RU2666544C1 - Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью - Google Patents
Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666544C1 RU2666544C1 RU2018118988A RU2018118988A RU2666544C1 RU 2666544 C1 RU2666544 C1 RU 2666544C1 RU 2018118988 A RU2018118988 A RU 2018118988A RU 2018118988 A RU2018118988 A RU 2018118988A RU 2666544 C1 RU2666544 C1 RU 2666544C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- activity
- quaternary ammonium
- ammonium salt
- strains
- Prior art date
Links
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 12
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004395 organic heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 abstract description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 abstract description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 11
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 11
- JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JQQZCIIDNVIQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 10
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 8
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 7
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009663 quantitative growth Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000235546 Rhizopus stolonifer Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 150000003697 vitamin B6 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000037041 Community-Acquired Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- -1 N, N '- ((2,2,8-Trimethyl-4H- [1,3] dioxino [4,5-c] pyridin-5,6-diyl) bis (methylene)) bis (N , N-dimethyldodecan-1-aminium) dichloride Chemical compound 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960003093 antiseptics and disinfectants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- YUXKLHOWBIKGKB-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-[3-(tetradecanoylamino)propyl]azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YUXKLHOWBIKGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001378 dequalinium chloride Drugs 0.000 description 1
- LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N dequalinium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=C2[N+](CCCCCCCCCC[N+]3=C4C=CC=CC4=C(N)C=C3C)=C(C)C=C(N)C2=C1 LTNZEXKYNRNOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001031 ethmoid bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- YWFWDNVOPHGWMX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyldodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(C)C YWFWDNVOPHGWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новой четвертичной аммониевой соли, содержащей фрагмент производного витамина В6, формулы I. Технический результат – получено новое соединение, которое может найти применение в медицине и ветеринарии в качестве антимикотического и антибактериального средства. 1 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 пр.
Description
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно - к новой четвертичной аммониевой соли, содержащей фрагмент производного витамина В6 формулы I, проявляющей антимикотические и антибактериальные свойства. Соединение может найти применение в медицине и ветеринарии.
Инфекционные заболевания, вызванные патогенными грибами и грамположительными бактериями, занимают одно из ведущих мест по распространенности [G.D. Brown, D.W. Denning, N.A. Gow., S.M. Levitz, M.G. Netea, Т.е. White. Hidden killers: human fungal infections // Sci.Trans 1. Med. - 2012. - V. 19, №4. - P. 165rv13.]. Участившиеся в последние годы случаи появления резистентных штаммов грибов и грамположительных бактерий обуславливают необходимость создания принципиально новых эффективных и селективных противомикробных средств для терапии внутри- и внебольничных инфекций._
Четвертичные аммониевые соли (ЧАС) являются одним из важнейших классов антисептических средств и имеют широкую область применения, в частности, в терапии местных гнойно-воспалительных процессов, в дезинфекции неповрежденной кожи перед операциями, консервировании глазных капель, инъекционных растворов, зубных паст, косметических средств, дезинфекции и очистке поверхностей. Современные ЧАС характеризуются широким спектром антимикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, а также грибам. Механизм антибактериального действия ЧАС заключается в их адсорбции и проникновении через клеточную стенку бактерий с последующим взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны, что приводит к полной структурной дезорганизации и последующей гибели бактериальной клетки [McDonnell G, Russell AD. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action, and Resistance. Clinical Microbiology Reviews. - 1999 - V. 12(1). - P. 147-179].
Недостатками используемых ЧАС являются неэффективность в отношении спор грибов [Шандала М.Г. Перспективы и проблемы современной дезинфектологии. Журн. Дезинфекционное дело. - 2002, №4. - С 13-19] и простых вирусов [Райнбабен, Фридрих фон. Основы противовирусной дезинфекции: перевод с немецкого языка Москва: Самарово: Летний сад. - 2014. - С. 525], а также недостаточная активность по отношению к грамотрицательным бактериям, микобактериям и собственно грибам.
