RU2670202C1 - Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon - Google Patents

Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon Download PDF

Info

Publication number
RU2670202C1
RU2670202C1 RU2017130507A RU2017130507A RU2670202C1 RU 2670202 C1 RU2670202 C1 RU 2670202C1 RU 2017130507 A RU2017130507 A RU 2017130507A RU 2017130507 A RU2017130507 A RU 2017130507A RU 2670202 C1 RU2670202 C1 RU 2670202C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ivermectin
amine
bis
antiparasitic
sulfur
Prior art date
Application number
RU2017130507A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Мамед Хангусейнович Джафаров
Микаил Нурбагандович Мирзаев
Федор Иванович Василевич
Игорь Викторович Заварзин
Марина Анатольевна Щетинина
Елена Ивановна Чернобурова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина)
Priority to RU2017130507A priority Critical patent/RU2670202C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2670202C1 publication Critical patent/RU2670202C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.SUBSTANCE: invention relates to the field of macrolide chemistry, namely to previously unknown compounds – 5,4''-bis[(aryl)amino](thioxo) acetates of ivermectin of the general formula I (1 a-j) having antiparasitic activity, as well as to the method for their preparation and antiparasitic agents based on them. Method is that the ivermectin of formula III is reacted with acid chloride in an organic solvent medium in the presence of an amine type catalyst, followed by isolation of produced 5,4''-bis(chloroacetyl)ivermectin and treatment with its pre-prepared solution of sulfur and amine in DMF. As the organic solvent, for example, methylene chloride or chloroform is used. As the amine type catalyst, for example, pyridine, 2,6-lutidine or triethylamine is used. To improve the solubility of sulfur and to create a homogeneous reaction medium, triethylamine is added to the previously prepared sulfur and amine solution in DMF. Invention also relates to antiparasitic agents based on compounds of general formula I. 1a-jR=,,,,,,,III.EFFECT: technical result of the proposed invention consists in the preparation of new compounds of general formula I possessing high antiparasitic activity, allowing them to be used to create effective antiparasitic agents compatible with auxiliary substances ointments, which widens the range of anti-parasitic products that can be used for external use in the fight against parasites.8 cl, 1 tbl, 11 ex

Description

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы:The invention relates to the field of macrolide chemistry, namely to previously unknown compounds - 5.4 '' - bis [(aryl) amino] (thioxo) ivermectin acetates of the general formula:

Figure 00000001
Figure 00000001

где:Where:

Figure 00000002
Figure 00000002

обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе.possessing antiparasitic activity, as well as to a method for their preparation and antiparasitic agents based on them.

Соединения формулы I могут найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных, в качестве антипаразитарных средств.The compounds of formula I can find application in medicine, veterinary medicine, as well as in the agricultural, fishing industry and in other areas related to animal breeding, as antiparasitic agents.

Актуальной задачей медицины и ветеринарии является обновление ассортимента противопаразитарных средств. Используемые в настоящее время препараты (такие как «вермокс» [Агольцев В.А., Ноздрачев И.П., Панферов В.И., Мошненко З.Д., Бурлакова В.Г. «Способ лечения аспергиллеза у кроликов», Патент РФ №2073512, опубл. 1997.]; «клозантел» (синонимы: клозантин, клозантекс, сантел, фасковерм, роленол) [Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. «Эффективность клозантела при фасциолезе овец», Бюллетень Всесоюзного института гельминтологии им. К.И. Скрябина 1986. Т. 42. 27-28.]; производные авермектина [Алексеев М.А., Рославцева С.А. «Развитие резистентности к авермектинам А1 и А2 на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Muscidae)», Агрохимия. - 2006. - №1. - С. 71-76]; [Гусейнов Н.Г., Мельницкий С.А., Мирзаев М.Н., Манджиев О.Х. «Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота», Ветеринарная медицина. - 2007. - №2-3. - С. 34.]) применяются длительное время, вследствие чего наблюдается развитие резистентности к этим препаратам у большинства паразитов, против которых направлено их действие [

Figure 00000003
, М. Borba, A. Pinheiro, P. Waller, J. Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - №62. - P. 199-206.]; [Hejmadi, M.V., S. Jagannathan N. S., Delany G. C. Coles, Wolstenholme A.J. "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - №120. - P. 535-545.]; [Wyk, J.A., Malan F.S. "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record - 1988 - V. 123, N9 - P. 226-228.]; [Wyk, J. A., Malan F.S., Gerber H.M., Alva R.M.R. "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J. Vet. Res., 1987. - V. 54. - P. 143-146.]; [Fairweather I.. Gilleard J.S. "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard J.S., Beech R.N. "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - №8. - P. 40-47]; [Kotze A. C., Robert J.. Dobson L. and et all "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - №3 - P. 255-263.]; [Prichard R.K. "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - №2. - P. 41-52.]; [Coles G., Jackson F, Pomroy W.E. and et all "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - №8. - P. 167-185.]; [Tyrell К., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - №H. - P. 98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - №2-3. - P. 267-271.].The urgent task of medicine and veterinary medicine is to update the range of antiparasitic drugs. Currently used drugs (such as “vermox” [Agoltsev V. A., Nozdrachev I. P., Panferov V. I., Moshnenko Z. D., Burlakova V. G. “Method for the treatment of aspergillosis in rabbits”, Patent RF №2073512, publ. 1997.]; “closantelum” (synonyms: closanthin, closantex, santel, faskoverm, rolenol) [Veselova TP, Arkhipov IA, Doroshina MV “Closantel effectiveness in sheep fascioliasis ", Bulletin of the All-Union Institute of Helminthology named after KI Skryabin 1986. T. 42. 27-28.]; Derivatives of avermectin [Alekseev MA, Roslavtseva SA" Development of resistance to avermectins A 1 and A 2 on the example of a housefly Musca domestica L. (Diptera: Muscidae) ", Agricultural chemistry. - 2006. - No. 1. - S. 71-76]; [Guseynov N.G., Melnitsky S.A., Mirzaev M.N. , Mandzhiev O.Kh. “Efficacy of the drug Niacid-K in case of strictilatosis of the gastrointestinal tract and cattle hypodermatosis”, Veterinary medicine. - 2007. - No. 2-3. - P. 34.]) are used for a long time, as a result of which there is a development of resistance to these drugs in most parasites against which their action is directed [
Figure 00000003
, M. Borba, A. Pinheiro, P. Waller, J. Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - No. 62. - P. 199-206.]; [Hejmadi, MV, S. Jagannathan NS, Delany GC Coles, Wolstenholme AJ "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - No. 120. - P. 535-545.]; [Wyk, JA, Malan FS "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record - 1988 - V. 123, N9 - P. 226-228. ]; [Wyk, JA, Malan FS, Gerber HM, Alva RMR "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J. Vet. Res., 1987. - V. 54. - P. 143-146.]; [Fairweather I .. Gilleard JS "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard JS, Beech RN "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - No. 8. - P. 40-47]; [Kotze AC, Robert J. .. Dobson L. and et all "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - No. 3 - P. 255-263.]; [Prichard RK "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - No. 2. - P. 41-52.]; [Coles G., Jackson F, Pomroy WE and et all "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - No. 8. - P. 167-185.]; [Tyrell K., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - No.H. - P. 98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - No. 2-3. - P. 267-271.].

В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.In this regard, in order to achieve a therapeutic effect, it is necessary to constantly increase the dosage of known drugs, which leads to unjustified accumulation of these drugs in humans and animals, and also significantly increases the cost of treatment.

Наиболее близким к заявленному соединению формулы I по структуре и свойствам является гемисукцинат ивермектина B1 формулы:The closest to the claimed compound of formula I in structure and properties is ivermectin hemisuccinate B 1 of the formula:

Figure 00000004
Figure 00000004

(патент РФ №2554074). На основе соединения формулы II были созданы антипаразитарные препараты. Недостатком известного соединения является его недостаточно хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей, что затрудняет его использование для наружного применения.(RF patent No. 2554074). Antiparasitic drugs have been developed based on the compounds of formula II. A disadvantage of the known compound is its poor physical and chemical compatibility with excipients of ointments, which makes it difficult to use for external use.

Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих антипаразитарной активностью и при этом хорошо совместимых с вспомогательными веществами мазей, разработка способа их получения и создание антипаразитарных средств на их основе.The technical task of the present invention is to expand the range of compounds with antiparasitic activity and at the same time well compatible with auxiliary substances of ointments, development of a method for their preparation and creation of antiparasitic agents based on them.

Поставленная техническая задача достигается новыми соединениями 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетатами ивермектина общей формулы I, способом их получения, заключающимся в том, что ивермектин формулы:The stated technical problem is achieved by the new compounds 5.4 '' - bis [(aryl) amino] (thioxo) ivermectin acetates of general formula I, the method for their preparation, which consists in the fact that ivermectin of the formula:

Figure 00000005
Figure 00000005

подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты и в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа, с выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина (IV) и последующей обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.subjected to interaction with chloroacetic acid chloride and in an organic solvent in the presence of an amine type catalyst, with the release of the resulting 5.4 '' - bis (chloroacetyl) ivermectin (IV) and its subsequent treatment with a previously prepared solution of sulfur and amine in DMF.

В качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен, хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин, триэтиламин.Aromatic or heteroaromatic amines are used as an amine. For example, methylene chloride and chloroform are used as an organic solvent. As the amine type catalyst, for example, pyridine, 2,6-lutidine, triethylamine are used.

Процесс можно проводить при температуре от 0°С до комнатной температуры.The process can be carried out at a temperature of from 0 ° C to room temperature.

Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.To improve the solubility of sulfur and create a homogeneous reaction medium, triethylamine is added to a previously prepared solution of sulfur and amine in DMF.

