RU2670107C1 - Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе - Google Patents
Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670107C1 RU2670107C1 RU2017130505A RU2017130505A RU2670107C1 RU 2670107 C1 RU2670107 C1 RU 2670107C1 RU 2017130505 A RU2017130505 A RU 2017130505A RU 2017130505 A RU2017130505 A RU 2017130505A RU 2670107 C1 RU2670107 C1 RU 2670107C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amine
- och
- parasitic
- avermectin
- calculated
- Prior art date
Links
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims abstract description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 heteroaromatic amine Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 abstract description 10
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 abstract description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 abstract 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 5
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 5
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002980 rafoxanide Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMRHQYSRQGGRCK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypentan-1-amine Chemical compound COCCCCCN DMRHQYSRQGGRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000243653 Tubifex Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229950004178 closantel Drugs 0.000 description 1
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 230000003549 fasciolicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007653 larval development Effects 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - амидам гемисукцината авермектина Bобщей формулы I, R=a: NH-CH-CHb: N(Et)с: NHCH(CH)CHOCHd: NH(CH)CHe: NH(CH)CHf: NH(CH)CHg: NH(CH)CHh:j:обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарному средству на их основе. Способ заключается в том, что гемисукцинат авермектина Bформулы II подвергают взаимодействию с N-гидроксисуксинимидом и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом в среде органического растворителя с последующей обработкой реакционной смеси амином. В качестве амина используют как амины алифатического ряда, так и ароматического и гетероароматического рядов. В качестве органического растворителя преимущественно используют диметилформамид. Процесс можно проводить при температуре от 0°С до комнатной температуры. Изобретение также относится к антипаразитарным средствам на основе соединений общей формулы I. Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств, совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 13 пр.(
Description
Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - амидам гемисукцината авермектина B1 общей формулы:
где R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3
d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3
h: 
j: 
,
обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарному средству на их основе.
Соединения формулы I могут найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных, в качестве антипаразитарных средств.
Актуальной задачей медицины и ветеринарии является обновление ассортимента противопаразитарных средств. Используемые в настоящее время препараты (такие, как «вермокс» [Агольцев В.А., Ноздрачев И.П., Панферов В.И., Мошненко З.Д., Бурлакова В.Г. «Способ лечения аспергиллеза у кроликов», Патент РФ №2073512, опубл. 1997]; «клозантел» (синонимы: клозантин, клозантекс, сантел, фасковерм, роленол) [Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. «Эффективность клозантела при фасциолезе овец», Бюллетень Всесоюзного института гельминтологии им. К.И. Скрябина 1986. Т. 42. 27-28]; производные авермектина [Алексеев М.А., Рославцева С.А. «Развитие резистентности к авермектинам A1 и А2 на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Muscidae)», Агрохимия. - 2006. - №1. - С. 71-76]; [Гусейнов Н.Г., Мельницкий С.А., Мирзаев М.Н., Манджиев О.Х. «Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота», Ветеринарная медицина. - 2007. - №2-3. - С. 34]) применяются длительное время, вследствие чего наблюдается развитие резистентности к этим препаратам у большинства паразитов, против которых направлено их действие [
., М. Borba, A. Pinheiro, P. Waller, J. Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - №62. - P. 199-206]; [Hejmadi, M.V., S. Jagannathan N. S., Delany G. C. Coles, Wolstenholme A.J. "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - №120. - P. 535-545]; [Wyk, J.A., Malan F.S. "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record - 1988 - V. 123, N9 - P. 226-228]; [Wyk, J. A., Malan F.S., Gerber H.M., Alva R.M.R. "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J. Vet. Res., 1987. - V. 54. - P. 143-146]; [Fairweather I., Gilleard J.S. "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard J.S., Beech R.N. "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - №8. - P. 40-47]; [Kotze A. C., Robert J.. Dobson L. and et all "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - №3 - P. 255-263]; [Prichard R.K. "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - №2. - P. 41-52]; [Coles G., Jackson F, Pomroy W.E. and et all "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - №8. - P. 167-185]; [Tyrell К., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - №11. - P. 98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - №2-3. - P. 267-271].
В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.
Наиболее близким к заявленному соединению формулы I по структуре и свойствам является гемисукцинат авермектина В1 формулы:
(Патент РФ 2453553). На основе соединения формулы II были созданы антипаразитарные препараты. Недостатком известного соединения является его недостаточно хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей, что затрудняет его использование для наружного применения.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих антипаразитарной активностью и при этом хорошо совместимых с вспомогательными веществами мазей, разработка способа их получения и создание антипаразитарных средств на их основе.
Поставленная техническая задача достигается новыми соединениями амидами гемисукцинат авермектина В1 общей формулы I, способом его получения, заключающимся в том, что гемисукцинат авермектина Bi формулы II подвергают взаимодействию с N-гидроксисуксинимидом и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом в среде органического растворителя с последующей обработкой реакционной смеси амином.
В качестве амина используют амины как алифатического ряда, так ароматического и гетероароматического рядов.
В качестве органического растворителя преимущественно используют диметилформамид.
Процесс можно проводить при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Процесс протекает по следующей схеме:
где R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3
d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3
h: 
j: 
,
Предлагаемые соединения формулы I обладают антипаразитарной активностью и их можно использовать в качестве антипаразитарного средства.
Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1.
