RU2670202C1 - 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе - Google Patents

5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2670202C1
RU2670202C1 RU2017130507A RU2017130507A RU2670202C1 RU 2670202 C1 RU2670202 C1 RU 2670202C1 RU 2017130507 A RU2017130507 A RU 2017130507A RU 2017130507 A RU2017130507 A RU 2017130507A RU 2670202 C1 RU2670202 C1 RU 2670202C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ivermectin
amine
bis
antiparasitic
sulfur
Prior art date
Application number
RU2017130507A
Other languages
English (en)
Inventor
Мамед Хангусейнович Джафаров
Микаил Нурбагандович Мирзаев
Федор Иванович Василевич
Игорь Викторович Заварзин
Марина Анатольевна Щетинина
Елена Ивановна Чернобурова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина)
Priority to RU2017130507A priority Critical patent/RU2670202C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2670202C1 publication Critical patent/RU2670202C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''- бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы I (1 а-j), обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе. Способ заключается в том, что ивермектин формулы III подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа с последующим выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина и обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА. В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен или хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин. Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин. Изобретение также относится к антипаразитарным средствам на основе соединений общей формулы I. Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.R=III

Description

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы:
Figure 00000001
где:
Figure 00000002
обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе.
Соединения формулы I могут найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных, в качестве антипаразитарных средств.
Актуальной задачей медицины и ветеринарии является обновление ассортимента противопаразитарных средств. Используемые в настоящее время препараты (такие как «вермокс» [Агольцев В.А., Ноздрачев И.П., Панферов В.И., Мошненко З.Д., Бурлакова В.Г. «Способ лечения аспергиллеза у кроликов», Патент РФ №2073512, опубл. 1997.]; «клозантел» (синонимы: клозантин, клозантекс, сантел, фасковерм, роленол) [Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. «Эффективность клозантела при фасциолезе овец», Бюллетень Всесоюзного института гельминтологии им. К.И. Скрябина 1986. Т. 42. 27-28.]; производные авермектина [Алексеев М.А., Рославцева С.А. «Развитие резистентности к авермектинам А1 и А2 на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Muscidae)», Агрохимия. - 2006. - №1. - С. 71-76]; [Гусейнов Н.Г., Мельницкий С.А., Мирзаев М.Н., Манджиев О.Х. «Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота», Ветеринарная медицина. - 2007. - №2-3. - С. 34.]) применяются длительное время, вследствие чего наблюдается развитие резистентности к этим препаратам у большинства паразитов, против которых направлено их действие [
Figure 00000003
, М. Borba, A. Pinheiro, P. Waller, J. Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - №62. - P. 199-206.]; [Hejmadi, M.V., S. Jagannathan N. S., Delany G. C. Coles, Wolstenholme A.J. "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - №120. - P. 535-545.]; [Wyk, J.A., Malan F.S. "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record - 1988 - V. 123, N9 - P. 226-228.]; [Wyk, J. A., Malan F.S., Gerber H.M., Alva R.M.R. "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J. Vet. Res., 1987. - V. 54. - P. 143-146.]; [Fairweather I.. Gilleard J.S. "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard J.S., Beech R.N. "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - №8. - P. 40-47]; [Kotze A. C., Robert J.. Dobson L. and et all "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - №3 - P. 255-263.]; [Prichard R.K. "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - №2. - P. 41-52.]; [Coles G., Jackson F, Pomroy W.E. and et all "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - №8. - P. 167-185.]; [Tyrell К., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - №H. - P. 98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - №2-3. - P. 267-271.].
В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.
Наиболее близким к заявленному соединению формулы I по структуре и свойствам является гемисукцинат ивермектина B1 формулы:
Figure 00000004
(патент РФ №2554074). На основе соединения формулы II были созданы антипаразитарные препараты. Недостатком известного соединения является его недостаточно хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей, что затрудняет его использование для наружного применения.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих антипаразитарной активностью и при этом хорошо совместимых с вспомогательными веществами мазей, разработка способа их получения и создание антипаразитарных средств на их основе.