Процесс протекает по следующей схеме:The process proceeds as follows:

Figure 00000006
Figure 00000006

где:Where:

Figure 00000007
Figure 00000007

Предлагаемые соединения формулы I обладают антипаразитарной активностью и их можно использовать в качестве антипаразитарного средства.The proposed compounds of formula I have antiparasitic activity and can be used as antiparasitic agents.

Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.The invention is illustrated by examples, not limiting its scope.

Пример 1.Example 1

А. Получение 5,4''- бис(хлорацетата) ивермектина формулы IV.A. Preparation of 5.4 '' - bis (chloroacetate) ivermectin of formula IV.

К раствору ивермектина формулы III (3 г, 3.4 ммоль) в смеси CH2Cl2 (30 мл) и Ру(1 мл) при охлаждении (0-5°С) прибавили раствор хлорацетилхлорида (1.2 мл, 13.7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре 15 минут. Затем температуру смеси довели до комнатной и перемешивали еще 15 минут. Добавили 200 мл воды, органическую фракцию отделили, промыли водой до рН=7, сушим сульфатом магния. Растворитель упарили в вакууме, остаток хроматографировали на СГ в системе (ЭА-ГК; 1-5). Получили 5,4''- бис(хлорацетат) ивермектина IV. Выход 94%, т.пл. 155-157°С. Найдено (%): С, 60.57; Н, 7.64. C52H76Cl2O16. Вычислено (%): С, 60.75; H, 7.45, Cl, 6.90, О, 24.90. [α]d 22 -37.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.75-0.79 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.82-0.84 (м, 1 Н, Н(18)); 0.85-0.86 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.88-0.95 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.11-1.17 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.21-1.26 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.29-1.39 (м, 3 Н, Н(20) Н2(27)), 1.46-1.51 (с, 3 Н, С(14а)Н3), 1.52-1.60 (м, 7 Н, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.64-1.66 (м, 1 Н, Н(22)); 1.67-1.73 (m, 1 Н, Н(18)); 1.74-1.78 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.94-2.01 (m, 1 Н, Н(20)); 2.22-2.28 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.29-2.38 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.47-2.54 (м, 1 Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.31-3.36 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3), 3.39-3.43 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.57-3.68 (м, 3 Н, Н(3'), H(3''), Н(17)); 3.80-3.89 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.95 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.06-4.08 (м, 2 Н С(4''b)Н2); 4.09-4.11 (м, 1 Н, С7-ОН)); 4.13-4.16 (м, 2 Н С(5b)Н2); 4.56-4.58 (м, 1 Н, Н(5)); 4.66-4.67 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.69-4.71 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.75-4.78 (м, 1 Н, Н(1')); 4.98-5.00 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.40 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1 Н, Н(1'')); 5.57-5.60 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.81-5.87 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.4 (С(5а'')), 17.5 (С(24а)), 18.5 (С(5а')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.1 (С(2')), 35.6 (С(26)), 35.8 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.8 (С(5b), 40.9 (С(4b), 41.3 (С(20), 45.8 (С(2)), 56.6 (С(3а'')ОСН3), 56.9 (С(3а')ОСН3), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.3 (С(5)), 68.4(С(5'')), 69.0(С(19)), 72.1 (С(8а)), 75.5 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.2 (3''(С)), 78.2 (С(6-С)), 79.3 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.0 (С(4')), 82.0 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.5 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 120.6 (С(15)), 121.8 (С(9)), 124.8 (С(10)), 132.8 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 139.1 (С(8)), 166.7 (С=O), 167.1 (С=O), 173.4 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1049.4432 [M+Na]+, вычислено для C52H76Cl2O16: 1049.4403 [М+Na]+, найдено: m/z 1049.4432 [M+NH4]+, вычислено для C52H76Cl2O16: 1049.4403 [M+NH4]+.A solution of chloroacetyl chloride (1.2 ml, 13.7 mmol) in CH 2 was added to a solution of ivermectin of formula III (3 g, 3.4 mmol) in a mixture of CH 2 Cl 2 (30 ml) and Py (1 ml) under cooling (0-5 ° C). Cl 2 (10 ml) and the reaction mixture was stirred at this temperature for 15 minutes. Then the temperature of the mixture was brought to room temperature and stirred for another 15 minutes. 200 ml of water was added, the organic fraction was separated, washed with water to pH = 7, dried with magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was chromatographed on SG in the system (EA-HA; 1-5). Received 5.4 '' - bis (chloroacetate) ivermectin IV. Yield 94%, mp. 155-157 ° C. Found (%): C, 60.57; H, 7.64. C 52 H 76 Cl 2 O 16 . Calculated (%): C, 60.75; H, 7.45; Cl, 6.90; O, 24.90. [α] d 22 -37.9 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.75-0.79 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.82-0.84 (m, 1 N, H (18)); 0.85-0.86 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.88-0.95 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.11-1.17 (m, 3 N, C (12a) H 3 ); 1.21-1.26 (m, 6 N, C (5a ') H 3 , C (5a'') H 3 ); 1.29-1.39 (m, 3 Н, Н (20) Н 2 (27)), 1.46-1.51 (s, 3 Н, С (14а) Н 3 ), 1.52-1.60 (m, 7 Н, Н (2 ' ), Н (2``), Н (22), С (23) Н 2 , Н (24), Н (26)); 1.64-1.66 (m, 1 H, H (22)); 1.67-1.73 (m, 1 H, H (18)); 1.74-1.78 (m, 3 H, C (4a) H 3 ); 1.94-2.01 (m, 1 H, H (20)); 2.22-2.28 (m, 2 N, H (2 '), H (16)); 2.29-2.38 (m, 2 N, H (2``), H (16)); 2.47-2.54 (m, 1 N, H (12)); 3.17-3.26 (m, 4 Н, Н (2), Н (4 '), Н (4``), Н (25)); 3.31-3.36 (s, 3 N, C (3 '') OCH 3 ), 3.39-3.43 (s, 3 H, C (3 ') OCH 3 ); 3.57-3.68 (m, 3 H, H (3 '), H (3''), H (17)); 3.80-3.89 (m, 2 N, H (5 '), H (5``)); 3.90-3.95 (m, 2 N, H (6), H (13)); 4.06-4.08 (m, 2 N C (4``b) H 2 ); 4.09-4.11 (m, 1 H, C7-OH)); 4.13-4.16 (m, 2 H C (5b) H 2 ); 4.56-4.58 (m, 1 N, H (5)); 4.66-4.67 (m, 1 H, (8a) H); 4.69-4.71 (m, 1 H, (8a) H); 4.75-4.78 (m, 1 H, H (1 ')); 4.98-5.00 (m, 1 N, H (15)); 5.36-5.40 (m, 1 H, H (19)); 5.51-5.56 (m, 1 N, H (1``)); 5.57-5.60 (m, 1 H, H (3)); 5.67-5.75 ((m, 2 H, H (10), H (11)); 5.81-5.87 (m, 1 H, H (9)). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm) ): 12.2 (C (26a)), 12.5 (C (28a)), 15.3 (C (14a)), 17.4 (C (5a``)), 17.5 (C (24a)), 18.5 (C (5a ') )), 19.6 (C (4a)), 20.3 (C (12a)), 27.4 (C (27)), 28.2 (C (23)), 31.3 (C (2``)), 34.2 (C (24 )), 34.6 (C (16)), 35.1 (C (2 ')), 35.6 (C (26)), 35.8 (C (22)), 37.0 (C (18)), 39.8 (C (12) ), 40.8 (С (5b), 40.9 (С (4b), 41.3 (С (20), 45.8 (С (2)), 56.6 (С (3а '') ОСН 3 ), 56.9 (С (3а ') OCH 3 ), 66.2 (C (5 ')), 67.2 (C (17)), 67.3 (C (5)), 68.4 (C (5``)), 69.0 (C (19)), 72.1 (C (8a)), 75.5 (C (25)), 76.7 (C (4``)), 77.2 (3 '' (C)), 78.2 (C (6-C)), 79.3 (C (3 ') ), 80.7 (C (7)), 81.0 (C (4 ')), 82.0 (C (13)), 94.9 (C (1')), 97.6 (C (21)), 98.5 (C (1 ') ')), 118.5 (C (3)), 120.6 (C (15)), 121.8 (C (9)), 124.8 (C (10)), 132.8 (C (14)), 135.1 (C (4) ), 138.2 (С (11)), 139.1 (С (8)), 166.7 (С = O), 167.1 (С = O), 173.4 (С = O). Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)) : found: m / z 1049.4432 [M + Na] + , calculated for C 52 H 76 Cl 2 O 16 : 1049.4403 [M + Na] + , found: m / z 1049.4432 [M + NH 4 ] + , calculated for C 52 H 76 Cl 2 O 16 : 1049.4403 [M + NH4] + .

Б. Получение соединения общей формулы Iа.B. Preparation of the compound of general formula Ia.