К раствору гемисукцината авермектина II (0.1 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавили N-гидроксисуксинимид (0.125 ммоль) и N,N'-дициклогексилкарбодиимид (0.125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем оставляли в холодильнике (+4°С) на 18 часов. Образовавщийся осадок отфильтровывали, к фильтрату прибавляли фенилметиламин (0.08 ммоля) и реакционную смесь перемешивали 20-30 мин при (20°С). Контроль за ходом реакции осуществляли по ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промыли водой (3×7 мл), сушили сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме водоструйного насоса, остаток хроматографировали на СГ в системе ацетон-гексан. Получают фенилметиламид 5-О-сукцината авермектина B1 формулы (Ia) с выходом 74%. Т.пл. 137-139°С. Найдено (%): С, 66.58; Н, 8.02. C59H83NO16. Вычислено (%): С, 66.71; Н, 7.88, N, 1.32, О, 24.10. [α]d 23 0.31 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.83-1.05 (м, 10 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(28)Н3); 1.13-1.35 (м, 9 Н, С(12а)Н3, С(6')Н3, С(6'')Н3); 1.44-1.73 (м, 11 Н, Н(2''), Н(20), С(27)Н2, С(14а)Н3, Н(18), Н(2'), Н(24), Н(26)); 1.74-1.82 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.98-2.10 (м, 2 Н, Н(2''), Н(20)); 2.17-2.42 (м, 3 Н, С(16)Н2, Н(2')); 2.46-2.66 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.76-2.87 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.12-3.30 (м, 3Н, Н(4''), Н(4'), Н(2)); 3.30-3.36 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3)); 3.45 (с, 3 Н, С(3')ОСН3)); 3.46-3.54 (1Н, Н(25)); 3.57-3.70 (м, 1 Н, Н(17)); 3.73-3.91 (м, 1 Н, Н(3')); 3.92-4.00 (м, 4Н, Н(5''), Н(5'), H(13), Н(5)); 4.01-4.07 (м, 2Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.40-4.51 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.52-4.62 (м, 2Н С(5''' от бензоата)Н2); 4.75-4.81 (м, 1H, Н(1')); 4.95-5.09 (м, 1 Н, Н(15)); 5.34-5.46 (м, 3 Н, Н(19), Н(1''), Н(3)); 5.51-5.61 (м, 1Н, Н(23)); 5.65-5.89 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)), 6.06-6.16 (м, 1Н, H(NH)); 7.27-7.38 (м, 5Н, Н(СНаром.)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.1 (С(26а)), 13.1 (С(28)), 15.2 (С(14а)), 16.5 (С(6'')), 17.8 (С(24а)), 18.5 (С(6')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.6 (С(27)), 29.6 (С(2''')), 30.4 (С(3''')), 31.5 (С(24)), 34.1 (С(26)), 34.3 (С(16)), 34.6 (С(2'')), 35.3 (С(2')), 36.7 (С(18)), 39.9 (С(12)), 40.6 (С(20), 43.8 (С(амин), 45.5 (С(2)), 56.5 (С(3а'')ОСН3), 56.6 (С(3а')ОСН3), 67.4 (5'(С)), 68.3 (С(17)), 68.5 (С(5)), 68.7 (С(5'')), 70.4 (С(19)), 75.1 (С(8а)), 76.3 (С(25)), 76.5 (С(4'')), 78.3 (С(3'')), 79.2 (С(3'), 6(C)), 80.6 (С(4')), С(7)), 82.0 (С(13)), 95.1 (С(1')), 95.9 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 101.9 (С(3)), 118.5 (С(15)), 120.4 (С(9)), 124.8 (С(10)), 127.6 (С(аром.)), 127.9 (2С(аром.)), 128.8 (2С(аром.)), 133.6 (С(23)), 135.3 (С(14)), 136.2 (С(аром.)), 136.4 (С(22)), 138.2 (С(4)), 138.3 (С(11)), 139.2 (С(8)), 171.0 (С=O), 172.3 (С=O). 173.3 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1084.5589 [M+Na]+, вычислено для C59H83NO16: 1084.5604 [M+Na]+, найдено: m/z 1079.6041 [M+NH4]+, вычислено для C59H83NO16: 1079.6050 [M+NH4]+.