Анализ известных на дату подачи настоящей заявки лекарственных препаратов, содержащих фрагменты четвертичных аммониевых солей наиболее близких по эффективности и действию на аналогичный спектр патогенных организмов позволяет выделить следующую наиболее известную и широко применяемую в мире группу препаратов:
Мирамистин ((бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]-аммонийхлорид моногидрат) - разработанный в СССР антисептик, обладающий широким спектром бактерицидного действия в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp.и др.), аэробных и анаэробных бактерий, патогенных грибов и вирусов, включая клинические штаммы с полирезистентностью к антибиотикам [Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 20-й вып. Гл.ред. Г.Л. Вышковский. - М.: ЛИБРОФАРМ, 2011. - С. 1368]. Препарат применяется в профилактике нагноений и лечении гнойных ран, лечении и профилактике кандидозов кожи и слизистых оболочек, комплексном лечении острых и хронических отитов, лечении и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта (стоматитов, гингивитов, пародонтитов, периодонтитов),
индивидуальной профилактике заболеваний, передаваемых половым путем (сифилиса, гонореи, хламидиоза, генитального герпеса и др.) [Блатун Л.А. Мирамистин в комплексной программе борьбы с госпитальной инфекцией в хирургическом стационаре // В сб.: Мирамистин: применение в хирургии, травматологии и комбустиологии. М. - 2006. - С. 27-33.; Макеева И.М. Е.В. Боровский, М.В. Матавкина, Е.А. Бровенко. Применение препарата Мирамистин в комплексном лечении заболеваний слизистой оболочки рта. Фарматека. - 2013. - №3 - С. 1].
Флуомизин (хлорид деквалиния) - антисептик широкого спектра действия, активен в отношении большинства грамположительных бактерий Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Listeria spp.; анаэробов Peptostreptococcus (группы D), грибов рода Candida (Candida tropicalis, Candida aMXicans, Candida glabrata), грамотрицательных бактерий Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Serratia spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., и простейших (Trichomonas vaginalis). Используется при бактериальном вагинозе, кандидозе кожи, ногтевых валиков, слизистой оболочки полости рта, воспалительных процессах в полости рта и глотки (тонзиллит, стоматит, в т.ч. афтозный, глоссит, фарингит) [Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России», https://www.vidal.ru/drugs/fluomisin_22520].
Бензалкония хлорид (алкилдиметил(фенилметил)аммония хлорид) антисептическое средство активное в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae и др.), грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp. и др.) и анаэробных бактерий, грибов и плесеней. Применяется при первичной и первично-отсроченной обработке ран, профилактике вторичного инфицирования ран госпитальными штаммами микроорганизмов, бактериальном вагинозе, дренировании костных полостей после операции при остеомиелите [Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России». https://www.vidal.ru/drugs/dettol_benzalkonium_chloride_30527].
В изобретении по патенту РФ №2641309 от 17.01.2018 «Антисептическое лекарственное средство» заявлена четвертичная аммониевая соль, содержащая фрагмент производного витамина В6, проявляющая антибактериальные, антимикотические, противовирусные и антипротозойные свойства. При этом данное соединение обладает недостаточной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а также грибов.
При этом следует отметить, что описанные выше лекарственные препараты, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному изобретению вследствие того, что они не совпадают с заявленным соединением по химической структуре, хотя и обладают сходной в целом антимикотической и антибактериальной активностью (совпадают по назначению), сопоставимой с заявленным изобретением в большей или меньшей степени.
Задачей заявленного технического решения является новое соединение, обладающее высокой антимикотической и антибактериальной активностью, сопоставимой с существующими антимикотическими и антибактериальными препаратами, но при этом существенно менее токсичное.
Техническим результатом заявленного технического решения является новое соединение формулы I, содержащее в своем составе как фрагмент природного соединения (витамина В6), так и четвертичный аммониевый фрагмент, обладающее высокой антимикотической и антибактериальной активностью, а также низкой токсичностью.