Смесь серы (36 ммоль), морфолина (24 ммоль) в 5 мл ДМФА перемешивали 30 минут при 20°С. Затем к смеси прибавляли раствор бис-хлорацетата ивермектин-5,4''-диила (6 ммоль) в ДМФА и реакционную массу перемешивали 18 час. при комнатной температуре. За ходом реакции следили по ТСХ. После чего смесь выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали. Для очистки от непрореагировавшей серы продукт растворяли в ацетоне. Ацетоновый раствор отделяли и растворитель упаривали в вакууме. Твердый осадок перекристаллизовывали из этанола или хроматографировали на СГ в системе этилацетат-гексан. Получили соединение Iа. Выход 54%, т.пл. 179-182°С. Найдено (%): С, 60.41; Н, 7.64. C60H88N2O18S2. Вычислено (%): С, 60.58; Н, 7.46, N, 2.36, О, 24.21, S, 5.39. [α]d 25 +12.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.81 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.82-0.84 (м, 1 Н, (18)Н); 0.85-0.88 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.89-0.97 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.12-1.18 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.21-1.31 (м, 9 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, Н(20), С(27)Н2); 1.44-1.61 (с, 10 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.61-1.65 (м, 1 Н, Н (22)); 1.65-1.70 (m, 1 Н, Н(18)); 1.83-1.88 (m, 3 Н, Н3(4а)); 1.94-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), H(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25),); 3.29-3.35 (с, 11 Н, 2С(морфолин)Н2, С(3'')ОСН3); 3.40-3.46 (с, 7 Н, 2С(морфолин)Н2, С(3')ОСН3); 3.72-3.79 (м, 11 Н, Н(3'), Н(3''), Н(17) 4С(морфолин)Н2,); 3.80-3.86 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.91-3.96 (м, 1 Н, Н(6), Н(13)); 4.18-4.21 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.57-4.63 (м, 1 Н, Н(5)); 4.73-4.82 (м, 3 Н, Н(8а), Н(8а), Н(1')); 4.94-5.01 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.44 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1H, Н(1'')); 5.56-5.60 (м, 1Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.83-5.90 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 14.2 (С(14а)), 15.3 (С(5а'')), 17.4 (С(24а)), 17.5 (С(5а')), 18.5 (С(4а)), 19.8 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 34.2 (С(2'')), 34.5 (С(24)), 34.8 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.9 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 45.7 (С(2)), 46.8 (С(морф.)), 47.0 (С(морф.)), 52.5 (С(морф.)), 52.7 (С(морф.)), 55.8 (С(3а'')ОСН3), 56.5(С(3а')ОСН3), 66.1 (С(морф.)), 66.5 (С(морф.)), 66.6 (2С(морф.)), 67.2 (С(5')), 67.3 (С(17)), 68.2 (С(5)), 69.0 (С(5'')), 72.3 (С(19)), 75.4 (С(8а)), 76.7 (С(25)), 76.8 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 (С(6)), 79.3 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.4 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.6 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 122.0 (С(9)), 124.7 (С(10)), 132.9 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.5 (С(11)), 138.9 (С(8)), 160.2 (2С=O), 163.2 (С=O), 173.2 (С=O), 187.7 (С=S). 188.5 (С=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1211.5372 [M+Na]+, вычислено для C60H88N2O18S2: 1211.5366 [М+Na]+.A mixture of sulfur (36 mmol), morpholine (24 mmol) in 5 ml of DMF was stirred for 30 minutes at 20 ° C. Then, a solution of ivermectin-5.4 ’-diyl bis-chloroacetate (6 mmol) in DMF was added to the mixture, and the reaction mass was stirred for 18 hours. at room temperature. The reaction was monitored by TLC. After which the mixture was poured into water, the precipitate formed was filtered off and dried. To purify unreacted sulfur, the product was dissolved in acetone. The acetone solution was separated and the solvent was evaporated in vacuo. The solid precipitate was recrystallized from ethanol or chromatographed on SG in ethyl acetate-hexane system. Received compound Ia. Yield 54%, mp. 179-182 ° C. Found (%): C, 60.41; H, 7.64. C 60 H 88 N 2 O 18 S 2 . Calculated (%): C, 60.58; H, 7.46; N, 2.36; O, 24.21; S, 5.39. [α] d 25 +12.9 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.76-0.81 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.82-0.84 (m, 1 N, (18) N); 0.85-0.88 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.89-0.97 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.12-1.18 (m, 3 N, C (12a) H 3 ); 1.21-1.31 (m, 9 Н, С (5а ') Н 3 , С (5а'') Н 3 , Н (20), С (27) Н 2 ); 1.44-1.61 (s, 10 Н, С (14а) Н 3 , Н (2 '), Н (2``), Н (22), С (23) Н 2 , Н (24), Н (26) ); 1.61-1.65 (m, 1 N, H (22)); 1.65-1.70 (m, 1 H, H (18)); 1.83-1.88 (m, 3 H, H 3 (4a)); 1.94-2.03 (m, 1 H, H (20)); 2.20-2.29 (m, 2 N, H (2 '), H (16)); 2.30-2.35 (m, 2 N, H (2``), H (16)); 2.43-2.54 (m, 1H, H (12)); 3.17-3.26 (m, 4 Н, Н (2), Н (4 '), Н (4``), Н (25),); 3.29-3.35 (s, 11 H, 2C (morpholine) H 2 , C (3``) OCH 3 ); 3.40-3.46 (s, 7 H, 2C (morpholine) H 2 , C (3 ') OCH 3 ); 3.72-3.79 (m, 11 Н, Н (3 '), Н (3``), Н (17) 4С (morpholine) Н 2 ,); 3.80-3.86 (m, 2 N, H (5 '), H (5``)); 3.91-3.96 (m, 1 H, H (6), H (13)); 4.18-4.21 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.57-4.63 (m, 1 H, H (5)); 4.73-4.82 (m, 3 H, H (8a), H (8a), H (1 ')); 4.94-5.01 (m, 1 H, H (15)); 5.36-5.44 (m, 1 H, H (19)); 5.51-5.56 (m, 1H, H (1``)); 5.56-5.60 (m, 1H, H (3)); 5.67-5.75 ((m, 2 H, H (10), H (11)); 5.83-5.90 (m, 1 H, H (9)). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm) ): 12.2 (C (26a)), 12.5 (C (28a)), 14.2 (C (14a)), 15.3 (C (5a``)), 17.4 (C (24a)), 17.5 (C (5a ') )), 18.5 (C (4a)), 19.8 (C (12a)), 27.4 (C (27)), 28.2 (C (23)), 34.2 (C (2``)), 34.5 (C (24 )), 34.8 (C (16)), 35.6 (C (2 ')), 35.6 (C (26)), 36.9 (C (22)), 37.0 (C (18)), 39.9 (C (12) ), 41.3 (С (20), 45.7 (С (2)), 46.8 (С (morph.)), 47.0 (С (morph.)), 52.5 (С (morph.)), 52.7 (С (morph. )), 55.8 (С (3а '') ОСН 3 ), 56.5 (С (3а ') ОСН 3 ), 66.1 (С (morph.)), 66.5 (С (morph.)), 66.6 (2С (morph. )), 67.2 (С (5 ')), 67.3 (С (17)), 68.2 (С (5)), 69.0 (С (5``)), 72.3 (С (19)), 75.4 (С ( 8a)), 76.7 (C (25)), 76.8 (C (4``)), 77.1 (C (3 '')), 77.5 (C (6)), 79.3 (C (3 ')), 80.8 (C (7)), 81.4 (C (4 ')), 81.9 (C (13)), 94.9 (C (1')), 97.6 (C (21)), 98.6 (C (1 '')) , 118.5 (C (3)), 121.0 (C (15)), 122.0 (C (9)), 124.7 (C (10)), 132.9 (C (14)), 135.1 (C (4)), 138.5 (C (11) ), 138.9 (С (8)), 160.2 (2С = O), 163.2 (С = O), 173.2 (С = O), 187.7 (С = S). 188.5 (С = S). Mass spectrum (ESI , 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)): found: m / z 1211.5372 [M + Na] + , calculated for C 60 H 88 N 2 O 18 S 2 : 1211.5366 [M + Na] + .