Пример 2.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют дитиламин. Получают соединение формулы (Ib) с выходом 68%. Т.пл. 144-147°С. Найдено (%): С, 65.29; Н, 8.44. C56H85NO16. Вычислено (%): С, 65.41; Н, 8.33, N, 1.36, О, 24.90. [α]d 23 0.260 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.84-1.02 (м, 10 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(28)Н3); 1.06-1.16 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.16-1.25 (м, 6 Н, C(Et)H3, C(Et)H3); 1.26-1.36 (м, 6 Н, С(6')Н3, С(6'')Н3); 1.42-1.74 (м, 10 Н, Н(20), С(27)Н2, С(14а)Н3, С(2')Н2, Н(18), Н(24), Н(26)); 1.80-2.10 (м, 2 Н, Н(18), Н(20)); 2.16-2.20 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 2.17-2.43 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2'')Н2); 2.46-2.57 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.60-2.85 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.12-3.41 (м, 8Н, Н(4''), Н(4'), Н(2), Н(3''), C(Et)H2, C(Et)H2); 3.45 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3)); 3.46 (с, 3 Н, С(3')ОСН3)); 3.50-3.54 (1Н, Н(25)); 3.58-3.70 (м, 2 Н, Н(17), Н(3')); 3.73-3.91 (м, 2Н, Н(5''), Н(5')); 3.91-3.99 (м, 2Н, Н(13), Н(5)); 4.07-4.12 (м, 2Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.52-4.73 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.77-4.84 (м, 1Н, Н(1')); 4.97-5.07 (м, 1 Н, Н(15)); 5.38-5.46 (м, 3 Н, Н(19), Н(1''), Н(3)); 5.53-5.62 (м, 1Н, Н(23)); 5.71-5.90 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 11.9 (С(26а)), 12.8 (С(амин), 12.9 (С(28)), 13.9 (С(амин), 14.9 (С(14а)), 16.2 (С(6'')), 17.5 (С(24а), 18.2 (С(6')), 19.4 (С(4а)), 20.0 (С(12а)), 22.5 (С(2''')), 27.4 (С(3''')), 27.4 (С(27)), 29.1 (С(24)), 30.4 (С(26)), 31.4 (С(16)), 34.1 (С(2'')), 35.1 (С(2')), 36.4 (С(18)), 39.6 (С(12)), 40.1 (С(амин)), 40.4 (С(20), 41.6 (С(амин)), 45.6 (С(2)), 56.2 (С(3а'')ОСН3), 56.4 (С(3а')ОСН3), 67.1 (5'(С)), 68.0 (С(17)), 68.2 (С(5)), 68.3 (С(5'')), 69.9 (С(19)), 74.8 (С(8а)), 76.0 (С(25)), 76.2 (С(4'')), 78.0 (С(3'')), 78.0 (3'(С)), 79.2 (2С (6, 3')), 80.3 (2С (7, 4')), 81.8 (С(13)), 94.8 (С(1')), 95.6 (С(21)), 98.4 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.0 (С(15)), 120.4 (С(9)), 124.6 (С(10)), 127.7 (С(23)), 133.6 (С(14)), 135.0 (С(4)), 136.1 (С(22)), 137.8 (С(11)), 139.3 (С(8)), 169.9 (С=O), 172.8 (С=O). 173.5 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1050.5748 [M+Na]+, вычислено для C56H85NO)16: 1050.5761 [M+Na]+, найдено: m/z 1028.5934 [M+N4]+, вычислено для C56H85NO16: 1028.5941 [M+NH4]+.
Пример 3.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют 5-метоксипентиламин. Получили соединение (1 с) с выходом 70%. Т.пл. 129-131°С. Найдено (%): С, 64.27; Н, 8.35. C56H85NO17. Вычислено (%): С, 64.41; H, 8.20, N, 1.34, О, 26.05. [α]d 22 0.230 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.85-1.03 (м, 10 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(28)Н3); 1.13-1.24 (м, 6 Н, С(12а)Н3, С(5а')Н3); 1.26-1.39 (м, 6 Н, С(5а'')Н3, С(амин)Н3); 1.44-1.68 (м, 10 Н, Н(20), С(14а)Н3, С(27)Н2, С(2')Н2, Н(24), Н(26)); 1.70-1.88 (м, 4 Н, Н(18)), С(4а)Н3); 1.99-2.13 (м, 1 Н, Н(20)); 2.18-2.41 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2'')Н2,); 2.46-2.63 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.76-2.87 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.17-3.32 (м, 5Н, Н(4''), Н(4'), Н(2), С(амин)Н2); 3.34-3.42 (м, 4 Н, С(амин)ОСН3), Н(3'')); 3.42-3.56 (м, 7Н, Н(25), С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3); 3.60-3.70 (м, 2 Н, Н(3'), H(17)); 3.75-3.92 (м, 2 Н, Н(5''), Н(5')); 3.94-3.98 (м, 1Н, Н(13)); 3.99-4.05 (м, 2 Н, Н(5),); 4.05-4.11 (м, 2 Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.13-4.21 (м, 1Н, Н(амин)); 4.55-4.73 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.77-4.83 (м, 1Н, Н(1')); 4.96-5.07 (м, 1 Н, Н(15),); 5.35-5.48 (м, 2 Н, Н(19), Н(1''),); 5.53-5.66 (м, 3 Н, Н(3), Н(23), H(NH)); 5.70-5.95 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 13.0 (С(28)), 15.2 (С(14а)), 16.4 (С(6'')), 17.6 (С(амин)), 17.7 (С(24)), 18.4 (С(6')), 19.6 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.6 (С(27)), 29.6 (С(2''')), 29.7 (С(3''')), 30.6 (С(26)), 31.4 (С(16)), 34.2 (С(2'')), 35.2 (С(2')), 36.6 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.5 (С(20), 44.9 (С(амин)), 45.7 (С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 56.5 (С(3а')ОСН3), 59.1 (С(амин)ОСН3), 67.3 (5'(С)), 68.2(С(17)), 68.3 (С(5)), 68.4 (С(5'')), 68.6 (С(19)), 70.2 (С(8а)), 75.0 (С(амин)), 75.5 (С(25)), 76.2 (С(4'')), 78.2 (С (3'')), 79.4 (2С (3', 6)), 80.5 (С(4')), 80.6 (С(7)), 81.9 (С(13)), 95.0 (C(1')), 95.8 (С(21)), 98.5 (С(1'')), 118.3 (С(3)), 120.3 (С(15)), 120.81 (С(9)), 124.7 (С(10)), 127.8 (С(23)), 133.6 (С(14)), 135.2 (С(4)), 136.3 (С(22)), 138.1 (С(11)), 139.3 (С(8)), 170.6 (С=O), 172.5 (С=O). 173.5 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1066.5699 [M+Na]+, вычислено для C56H85NO17: 1066.5710 [M+Na]+, найдено: m/z 1061.6134 [M+NH4]+, вычислено для C56H85NO17: 1061.6156 [M+NH4]+.