Задача решается, и указанный технический результат достигается посредством синтеза нового производного витамина В6 формулы I:
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг. 1 - Фиг. 7.
На Фиг. 1 приведена Таблица 1, в которой представлены средние значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) (в мкг/мл) для соединения I, а также препаратов сравнения в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, при концентрации инокулюма 107 КОЕ/мл.
На Фиг. 2 приведена Таблица 2, в которой представлены средние значения МПК (в мкг/мл) для соединения I, а также препаратов сравнения в отношении дрожжевых и мицелиальных грибов.
На Фиг. 3 приведен график, на котором представлены кривые определения количественного роста биопленок С.albicans при культивировании с тербинафином (р<0.05), где К1 - начальная пленка сформированная в течение 24 часов, К2 - рост биопленки в отсутствие препарата. Номера рядов соответствует порядковому номеру штаммов.
На Фиг. 4 приведен график, на котором представлены кривые определения количественного роста биопленок С.albicans при культивировании с флуконазолом (р<0.05), где К1 - начальная пленка сформированная в течение 24 часов, К2 - рост биопленки в отсутствие препарата. Номера рядов соответствует порядковому номеру штаммов.
На Фиг. 5 приведен график, на котором представлены кривые определения количественного роста биопленок С.albicans при культивировании с соединением I (р<0.05), где К1 - начальная пленка сформированная в течение 2 4 часов, К2 - рост биопленки в отсутствие препарата. Номера рядов соответствует порядковому номеру штаммов.
На Фиг. 6 приведена Таблица 3, на которой представлены результаты исследования острой токсичности соединения I на крысах при внутрижелудочном введении, где ЛД10, ЛД16, ЛД50 и ЛД84 - средние дозы вещества, вызывающие гибель 10, 16, 50 и 84% животных, соответственно.
На Фиг. 7 приведена Таблица 4, на которой представлены результаты исследования острой токсичности соединения I на крысах при нанесении на кожу, где ЛД10, ЛД16, ЛД50 и ЛД84 - средние дозы вещества, вызывающие гибель 10, 16, 50 и 84% животных, соответственно.
Заявленное соединение I получают по нижеприведенной Схеме 1:
Характеристики нового соединения, а также описание его синтеза, приведены далее в примерах конкретного практического осуществления.
Структура полученного соединения подтверждена методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1Н и 13С). Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems МРА-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates. HRMS-эксперимент был проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, АВ Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации - турбоионный спрей (TIS) -при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.
Примеры конкретного практического осуществления заявленного технического решения.
Пример 1. Получение N,N'-((2,2,8-Триметил-4Н-[1,3]диоксино[4,5-с]пиридин-5,6-диил)бис(метилен))бис(N,N-диметилдодекан-1-аминий) дихлорида (I).
К раствору 0.20 г (0.7 ммоль) соединения 1 [Shtyrlin N.V., Pavelyev R.S., Pugachev M.V., Sysoeva L.P., Musin R.Z., Shtyrlin Yu.G. Synthesis of novel 6-substituted sulfur-containing derivatives of pyridoxine// Tetrahedron Letters - 2012. - V. 53, Iss. 31. - P. 3967-3970] в 30 мл ДМФА добавляют 0.39 мл (1.4 ммоль) N, N-диметилдодециламина, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов при температуре 70°С. Далее растворитель отгоняют в вакууме. Полученный остаток перекристализовывают из смеси ацетон: диэтиловый эфир (10:1). Выход 0.30 г (67%), белое кристаллическое вещество, т.пл. 138°С (разл).