Пример 2.Example 2

Аналогично примеру 1, но с использованием анилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ib. Выход 44,5%, т.пл. 163-165°С. Найдено (%): С, 63.77; Н, 7.21. C64H84N2O16S2. Вычислено (%): С, 63.98; Н, 7.05; N,2.33; О, 21.31; S, 5.34. [α]d 25 -1.40 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, (18)Н); 0.87-0.89 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-0.98 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3,); 1.41-1.49 (м, 4 Н, , Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.49-1.61 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.64-1.70 (м, 1 Н, Н (22)); 1.74-1.79 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.93 (m, 3 Н, Н3(4а)); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.19-3.27 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H25),); 340-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.45-3.48 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.57 (м, 1Н, Н(3'')) 3.59-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), Н(17),); 3.78-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.01 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.04-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.27 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а), Н(1')); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.34-5.47 (м, 2 Н, Н(19), Н(1'')); 5.57-5.64 (м, 1Н, Н(3)); 5.69-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)). 7.25-7.36 (м, 2 Н, Н аром.); 7.40-7.50 (м, 4 Н, Н аром.); 7.95-8.06 (м, 4 Н, Н аром.); 10.49-10.54 (с, 1 Н, NH); 10.58-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.00 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 33.9 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 45.9 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.3 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 121.7 (С(9)), 122.9(4С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.1 (2С(аром.)), 128.9(2С(аром.)), 132.5 (2С(аром.)), 134.9 (С(14)), 137.6 (С(4)), 137.6 (2С(аром.)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.3 (С=O), 173.4 (С=O), 178.7 (C=S), 178.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1223.5130 [M+Na]+, вычислено для C64H84N2O16S2: 1223.5154 [М+Na]+, найдено: m/z 1218.5561 [M+NH4]+, вычислено для C64H84O16S2: 1218.5601 [М+NH4]+.Analogously to example 1, but using aniline and with the addition of triethylamine, compound Ib was obtained. Yield 44.5%, mp. 163-165 ° C. Found (%): C, 63.77; H, 7.21. C 64 H 84 N 2 O 16 S 2 . Calculated (%): C, 63.98; H, 7.05; N, 2.33; Oh, 21.31; S, 5.34. [α] d 25 -1.4 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.78-0.83 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.84-0.86 (m, 1 N, (18) N); 0.87-0.89 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.91-0.98 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.17-1.24 (m, 3 N, C (12a) H 3 ); 1.25-1.33 (m, 6 Н, С (5а ') Н 3 , С (5а'') Н 3 ,); 1.41-1.49 (m, 4 N, H (20), H (22), C (27) H 2 ); 1.49-1.61 (s, 9 H, C (14a) H 3 , H (2 '), H (2''), C (23) H 2 , H (24), H (26)); 1.64-1.70 (m, 1 H, H (22)); 1.74-1.79 (m, 1 H, H (18)); 1.86-1.93 (m, 3 H, H 3 (4a)); 1.95-2.03 (m, 1 H, H (20)); 2.20-2.29 (m, 2 N, H (2 '), H (16)); 2.30-2.35 (m, 2 N, H (2``), H (16)); 2.43-2.54 (m, 1H, H (12)); 3.19-3.27 (m, 4 Н, Н (2), Н (4 '), Н (4``), H25),); 340-3.43 (s, 3 N, C (3``) OCH 3 ); 3.45-3.48 (s, 3 N, C (3 ') OCH 3 ); 3.50-3.57 (m, 1H, H (3``)); 3.59-3.73 (m, 2 H, H (3 '), H (17),); 3.78-3.93 (m, 2 H, H (5 '), H (5'')); 3.94-4.01 (m, 2 N, H (6), H (13)); 4.04-4.17 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.18-4.27 (m, 1 H, H (5)); 4.57-4.67 (m, 1 H, H (8a), H (1 ')); 4.68-4.77 (m, 1 H, H (8a)); 4.77-4.87 (m, 1 H, H (1 ')); 4.96-5.05 (m, 1 H, H (15)); 5.34-5.47 (m, 2 H, H (19), H (1``)); 5.57-5.64 (m, 1H, H (3)); 5.69-5.81 ((m, 2 H, H (10), H (11)); 5.86-5.94 (m, 1 H, H (9)). 7.25-7.36 (m, 2 H, H aromat.); 7.40-7.50 (m, 4 N, N aromat.); 7.95-8.06 (m, 4 N, N aromat.); 10.49-10.54 (s, 1 N, NH); 10.58-10.64 (s, 1 N, NH ) 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 12.0 (C (26a)), 12.3 (C (28)), 15.00 (C (14a)), 17.2 (C (5a``)) ), 17.3 (C (24a)), 18.3 (C (5a ')), 19.9 (C (4a)), 20.2 (C (12a)), 27.2 (C (27)), 27.9 (C (23)) , 31.1 (C (2``)), 33.9 (C (24)), 34.3 (C (16)), 35.3 (C (2 ')), 35.6 (C (26)), 36.8 (C (22) ), 39.6 (С (18)), 41.0 (С (12)), 45.9 (С (20), 56.4 (С (2)), 56.4 (С (3а '') ОСН 3 ), 57.3 (С (3а) ') OCH 3 ), 65.9 (C (5')), 66.9 (C (17)), 67.1 (C (5)), 68.7 (C (5 ''), 73.9 (C (19)), 75.3 ( C (8a)), 76.2 (C (25)), 76.9 (C (4``)), 77.5 (C (3 '')), 77.8 (C (6)), 79.0 (C (3 ')) , 80.8 (C (7)), 81.5 (C (4 ')), 81.8 (C (13)), 94.5 (C (1')), 97.4 (C (21)), 98.7 (C (1 '') )), 118.2 (С (3)), 120.8 (С (15)), 121.7 (С (9)), 122.9 (4С (arom.)), 124.6 (С (10)), 127.1 (2С ( rum.)), 128.9 (2С (arom.)), 132.5 (2С (arom.)), 134.9 (С (14)), 137.6 (С (4)), 137.6 (2С (arom.)), 138.2 ( C (11)), 138.9 (C (8)), 159.2 (C = O), 159.3 (C = O), 173.4 (C = O), 178.7 (C = S), 178.8 (C = S). Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)): Found: m / z 1223.5130 [M + Na] + , calculated for C 64 H 84 N 2 O 16 S 2 : 1223.5154 [M + Na] + , found: m / z 1218.5561 [M + NH 4 ] + , calculated for C 64 H 84 O 16 S 2 : 1218.5601 [M + NH 4 ] + .

Пример 3.Example 3

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метиланилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ic. Выход 40%, т.пл. 161-163°С. Найдено (%): С, 64.31; Н, 7.38. C66H88N2O16S2. Вычислено (%): С, 64.47; Н, 7.21; N, 2.28; О, 20.82; S, 5.22. [α]d 25 +4.80 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3,); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.25-2.30 (м, 1 Н, Н(16)); 2.30-2.36 (м, 2 Н, Н(16), Н(2'')); 2.36-2.40 (м, 6 Н, 2С(4b)Н3); 2.49-2.59 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.48-3.56, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.74, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.80-3.92 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.17-4.25 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.32-5.46 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.56-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.95 (м, 1 Н, Н(9)); 6.83-6.90 (м, 1 Н, Н аром.); 7.02-7.08 (м, 1 Н, Н аром.); 7.22-7.30 (м, 3 Н, Н аром.); 7.83-7.94 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.49 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.59 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а'))5 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 21.1 (2С(4b)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.1 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.4 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.6 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 121.7 (2С(аром.)), 122.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 129.4 (2С(аром.)), 129.8 (2С(аром.)) 132.5 (С(аром.)), 134.9 (С(аром.)), 135.2 (С(14)), 137.2 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.3 (С=O), 159.4 (С=O), 173.4 (С=O). 178.2 (C=S), 178.4 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1251.5500 [M+Na]+, вычислено для C66H88N2O16S2: 1251.5467 [М+Na]+, найдено: m/z 1246.5941 [M+NH4]+, вычислено для C66H88N2O16S2.: 1246.5914 [М+NH4]+.Analogously to example 1, but using 4-methylaniline and with the addition of triethylamine, compound Ic was obtained. Yield 40%, mp. 161-163 ° C. Found (%): C, 64.31; H, 7.38. C 66 H 88 N 2 O 16 S 2 . Calculated (%): C, 64.47; H, 7.21; N, 2.28; Oh, 20.82; S, 5.22. [α] d 25 + 4.8 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.77-0.83 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.84-0.86 (m, 1 N, H (18)); 0.86-0.90 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.91-1.01 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.17-1.24 (m, 3 N, C (12a) H 3, ); 1.24-1.33 (m, 6 N, C (5a ') H 3 , C (5a'') H 3 ); 1.34-1.48 (m, 4 Н, Н (20), С (27) Н 2 , Н (22)); 1.49-1.63 (s, 9 Н, С (14а) Н 3 , Н (2 '), Н (2``), С (23) Н 2 , Н (24), Н (26)); 1.63-1.73 (m, 1 H, H (22)); 1.74-1.83 (m, 1 H, H (18)); 1.86-1.92 (m, 3 H, C (4a) H 3 ); 1.96-2.07 (m, 1 H, H (20)); 2.21-2.25 (m, 1 H, H (2 ')); 2.25-2.30 (m, 1 N, H (16)); 2.30-2.36 (m, 2 N, H (16), H (2``)); 2.36-2.40 (m, 6 H, 2C (4b) H 3 ); 2.49-2.59 (m, 1 H, H (12)); 3.18-3.28 (m, 4 Н, Н (2), Н (4 '), Н (4``), Н (25)); 3.40-3.43 (s, 3 N, C (3``) OCH 3 ); 3.44-3.47 (s, 3 N, C (3 ') OCH 3 ); 3.48-3.56, (m, 1 H, H (3``)); 3.59-3.74, (m, 2 N, H (3 '), H (17)); 3.80-3.92 (m, 2 N, H (5 '), H (5``)); 3.93-3.99 (m, 2 N, H (13), H (6)); 4.06-4.15 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.17-4.25 (m, 1 H, H (5)); 4.57-4.67 (m, 1 H, H (8a)); 4.67-4.76 (m, 1 H, H (8a)); 4.76-4.87 (m, 1 H, H (1 ')); 4.95-5.05 (m, 1 H, H (15)); 5.32-5.46 (m, 2 N, N (1``)), N (19)); 5.56-5.63 (m, 1 H, H (3)); 5.67-5.81 ((m, 2 Н, Н (10), Н (11)); 5.85-5.95 (m, 1 Н, Н (9)); 6.83-6.90 (m, 1 Н, Н arom.); 7.02-7.08 (m, 1 N, N aromat.); 7.22-7.30 (m, 3 N, N aromat.); 7.83-7.94 (m, 3 N, N aromat.); 10.45-10.49 (m, 1 N (NH); 10.53-10.59 (s, 1 H, NH). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 12.0 (C (26a)), 12.3 (C (28)), 15.0 ( C (14a)), 17.2 (C (5a ')), 17.3 (C (24a)), 18.3 (C (5a')) 5 19.9 (C (4a)), 20.2 (C (12a)), 21.1 (2С (4b)), 27.2 (С (27)), 27.9 (С (23)), 31.1 (С (2``)), 34.0 (С (24)), 34.1 (С (16)), 35.3 (C (2 ')), 35.5 (C (26)), 35.6 (C (22)), 36.7 (C (18)), 39.6 (C (12)), 41.0 (C (20), 46.0 (C (2)), 56.4 (C (3a '') OCH 3 ), 57.4 (C (3a ') OCH 3 ), 65.9 (C (5')), 66.9 (C (17)), 67.1 (C (5 )), 68.7 (C (5``), 73.9 (C (19)), 75.3 (C (8a)), 76.2 (C (25)), 76.6 (C (4 '')), 76.9 (C ( 3``)), 77.5 C (6)), 79.0 (C (3 ')), 80.8 (C (7)), 81.5 (C (4')), 81.9 (C (13)), 94.5 (C (1 ')), 97.4 (C (21)), 98.7 (C (1``)), 118.2 (C (3)), 120.8 (C (15)), 120.8 (C (9)), 121.7 (2C (aroma)), 122.9 (2C (aroma)), 124.6 (C (10)), 129.4 (2C (aroma)), 129.8 (2C (aroma)) 132.5 (C (aroma) ), 134.9 (С (arom.)), 135.2 (С (14)), 137.2 (2С (arom.)), 138.1 (С (4)), 138.2 (С (11)), 138.9 (С (8) ), 159.3 (С = O), 159.4 (С = O), 173.4 (С = O). 178.2 (C = S), 178.4 (C = S). Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)): Found: m / z 1251.5500 [M + Na] + , calculated for C 66 H 88 N 2 O 16 S 2 : 1251.5467 [M + Na] + , found: m / z 1246.5941 [M + NH 4 ] + , calculated for C 66 H 88 N 2 O 16 S 2 .: 1246.5914 [M + NH 4 ] + .