Пример 4.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют гексиламин. Получают соединение (1d) с выходом 71%. Т.пл. 124-126°С. Найдено (%): С, 65.81; Н, 8.61. C56H89NO16. Вычислено (%): С, 65.95; Н, 8.49, N, 1.33, О, 24.23. [α]d 22 0.280 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.83-1.06 (м, 11 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(амин)Н3, С(28)Н3); 1.10-1.22 (м, 3 H, С(12а)Н3); 1.23-1.43 (м, 10 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, С(амин)Н2 С(амин)Н2); 1.44-1.73 (м, 14 Н, Н(20), С(14а)Н3, С(27)Н2, С(2')Н2, Н(24), Н(26), С(амин)Н2, С(амин)Н2); 1.72-1.88 (м, 4 Н, Н(18)), С(4а)Н3); 1.91-2.15 (м, 1 Н, Н(20)); 2.18-2.44 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2'')Н2,); 2.46-2.65 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.73-2.91 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.14-3.34 (м, 6Н, Н(4''), Н(4'), Н(2), Н(25), С(амин)Н2); 3.35-3.42 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.42-3.59 (м, 6 Н, С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3); 3.61-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), H(17)); 3.74-3.94 (м, 3 Н, Н(5''), H(5'), H(13)); 3.94-4.00 (м, 2 Н, Н(5),); 4.02-4.16 (м, 2 Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.55-4.76 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.77-4.87 (м, 1Н, Н(1')); 4.96-5.13 (м, 1 Н, Н(15),); 5.37-5.51 (м, 2 Н, Н(19), Н(1''),); 5.52-5.67 (м, 3 Н, Н(3), Н(23), H(NH)); 5.70-5.94 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 11.6 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 13.6 (С(амин)), 14.7 (С(14а)), 15.9 (С(6'')), 17.2 (С(24а)), 18.0 (С(6')), 19.1 (С(4а)), 19.8 (С(12а)), 22.1(С(амин)), 26.1(С(амин)), 27.0(С(амин)), 27.1 (С(27)), 29.1 (С(2''')), 29.3 (С(3''')), 31.0 (С(амин)), 30.9 (С(24) 31.0 (С(26)), 34.0 (С(16)), 34.1 (С(2'')), 34.8 (С (2')), 36.1 (С(18)), 39.3(С(амин)), 40.0 (С(12)), 40.1 (С(20), 45.7 (С(2)), 56.0 (С(3а'')ОСН3), 56.1 (С(3а')ОСН3), 66.8 (С (5')), 67.5 (С(17)), 67.7 (С(5)), 67.9 (С(5'')), 68.1 (С(19)), 69.8 (С(8а)), 74.5 (С(25)), 75.7 (С(4'')), 77.8 (С (3'')), 78.9 (С(3')), 79.0 (С(6)), 80.1 (2С (7, 4')), 81.5 (С(13)), 94.5 (С(1')), 95.3 (С(21)), 98.1 (С(1'')), 117.8 (С(3)), 119.9 (С(15)), 127.8 (3С (9, 10, 23)), 133.0 (С(14)), 134.7 (С(4)), 135.8 (С(22)), 137.7 (С(11)), 138.7 (С(8)), 170.8 (С=O), 172.2 (С=O). 173.0 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1078.6076 [M+Na]+, вычислено для C58H89NO16: 1078.6074 [M+Na]+, найдено: m/z 1073.6516 [M+NH4]+, вычислено для C58H89NO16: 1073.6520 [M+NH4]+
Пример 5.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют бутиламин. Получают соединение (1е) с выходом 73%. Т.пл. 126-128°С. Найдено (%): С, 65.25; Н, 8.42. C56H85NO16. Вычислено (%): С, 65.41; Н, 8.33, N, 1.36, О, 24.90. [α]d 22 0.230 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.82-1.01 (м, 11 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(амин)Н3, С(28)Н3); 1.13-1.22 (м, 3 H, С(12а)Н3); 1.23-1.42 (м, 10 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, С(амин)Н2 С(амин)Н2); 1.44-1.68 (м, 10 Н, Н(20), С(14а)Н3, С(27)Н2, С(2')Н2, Н(24), Н(26)); 1.70-1.86 (м, 4 Н, Н(18)), С(4а)Н3); 1.99-2.11 (м, 1 Н, Н(20)); 2.18-2.42 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2'')Н2,); 2.44-2.64 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.76-2.87 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.12-3.32 (м, 6Н, Н(4''), H4'), Н(2), Н(25), С(амин)Н2); 3.33-3.41 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.42-3.56 (м, 6 Н, С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3); 3.58-3.71 (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.73-3.91 (м, 2 Н, Н(5''), Н(5')); 3.92-3.98 (м, 1H, Н(13)); 3.98-4.04 (м, 2 Н, Н(5),); 4.05-4.13 (м, 2 Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.53-4.73 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.74-4.84 (м, 1Н, Н(1')); 4.95-5.10 (м, 1 Н, Н(15),); 5.33-5.48 (м, 2 Н, Н(19), Н(1''),); 5.51-5.65 (м, 3 Н, Н(3), Н(23), H(NH)); 5.67-5.94 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.1 (С(26а)), 13.0 (С(28)), 13.8 (С(амин)), 15.1 (С(14а)), 16.4 (С(6'')), 17.7(С(24а)), 18.4 (С(6')), 19.6 (С(4а)), 20.0 (С(амин)), 20.2 (С(12а)), 27.5 (С(27)), 29.7 (С(2''')), 30.6 (С(3''')), 31.3 (С (24)), 31.7 (С(амин)), 34.2 (С(26)), 34.5 (С(16)), 34.2 (С(2'')), 34.5 (С(2')), 36.6 (С(амин)), 39.4 (С(18)), 40.5 (2С(12, 20)), 45.7 (С(2), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 56.5 (С(3а')ОСН3), 67.3 (2С (5', 17)), 68.2 (С(5)), 68.6 (С(5'')), 68.6 (С(19)), 69.2 (С(8а)), 76.1 (С(25)), 76.2 (С(4'')), 78.2 (3''(С)), 80.6 (С(6-С)), 79.4 (2С (6, 3')), 80.6 (2С(7, 4')), 81.9 (С(13)), 94.8 (С(1')), 118.3 (С(21)), 120.3 (С(1'')), 120.7 (С(3)), 124.7 (С(15)), 127.8 (3С (9, 10, 23)), 133.6 (С(14)), 135.2 (С(4)), 136.3 (С(22)), 138.2 (С(11)), 139.3 (С(8)), 171.2 (С=О), 172.6 (С=O). 173.5 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1050.5760 [M+Na]+, вычислено для C56H85NO16: 1050.5761 [M+Na]+, найдено: m/z 1066.5509 [M+К]+, вычислено для C56H85NO16: 1066.5500 [М+К]+.
