반적인 저장조건 뿐만 아니라 가혹 조건에서도 상기 융합 단백질이 안정하게 유지될 수 있는 제형이 개발될 필요성이 있다.
이에 따라 본 발명은 (a) 치료학적으로 유효한 양의 아플리버셉트; (b) 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제 및 (e) 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 안과용 제형을 제공한다.
본 발명에 있어서 아플리버셉트는 인간 VEGF 수용체 1 및 VEGF 수용체 2의 세포 외 도메인으로부터 유래하는 VEGF 결합 부위 및 인간 IgG1의 Fc 부위가 융합된 VEGF-특이적 융합 단백질이다. 구체적으로, VEGF-특이적 융합 단백질은 인간 VEGF 수용체 1(Flt1)의 면역 글로불린-유사(Ig) 도메인 2 및 인간 VEGF 수용체 2(Flt1 또는 Flt4)의 Ig 도메인 3을 필수적으로 포함하는 부위와 인간 IgG1의 Fc 부위가 융합된 융합 단백질이며, 다음의 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 아플리버셉트 (Aflibercept)일 수 있다.
아플리버셉트의 아미노산 서열 (서열번호 1)
SDTGRPFVEM YSEIPEIIHM TEGRELVIPC RVTSPNITVT LKKFPLDTLI PDGKRIIWDS
RKGFIISNAT YKEIGLLTCE ATVNGHLYKT NYLTHRQTNT IIDVVLSPSH GIELSVGEKL
VLNCTARTEL NVGIDFNWEY PSSKHQHKKL VNRDLKTQSG SEMKKFLSTL TIDGVTRSDQ
GLYTCAASSG LMTKKNSTFV RVHEKDKTHT CPPCPAPELL GGPSVFLFPP KPKDTLMISR
TPEVTCVVVD VSHEDPEVKF NWYVDGVEVH NAKTKPREEQ YNSTYRVVSV LTVLHQDWLN
GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKAKGQPRE PQVYTLPPSR DELTKNQVSL TCLVKGFYPS
DIAVEWESNG QPENNYKTTP PVLDSDGSFF LYSKLTVDKS RWQQGNVFSC SVMHEALHNH
YTQKSLSLSP G
(Disulfide bridge: 30-79; 124-185; 246-306; 352-410, Dimer: 211; 214)
이러한 아플리버셉트는 재조합적으로 또는 합성적으로 생산된 것일 수 있다.
본 발명에서 "안정성이 우수하다" 또는 "안정하게 유지된다" 함은 보관 시에 조성물 내의 단백질의 구조, 및/또는 물리적, 화학적, 및/또는 생물학적 특성이 유지됨을 의미할 수 있다 (예컨대, 보관 중의 낮은 단백질 이중체, 다량체, 중합체 형성률, 낮은 단백질 응집률, 낮은 단백질 단편 생성, 분해율, 및/또는 낮은 변성률 등). 단백질의 안정성을 측정하는 다양한 분석 기술이 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 단백질은 색 및/또는 투명도의 육안 검사로 관찰시, 또는 UV 광산란 (보이는 응집체를 측정함) 또는 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)로 측정시, 응집, 침전 및/또는 변성에 있어서 거의 변화를 보이지 않거나 전혀 변화를 보이지 않는 경우 제제에서 "그의 물리적 안정성을 유지한다"라고 할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 제형은 (a) 치료학적으로 유효한 양의 아플리버셉트를 포함한다. 구체적으로, 상기 아플리버셉트를 치료학적 유효량으로써 약 1~100 mg/ml, 바람직하게는 약 10~80 mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 10~50 mg/ml, 가장 바람직하게 약 40 mg/ml의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 제형은 (b) 히스티딘-아세테이트 완충용액을 포함한다. "완충 용액"은 그의 산-염기 콘쥬게이트 (conjugate) 성분의 작용에 의한 pH의 변화를 견디는 완충된 용액을 가리킨다. 본 발명의 일실시예에서는 히스티딘-아세테이트을 포함하며 5.7 내지 7.2의 pH 범위, 바람직하게 5.8 내지 6.5의 pH 범위, 보다 바람직하게 5.9 내지 6.3의 pH 범위를 갖는 완충 용액을 사용하였다. 여기서 히스티딘-아세테이트의 사용은 다른 종류의 완충용액의 사용과 대비하여 현저히 우수한 안정성 효과, 즉 낮은 수준의 이중체, 다량체의 생성 효과를 나타내었다. 이러한 히스티딘-아세테이트 완충용액의 농도는 2 내지 20 mM, 바람직하게 5 내지 20 mM 보다 바람직하게 7 내지 15 mM일 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 히스티딘-아세테이트 완충용액의 사용은 대조군 제제들과 대비하여 우수한 응집물(이중체, 다량체 등) 및 단편 생성 억제 효과를 나타내었고, 특히 5.8 내지 6.5의 pH 범위에서 현저한 효과를 나타내어 제형의 안정성이 매우 우수하였다.