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (6Н, 3Jнн=7.2 Гц, СН 3 С11Н22), 1.17-1.32 м (36Н, 18СН2), 1.52 с (3Н, СН3), 1.56 с (3Н, СН3), 1.70-2.02 м (4Н, 2СН2), 2.40 С (3Н, СН3), 3.19 С (3Н, 2CH3N+), 3.21 с (3Н, CH3N+), 3.37 с (3Н, CH3N+), 3.54 с (3Н, CH3N+), 3.42-3.45 м (2Н, CH2N+), 3.78-3.96 м (2Н, CH2N+), 4.83, 5.70 (АВ-система, 2Н, 2Jнн=-13.4 Гц, СН2), 5.04, 5.82 (АВ-система, 2Н, 2Jнн=-14.2 Гц, СН2), 5.06, 5.47 (АВ-система, 2Н, 2Jнн=- 16.8 Гц, СН2).
Спектр ЯМР 13С {1H} (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.19 с (СН3), 18.53 с (СН3), 19.14 с (СН2), 22.75 с (СН2), 23.03 с (СН2), 23.11 с (СН3), 23.64 с (СН2), 26.36 с (СН2), 26.53 с (СН2), 26.73 (с, СН2), 29.40 с (СН2), 29.45 с (СН2), 29.51 С (СН2), 29.57 с (СН2), 29.67 с (СН2), 31.97 с (СН2), 48.09 с (CH3N+), 49.30 с (CH3N+), 51.17 с (CH3N+), 51.93 с (CH3N+), 60.41 с (СН2), с 61.12 (СН2), 62.39 С (СН2), 64.06 с (CH2N+), 64.83 С (CH2N+), 101.25 с (С(СН3)2), 120.70 С (Спир), 130.95 с (Спир), 141.37 с (Спир), 147.44 с (Спир), 150.44 с (Спир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Сl]2+ 315.8003. C40H77N3O2Cl2. Вычислено [М-2Сl]2+ 315.8006.
Пример 2. Исследование антибактериальной активности четвертичной аммониевой соли I in vitro.
Сравнительную оценку спектра антибактериального действия соединения I проводили на музейных и клинических штаммах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов в соответствии с [Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04). Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации Г.Г. Онищенко 04.03.2004 г.]. В качестве препаратов сравнения использовали мирамистин и хлорид бензалкония.
Значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) определяли методом серийных разведений на среде Мюллера-Хинтона с использованием 96 - луночных стерильных планшетов. Готовили двукратные разведения исследуемых веществ в питательной среде. Конечные концентрации составляли 1-128 мкг/мл.
Оценку роста культур проводили визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест-соединений с ростом культуры без них.
Наличие роста микроорганизма в бульоне (помутнение бульона) свидетельствует о том, что данная концентрация исследуемого препарата недостаточна, чтобы подавить его жизнеспособность. Первую наименьшую концентрацию исследуемого вещества (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост, считают минимальной подавляющей концентрацией.
МПК определяли методом серийных разведений в бульоне с шагом 2, поэтому различия соседних разведений не считаются существенными. В каждом опыте присутствует положительный (бульон с растущей культурой) и отрицательный (бульон без растущей культуры) контроли.
Для определения МПК брали 10 мкл культуральной среды из тех лунок, в которых не наблюдался рост, и проводили посев на плотную среду Мюллера-Хинтона.
Для приготовления инокулюма использовали чистую, суточную культуру грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выросших на плотной питательной среде. Питательная среда - бульон Мюллера-Хинтона, который готовили из сухих сред (Mueller Hinton broth, Acumedia, Baltimore).
Культивирование осуществляли на агаризованной среде Мюллера-Хинтона, включающей дополнительно 2% агара. Среды стерилизовали автоклавированием при 121°С в течение 15 минут. В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1.5×108 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводили до концентрации 107 КОЕ/мл средой Мюллера-Хинтона. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистоту бактериальных штаммов контролировали перед каждым экспериментом.
В лунки каждого планшета вносили по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтона; в первую лунку вносили испытуемое вещество в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводили его концентрацию до 0.5 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили приготовленный инокулюм (100 мкл), разводя тем самым вдвое концентрацию изучаемых соединений.
В качестве контроля включали лунки, не содержащие тестируемых веществ (контроль роста культуры). Кроме того, ставили контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубировали в термостате при 37°С в течение 24 часов. Оценку роста культур проводили визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест - соединений с ростом культуры без них.