Пример 6.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют гептиламин. Получают соединение (1f) с выходом 68%. Т.пл. 96-98°С. Найдено (%): С, 65.81; Н, 8.61. C56H89NO16. Вычислено (%): С, 66.21; Н, 8.57, N, 1.31, О, 23.92. [α]d 22 0.270 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.84-1.03 (м, 13 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(амин)Н3, С(28)Н3); 1.10-1.24 (м, 5 Н, С(амин)Н2, С(12а)Н3); 1.24-1.42 (м, 14 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, С(амин)Н2, С(амин)Н2, С(амин)Н2, С(амин)Н2); 1.41-1.70 (м, 10 Н, Н(20), С(14а)Н3, С(27)Н2, С(2')Н2, Н(24), Н(26)); 1.75-1.85 (м, 4 Н, Н(18)), С(4а)Н3); 2.01-2.13 (м, 1 Н, Н(20)); 2.18-2.43 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2'')Н2,); 2.46-2.64 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.69-2.88 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.15-3.33 (м, 6Н, Н(4''), Н(4'), Н(2), Н(25), С(амин)Н2); 3.35-3.43 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.43-3.58 (м, 6 Н, С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3); 3.63-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.75-3.94 (м, 3 Н, Н(5''), H(5'), Н(13)); 3.95-4.02 (м, 2 Н, Н(5),); 4.05-4.14 (м, 2 Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.56-4.76 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.78-4.85 (м, 1Н, Н(1')); 4.98-5.08 (м, 1 Н, Н(15),); 5.39-5.48 (м, 2 Н, Н(19), Н(1''),); 5.54-5.64 (м, 3 Н, Н(3), Н(23), H(NH)); 5.71-5.93 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 11.6 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 13.6 (С(амин)), 14.7 (С(14а)), 15.9 (С(6'')), 17.3 (С(24а)), 18.0 (С(6')), 19.1 (С(4а)), 19.8 (С(12а)), 22.1(С(амин)), 26.4 (С(амин)), 27.0 (С(амин)), 27.1 (С(27)), 28.5 (С(2''')), 29.2 (С(24)), 29.3 (С(3''')), 29.6. (С(амин)), 33.8 (С(амин)), 34.1 (С(26)), 34.7 (2С (16, 2'')), 34.8 (С(2')), 39.3 (С(18)), 39.8(С(амин)), 40.0 (С(12)), 40.1 (С(20), 45.3 (С(2)), 56.0 (С(3а'')ОСН3), 56.1 (С(3а')ОСН3), 66.8 (5'(С)), 67.6 (С(17), С(5)), 67.7 (С(5'')), 67.9 (С(19)), 68.0 (С(8а)), 69.8 (С(25)), 74.5 (С(4'')), 77.0 (С(3'')), 79.0 (2С (3, 6)), 80.0 (С(4')), 80.1 (С(7)), 81.5 (С(13)), 94.5 (С(1')), 95.3 (С(21)), 98.1 (С(1'')), 117.8 (С(3)), 119.9 (С(15)), 120.4 (С(9)), 123.3 (С(10)), 127.8 (С(23)), 133.2 (С(14)), 134.7 (С(4)), 135.6 (С(22)), 137.6 (С(11)), 138.7 (С(8)), 170.7 (С=O), 172.2 (С=O). 173.0 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1092.6222 [M+Na]+, вычислено для C59H91NO16: 1092.6230 [M+Na]+, найдено: m/z 1087.6661 [M+NH4]+, вычислено для C59H91NO16: 1087.6676 [M+NH4]+.