Поставленная техническая задача достигается новыми соединениями 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетатами ивермектина общей формулы I, способом их получения, заключающимся в том, что ивермектин формулы:
Figure 00000005
подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты и в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа, с выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина (IV) и последующей обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.
В качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен, хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин, триэтиламин.
Процесс можно проводить при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.
Процесс протекает по следующей схеме:
Figure 00000006
где:
Figure 00000007
Предлагаемые соединения формулы I обладают антипаразитарной активностью и их можно использовать в качестве антипаразитарного средства.
Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1.
А. Получение 5,4''- бис(хлорацетата) ивермектина формулы IV.
К раствору ивермектина формулы III (3 г, 3.4 ммоль) в смеси CH2Cl2 (30 мл) и Ру(1 мл) при охлаждении (0-5°С) прибавили раствор хлорацетилхлорида (1.2 мл, 13.7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре 15 минут. Затем температуру смеси довели до комнатной и перемешивали еще 15 минут. Добавили 200 мл воды, органическую фракцию отделили, промыли водой до рН=7, сушим сульфатом магния. Растворитель упарили в вакууме, остаток хроматографировали на СГ в системе (ЭА-ГК; 1-5). Получили 5,4''- бис(хлорацетат) ивермектина IV. Выход 94%, т.пл. 155-157°С. Найдено (%): С, 60.57; Н, 7.64. C52H76Cl2O16. Вычислено (%): С, 60.75; H, 7.45, Cl, 6.90, О, 24.90. [α]d 22 -37.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.75-0.79 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.82-0.84 (м, 1 Н, Н(18)); 0.85-0.86 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.88-0.95 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.11-1.17 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.21-1.26 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.29-1.39 (м, 3 Н, Н(20) Н2(27)), 1.46-1.51 (с, 3 Н, С(14а)Н3), 1.52-1.60 (м, 7 Н, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.64-1.66 (м, 1 Н, Н(22)); 1.67-1.73 (m, 1 Н, Н(18)); 1.74-1.78 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.94-2.01 (m, 1 Н, Н(20)); 2.22-2.28 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.29-2.38 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.47-2.54 (м, 1 Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.31-3.36 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3), 3.39-3.43 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.57-3.68 (м, 3 Н, Н(3'), H(3''), Н(17)); 3.80-3.89 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.95 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.06-4.08 (м, 2 Н С(4''b)Н2); 4.09-4.11 (м, 1 Н, С7-ОН)); 4.13-4.16 (м, 2 Н С(5b)Н2); 4.56-4.58 (м, 1 Н, Н(5)); 4.66-4.67 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.69-4.71 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.75-4.78 (м, 1 Н, Н(1')); 4.98-5.00 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.40 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1 Н, Н(1'')); 5.57-5.60 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.81-5.87 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.4 (С(5а'')), 17.5 (С(24а)), 18.5 (С(5а')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.1 (С(2')), 35.6 (С(26)), 35.8 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.8 (С(5b), 40.9 (С(4b), 41.3 (С(20), 45.8 (С(2)), 56.6 (С(3а'')ОСН3), 56.9 (С(3а')ОСН3), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.3 (С(5)), 68.4(С(5'')), 69.0(С(19)), 72.1 (С(8а)), 75.5 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.2 (3''(С)), 78.2 (С(6-С)), 79.3 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.0 (С(4')), 82.0 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.5 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 120.6 (С(15)), 121.8 (С(9)), 124.8 (С(10)), 132.8 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 139.1 (С(8)), 166.7 (С=O), 167.1 (С=O), 173.4 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1049.4432 [M+Na]+, вычислено для C52H76Cl2O16: 1049.4403 [М+Na]+, найдено: m/z 1049.4432 [M+NH4]+, вычислено для C52H76Cl2O16: 1049.4403 [M+NH4]+.
Б. Получение соединения общей формулы Iа.