За МПК принимали минимальную концентрацию исследуемых соединений, обеспечивающую полное подавление видимого роста исследуемых штаммов микроорганизмов. В качестве МПК соединения принимали его максимальное значение, полученное в трех независимых экспериментах. Полученные результаты представлены в Таблице 1 на Фиг. 1.
Как видно из представленных в Таблице 1 данных, соединение I на штаммах грамположительных и грамотрицательных бактерий существенно превосходит мирамистин и сопоставимо по своей активности с хлоридом бензалкония. Необходимо отметить, что к соединению I были чувствительны все 55 бактериальных штаммов (МПК100<64 мкг/мл), в то время как у мирамистина МПК91<64 мкг/мл, а у бензалкония хлорида МПК98<64 мкг/мл.
Пример 3. Исследование антимикотической активности четвертичной аммониевой соли I in vitro.
При исследовании антимикотической (противогрибковой) активности четвертичной аммониевой соли I использовались следующие штаммы грибов:
- Candida albicans К-1020 (клинический изолят, резистентный к флуконазолу, выделенный от больной с клинически подтвержденным диагнозом (системный кандидоз кожи и слизистой) в Казанском НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, лаборатория микологии, г. Казань.
- Rhizopus nigricans 600 Всероссийская коллекция микроорганизмов (ВКМ) (эталонный штамм).
- Aspergillus fumigatus 1320-13 (клинический изолят, выделен из полости носа, грибковое образование, решетчатая кость) в Казанском НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, лаборатория микологии, г. Казань.
- Trichophyton rubrum К-1 (клинический изолят, выделен с кожных покровов человека) из Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, лаборатория микологии, г. Казань.
Для приготовления инокулюма использовали чистые, 2-5 суточные культуры дрожжевых и мицелиальных грибов соответственно, выросших на плотной питательной среде Сабуро.
Инокулят для засева готовили по-разному в зависимости от вида грибов. Так, дрожжевые культуры (Candida albicans, Candida tropicalis) готовили путем смыва культуры с агарового косяка. Культуры мицелиальных грибов (Rhizopus nigricans, Aspergillus fumigatus) предварительно растирались в ступке. В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 2 млрд. по стандарту МакФарланда (2⋅108 КОЕ/мл), учитывая, что величина грибковых
элементов примерно в 10 раз превышает величину бактерий. Конечная концентрация клеток в опыте составляет 1-5×103 для дрожжевых грибов и 0.4-5104 для мицелиальных. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистота грибковых штаммов контролировалась перед каждым экспериментом
Изучение противогрибковой активности веществ in vitro проводилось в жидкой питательной среде (глюкозный бульон Сабуро) в биологических пробирках методом 2-х кратных серийных разведений. В пробирках готовили два параллельных ряда разведений исследуемого вещества следующим способом.
Жидкую среду Сабуро разливали стерильно по 3 мл в каждую пробирку; в первую пробирку ряда наливали 4.5 мл. Всего в ряду использовались 14 пробирок; из них последняя контрольная. В качестве стандартной навески брали 40 мг испытуемого вещества и растворяли в 1 мл ДМСО, а затем добавляли дистиллированную воду, доводя объем до 10 мл. Таким образом, исходное разведение содержало испытуемое вещество в концентрации 4000 мкг/мл. Затем 0.5 мл этого разведения вносили в первую пробирку ряда (с 4.5 мл среды), разводя тем самым концентрацию вещества еще в 10 раз. Следовательно, первая пробирка ряда содержала 400 мкг/мл испытуемого вещества. Затем из первой пробирки брали по 3 мл раствора и переносили его во вторую пробирку, тщательно продув. Затем снова брали 3 мл раствора уже из второй пробирки и переносили в третью пробирку и т.д.; из предпоследней пробирки 3 мл выливали. В последнюю пробирку, как в контрольную, вещество не вносили.