Пример 7.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют додециламин. Получают соединение (1g) с выходом 71%. Т.пл. 96-98°С. Найдено (%): С, 67.28; Н, 9.09. C64H101NO16. Вычислено (%): С, 67.40; Н, 8.93, N, 1.23, О, 22.45. [α]d 22 0.270 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.85-1.03 (м, 13 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(амин)Н3, С(28)Н3); 1.17-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.24-1.38 (м, 26 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, 10С(амин)Н2,); 1.44-1.68 (м, 10 Н, Н(20), С(14а)Н3, С(27)Н2, С(2')Н2, Н(24), Н(26)); 1.72-1.84 (м, 4 Н, Н(18)), С(4а)Н3); 2.00-2.14 (м, 1 Н, Н(20)); 2.18-2.42 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2'')Н2,); 2.45-2.62 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.65-2.70 (м, 2Н, С(амин)Н2); 2.76-2.85 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.15-3.33 (м, 4Н, Н(4''), Н(4'), Н(2), Н(25).); 3.35-3.42 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.42-3.49 (м, 6 Н, С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3); 3.49-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), H(17)); 3.75-3.94 (м, 3 Н, Н(5''), Н(5'), H(13)); 3.95-4.01 (м, 1 Н, Н(5),); 4.07-4.13 (м, 2 Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.56-4.74 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.78-4.86 (м, 1Н, Н(1')); 4.98-5.10 (м, 1 Н, Н(15),); 5.38-5.48 (м, 2 Н, Н(19), Н(1''),); 5.54-5.63 (м, 3 Н, Н(3), Н(23), H(NH)); 5.72-5.87 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.1 (С(26а)), 13.0 (С(28)), 14.2 (С(амин)), 15.2 (С(14а)), 16.4 (С(6'')), 17.7 (С(24а)), 18.5 (С(6')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 22.7(С(амин)), 27.0 (С(27)), 27.5 (С(амин)), 29.4 (С(2'''), С(амин)), 29.6 (С(24)), 29.7 (С(3''')), 29.8. (2С(амин)), 30.7 (2С(амин)), 31.4 (С(амин)), 32.0 (С(амин)), 34.3 (С(26), С(амин)), 34.6 (С(16), С (2'')), 35.3 (С(2')), 36.7 (С(18)), 39.7 (С(амин)), 39.8 (С(12)), 40.6 (С(20), 45.8 (С(2)), 56.5 (С(3а'')ОСН3), 56.6 (С(3а')ОСН3), 67.3 (5'(С)), 68.2 (С(17)), 68.4 (С(5)), 68.5 (С(5'')), 68.6 (С(19)), 70.4 (С(8а)), 75.0 (С(25)), 76.2 (С(4'')), 78.3 (С(3'')), 79.4 (С(6), (С3')), 80.5 (С(4')), 80.6 (С(7)), 82.0 (С(13)), 95.0 (С(1')), 95.8 (С(21)), 98.6 (С(1'')), 118.4 (С(3)), 120.4 (С(15)), 120.9 (С(9)), 124.8 (С(10)), 127.8 (С(23)), 133.5 (С(14)), 135.2 (С(4)), 136.3 (С(22)), 138.2 (С(11)), 139.2 (С(8)), 171.3 (С=O), 172.7 (С=O). 173.5 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (I- (%)): найдено: m/z 1162.7036 [M+Na]+, вычислено для C59H91NO16: 1162.7013 [M+Na]+, найдено: m/z 1157.7471 [M+NH4]+, вычислено для C59H91NO16: 1157.7459 [M+NH4]+.
Пример 8.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют морфолин. Получают соединение (1h) с выходом 76%. Т.пл. 135-137°С. Найдено (%): С, 64.39; Н, 8.15. C56H83NO17. Вычислено (%): С, 64.53; Н, 8.03, N, 1.34, О, 26.10. [α]d 22 0.300 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.83-1.04 (м, 10 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(28)Н3); 1.13-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.24-1.39 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.41-1.70 (м, 10 Н, Н(20), С(14а)Н3, С(27)Н2, С(2')Н2, Н(24), Н(26)); 1.90-1.98 (м, 4 Н, Н(18)), С(4а)Н3); 1.99-2.13 (м, 1 Н, Н(20)); 2.15-2.42 (м, 4 Н, С(16)Н2, С(2')Н2); 2.49-3.01 (м, 6 Н, Н(12), С(4'')ОН, (2''')Н2, (3''')Н2); 3.11-3.34 (м, 8 Н, Н(4''), H(4'), Н(2), Н(25), С(амин)Н2, С(амин)Н2); 3.35-3.43 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.43-3.49 (м, 6 Н, С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3); 3.49-3.57 (м, 4 Н, С(амин)Н2, С(амин)Н2); 3.59-3.75 (м, 2 Н, Н(3'), H(17)); 3.75-3.92 (м, 3 Н, Н(5''), Н(5'), H(13)); 3.93-3.98 (м, 1 Н, Н(5)); 3.99-4.04 (м, 1 Н, С(7)ОН)); 4.05-4.12 (м, 1 Н, Н(6)); 4.55-4.73 (м, 2 Н, С(8а)Н2); 4.76-4.84 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.07 (м, 1 Н, Н(15),); 5.35-5.47 (м, 2 Н, Н(19), Н(1'')); 5.53-5.62 (м, 2 Н, Н(3), Н(23)); 5.71-5.90 (м, 4 Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.1 (С(26а)), 13.0 (С(28)), 15.2 (С(14а)), 16.5 (С(6'')), 17.8 (С(24а)), 18.5 (С(6')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.6 (С(27)), 27.8 (С(2 ''')), 29.1 (С(3''')), 29.8 (С(24)), 30.7 (С(26)), 34.3 (С(16)), 34.6 С(2'')), 35.3 (С(2')), 36.7 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.6 (С(20), 42.2 (2С(амин)), 45.8 (С(2)), 56.5 (С(3а'')ОСН3), 56.6 (С(3а')ОСН3), 66.6 (С(амин)), 66.9 (С(амин)), 67.3 (С(5')), 68.2 (С(17)), 68.4 (С(5)), 68.5 (С(5'')), 68.6 (С(19)), 70.3 (С(8а)), 75.0 (С(25)), 76.2 (С(4'')), 78.3 (С(3'')), 79.5 (2С, (С3',С6)), 80.5 (С(4')), 80.6 (С(7)), 82.0 (С(13)), 95.0 (С(1')), 95.8 (С(21)), 98.6 (С(1'')), 118.4 (С(3)), 120.3 (С(15)), 120.7 (С(9)), 124.8 (С(10)), 127.8 (С(23)), 133.7 (С(14)), 135.3 (С(4)), 136.3 (С(22)), 138.1 (С(11)), 139.3 (С(8)), 169.8 (С=O), 172.7 (С=O). 173.6 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1064.5562 [M+Na]+, вычислено для C56H83NO17: 1064.5553 [M+Na]+, найдено: m/z 1059.5985 [M+NH4]+, вычислено для C56H83NO17: 1059.5999 [М+NH4]+.