Пример 4.Example 4

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Id. Выход 50%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%): С, 62.69; Н, 7.20. C66H88N2O18S2. Вычислено (%): С, 62.84; Н, 7.03; N, 2.22; О, 22.83; S, 5.08. [α]d 25 -15.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.85-0.87 (м, 1 Н, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н3); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.50-1.58 (м, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.92 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н2); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.75-3.93 (м, 8 Н, С(4с)ОСН3, Н(5'), Н(5'')); 3.94-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.22 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.73 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.78-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.35-5.41 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19),));); 5.57-5.62 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.93 (м, 1 Н, Н(9)); 6.91-7.00 (м, 4 Н, Наром.); 7.88-7.99 (м, 4 Н, Наром.); 10.43-10.47 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.57 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 55.4 (2С(4с)ОСН3), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.4 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.8 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.5 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 114.0 (4С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 122.9 (2С(аром.)), 123.4 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.4 (С(аром.)), 130.9 (С(аром.)), 132.5 (С(14)), 134.9 (С(4)), 138.1 (С(11)), 139.0 (С(8)), 158.1 (2С(аром.)), 158.2 (С=O), 159.5 (С=O), 173.4 (С=O). 177.7 (C=S), 177.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1283.5346 [M+Na]+, вычислено для C66H88N2O18S2: 1283.5366 [M+Na]+, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH4]+, вычислено для C66H88N2O18S2: 1278.5812 [M+NH4]+.Analogously to example 1, but using 4-methoxyphenylamine and with the addition of triethylamine, compound Id was obtained. Yield 50%, mp. 150-152 ° C. Found (%): C, 62.69; H, 7.20. C 66 H 88 N 2 O 18 S 2 . Calculated (%): C, 62.84; H, 7.03; N, 2.22; Oh, 22.83; S, 5.08. [α] d 25 -15.9 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.78-0.82 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.85-0.87 (m, 1 N, H (18)); 0.88-0.90 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.92-0.99 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.18-1.23 (m, 3 N, C (12a) H 3 ); 1.25-1.28 (m, 3 H, C (5a ') H 3 ); 1.28-1.31 (m, 3 N, C (5a``) H 3 ); 1.34-1.48 (m, 4 Н, Н (20), Н (22), С (27) Н 2 ); 1.50-1.58 (m, 9 Н, С (14а) Н 3 , Н (2``), С (23) Н 2 , Н (24), Н (2 '), H (26)); 1.64-1.81 (m, 2 N, H (18), H (22)); 1.85-1.92 (m, 3 N, C (4a) H 3 ); 1.95-2.03 (m, 1 H, H (20)); 2.20-2.37 (m, 4 H, H (2 '), H (2''), C (16) H 2 ); 2.50-2.60 (m, 1 N, H (12)); 3.19-3.28 (m, 4 Н, Н (2), Н (4 '), Н (4``), Н (25)); 3.40-3.43 (s, 3 N, C (3``) OCH 3 ); 3.44-3.47 (s, 3 N, C (3 ') OCH 3 ); 3.50-3.55 (m, 1 N, H (3``)); 3.58-3.62, (m, 1 H, H (3 ')); 3.63-3.74 (m, 1 H, H (17)); 3.75-3.93 (m, 8 N, C (4s) OCH 3 , H (5 '), H (5``)); 3.94-3.99 (m, 2 N, H (13), H (6)); 4.06-4.15 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.18-4.22 (m, 1 H, H (5)); 4.61-4.65 (m, 1 H, H (8a)); 4.68-4.73 (m, 1 H, H (8a)); 4.78-4.85 (m, 1 H, H (1 ')); 4.95-5.04 (m, 1 H, H (1 '), H (15)); 5.35-5.41 (m, 2 Н, Н (1``), Н (19),));); 5.57-5.62 (m, 1 H, H (3)); 5.68-5.79 (m, 2 N, H (10), H (11)); 5.85-5.93 (m, 1 H, H (9)); 6.91-7.00 (m, 4 N, Narom.); 7.88-7.99 (m, 4 N, Narom.); 10.43-10.47 (m, 1 H, NH); 10.53-10.57 (m, 1 H, NH). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 12.0 (C (26a)), 12.3 (C (28)), 15.0 (C (14a)), 17.2 (C (5a``)), 17.3 (C (24a)), 18.3 (C (5a ')), 19.9 (C (4a)), 20.2 (C (12a)), 27.2 (C (27)), 27.9 (C (23)), 31.1 (C (2``)), 34.0 (C (24)), 34.3 (C (16)), 35.3 (C (2 ')), 35.5 (C (26)), 35.6 (C (22)), 36.7 (C (18)), 39.6 (C (12)), 41.0 (C (20), 46.0 (C (2)), 55.4 (2C (4c) OCH 3 ), 56.4 (C (3a``) OCH 3 ), 57.4 (C (3a ') OCH 3 ), 65.9 (C (5')), 66.9 (C (17)), 67.1 (C (5)), 68.7 (C (5``), 73.8 ( C (19)), 75.3 (C (8a)), 76.2 (C (25)), 76.5 (C (4``)), 76.9 (C (3 '')), 77.5 C (6)), 79.0 (C (3 ')), 80.8 (C (7')), 81.5 (C (4 ')), 81.9 (C (13)), 94.5 (C (1')), 97.4 (C (21)), 98.7 (C (1``)), 114.0 (4C (arom.)), 118.2 (C (3)), 120.8 (C (15)), 120.8 (C (9)), 122.9 (2C (arom.) ), 123.4 (2С (aroma)), 124.6 (C (aroma)), 127.4 (C (aroma)), 130.9 (C (aroma)), 132.5 (C (14)), 134.9 (C (4) )), 138.1 (С (11)), 139.0 (С (8)), 158.1 (2С (arom.)), 158.2 (С = O), 159.5 (С = O), 173.4 (С = O). 177.7 (C = S), 177.8 (C = S). Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)): Found: m / z 1283.5346 [M + Na] + , calculated for C 66 H 88 N 2 O 18 S 2 : 1283.5366 [M + Na] + , found: m / z 1278.5794 [M + NH 4 ] + , calculated for C 66 H 88 N 2 O 18 S 2 : 1278.5812 [M + NH 4 ] + .