Таким образом, получили следующие разведения в мкг/мл: 4 00, 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.12, 1.5, 0.75, 0.38, 0.19, 0.09.
В пробирки с двумя параллельными рядами разведений исследуемого вещества (как описано выше) и в контрольные пробирки в отсутствии испытуемых веществ оттитрованной пипеткой, содержащей 25 капель в 1 мл, вносили по одной капле взвеси инокулюма. После засева штатив энергично встряхивали и помещали в термостат с температурой 27°С на 2-4 суток для дрожжевых грибов и на 7-14 суток для мицелиальных грибов соответственно. За МПК принимали минимальную концентрацию исследуемых соединений, обеспечивающую полное подавление видимого роста исследуемых штаммов микроорганизмов. В качестве препаратов сравнения использовали антимикотики флуконазол и тербинафин, а также антисептики бензалкония хлорид и мирамистин.
Как видно из данных, представленных в Таблице 2 на Фиг. 2, соединение I по своей антимикотической активности сопоставимо с препаратом сравнения тербинафином и существенно превосходит флуконазол, а также антисептики мирамистин и хлорид бензалкония.
Пример 4. Исследование влияния соединения I на рост грибов Candida albicans в составе биопленок.
При исследовании влияния соединения I на грибы в составе биопленок использовались следующие штаммы:
- Candida albicans К-4546 (клинический изолят, выделенный со слизистой зева) Казанский НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, лаборатория микологии, г. Казань;
- Candida albicans (С.albicans) K-203 (клинический изолят, выделенный с кожных покровов);
- Candida albicans K-230 (клинический изолят, выделенный со слизистой зева);
- Candida albicans K-249 (клинический изолят, выделенный с ногтевых пластин);
- Candida albicans K-256 (клинический изолят, выделенный с кожных покровов).
Формирование биопленок грибов С.albicans проводили по методу [G. Ramage, K. VandeWalle, B.L. Wickes, J.L. Lopez-Ribot.
Characteristics of biofilm formation by Candida albicans // Rev. Iberoam. Micol. - 2001. - V. 18. - P. 163-170]. Культуру грибов засевали в жидкую среду Сабуро и инкубировали в орбитальном шейкере (180 об/мин) при 30°С в течение 24 часов. Затем культуру промывали два раза стерильным фосфатным буфером и ресуспендировали в жидкой среде Сабуро с конечной плотностью 1.0×106 клеток/мл. Суспензию клеток в количестве 100 мкл вносили в 96-луночные плоскодонные полистироловые микропанели и инкубировали в течение 2 4 часов при 37°С (контроль К1). После образования биопленки планшеты промывали три раза стерильным фосфатным буфером. Затем вносили тестируемые соединения методом серийных разведений в различных концентрациях в количестве 12 5 мкл и инкубировали в течение 48 часов.
Оценивали степень или количество сформированных биопленок колориметрическим способом. В лунки со сформированными биопленками добавляли 125 мкл водного раствора 1% кристаллического фиолетового и инкубировали 20 мин при 37°С. После удаления избытка красителя и промывки лунок добавляли 95% этанол в количестве 125 мкл, оптическую плотность регистрировали на ридере с вертикальным лучом света с использованием светофильтра 620 нм.
Как видно из представленных на Фиг. 3-5 графиков, количественный рост штаммов С.albicans в составе биопленок в отсутствии препаратов увеличивался в 2 раза. Минимальные значения МПК для флуконазола на штаммы С.albicans в составе биопленок составили >400 мкг/мл, максимальные значения >1600 мкг/мл. МПК для тербинафина на штаммах С.albicans в составе биопленок составили >1600 мкг/мл. МПК для тестируемого соединения I на штаммах С.albicans в составе биопленок составили >200 мкг/мл. Препараты сравнения (флуконазол, тербинафин) проявляли различную активность в отношении группы штаммов. Так, флуконазол был менее активен в отношении штаммов, выделенных с кожных покровов. Тербинафин не оказывал противогрибковую активность в отношении штамма, выделенного с ногтевых пластин.