이러한 완충용액은 추가로 수성 매질과 함께 제공될 수 있으며, 수성 매질을 제한 없이 포함하며, 예를 들어 주사용 증수류, 멸균 정제수 등을 포함한다.
본 발명에 따른 안과용 제형은 (c)수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제를 포함한다.
본 발명에 있어서 당은 0.1 내지 10 %(w/v)의 범위로, 특히 3.0 내지 8.0 %(w/v)로 사용될 수 있다. 이러한 당은 보다 바람직하게 수크로오즈일 수 있다. 제형에 있어서 위 언급된 범위 내에서 당의 농도가 올라갈수록 제형의 안정성은 증가한다. 더욱이, 생리 식염수의 삼투압(약 290 mOsml/kg)과 유사한 범위의 삼투압을 위 범주의 당을 첨가함으로써 얻을 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 제형은 생체와 등장성인 것일 수 있다. 예컨대, 상기 제형은 삼투압이 약 200 mOsm/kg 내지 약 400 mOsm/kg, 예컨대, 약 250 mOsm/kg 내지 약 300 mOsm/kg인 것일 수 있다. 이와 같은 삼투압은 안정화제에 의하여 조절될 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 제형은 (d) 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제를 포함한다. 이는 알킬 에스테르류의 하나로써 폴리소르베이트류를 의미한다. 구체적으로, 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트), 폴리소르베이트80 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트)를 포함한다. 여기서, 상기 폴리옥시에틸렌 뒤의 수치 (20)은 옥시에틸렌기(-(CH2CH2O)-)의 총 개수를 의미한다. 바람직하게, 상기 폴리옥시에틸렌 20은 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이며, 보다 바람직하게 폴리소르베이트 20이다. 이러한 폴리옥시에틸렌 20은 0.01 내지 0.5 %(w/v) 범위 내로 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게 0.01 내지 0.1 %(w/v)로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 제형은 (e) 염화나트륨의 등장화제를 포함한다. 상기 염화나트륨 이외의 등장화제를 사용하거나 등장화제를 사용하지 않는 경우 제형 안정성 측면에서 부정적인 효과가 나타났다. 이에 따라 본 발명에서는 상기 염화나트륨을 등장화제로 사용하면서 우수한 제형 안정성을 확보하였다. 이러한 염화나트륨의 경우 대략 0.1 내지 100 mM, 보다 바람직하게 10 내지 60 mM로 제형 내 포함될 수 있다.
이에 본 발명의 일실시양태에 따르면, 안과용 제형은 하기와 같다:
(a) 치료학적으로 유효한 양으로 1~100 mg/ml의 아플리버셉트; (b) 2 내지 20 mM의 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 0.1 내지 10 % (w/v)의 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 0.01 내지 0.5 (w/v)의 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제 및 (e) 0.1 내지 100 mM의 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 pH 5.7 내지 7.2의 안과용 제형.
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 안과용 제형은 하기와 같다:
(a) 치료학적으로 유효한 양으로 40 mg/ml의 아플리버셉트; (b) 5 내지 20 mM의 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 3 내지 8 % (w/v)의 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 0.01 내지 0.1 (w/v)의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80의 계면활성제 및 (e) 10 내지 60 mM의 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 pH 5.8 내지 6.5의 안과용 제형.
본 명세서에서 제공되는 제형은 전기 전도도가 약 0.1 mS/cm 이상, 예컨대, 약 0.1 mS/cm 내지 약 10 mS/cm, 약 0.1 mS/cm 내지 약 7 mS/cm, 약 1 mS/cm 내지 약 10 mS/cm, 약 1 mS/cm 내지 약 7 mS/cm, 약 2.5 mS/cm 내지 약 10 mS/cm, 약 2.5 mS/cm 내지 약 7 mS/cm, 약 5 mS/cm 내지 약 10 mS/cm, 또는 약 5 mS/cm 내지 약 7 mS/cm 인 것일 수 있다.