Пример 5.Example 5

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-фторфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Iе. Выход 33%, т.пл. 151-153°С. Найдено (%): С, 61.99; Н, 6.84. C64H82F2N2O16S2. Вычислено (%): С, 62.12; Н, 6.68; F 3.07; N, 2.26; О, 20.69; S, 5.18. [α]d 25 +24.80 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.83-0.85 (м, 1 Н, Н(18)); 0.87-0.91 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.00 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.15-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.32-1.46 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.48-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.73-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.85-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.94-2.06 (m, 1 Н, Н(20)); 2.15-2.49 (м, 4 Н, Н(2') С(16)Н2, Н(2'')); 2.50-2.62 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3''а)ОСН3); 3.44-3.49 (с, 3 Н, С(3'а)ОСН3); 3.49-3.55, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.75, (м, 2 Н, Н(3', H(17)); 3.78-3.91 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-4.01 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.03-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.66 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.66-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.86 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(15)); 5.35-5.44 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.57-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.80 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.59-6.69 (м, 1 Н, Н аром.); 6.81-6.94 (м, 1 Н, Н аром.); 7.07-7.22 (м, 3 Н, Н аром.); 7.90-8.04 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.53 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР, 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 20.0 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 28.0 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 46.0 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.3 (С(3а')ОСН3), 65.8 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 74.0 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 115.6 (2С(аром.)), 116.0 (2С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 122.9 (С(9)), 123.7 (2С(аром.)), 123.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 134.9 (С(14)), 135.1 (2С(аром.)), 138.2 (С(4)), 138.9 (С(11)), 139.1 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.5 (С=O), 162.5 (С(аром.)), 162.6 (С(аром.)), 173.7 (С=O), 179.1 (C=S), 179.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1259.4977 [M+Na]+, вычислено для C64H82F2N2O16S2: 1259.4966 [М+Na]+, найдено: m/z 1254.5409 [M+NH4]+, вычислено для C64H82F2N2O16S2: 1254.5412 [M+NH4]+.Analogously to example 1, but using 4-fluorophenylamine and with the addition of triethylamine, compound Ie was obtained. Yield 33%, mp. 151-153 ° C. Found (%): C, 61.99; H, 6.84. C 64 H 82 F 2 N 2 O 16 S 2 . Calculated (%): C, 62.12; H, 6.68; F 3.07; N, 2.26; Oh, 20.69; S, 5.18. [α] d 25 + 24.8 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.76-0.82 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.83-0.85 (m, 1 N, H (18)); 0.87-0.91 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.91-1.00 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.15-1.24 (m, 3 N, C (12a) H 3; ); 1.24-1.33 (m, 6 N, C (5a ') H 3 , C (5a'') H 3 ); 1.32-1.46 (m, 4 Н, Н (20), С (27) Н 2 , Н (22)); 1.48-1.63 (s, 9 Н, С (14а) Н 3 , Н (2 '), Н (2``), С (23) Н 2 , Н (24), Н (26)); 1.63-1.73 (m, 1 H, H (22)); 1.73-1.83 (m, 1 H, H (18)); 1.85-1.92 (m, 3 H, C (4a) H 3 ); 1.94-2.06 (m, 1 H, H (20)); 2.15-2.49 (m, 4 H, H (2 ') C (16) H 2 , H (2'')); 2.50-2.62 (m, 1 N, H (12)); 3.18-3.29 (m, 4 H, H (2), H (4 '), H (4''), H (25)); 3.40-3.43 (s, 3 N, C (3``a) OCH 3 ); 3.44-3.49 (s, 3 N, C (3'a) OCH 3 ); 3.49-3.55, (m, 1 H, H (3``)); 3.59-3.75, (m, 2 Н, Н (3 ', H (17)); 3.78-3.91 (m, 2 Н, Н (5'), Н (5``)); 3.93-4.01 (m, 2 H, H (13), H (6)); 4.03-4.17 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.18-4.26 (m, 1 H, H (5)); 4.57-4.66 (m, 1 H, H (8a)); 4.66-4.76 (m, 1 H, H (8a)); 4.76-4.86 (m, 1 H, H (1 ')); 4.95-5.04 (m, 1 H, H (15)); 5.35-5.44 (m, 2 Н, Н (1``)), Н (19)); 5.57-5.63 (m, 1 H, H (3)); 5.68-5.80 ((m, 2 Н, Н (10), Н (11)); 5.86-5.94 (m, 1 Н, Н (9)); 6.59-6.69 (m, 1 Н, Н arom.); 6.81-6.94 (m, 1 N, N aromat.); 7.07-7.22 (m, 3 N, N aromat.); 7.90-8.04 (m, 3 N, N aromat.); 10.45-10.53 (m, 1 N , NH); 10.53-10.64 (s, 1 H, NH). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 12.0 (C (26a)), 12.3 (C (28)), 15.0 (C (14a)), 17.2 (C (5a ')), 17.3 (C (24a)), 18.3 (C (5a')), 20.0 (C (4a)), 20.2 (C (12a)), 27.2 (C (27)), 28.0 (C (23)), 31.3 (C (2``)), 34.0 (C (24)), 34.3 (C (16)), 35.3 (C (2 ')) , 35.6 (C (26)), 36.8 (C (22)), 39.6 (C (18)), 41.0 (C (12)), 46.0 (C (20), 56.4 (C (2)), 56.4 ( C (3a``) OCH 3 ), 57.3 (C (3a ') OCH 3 ), 65.8 (C (5')), 66.9 (C (17)), 67.1 (C (5)), 68.7 (C ( 5``), 74.0 (C (19)), 75.3 (C (8a)), 76.2 (C (25)), 76.9 (C (4 '')), 77.5 (C (3``)), 77.8 (C (6)), 79.0 (C (3 ')), 80.7 (C (7)), 81.5 (C (4')), 81.8 (C (13)), 94.5 (C (1 ')), 97.4 (C (21)), 98.7 (C (1``)), 115.6 (2C (aroma)), 116.0 (2C (aroma)), 118.2 (C (3)) , 120.8 (С (15)), 122.9 (С (9)), 123.7 (2С (arom.)), 123.9 (2С (arom.)), 124.6 (С (10)), 134.9 (С (14)) , 135.1 (2С (arom.)), 138.2 (С (4)), 138.9 (С (11)), 139.1 (С (8)), 159.2 (С = O), 159.5 (С = O), 162.5 ( C (arom.)), 162.6 (C (arom.)), 173.7 (C = O), 179.1 (C = S), 179.2 (C = S). Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)): Found: m / z 1259.4977 [M + Na] + , calculated for C 64 H 82 F 2 N 2 O 16 S 2 : 1259.4966 [M + Na] + , found: m / z 1254.5409 [M + NH 4 ] + , calculated for C 64 H 82 F 2 N 2 O 16 S 2 : 1254.5412 [M + NH 4 ] + .

Пример 6.Example 6

Аналогично примеру 1, но с использованием 2,5-диметоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение If. Выход 42%, т.пл. 147-150°С. Найдено (%): С, 61.67; Н, 7.18. C68H92N2O20S2. Вычислено (%): С, 61.80; Н, 7.02; N, 2.12; О, 24.21; S, 4.85. [α]d 25 0 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.85-0.87 (м, 1 H, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н3); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.48-1.60 (м, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.93 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н2); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.78-3.84 (м, 6 Н, С(4с)ОСН3); 3.83-3.89(м, 2Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.94 (м, 6Н, C(4d)OCH3)); 3.95-4.00 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.14 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.19-4.24 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.36-5.44 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19)); 5.57-5.64 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.76-6.83 (м, 2 Н, Наром.); 6.86-6.93 (м, 2 Н, Наром.); 9.14-9.20 (м, 2 Н, Наром.); 11.24-11.28 (м, 1 Н, NH); 11.38-11.42 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (C(26a)), 12.6 (C(28)), 15.3 (C(14a)), 17.5 (C(5a'')), 17.6 (C(24a)), 18.6 (C(5a')), 20.2 (C(4a)), 20.4 (C(12a)), 27.4 (C(27)), 28.2 (C(23)), 31.3 (C(2'')), 34.2 (C(24)), 34.6 (C(16)), 35.6 (C(2')), 35.7 (C(26)), 35.9 (C(22)), 37.0 (C(18)), 39.9 (C(12)), 41.3 (C(20), 46.3 (C(2)), 56.0 (2C(4c)OCH3), 56.6 (2C(4d)OCH3), 56.7 (C(3a'')OCH3), 57.7 (C(3a')OCH3), 66.2 (C(5')), 67.2 (C(17)), 67.4 (C(5)), 69.0 (C(5''), 74.0 (C(19)), 75.6 (C(8a)), 76.7 (C(25)), 77.1 (C(4'')), 77.5 (C(3'')), 78.2 C(6)), 79.3 (C(3')), 81.0 (C(7)), 81.1 (C(4')), 81.7 (C(13)), 94.5 (C(1')), 97.4 (C(21)), 99.0 (С(1'')), 105.0 (2С(аром.)), 106.1 (2С(аром.)), 111.2 (С(аром.)), 112.3 (С(аром.)), 118.5 (C(3)), 121.0 (C(15)), 123.2 (C(9)), 124.9 (C(10)), 128.4 (2С(аром.)), 133.0 (C(14)), 135.1 (C(4)), 138.3 (C(11)), 139.3 (C(8)), 143.8 (С(аром.)), 143.9 (С(аром.)), 153.8 (2С(аром.)), 159.3 (C=O), 159.5 (C=O), 173.7 (C=O). 177.0 (C=S), 177.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1343.5555 [M+Na]+, вычислено для C68H92N2O20S2: 1343.5577 [M+Na]+, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH4]+, вычислено для C68H92N2O20S2 1278.5812 [M+NH4]+.Analogously to example 1, but using 2,5-dimethoxyphenylamine and with the addition of triethylamine, the compound If was obtained. Yield 42%, mp. 147-150 ° C. Found (%): C, 61.67; H, 7.18. C 68 H 92 N 2 O 20 S 2 . Calculated (%): C, 61.80; H, 7.02; N, 2.12; Oh, 24.21; S, 4.85. [α] d 25 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.78-0.82 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.85-0.87 (m, 1 H, H (18)); 0.88-0.90 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.92-0.99 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.18-1.23 (m, 3 N, C (12a) H 3 ); 1.25-1.28 (m, 3 H, C (5a ') H 3 ); 1.28-1.31 (m, 3 N, C (5a``) H 3 ); 1.34-1.48 (m, 4 Н, Н (20), Н (22), С (27) Н 2 ); 1.48-1.60 (m, 9 Н, С (14а) Н 3 , Н (2``), С (23) Н 2 , Н (24), Н (2 '), H (26)); 1.64-1.81 (m, 2 N, H (18), H (22)); 1.85-1.93 (m, 3 N, C (4a) H 3 ); 1.95-2.03 (m, 1 H, H (20)); 2.20-2.37 (m, 4 H, H (2 '), H (2''), C (16) H 2 ); 2.50-2.60 (m, 1 N, H (12)); 3.19-3.28 (m, 4 Н, Н (2), Н (4 '), Н (4``), Н (25)); 3.40-3.43 (s, 3 N, C (3``) OCH 3 ); 3.44-3.47 (s, 3 N, C (3 ') OCH 3 ); 3.50-3.55 (m, 1 N, H (3``)); 3.58-3.62, (m, 1 H, H (3 ')); 3.63-3.74 (m, 1 H, H (17)); 3.78-3.84 (m, 6 N, C (4s) OCH 3 ); 3.83-3.89 (m, 2H, H (5 '), H (5``)); 3.90-3.94 (m, 6H, C (4d) OCH 3 )); 3.95-4.00 (m, 2 N, H (13), H (6)); 4.06-4.14 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.19-4.24 (m, 1 H, H (5)); 4.61-4.65 (m, 1 H, H (8a)); 4.67-4.76 (m, 1 H, H (8a)); 4.76-4.85 (m, 1 H, H (1 ')); 4.95-5.05 (m, 1 H, H (1 '), H (15)); 5.36-5.44 (m, 2 H, H (1``), H (19)); 5.57-5.64 (m, 1 H, H (3)); 5.69-5.79 (m, 2 N, H (10), H (11)); 5.85-5.94 (m, 1 H, H (9)); 6.76-6.83 (m, 2 N, Narom.); 6.86-6.93 (m, 2 N, Narom.); 9.14-9.20 (m, 2 N, Narom.); 11.24-11.28 (m, 1 H, NH); 11.38-11.42 (m, 1 H, NH). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 12.2 (C (26a)), 12.6 (C (28)), 15.3 (C (14a)), 17.5 (C (5a``)), 17.6 (C (24a)), 18.6 (C (5a ')), 20.2 (C (4a)), 20.4 (C (12a)), 27.4 (C (27)), 28.2 (C (23)), 31.3 (C (2``)), 34.2 (C (24)), 34.6 (C (16)), 35.6 (C (2 ')), 35.7 (C (26)), 35.9 (C (22)), 37.0 (C (18)), 39.9 (C (12)), 41.3 (C (20), 46.3 (C (2)), 56.0 (2C (4c) OCH 3 ), 56.6 (2C (4d) OCH 3 ) , 56.7 (C (3a '') OCH 3 ), 57.7 (C (3a ') OCH 3 ), 66.2 (C (5')), 67.2 (C (17)), 67.4 (C (5)), 69.0 (C (5``), 74.0 (C (19)), 75.6 (C (8a)), 76.7 (C (25)), 77.1 (C (4 '')), 77.5 (C (3``) ), 78.2 C (6)), 79.3 (C (3 ')), 81.0 (C (7)), 81.1 (C (4')), 81.7 (C (13)), 94.5 (C (1 ') ), 97.4 (C (21)), 99.0 (C (1 '')), 105.0 (2C (aroma)), 106.1 (2C (aroma)), 111.2 (C (aroma)), 112.3 (C (aroma)), 118.5 (C (3)), 121.0 (C (15)), 123.2 (C (9)), 124.9 (C (10)), 128.4 (2C (aroma)), 133.0 (C (14)), 135.1 (C (4)), 138.3 (C (11)), 139.3 (C (8)), 143.8 (C (aroma)), 143.9 (C (aroma)), 153.8 (2C (arom.)), 159.3 (C = O), 159.5 (C = O), 173.7 (C = O). 177.0 (C = S), 177.2 (C = S) Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I Rel . (%)): found: m / z 1343.5555 [M + Na] + , calculated for C 68 H 92 N 2 O 20 S 2 : 1343.5577 [M + Na] + , found: m / z 1278.5794 [M + NH 4 ] + , calculated for C 68 H 92 N 2 O 20 S 2 1278.5812 [M + NH 4 ] + .