Смесь серы (36 ммоль), морфолина (24 ммоль) в 5 мл ДМФА перемешивали 30 минут при 20°С. Затем к смеси прибавляли раствор бис-хлорацетата ивермектин-5,4''-диила (6 ммоль) в ДМФА и реакционную массу перемешивали 18 час. при комнатной температуре. За ходом реакции следили по ТСХ. После чего смесь выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали. Для очистки от непрореагировавшей серы продукт растворяли в ацетоне. Ацетоновый раствор отделяли и растворитель упаривали в вакууме. Твердый осадок перекристаллизовывали из этанола или хроматографировали на СГ в системе этилацетат-гексан. Получили соединение Iа. Выход 54%, т.пл. 179-182°С. Найдено (%): С, 60.41; Н, 7.64. C60H88N2O18S2. Вычислено (%): С, 60.58; Н, 7.46, N, 2.36, О, 24.21, S, 5.39. [α]d 25 +12.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.81 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.82-0.84 (м, 1 Н, (18)Н); 0.85-0.88 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.89-0.97 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.12-1.18 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.21-1.31 (м, 9 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, Н(20), С(27)Н2); 1.44-1.61 (с, 10 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.61-1.65 (м, 1 Н, Н (22)); 1.65-1.70 (m, 1 Н, Н(18)); 1.83-1.88 (m, 3 Н, Н3(4а)); 1.94-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), H(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25),); 3.29-3.35 (с, 11 Н, 2С(морфолин)Н2, С(3'')ОСН3); 3.40-3.46 (с, 7 Н, 2С(морфолин)Н2, С(3')ОСН3); 3.72-3.79 (м, 11 Н, Н(3'), Н(3''), Н(17) 4С(морфолин)Н2,); 3.80-3.86 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.91-3.96 (м, 1 Н, Н(6), Н(13)); 4.18-4.21 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.57-4.63 (м, 1 Н, Н(5)); 4.73-4.82 (м, 3 Н, Н(8а), Н(8а), Н(1')); 4.94-5.01 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.44 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1H, Н(1'')); 5.56-5.60 (м, 1Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.83-5.90 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 14.2 (С(14а)), 15.3 (С(5а'')), 17.4 (С(24а)), 17.5 (С(5а')), 18.5 (С(4а)), 19.8 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 34.2 (С(2'')), 34.5 (С(24)), 34.8 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.9 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 45.7 (С(2)), 46.8 (С(морф.)), 47.0 (С(морф.)), 52.5 (С(морф.)), 52.7 (С(морф.)), 55.8 (С(3а'')ОСН3), 56.5(С(3а')ОСН3), 66.1 (С(морф.)), 66.5 (С(морф.)), 66.6 (2С(морф.)), 67.2 (С(5')), 67.3 (С(17)), 68.2 (С(5)), 69.0 (С(5'')), 72.3 (С(19)), 75.4 (С(8а)), 76.7 (С(25)), 76.8 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 (С(6)), 79.3 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.4 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.6 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 122.0 (С(9)), 124.7 (С(10)), 132.9 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.5 (С(11)), 138.9 (С(8)), 160.2 (2С=O), 163.2 (С=O), 173.2 (С=O), 187.7 (С=S). 188.5 (С=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1211.5372 [M+Na]+, вычислено для C60H88N2O18S2: 1211.5366 [М+Na]+.
Пример 2.
Аналогично примеру 1, но с использованием анилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ib. Выход 44,5%, т.пл. 163-165°С. Найдено (%): С, 63.77; Н, 7.21. C64H84N2O16S2. Вычислено (%): С, 63.98; Н, 7.05; N,2.33; О, 21.31; S, 5.34. [α]d 25 -1.40 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, (18)Н); 0.87-0.89 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-0.98 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3,); 1.41-1.49 (м, 4 Н, , Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.49-1.61 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.64-1.70 (м, 1 Н, Н (22)); 1.74-1.79 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.93 (m, 3 Н, Н3(4а)); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.19-3.27 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H25),); 340-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.45-3.48 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.57 (м, 1Н, Н(3'')) 3.59-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), Н(17),); 3.78-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.01 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.04-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.27 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а), Н(1')); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.34-5.47 (м, 2 Н, Н(19), Н(1'')); 5.57-5.64 (м, 1Н, Н(3)); 5.69-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)). 7.25-7.36 (м, 2 Н, Н аром.); 7.40-7.50 (м, 4 Н, Н аром.); 7.95-8.06 (м, 4 Н, Н аром.); 10.49-10.54 (с, 1 Н, NH); 10.58-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.00 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 33.9 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 45.9 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.3 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 121.7 (С(9)), 122.9(4С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.1 (2С(аром.)), 128.9(2С(аром.)), 132.5 (2С(аром.)), 134.9 (С(14)), 137.6 (С(4)), 137.6 (2С(аром.)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.3 (С=O), 173.4 (С=O), 178.7 (C=S), 178.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1223.5130 [M+Na]+, вычислено для C64H84N2O16S2: 1223.5154 [М+Na]+, найдено: m/z 1218.5561 [M+NH4]+, вычислено для C64H84O16S2: 1218.5601 [М+NH4]+.