본 발명의 제형은 목적에 따라 안과용에 해당하며, 이에 따라 안 내로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 안과 질환의 치료를 위해 유리체내 주사(intravitreal injection)로 투여되는 것이 좋고, 유리 및/또는 플라스틱 바이알에 충전되어 적용되거나, 유리체내 주사에 적당한 프리필드 시린지(prefilled syringe)에 적용할 수도 있다. 용어 "유리체내 주사"는 물질이 눈에 직접 주사되는 약학 조성물(제형)의 투여를 지칭한다. 더 구체적으로, 물질은 인간 및 여타 척추동물의 안구의 렌즈와 망막 사이의 공간을 채우는 투명한 겔인 유리체액 (또는 유리체 또는 단순히 유리질로 지칭)에 주사된다.
본 발명의 제형의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
또한, 아플리버셉트의 처리로 치료될 수 있는 질환이라면 특별한 제한없이 다양한 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 용도로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 망막 정맥 폐쇄, 당뇨병성 황반 부종, 맥락막 혈관신생, 습성 연령-관련 황반 변성 등의 각종 안과 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 안과형 제형을 포함하는 프리필드 시린지 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 키트는 블리스터 팩을 포함한다. "블리스터 팩" 은 일반적으로 열성형 플라스틱으로 제조되는 공동 또는 포켓, 및 판지의 백킹 (backing) 또는 알루미늄 호일 또는 플라스틱의 뚜껑 밀폐 (lidding seal)를 갖는다. 블리스터 팩은, 멸균 주사기가 무균 조건 하에서 이에 포장되기 전에 멸균될 수 있다. 따라서, 포장 후에는 멸균이 필요없다. 키트는, 프리필드 시린지가 스택-인 바늘을 포함하지 않는 경우에 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 키트는 블리스터 팩과 같은 포장 내부의 산소 수준을 감소시키기 위해 전형적으로 이용되는 산소 흡수제를 포함하지 않는다. 산소 흡수제는 일반적으로 포장 내부의 임의의 산소와 높은 친화성으로 반응하는 제1철 카르보네이트 또는 아스코르베이트와 같은 성분을 포함하여, 포장의 산소 함량을 감소시킨다.
본 발명의 신규 제형은 혈관 내피세포 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 수용체의 가용성 세포외 도메인과 인간 면역글로불린 G(IgG)의 Fc 도메인이 융합된 단백질이 물리적, 화학적, 및/또는 생물학적 효능을 장기가 안정적으로 유지할 수 있도록 함으로써, 이의 보관 중 발생할 수 있는 중합체 및/또는 응집체(Aggregate) 생성 및 분해물(Fragment)의 생성 및/또는 charged variants로의 변성을 억제한다. 또한, 냉장저장 조건뿐만 아니라 가속 조건 및 가혹 조건에서도 중합체, 응집체 및 분해물 등의 불순물 생성을 현저하게 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 물리화학적 및 생물학적 안정성을 향상시킴으로써, 습성 노인성 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종 등의 각종 안과 질환을 앓고 있는 환자의 유리체내 투여(intravitreal administration) 및 안구내 투여를 위한 바이알, 프리필드 시린지(prefilled syringe) 등에 적합하게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 제형의 완충 용액 선정 및 평가
항-VEGF-Fc 융합 단백질인 아플리버셉트(Aflibercept)를 유효성분으로 함유하는 액상 제형의 완충 용액을 선정하기 위하여 다음과 같이 시료를 제조하였다.
아플리버셉트(Aflibercept)의 최종 농도를 40 mg/ml가 되도록 하고,
(1) 10 mM 소듐 포스페이트, pH 6.2, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(2) 10 mM 소듐 아세테이트, pH 5.8, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(3) 10 mM 히스티딘-HCl, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(4) 10mM 숙시네이트 (succinate), pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
(5) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 를 포함하는 제형을 제조하였다.
40℃ 3주간 가속 조건으로 보관하면서 시간 경과에 따라 단량체, 응집체, 및 변형체를 SEC-HPLC 로 분석하였다.
아플리버셉트(모노머) 및 이의 단편(frgaments), 이량체(dimer) 혹은 다량체(multimer)의 비율을 크기 배제 HPLC(Size Exclusion HPLC, SEC-HPLC) 분석을 통해 분석하였다. 상기 SEC-HPLC 분석 조건은 다음과 같다: 컬럼; TSK-GEL G3000SWXL, 7.8 X 30 (ID mm X L cm)(Tosoh, Cat. #08541), 이동상: 250 mM KCl 및 0.05% NaN3를 함유하는 200 mM 인산칼륨 완충액(pH 6.2), 유속: 0.5 ml/min, 파장: 280 nm.