Пример 7.Example 7

Аналогично примеру 1, но с использованием 2,4-диметилфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ij. Выход 35%, т.пл. 154-157°С. Найдено (%): С, 64.79; Н, 7.45. C68H92N2O16S2. Вычислено (%): С, 64.94; Н, 7.37; N, 2.23; О, 20.36; S, 5.10. [α]d 25 +2.10 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.26-2.33 (м, 8 Н, С(16)Н2, 2С(4с)Н3); 2.34-2.42 (м, 7 Н, Н(2''), 2C(4d)H3); 2.50-2.64 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H(25)); 3.40-3.45 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.45-3.50 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.57, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.60-3.76, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.79-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.02 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.04-4.18 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.58-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.89 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.07 (м, 1 Н, Н(15)); 5.33-5.49 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.58-5.67 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.83 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.96 (м, 1 Н, Н(9)); 7.07-7.17 (м, 2 Н, Н аром.); 7.25-7.33 (м, 2 Н, Н аром.); 7.88-7.98 (м, 2 Н, Н аром.); 10.21-10.26 (м, 1 Н, NH); 10.33-10.40 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.5 (С(5а'')), 17.7 (С(24а)), 18.6 (С(5а')), 20.2 (С(4а)), 20.4 (С(12а)), 21.2 (4C(4c,4d)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.9 (С(26)), 35.6 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 46.2 (С(2)), 56.7 (С(3а'')ОСН3), 57.6 (С(3а')ОСН3), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.4 (С(5)), 68.9 (С(5''), 69.0 (С(19)), 74.0 (С(8а)), 75.6 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 С(6)), 78.0 (С(3')), 79.3 (С(7)), 81.0 (С(4')), 81.7 (С(13)), 94.7 (С(1')), 97.6 (С(21)), 99.0 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 123.1 (С(9)), 124.0 (С(аром.)), 124.1 (С(аром.)), 124.9 (С(10)), 127.4 (2С(аром.)), 131.8 (С(аром.)), 131.9 (С(аром.)) 132.0 (С(аром.)), 132.8 (С(аром.)), 133.6 (2С(аром.)), 135.1 (С(14)), 138.0 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.4 (С(11)), 139.2 (С(8)), 159.4 (С=O), 159.6 (С=O), 173.7 (С=O). 180.5 (C=S), 180.6 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1279.5768 [M+Na]+, вычислено для C68H92N2O16S2.: 1279.5780 [М+Na]+, найдено: m/z 1274.6201 [M+NH4]+, вычислено для C68H92N2O16S2.: 1274.6227 [М+NH4]+.Analogously to example 1, but using 2,4-dimethylphenylamine and with the addition of triethylamine, compound Ij was obtained. Yield 35%, mp. 154-157 ° C. Found (%): C, 64.79; H, 7.45. C 68 H 92 N 2 O 16 S 2 . Calculated (%): C, 64.94; H, 7.37; N, 2.23; Oh, 20.36; S, 5.10. [α] d 25 + 2.1 0 (s 1, CHCl 3 ). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm J / Hz) 0.77-0.83 (m, 3 N, C (24a) H 3 ); 0.84-0.86 (m, 1 N, H (18)); 0.86-0.90 (m, 3 N, C (26a) H 3 ); 0.91-1.01 (m, 3 N, C (28) H 3 ); 1.17-1.24 (m, 3 N, C (12a) H 3; ); 1.24-1.33 (m, 6 N, C (5a ') H 3 , C (5a'') H 3 ); 1.34-1.48 (m, 4 Н, Н (20), С (27) Н 2 , Н (22)); 1.49-1.63 (s, 9 Н, С (14а) Н 3 , Н (2 '), Н (2``), С (23) Н 2 , Н (24), Н (26)); 1.63-1.73 (m, 1 H, H (22)); 1.74-1.83 (m, 1 H, H (18)); 1.86-1.92 (m, 3 H, C (4a) H 3 ); 1.96-2.07 (m, 1 H, H (20)); 2.21-2.25 (m, 1 H, H (2 ')); 2.26-2.33 (m, 8 Н, С (16) Н 2 , 2С (4с) Н 3 ); 2.34-2.42 (m, 7 N, H (2``), 2C (4d) H 3 ); 2.50-2.64 (m, 1 N, H (12)); 3.19-3.29 (m, 4 H, H (2), H (4 '), H (4''), H (25)); 3.40-3.45 (s, 3 N, C (3``) OCH 3 ); 3.45-3.50 (s, 3 N, C (3 ') OCH 3 ); 3.50-3.57, (m, 1 N, H (3``)); 3.60-3.76, (m, 2 N, H (3 '), H (17)); 3.79-3.93 (m, 2 H, H (5 '), H (5'')); 3.94-4.02 (m, 2 N, H (13), H (6)); 4.04-4.18 (m, 1 H, C7 (OH)); 4.18-4.26 (m, 1 H, H (5)); 4.58-4.67 (m, 1 H, H (8a)); 4.68-4.77 (m, 1 H, H (8a)); 4.77-4.89 (m, 1 H, H (1 ')); 4.96-5.07 (m, 1 N, H (15)); 5.33-5.49 (m, 2 H, H (1``)), H (19)); 5.58-5.67 (m, 1 H, H (3)); 5.69-5.83 ((m, 2 H, H (10), H (11)); 5.85-5.96 (m, 1 H, H (9)); 7.07-7.17 (m, 2 H, N aromat.); 7.25-7.33 (m, 2 N, N aromat.); 7.88-7.98 (m, 2 N, N aromat.); 10.21-10.26 (m, 1 N, NH); 10.33-10.40 (s, 1 N, NH ) 13 C NMR spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 12.2 (C (26a)), 12.5 (C (28)), 15.3 (C (14a)), 17.5 (C (5a``)) ), 17.7 (C (24a)), 18.6 (C (5a ')), 20.2 (C (4a)), 20.4 (C (12a)), 21.2 (4C (4c, 4d)), 27.4 (C (27 )), 28.2 (С (23)), 31.3 (С (2``)), 34.2 (С (24)), 34.6 (С (16)), 35.6 (С (2 ')), 35.9 (С ( 26)), 35.6 (C (22)), 37.0 (C (18)), 39.9 (C (12)), 41.3 (C (20), 46.2 (C (2)), 56.7 (C (3a '' ) OCH 3 ), 57.6 (C (3a ') OCH 3 ), 66.2 (C (5')), 67.2 (C (17)), 67.4 (C (5)), 68.9 (C (5``), 69.0 (C (19)), 74.0 (C (8a)), 75.6 (C (25)), 76.7 (C (4``)), 77.1 (C (3 '')), 77.5 C (6)) , 78.0 (C (3 ')), 79.3 (C (7)), 81.0 (C (4')), 81.7 (C (13)), 94.7 (C (1 ')), 97.6 (C (21) ), 99.0 (С (1``)), 118.5 (С (3)), 121.0 (С (15)), 123.1 (С (9)), 124.0 (С (arom.)), 124.1 (С ( rum.)), 124.9 (С (arom.)), 131.8 (С (arom.)), 131.9 (С (arom.)) 132.0 (С (arom.)), 132.8 ( C (aroma)), 133.6 (2C (aroma)), 135.1 (C (14)), 138.0 (2C (aroma)), 138.1 (C (4)), 138.4 (C (11)), 139.2 (C (8)), 159.4 (C = O), 159.6 (C = O), 173.7 (C = O). 180.5 (C = S), 180.6 (C = S). Mass spectrum (ESI, 4500 V; m / z 50-3000) (I rel . (%)): Found: m / z 1279.5768 [M + Na] + , calculated for C 68 H 92 N 2 O 16 S 2 .: 1279.5780 [M + Na] + , found: m / z 1274.6201 [M + NH 4 ] + , calculated for C 68 H 92 N 2 O 16 S 2 .: 1274.6227 [M + NH 4 ] + .