Пример 9.
Аналогично примеру 1, но в качестве амина используют 3-аминопиридин. Получают соединение (1i) с выходом 71%. Т.пл. 158-160°С. Найдено (%): С, 65.08; Н, 7.84. C57H80N2O16. Вычислено (%): С, 65.25; Н, 7.69, N, 2.67, О, 24.40. [α]d 25 0.32 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц): 0.83-1.05 (м, 10 Н, Н(18), С(26а)Н3, С(24а)Н3, С(28)Н3); 1.13-1.35 (м, 9 Н, С(12а)Н3, С(6')Н3, С(6'')Н3); 1.43-1.71 (м, 11 Н, Н(2''), H20), С(27)Н2, С(14а)Н3, Н(18), Н(2'), Н(24), Н(26)); 1.73-1.83 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.91-1.97 (м, 1Н, Н(20)); 2.00-2.12 (м, 1 Н, Н(2'')); 2.17-2.42 (м, 3 Н, С(16)Н2, Н(2')); 2.51-2.64 (м, 2 Н, Н(12), С(4'')ОН); 2.71-2.94 (м, 4Н, (2''')Н2, (3''')Н2,); 3.13-3.34 (м, 3Н, Н(4''), Н(4'), Н(2)); 3.35-3.40 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.43-3.54 (с, 7 Н, С(3'')ОСН3), С(3')ОСН3), Н(25)); 3.60-3.72 (м, 1 Н, Н(17)); 3.74-3.95 (м, 1 Н, Н(3')); 3.95-4.06 (м, 4Н, Н(5''), Н(5'), H(13), Н(5)); 4.07-4.16 (м, 2Н, Н(6), С(7)ОН)); 4.47-4.53 (м, 2Н, С(8а)Н2); 4.54-4.75 (м, 1Н, Н(1')); 4.96-5.13 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.49 (м, 3 Н, Н(19), Н(1''), Н(3)); 5.53-5.64 (м, 1Н, Н(23)); 5.65-5.95 (м, 4Н, Н(10), Н(11), Н(22), Н(9)), 6.06-6.16 (м, 1Н, H(NH)); 7.39-7.53 (м, 1Н, Н(СНаром.)); 8.29-8.44 (м, 1Н, Н(СНаром.)); 8.47-8.61 (м, 1Н, Н(СНаром.)); 8.78-8.92 (м, 1Н, Н(СНаром.)); 9.01-9.13 (м, 1Н, Н(СНаром.)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.1 (С(26а)), 13.0 (С(28)), 15.1 (С(14а)), 16.4 (С(6'')), 17.8 (С(24а)), 18.5 (С(6')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.6 (С(27)), 29.6 (С(2''')), 30.7 (С(3''')), 31.6 (С(24)), 32.1 (С(26)), 34.3 (С(16)), 34.6 (С(2'')), 35.3 (С(2')), 36.6 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.6 (С(20), 45.8 (С(2)), 56.5 (С(3а'')ОСН3), 56.6 (С(3а')ОСН3), 67.3 (5'(С)), 68.2 (С(17)), 68.4 (С(5)), 68.7 (С(5'')), 70.4 (С(19)), 75.1 (С(8а)), 76.3 (С(25)), 76.5 (С(4'')), 78.3 (С(3'')), 79.2 (С(3'), 6(C)), 80.6 (С(4')), С(7)), 82.0 (С(13)), 95.1 (С(1')), 95.9 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 101.9 (С(3)), 118.5 (С(15)), 120.4 (С(9)), 124.8 (С(10)), 127.6 (С(аром.)), 127.9 (2С(аром.)), 128.8 (2С(аром.)), 133.6 (С(23)), 135.3 (С(14)), 136.2 (С(аром.)), 136.4 (С(22)), 138.2 (С(4)), 138.3 (С(11)), 139.2 (С(8)), 172.6 (С=O), 173.0 (С=O). 173.4 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1071.5385 [M+Na]+, вычислено для C57H80N2O16: 1071.5400 [M+Na]+, найдено: m/z 1049.5561 [М+Н]+, вычислено для C57H80N2O16: 1049.5581 [М+Н]+.
При изучении противопаразитарной активности был использован экспресс-метод оценки биоцидной активности с применением олигохет Tubificidal tubifex в качестве тест-объектов [Дриняев В.А., Чижов В.Н., Ковалев В.Н., Мирзаев М.Н. «Способ определения нематоцидной активности авермектинов», патент РФ, №2013053, 1994].