SEC-HPLC 로 분석한 결과, 본 발명의 10 mM 히스티딘-아세테이트의 완충용액을 사용하는 (5) 제형의 경우에 타 완충 용액 대비 응집물 및 불순물 (단편, 이량체 및 다량체) 생성을 현저하게 억제하는 것으로 확인되었다.
구체적으로, 상기 (1) 내지 (5) 제형의 응집물 및 단편 생성 변화 결과를 표 1에 나타내었다.
제형 아플리버셉트(모노머) 단편(Fragment) 이량체(Dimer) 다량체(Multimer)
(1) 92.7 비 검출됨 3.3 4.0
(2) 93.3 비 검출됨 3.8 2.9
(3) 91.2 비 검출됨 4.5 4.3
(4) 84.2 검출(2.8) 7.6 5.4
(5) 98.8 비 검출됨 0.3 0.9
이에 따라, 본 발명 제형에서 사용을 목적하는 완충 용액으로 히스티딘-아세테이트를 선정하였다.
실시예 2. 제형의 계면활성제 선정 및 평가
항-VEGF-Fc 융합 단백질인 아플리버셉트(Aflibercept)를 유효성분으로 함유하는 액상 제형의 계면 활성제를 선정하기 위하여 시료를 제조하였다.
이러한 액상 제형의 평가는 교반을 수행하는 동안에서의 평가가 필요한바, 아플리버셉트(Aflibercept)의 최종 농도를 40 mg/ml가 되도록 하고, orbital shaker로 200 rpm으로 교반하면서 5±3℃또는 25℃에 7일간 보관평가를 수행하였다.
아플리버셉트(Aflibercept)의 최종 농도를 40 mg/ml가 되도록 하고,
(1) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 80;
(2) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴록사머 188;
(3) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리옥시에틸렌-스테아레이트;
(4) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 소듐 도데실 설페이트; 및
(5) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 를 포함하는 제형을 제조하였다.
실시예 1과 유사하게 SEC-HPLC으로 분석한 결과, 폴리옥시에틸렌 20을 포함하는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 사용하는 (1), (5) 제형의 경우에 타 계면활성제 대비 응집물 및 불순물 생성을 현저하게 억제하는 것으로 확인되었다. 이에 따라, 본 발명 제형에서 사용을 목적하는 계면활성제로 폴리소르베이트 20를 선정하였다.
구체적으로, 상기 (1) 내지 (5) 제형의 응집물 및 단편 생성 변화 결과를 표 2에 나타내었다.
제형 아플리버셉트
(모노머)		 단편(Fragment) 이량체(Dimer) 다량체(Multimer)
(1) 98.8 비 검출됨 0.8 0.4
(2) 96.2 비 검출됨 2.3 1.5
(3) 96.7 비 검출됨 2.3 1.0
(4) 97.2 비 검출됨 1.2 1.6
(5) 99.2 비 검출됨 0.2 0.6
또한, 상기 (5)의 제형 조건에서 계면활성제의 농도를 각각 0.01 %(w/v), 0.03%(w/v), 0.1%(w/v), 0.2 %(w/v), 0.5 %(w/v), 0.7 %(w/v)로 설정하여 실험을 수행하였다. 그 결과, 0.01 내지 0.5 %(w/v) 범위 내에서의 계면활성제의 농도가 제형 안정성 및 이의 사용에 적합한 것으로 나타났으며, 특히, 0.01 %(w/v) 내지 0.1 %(w/v)가 바람직한 것으로 확인되었다.
실시예 3. 제형의 안정화제 선정 및 평가
항-VEGF-Fc 융합 단백질인 아플리버셉트(Aflibercept)를 유효성분으로 함유하는 액상 제형의 안정화제를 선정하기 위하여 아미노산 및 당 기반의 안정화제들에 대해 다음과 같이 시료를 제조하였다.
아플리버셉트(Aflibercept)의 최종 농도를 40 mg/ml가 되도록 하고,
(1) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(2) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 트레할로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(3) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 만니톨, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(4) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 글루코오즈, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(5) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 4%(w/v) 글라이신, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(6) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 4%(w/v) 아르기닌, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(7) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 4%(w/v) L-프롤린, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
(8) 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 4%(w/v) 시스테인, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 를 포함하는 제형을 제조하였다.