Пример 3.
Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метиланилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ic. Выход 40%, т.пл. 161-163°С. Найдено (%): С, 64.31; Н, 7.38. C66H88N2O16S2. Вычислено (%): С, 64.47; Н, 7.21; N, 2.28; О, 20.82; S, 5.22. [α]d 25 +4.80 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3,); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.25-2.30 (м, 1 Н, Н(16)); 2.30-2.36 (м, 2 Н, Н(16), Н(2'')); 2.36-2.40 (м, 6 Н, 2С(4b)Н3); 2.49-2.59 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.48-3.56, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.74, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.80-3.92 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.17-4.25 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.32-5.46 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.56-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.95 (м, 1 Н, Н(9)); 6.83-6.90 (м, 1 Н, Н аром.); 7.02-7.08 (м, 1 Н, Н аром.); 7.22-7.30 (м, 3 Н, Н аром.); 7.83-7.94 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.49 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.59 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а'))5 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 21.1 (2С(4b)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.1 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.4 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.6 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 121.7 (2С(аром.)), 122.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 129.4 (2С(аром.)), 129.8 (2С(аром.)) 132.5 (С(аром.)), 134.9 (С(аром.)), 135.2 (С(14)), 137.2 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.3 (С=O), 159.4 (С=O), 173.4 (С=O). 178.2 (C=S), 178.4 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1251.5500 [M+Na]+, вычислено для C66H88N2O16S2: 1251.5467 [М+Na]+, найдено: m/z 1246.5941 [M+NH4]+, вычислено для C66H88N2O16S2.: 1246.5914 [М+NH4]+.
Пример 4.
Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Id. Выход 50%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%): С, 62.69; Н, 7.20. C66H88N2O18S2. Вычислено (%): С, 62.84; Н, 7.03; N, 2.22; О, 22.83; S, 5.08. [α]d 25 -15.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.85-0.87 (м, 1 Н, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н3); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.50-1.58 (м, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.92 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н2); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.75-3.93 (м, 8 Н, С(4с)ОСН3, Н(5'), Н(5'')); 3.94-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.22 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.73 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.78-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.35-5.41 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19),));); 5.57-5.62 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.93 (м, 1 Н, Н(9)); 6.91-7.00 (м, 4 Н, Наром.); 7.88-7.99 (м, 4 Н, Наром.); 10.43-10.47 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.57 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 55.4 (2С(4с)ОСН3), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.4 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.8 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.5 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 114.0 (4С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 122.9 (2С(аром.)), 123.4 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.4 (С(аром.)), 130.9 (С(аром.)), 132.5 (С(14)), 134.9 (С(4)), 138.1 (С(11)), 139.0 (С(8)), 158.1 (2С(аром.)), 158.2 (С=O), 159.5 (С=O), 173.4 (С=O). 177.7 (C=S), 177.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1283.5346 [M+Na]+, вычислено для C66H88N2O18S2: 1283.5366 [M+Na]+, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH4]+, вычислено для C66H88N2O18S2: 1278.5812 [M+NH4]+.
Пример 5.