При определении активности исследуемое вещество растворяют в воде при определенной концентрации, затем в полученное средство (препарат) вносят олигохеты по 10-20 особей и выдерживают в течение 1-3 ч, после чего подсчитывают общее количество олигохет А в каждом из растворов исследуемого вещества, количество активно подвижных нематод В, количество нематод с нарушенной подвижностью С и количество неподвижных нематод D, вычисляют процент смертности нематод в каждом разведении по формуле 1 - [В + (С 0,5) + (D 0)] / А 100, находят концентрацию исследуемого образца, при которой смертность олигохет составляет 50% (СК50), и определяют противопаразитарную активность путем сравнения СК50 исследуемого образца и эталонного образца известной концентрации.
Пример 10. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 2,5 мкг/мл.
Пример 11. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 5 мкг/мл.
Пример 12. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 25 мкг/мл.
Пример 13. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 50 мкг/мл.
Результаты исследования средства, содержащего соединение формулы I приведены в таблице.
0 - нет действия; + - паралич менее 50% особей; ++ - паралич 50-60% особей; +++ - паралич 60-80% особей; ++++ - паралич 80-100% особей.
Анализ данных таблицы свидетельствует, что предлагаемое антипаразитарное средство более активно по сравнению коммерческим антипаразитарным средством (клозантел). В тоже время преимуществом предложенных соединений общей формулы I является их хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей.
Предлагаемые средства являются более эффективными при использовании для наружного применения.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами.
Claims (12)
1. Амиды 5-О-сукцината авермектина В1 формулы (I)
где R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3
d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3
h: 
j: 
2. Соединение по п.l, обладающее антипаразитарной активностью.
3. Способ получения соединений по п. 1, заключающийся в том, что гемисукцинат авермектина B1 формулы (II)
подвергают взаимодействию с N-гидроксисуксинимидом и N,N'-дициклогексилкарбодиимидом в среде органического растворителя с последующей обработкой реакционной смеси амином.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве амина используют алифатические, ароматические или гетероароматические амины.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют, например, диметилформамид.
6. Антипаразитарные средства на основе соединений по пп. 1, 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017130505A RU2670107C1 (ru) | 2017-08-29 | 2017-08-29 | Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017130505A RU2670107C1 (ru) | 2017-08-29 | 2017-08-29 | Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670107C1 true RU2670107C1 (ru) | 2018-10-18 |
Family
ID=63862407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017130505A RU2670107C1 (ru) | 2017-08-29 | 2017-08-29 | Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670107C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453553C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-06-20 | Игорь Викторович Заварзин | 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе |
| RU2554074C1 (ru) * | 2014-04-18 | 2015-06-27 | Игорь Викторович Заварзин | Антипаразитарный агент |
-
2017
- 2017-08-29 RU RU2017130505A patent/RU2670107C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2453553C1 (ru) * | 2011-05-11 | 2012-06-20 | Игорь Викторович Заварзин | 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе |
| RU2554074C1 (ru) * | 2014-04-18 | 2015-06-27 | Игорь Викторович Заварзин | Антипаразитарный агент |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zavarsin I.V. "Synthesis and biological activety of new avermectin 5-O- and 4-acyl derivvatives", Russian Chemical Bulletin, 2014, v.63, no.2, p.538-542. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106470975B (zh) | 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成 | |
| Chen et al. | Synthesis and biological evaluation of piperidine-substituted triazine derivatives as HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| Starčević et al. | Novel hybrid molecules based on 15-membered azalide as potential antimalarial agents | |
| RU2453553C1 (ru) | 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе | |
| JP6826130B2 (ja) | バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途 | |
| EA032362B1 (ru) | Производные индола в качестве ингибиторов репликации вирусов денге | |
| US10053483B2 (en) | Synthesis process of antiparasitic drug selamectin | |
| SU1600632A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| RU2472801C1 (ru) | 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе | |
| RU2554074C1 (ru) | Антипаразитарный агент | |
| Boshkow et al. | Stereochemistry and biological activity of chlorinated lipids: a study of danicalipin A and selected diastereomers | |
| RU2670107C1 (ru) | Амиды 5-О-гемисукцината авермектина В1, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе | |
| CA2954653C (en) | N-(hydrophobe-substituted)vancosaminyl [.psi.[c(=nh)nh]tpg4]vancomycin and [.psi.[ch2nh]tpg4]vancomycin | |
| KR20210029206A (ko) | 절지동물의 방제를 위한 신규 화합물 | |
| Das et al. | Synthesis, SAR and biological studies of sugar amino acid-based almiramide analogues: N-methylation leads the way | |
| Granata et al. | Synthesis of a calix [4] arene derivative exposing multiple units of fucose and preliminary investigation as a potential broad-spectrum antibiofilm agent | |
| Sun et al. | Synthesis and insecticidal activities of 5-deoxyavermectin B2a oxime ester derivatives | |
| RU2670202C1 (ru) | 5,4"-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе | |
| CA3033858A1 (en) | Sofosbuvir derivatives for the treatment of hepatitis c | |
| RU2670092C1 (ru) | Этиловый эфир 5-О-сукцината авермектина В1, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе | |
| RU2627277C1 (ru) | 4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе | |
| RU2649406C1 (ru) | 3-n-замещенные борнилпропионаты, используемые в качестве ингибиторов вируса марбург | |
| RU2466728C1 (ru) | Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина | |
| CA2818563A1 (en) | Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections. | |
| RU2570113C1 (ru) | N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190830 |