При изучении противопаразитарной активности был использован экспресс-метод оценки биоцидной активности с применением олигохет Tubificidal tubifex в качестве тест-объектов [Дриняев В.А., Чижов В.Н., Ковалев В.Н., Мирзаев М.Н. «Способ определения нематоцидной активности авермектинов», патент РФ, №2013053, 1994].When studying antiparasitic activity, the express method for assessing biocidal activity was used using Tubificidal tubifex oligochaetes as test objects [Drinyaev VA, Chizhov VN, Kovalev VN, Mirzaev MN "A method for determining the nematicidal activity of avermectins", patent of the Russian Federation, No. 20133053, 1994].

При определении активности исследуемое вещество растворяют в воде при определенной концентрации, затем в полученное средство (препарат) вносят олигохеты по 10-20 особей и выдерживают, в течение 1-3 ч, после чего подсчитывают общее количество олигохет А в каждом из растворов исследуемого вещества, количество активно подвижных нематод В, количество нематод с нарушенной подвижностью С и количество неподвижных нематод D, вычисляют процент смертности нематод в каждом разведении по формуле 1 - [В + (С 0,5) + (D 0)] / А 100, находят концентрацию исследуемого образца при которой смертность олигохет составляет 50% (СК50), и определяют противопаразитарную активность путем сравнения СК50 исследуемого образца и эталонного образца известной концентрации.When determining the activity, the test substance is dissolved in water at a certain concentration, then oligochaetes of 10-20 individuals are added to the resulting agent (preparation) and kept for 1-3 hours, after which the total number of oligochaetes A in each of the solutions of the test substance is calculated, the number of actively mobile nematodes B, the number of nematodes with impaired mobility C and the number of immobile nematodes D, calculate the percentage of mortality of nematodes in each dilution according to the formula 1 - [B + (C 0.5) + (D 0)] / A 100, find the concentration researched sam ples at which Oligochaeta mortality is 50% (IC 50), and antiparasitic activity is determined by comparing the IC 50 of the test sample and a reference sample of known concentration.

Пример 8. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 2,5 мкг/мл.Example 8. A determination of nematicidal activity was carried out using the proposed agent at a concentration of 2.5 μg / ml.

Пример 9. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 5 мкг/мл.Example 9. A determination of nematicidal activity was carried out using the proposed agent at a concentration of 5 μg / ml.

Пример 10 Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 25 мкг/мл.Example 10 A determination of nematicidal activity was carried out using the proposed agent at a concentration of 25 μg / ml.

Пример 11. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 50 мкг/мл. Результаты исследования средства, содержащего соединение формулы I приведены в таблице.Example 11. A determination of nematicidal activity was carried out using the proposed agent at a concentration of 50 μg / ml. The results of the study of the funds containing the compound of formula I are shown in the table.

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

0 - нет действия; + - паралич менее 50% особей; ++ - паралич 50-60% особей; +++ - паралич 60-80% особей; ++++ - паралич 80-100% особей.0 - no action; + - paralysis of less than 50% of individuals; ++ - paralysis of 50-60% of individuals; +++ - paralysis of 60-80% of individuals; ++++ - paralysis of 80-100% of individuals.

Анализ данных таблицы свидетельствует, что предлагаемое антипаразитарное средство более активно по сравнению коммерческим антипаразитарным средством (клозантел). В тоже время преимуществом предложенных соединений общей формулы I является их хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей.Analysis of the data in the table indicates that the proposed antiparasitic agent is more active than commercial antiparasitic agent (closantelum). At the same time, the advantage of the proposed compounds of General formula I is their good physico-chemical compatibility with excipients ointments.

Предлагаемые средства являются более эффективными при использовании для наружного применения.The proposed tools are more effective when used for external use.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами.The technical result of the invention is to obtain new compounds of general formula I with high antiparasitic activity, allowing them to be used to create effective antiparasitic agents compatible with excipients ointments, which expands the range of antiparasitic agents that can be used for external use in combating parasites.

Claims (13)

1. 5,4''-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина общей формулы1.5.4 '' - Bis [(aryl) amino] (thioxo) ivermectin acetates of the general formula
Figure 00000010
Figure 00000010
 гдеWhere R=
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
R =
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
 2. Соединение по п. 1, обладающее антипаразитарной активностью.2. The compound according to claim 1, having antiparasitic activity. 3. Способ получения соединения по п. 1, заключающийся в том, что ивермектин формулы3. A method of obtaining a compound according to claim 1, which consists in the fact that ivermectin of the formula
Figure 00000018
Figure 00000018
 подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа с последующим выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина и обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.they are reacted with chloroacetic acid chloride in an organic solvent in the presence of an amine type catalyst, followed by isolation of the resulting 5.4 '' bis (chloroacetyl) ivermectin and its treatment with a previously prepared solution of sulfur and amine in DMF. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.4. The method according to p. 3, characterized in that as an amine using aromatic or heteroaromatic amines. 5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен или хлороформ.5. The method according to p. 3, characterized in that the organic solvent used, for example, methylene chloride or chloroform. 6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин.6. The method according to p. 3, characterized in that, for example, pyridine, 2,6-lutidine or triethylamine are used as the amine type catalyst. 7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.7. The method according to p. 3, characterized in that triethylamine is added to the previously prepared solution of sulfur and amine in DMF. 8. Антипаразитарные средства на основе соединений по пп. 1, 2.8. Antiparasitic agents based on compounds of claims. 12.
RU2017130507A 2017-08-29 2017-08-29 Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon RU2670202C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017130507A RU2670202C1 (en) 2017-08-29 2017-08-29 Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017130507A RU2670202C1 (en) 2017-08-29 2017-08-29 Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2670202C1 true RU2670202C1 (en) 2018-10-19

Family

ID=63862251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017130507A RU2670202C1 (en) 2017-08-29 2017-08-29 Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2670202C1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2453553C1 (en) * 2011-05-11 2012-06-20 Игорь Викторович Заварзин 5-o-succinoyl avermectin, synthesis method thereof and antiparasitic agent based thereon
RU2472801C1 (en) * 2011-05-11 2013-01-20 Игорь Викторович Заварзин 5-o-derivatives of avermectin, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon
RU2554074C1 (en) * 2014-04-18 2015-06-27 Игорь Викторович Заварзин Antiparasitic agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2453553C1 (en) * 2011-05-11 2012-06-20 Игорь Викторович Заварзин 5-o-succinoyl avermectin, synthesis method thereof and antiparasitic agent based thereon
RU2472801C1 (en) * 2011-05-11 2013-01-20 Игорь Викторович Заварзин 5-o-derivatives of avermectin, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon
RU2554074C1 (en) * 2014-04-18 2015-06-27 Игорь Викторович Заварзин Antiparasitic agent

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1329392C (en) Imidazole and triazole derivatives and antiviral and radiosensitizing agents comprising same
RU2453553C1 (en) 5-o-succinoyl avermectin, synthesis method thereof and antiparasitic agent based thereon
CZ392797A3 (en) C-4 -modified inhibitors of adenosinekinase
BRPI0512651A (en) method for preparing 5-4- (2-hydroxyethyl) -3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-1,2,4-trizin-2-yl derivatives with p2x7 inhibitory activity by reaction of the derivative not substituted at position 4 of trizine with an oxirane in the presence of a lewis acid
JP6826130B2 (en) Vancomycin derivatives, methods for producing them, pharmaceutical compositions and uses
RU2472801C1 (en) 5-o-derivatives of avermectin, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon
CN105037467A (en) 4'-desoxy-4'-alkylated or acylated amino avermectin B2a/2b derivative, and preparation method and application thereof
SU1600632A3 (en) Method of producing derivatives of graseoil acid
RU2554074C1 (en) Antiparasitic agent
DE3013631C2 (en) Amides of polyene macrolides and a process for their preparation
RU2131878C1 (en) 9a-n-(n'-carbamoyl)- or 9a-n-(n'-thiocarbanoyl)-derivatives of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a, method of their synthesis and pharmaceutical composition based on said
RU2670202C1 (en) Ivermectin 5,4"-bis[(aryl)amino](thioxo)acetates, method for production thereof and antiparasitic agents based thereon
CA2808489C (en) Anti-microbial compositions
CN112424170A (en) Novel compounds for controlling arthropods
WO2015021134A2 (en) Target binding molecules identified by kinetic target-guided synthesis
RU2670107C1 (en) Avermectin b1 5-o-hemisuccinate amides, method for production thereof and anti-parasitic agents based thereon
AU2017239338A1 (en) Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CA2818563C (en) Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections.
RU2627277C1 (en) 4"-o,5-o-di(methylcarbamate)ivermectin, method of its production and antiparasitic agent based thereon
Sun et al. Synthesis and insecticidal activities of 5-deoxyavermectin B2a oxime ester derivatives
RU2670092C1 (en) Avermectin b1 5-o-succinate, method for production thereof and anti-parasitic agent based thereon
RU2398767C2 (en) Agent representing 5-amino-6-methyluracil and exhibiting antioxidant activity and method for preparing thereof
AU2006100658C4 (en) Process
RU2474426C1 (en) Prostamides and their analogues possessing neuroprotective action
Break et al. Synthesis of new organoselenium compounds containing nucleosides as antioxidant

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190830