Аналогично примеру 1, но с использованием 4-фторфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Iе. Выход 33%, т.пл. 151-153°С. Найдено (%): С, 61.99; Н, 6.84. C64H82F2N2O16S2. Вычислено (%): С, 62.12; Н, 6.68; F 3.07; N, 2.26; О, 20.69; S, 5.18. [α]d 25 +24.80 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.83-0.85 (м, 1 Н, Н(18)); 0.87-0.91 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.00 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.15-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.32-1.46 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.48-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.73-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.85-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.94-2.06 (m, 1 Н, Н(20)); 2.15-2.49 (м, 4 Н, Н(2') С(16)Н2, Н(2'')); 2.50-2.62 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3''а)ОСН3); 3.44-3.49 (с, 3 Н, С(3'а)ОСН3); 3.49-3.55, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.75, (м, 2 Н, Н(3', H(17)); 3.78-3.91 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-4.01 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.03-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.66 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.66-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.86 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(15)); 5.35-5.44 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.57-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.80 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.59-6.69 (м, 1 Н, Н аром.); 6.81-6.94 (м, 1 Н, Н аром.); 7.07-7.22 (м, 3 Н, Н аром.); 7.90-8.04 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.53 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР, 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 20.0 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 28.0 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 46.0 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.3 (С(3а')ОСН3), 65.8 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 74.0 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 115.6 (2С(аром.)), 116.0 (2С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 122.9 (С(9)), 123.7 (2С(аром.)), 123.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 134.9 (С(14)), 135.1 (2С(аром.)), 138.2 (С(4)), 138.9 (С(11)), 139.1 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.5 (С=O), 162.5 (С(аром.)), 162.6 (С(аром.)), 173.7 (С=O), 179.1 (C=S), 179.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1259.4977 [M+Na]+, вычислено для C64H82F2N2O16S2: 1259.4966 [М+Na]+, найдено: m/z 1254.5409 [M+NH4]+, вычислено для C64H82F2N2O16S2: 1254.5412 [M+NH4]+.
Пример 6.
Аналогично примеру 1, но с использованием 2,5-диметоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение If. Выход 42%, т.пл. 147-150°С. Найдено (%): С, 61.67; Н, 7.18. C68H92N2O20S2. Вычислено (%): С, 61.80; Н, 7.02; N, 2.12; О, 24.21; S, 4.85. [α]d 25 0 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.85-0.87 (м, 1 H, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н3); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.48-1.60 (м, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.93 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н2); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.78-3.84 (м, 6 Н, С(4с)ОСН3); 3.83-3.89(м, 2Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.94 (м, 6Н, C(4d)OCH3)); 3.95-4.00 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.14 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.19-4.24 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.36-5.44 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19)); 5.57-5.64 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.76-6.83 (м, 2 Н, Наром.); 6.86-6.93 (м, 2 Н, Наром.); 9.14-9.20 (м, 2 Н, Наром.); 11.24-11.28 (м, 1 Н, NH); 11.38-11.42 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (C(26a)), 12.6 (C(28)), 15.3 (C(14a)), 17.5 (C(5a'')), 17.6 (C(24a)), 18.6 (C(5a')), 20.2 (C(4a)), 20.4 (C(12a)), 27.4 (C(27)), 28.2 (C(23)), 31.3 (C(2'')), 34.2 (C(24)), 34.6 (C(16)), 35.6 (C(2')), 35.7 (C(26)), 35.9 (C(22)), 37.0 (C(18)), 39.9 (C(12)), 41.3 (C(20), 46.3 (C(2)), 56.0 (2C(4c)OCH3), 56.6 (2C(4d)OCH3), 56.7 (C(3a'')OCH3), 57.7 (C(3a')OCH3), 66.2 (C(5')), 67.2 (C(17)), 67.4 (C(5)), 69.0 (C(5''), 74.0 (C(19)), 75.6 (C(8a)), 76.7 (C(25)), 77.1 (C(4'')), 77.5 (C(3'')), 78.2 C(6)), 79.3 (C(3')), 81.0 (C(7)), 81.1 (C(4')), 81.7 (C(13)), 94.5 (C(1')), 97.4 (C(21)), 99.0 (С(1'')), 105.0 (2С(аром.)), 106.1 (2С(аром.)), 111.2 (С(аром.)), 112.3 (С(аром.)), 118.5 (C(3)), 121.0 (C(15)), 123.2 (C(9)), 124.9 (C(10)), 128.4 (2С(аром.)), 133.0 (C(14)), 135.1 (C(4)), 138.3 (C(11)), 139.3 (C(8)), 143.8 (С(аром.)), 143.9 (С(аром.)), 153.8 (2С(аром.)), 159.3 (C=O), 159.5 (C=O), 173.7 (C=O). 177.0 (C=S), 177.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1343.5555 [M+Na]+, вычислено для C68H92N2O20S2: 1343.5577 [M+Na]+, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH4]+, вычислено для C68H92N2O20S2 1278.5812 [M+NH4]+.