실시예 1과 유사하게 SEC-HPLC 로 분석한 결과, 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈와 같은 당 기반의 안정화제들이 아미노산 기반의 안정화제들과 대비하여 현저히 우수한 안정성을 나타내었다.
특히, 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨, 글루코오즈 중에서 수크로오즈가 가장 높은 안정성을 나타내었다.
구체적으로, 상기 (1) 내지 (8) 제형의 응집물 및 단편 생성 변화 결과를 표 3에 나타내었다.
제형 아플리버셉트
(모노머)		 단편(Fragment) 이량체(Dimer) 다량체(Multimer)
(1) 99.0 비 검출됨 0.8 0.2
(2) 97.5 비 검출됨 2.3 0.2
(3) 98.7 비 검출됨 1.0 0.3
(4) 97.2 비 검출됨 2.0 0.8
(5) 87.6 검출됨(4.3) 3.6 4.5
(6) 92.5 비 검출됨 4.0 3.5
(7) 91.3 검출됨 5.5 3.2
(8) 91.2 비 검출됨 5.1 3.7
또한, 상기 (1)의 제형 조건에서 수크로오즈의 농도를 변화시켜서 적절 농도 범위를 확인하였다. 구체적으로, 농도를 각각 0.01 %(w/v), 2.0%(w/v), 4.0%(w/v), 8.0 %(w/v), 10.0%(w/v), 15.0%(w/v)로 설정하여 실험을 수행하였다. 그 결과, 0.01 내지 10.0 %(w/v) 범위 내에서의 당류의 첨가가 제형 안정성 및 이의 사용에 적합한 것으로 나타났으며, 특히, 3.0 %(w/v) 내지 8.0%(w/v) 가 바람직한 것으로 확인되었다.
실시예 4. 제형의 등장화제 선정 및 평가
항-VEGF-Fc 융합 단백질인 아플리버셉트(Aflibercept)를 유효성분으로 함유하는 액상 제형의 등장화제 첨가의 필요성, 및 적절 조건을 선정하기 위하여 다음과 같이 시료를 제조하였다.
아플리버셉트(Aflibercept)의 최종 농도를 40 mg/ml가 되도록 하고,
(1) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(2) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20(등장화제 없음);
(3) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM 소듐 포스페이트, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(4) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM 포타슘 클로라이드, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20;
(5) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM 암모늄 설페이트, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 및
(6) 10 mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM 암모늄 클로라이드, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 를 포함하는 제형을 제조하였다.
실시예 1과 유사하게 SEC-HPLC 로 분석한 결과, NaCl을 포함하는 제형에서 가장 우수한 안정성을 나타내었다.
NaCl 이외의 등장화제의 포함은 이중체 및 다량체의 함량을 크게 증가시켰으며, 등장화제를 미포함하는 경우에는 전체 수율 측면에서 상당한 감소를 나타내었다.
구체적으로, 상기 (1) 내지 (5) 제형의 응집물 및 단편 생성 변화 결과를 표 4에 나타내었다.
제형 아플리버셉트
(모노머)		 단편(Fragment) 이량체(Dimer) 다량체(Multimer)
(1) 98.7 비 검출됨 0.6 0.7
(2) 89.2 비 검출됨 7.7 3.1
(3) 94.2 비 검출됨 2.3 3.5
(4) 95.2 비 검출됨 1.6 3.2
(5) 92.7 비 검출됨 2.4 4.9
상기 결과들을 통해서 혈관 내피세포 성장인자 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 수용체의 가용성 세포외 도메인과 인간 면역글로불린 G(IgG)의 Fc 도메인이 융합된 단백질인 아플리버셉트의 안정성 증진을 위한 적합한 제형이 확인되었다.
완충 용액으로써 히스티딘-아세테이트 완충 용액이 바람직한 것이 확인되었으며, 계면활성제로 폴리소르베이트 20 또는 80이 바람직한 것으로 확인되었으며, 안정화제로 당류 기반의 안정화제, 특히 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로부터 선택되는 어느 하나 이상, 보다 구체적으로 수크로오즈가 바람직한 것으로 확인되었으며, 등장화제로 NaCl이 가장 적합한 것으로 확인되었다.
이러한 결과들을 통해, 본 발명에 따른 (a) 치료학적으로 유효한 양의 아플리버셉트; (b) 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c)수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제 및 (e) 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 안과용 제형의 우수한 안정성이 확인되었다.