Пример 7.
Аналогично примеру 1, но с использованием 2,4-диметилфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ij. Выход 35%, т.пл. 154-157°С. Найдено (%): С, 64.79; Н, 7.45. C68H92N2O16S2. Вычислено (%): С, 64.94; Н, 7.37; N, 2.23; О, 20.36; S, 5.10. [α]d 25 +2.10 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.26-2.33 (м, 8 Н, С(16)Н2, 2С(4с)Н3); 2.34-2.42 (м, 7 Н, Н(2''), 2C(4d)H3); 2.50-2.64 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H(25)); 3.40-3.45 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.45-3.50 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.57, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.60-3.76, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.79-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.02 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.04-4.18 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.58-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.89 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.07 (м, 1 Н, Н(15)); 5.33-5.49 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.58-5.67 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.83 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.96 (м, 1 Н, Н(9)); 7.07-7.17 (м, 2 Н, Н аром.); 7.25-7.33 (м, 2 Н, Н аром.); 7.88-7.98 (м, 2 Н, Н аром.); 10.21-10.26 (м, 1 Н, NH); 10.33-10.40 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.5 (С(5а'')), 17.7 (С(24а)), 18.6 (С(5а')), 20.2 (С(4а)), 20.4 (С(12а)), 21.2 (4C(4c,4d)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.9 (С(26)), 35.6 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 46.2 (С(2)), 56.7 (С(3а'')ОСН3), 57.6 (С(3а')ОСН3), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.4 (С(5)), 68.9 (С(5''), 69.0 (С(19)), 74.0 (С(8а)), 75.6 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 С(6)), 78.0 (С(3')), 79.3 (С(7)), 81.0 (С(4')), 81.7 (С(13)), 94.7 (С(1')), 97.6 (С(21)), 99.0 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 123.1 (С(9)), 124.0 (С(аром.)), 124.1 (С(аром.)), 124.9 (С(10)), 127.4 (2С(аром.)), 131.8 (С(аром.)), 131.9 (С(аром.)) 132.0 (С(аром.)), 132.8 (С(аром.)), 133.6 (2С(аром.)), 135.1 (С(14)), 138.0 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.4 (С(11)), 139.2 (С(8)), 159.4 (С=O), 159.6 (С=O), 173.7 (С=O). 180.5 (C=S), 180.6 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1279.5768 [M+Na]+, вычислено для C68H92N2O16S2.: 1279.5780 [М+Na]+, найдено: m/z 1274.6201 [M+NH4]+, вычислено для C68H92N2O16S2.: 1274.6227 [М+NH4]+.
При изучении противопаразитарной активности был использован экспресс-метод оценки биоцидной активности с применением олигохет Tubificidal tubifex в качестве тест-объектов [Дриняев В.А., Чижов В.Н., Ковалев В.Н., Мирзаев М.Н. «Способ определения нематоцидной активности авермектинов», патент РФ, №2013053, 1994].
При определении активности исследуемое вещество растворяют в воде при определенной концентрации, затем в полученное средство (препарат) вносят олигохеты по 10-20 особей и выдерживают, в течение 1-3 ч, после чего подсчитывают общее количество олигохет А в каждом из растворов исследуемого вещества, количество активно подвижных нематод В, количество нематод с нарушенной подвижностью С и количество неподвижных нематод D, вычисляют процент смертности нематод в каждом разведении по формуле 1 - [В + (С 0,5) + (D 0)] / А 100, находят концентрацию исследуемого образца при которой смертность олигохет составляет 50% (СК50), и определяют противопаразитарную активность путем сравнения СК50 исследуемого образца и эталонного образца известной концентрации.
Пример 8. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 2,5 мкг/мл.