실시예 5. Aflibercept의 VEGF 결합 효율 측정
실시예 1의 제형 (5)인 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 를 포함하는 제형을 제조하였다.
약리학적 유효성분인 Aflibercept의 활성 유지 여부를 시험하기 위하여, 40℃ 조건에서 4주 동안 보관하면서 조성물 내의 아플리버셉트의 VEGF에 대한 %RBA (Relative Binding Activity) 및 %RPA (Relative Potency Activity)를 측정하였다.
보다 구체적으로, %RBA를 다음의 방법으로 측정하였다: MaxiSorp 96 well plate (Nunc)에 VEGF 165 coating (washing 및 blocking 포함; R&D system)후 순차적으로 aflibercept loading, secondary antibody; Sigma) 및 TMB ELISA substance solution (Thermo Fisher Scientific) 처리 후, ELISA leader(SpectraMax)를 이용하여 %RBA (Relative Binding Activity)를 측정하였다.
상기 측정된 40℃에서의 0주차와 4주차의 %RBA 및 4주 간의 %RBA 변화율 (Δ%RBA)을 나타내었다.
VEGF Binding(±3SD, US: 84-113, EU: 86-114)
Initial 40℃4주차 40℃4주차
%RBA %RBA Δ%RBA
100 98 2
상기 실험 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, %RBA 감소율이 초기 단계와 동등 수준인 것으로 나타났으며, 이러한 결과는 시험된 본 발명의 제형에서의 아플리버셉트가 VEGF에 대한 결합 활성을 잘 유지하고 있음을 보여준다.
실시예 6. 아스파라긴 탈아미드화(Asn deamidation) 분석
실시예 1의 제형 (5)인 10mM 히스티딘-아세테이트, pH 6.0, 5%(w/v) 수크로오스, 40mM NaCl, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20; 를 포함하는 제형을 제조하였다.
40℃조건에서 4주 동안 보관하면서 아스파라긴 탈아미드 정량을 위한 이소아스파르테이트(isoaspartate) 정량 분석을 수행하여 단백질 분해를 평가하였다.
상기 아스파라긴 탈아미드화 분석은 ISOQUANTTM Isoasparatate Detection Kit (Promega, Cat. # MA1010)를 사용하여 제조사 지침에 따라 수행하였다.
그 결과를 표 6에 나타내었다.
제형 총 면적 (Total area) 탈아미드화 생성물(Isoasp.)(pmol)
실시예 1. (5) 11.5 4.3
표 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 탈아미드화 생성이 매우 낮게 확인됨을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (11)

  1. (a) 치료학적으로 유효한 양의 아플리버셉트; (b) 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제 및 (e) 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 안과용 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 치료학적으로 유효한 양의 아플리버셉트는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 1~100 mg/ml의 아플리버셉트인 안과용 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 안과용 제형은 pH 5.7 내지 7.2인 안과용 제형.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 히스티딘-아세테이트 완충용액의 농도는 2 내지 20 mM인 안과용 제형.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 안정화제의 농도는 0.1 내지 10 % (w/v)인 안과용 제형.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 안정화제는 수크로오즈이며 안정화제의 농도는 3 내지 8 %(w/v)인 안과용 제형.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 20은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 안과용 제형.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 20은 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이며 폴리옥시에틸렌 20의 농도는 0.01 내지 0.5 %(w/v)인 안과용 제형.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 염화나트륨의 농도는 0.1 내지 100 mM인 안과용 제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    (a) 치료학적으로 유효한 양으로 1~100 mg/ml의 아플리버셉트; (b) 2 내지 20 mM의 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 0.1 내지 10 % (w/v)의 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 0.01 내지 0.5 (w/v)의 폴리옥시에틸렌 20의 계면활성제 및 (e) 0.1 내지 100 mM의 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 pH 5.7 내지 7.2의 안과용 제형.
  11. 제 10 항에 있어서,
    (a) 치료학적으로 유효한 양으로 40 mg/ml의 아플리버셉트; (b) 5 내지 20 mM의 히스티딘-아세테이트 완충용액; (c) 3 내지 8 % (w/v)의 수크로오즈, 트레할로오스, 만니톨 및 글루코오즈로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 안정화제; (d) 0.01 내지 0.1 (w/v)의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80의 계면활성제 및 (e) 10 내지 60 mM의 염화나트륨의 등장화제를 포함하는 pH 5.8 내지 6.5의 안과용 제형.
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