Пример 9. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 5 мкг/мл.
Пример 10 Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 25 мкг/мл.
Пример 11. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 50 мкг/мл. Результаты исследования средства, содержащего соединение формулы I приведены в таблице.
Figure 00000008
Figure 00000009
0 - нет действия; + - паралич менее 50% особей; ++ - паралич 50-60% особей; +++ - паралич 60-80% особей; ++++ - паралич 80-100% особей.
Анализ данных таблицы свидетельствует, что предлагаемое антипаразитарное средство более активно по сравнению коммерческим антипаразитарным средством (клозантел). В тоже время преимуществом предложенных соединений общей формулы I является их хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей.
Предлагаемые средства являются более эффективными при использовании для наружного применения.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами.

Claims (13)

1. 5,4''-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина общей формулы
Figure 00000010
где
R=
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
2. Соединение по п. 1, обладающее антипаразитарной активностью.
3. Способ получения соединения по п. 1, заключающийся в том, что ивермектин формулы
Figure 00000018
подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа с последующим выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина и обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен или хлороформ.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.
8. Антипаразитарные средства на основе соединений по пп. 1, 2.
RU2017130507A 2017-08-29 2017-08-29 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе RU2670202C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017130507A RU2670202C1 (ru) 2017-08-29 2017-08-29 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017130507A RU2670202C1 (ru) 2017-08-29 2017-08-29 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2670202C1 true RU2670202C1 (ru) 2018-10-19

Family

ID=63862251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017130507A RU2670202C1 (ru) 2017-08-29 2017-08-29 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2670202C1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2453553C1 (ru) * 2011-05-11 2012-06-20 Игорь Викторович Заварзин 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе
RU2472801C1 (ru) * 2011-05-11 2013-01-20 Игорь Викторович Заварзин 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
RU2554074C1 (ru) * 2014-04-18 2015-06-27 Игорь Викторович Заварзин Антипаразитарный агент

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2453553C1 (ru) * 2011-05-11 2012-06-20 Игорь Викторович Заварзин 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе
RU2472801C1 (ru) * 2011-05-11 2013-01-20 Игорь Викторович Заварзин 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
RU2554074C1 (ru) * 2014-04-18 2015-06-27 Игорь Викторович Заварзин Антипаразитарный агент

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1329392C (en) Imidazole and triazole derivatives and antiviral and radiosensitizing agents comprising same
RU2453553C1 (ru) 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе
CZ392797A3 (cs) C-4´-modifikované inhibitory adenosinkisany
BRPI0512651A (pt) método para a preparação de derivados de 5-4-(2-hidroxietil)-3,5-dioxo-4,5 dihidro-3h-1,2,4-trizin-2-ila com atividade inibidora de p2x7 por reaçaõ do derivado não substituìdo na posição 4 da trizina com um oxirano na presença de um ácido de lewis
JP6826130B2 (ja) バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途
RU2472801C1 (ru) 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
CN105037467A (zh) 4”-脱氧-4”烷基化或酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物及其制备方法和用途
SU1600632A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
RU2554074C1 (ru) Антипаразитарный агент
DE3013631C2 (de) Amide von Polyen-Macroliden sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
RU2131878C1 (ru) 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
RU2670202C1 (ru) 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
CA2808489C (en) Anti-microbial compositions
WO2015021134A2 (en) Target binding molecules identified by kinetic target-guided synthesis
RU2670107C1 (ru) Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
AU2017239338A1 (en) Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CA2818563C (en) Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections.
RU2627277C1 (ru) 4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе
Sun et al. Synthesis and insecticidal activities of 5-deoxyavermectin B2a oxime ester derivatives
RU2670092C1 (ru) Этиловый эфир 5-О-сукцината авермектина В1, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе
RU2398767C2 (ru) Средство, представляющее собой 5-амино-6-метилурацил, проявляющее антиоксидантную активность, и способ его получения
AU2006100658C4 (en) Process
RU2474426C1 (ru) Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием
RU2404975C1 (ru) Антигельминтное средство
Break et al. Synthesis of new organoselenium compounds containing nucleosides as antioxidant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190830