Тестируемое соединение I проявляло стабильную активность в отношении всех групп штаммов, существенно большую, чем тербинафин и флуконазол. Кроме того, ингибирование количественного роста биопленок наступает уже в концентрации 6.2 мкг/мл, что является его несомненным преимуществом.
Пример 5. Исследование острой токсичности соединения I на крысах при внутрижелудочном введении.
Исследование острой токсичности соединения I проводили на SPF крысах линии Sprague Dawley при внутрижелудочном введении в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая [Текст] / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Использовали внутрижелудочное (пероральное) введение раствора соединения I в объеме не более 0.5 мл/300 г живой массы тела крысы с применением желудочного зонда. Крысам вводили дозу 2000 мг/кг. Расчет токсических доз ЛД10, ЛД16, ЛД50 и ЛД84 (средние дозы вещества, вызывающие гибель 10, 16, 50 и 84% животных, соответственно) производился с использованием пробит-анализа в программном обеспечении IBM SPSS Statistics.
Через 14 дней после введения препарата были проведены эвтаназия и патоморфологическое вскрытие контрольной и опытных групп животных. При вскрытии крыс никаких изменений внутренних органов не наблюдалось.
В результате эксперимента величина ЛД50 для соединения I выявлена не была (Таблица 3 на Фиг. 6), поскольку при введении дозы 2000 мг/кг падеж крыс не фиксировался.
По результатам исследования острой токсичности при пероральном введении (Таблица 3 на Фиг. 6) в соответствии с ГОСТ 32644-2014 соединение I можно отнести к 4-му классу токсичности по
Согласованной на глобальном уровне системе классификации опасности и маркировки химической продукции, а в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 - к 3-му классу умеренно опасных вредных веществ. Широко применяемые в настоящее время антисептики мирамистин (ЛД50=1200 мг/кг) [Лекарственный препарат Патент РФ №2161961 от 17.03.2000], бензалкония хлорид (ЛД50=240 мг/кг) [http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9923038], хлоргексидин (ЛД50=2000 мг/кг) [http://www.pfizer.com/files/products/material_safety_data/PZ00711.pdf] и антимикотик флуконазол (ЛД50=1325 мг/кг) [https://www.pfizer.com/sites/default/files/products/material_safety__data/diflucan(fluconazole)tablets_31-may-2016.pdf], при внутрижелудочном введении на крысах существенно более токсичны.
Пример 6. Исследование острой токсичности соединения I на крысах при нанесении на кожу.
Исследования острой токсичности соединения I на крысах линии Wistar при нанесении на кожу проводились в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая [Текст] / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.].
Использовали накожное нанесение раствора соединения I в объеме не более 0.5 мл/250 г живой массы тела крысы. При накожной аппликации навеску соединения I равномерно наносили на марлю, увлажняли дистиллированной водой для обеспечения лучшего контакта с кожей, фиксировали при помощи лейкопластыря и оставляли на 24 часа.
Через 14 дней после введения соединения была проведена эвтаназия животных и проведено патоморфологическое вскрытие. При вскрытии крыс никаких изменений внутренних органов не наблюдалось.
В результате эксперимента величина ЛД50 для соединения I выявлена не была, поскольку при нанесении на кожу дозы 2000 мг/кг падеж крыс не фиксировался (Таблица 4 на Фиг. 7). По результатам исследования острой токсичности при накожном нанесении в соответствии с ГОСТ 32644-2014 соединение I можно отнести к 4-му классу токсичности по Согласованной на глобальном уровне системе классификации опасности и маркировки химической продукции, а в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 - к 3-му классу умеренно опасных вредных веществ. Широко применяемые в настоящее время антисептик бензалкония хлорид (ЛД50=1420 мг/кг) [https://www.sigmaaldrich.com/MSDS/MSDS/DisplayMSDSPage.do?country=RU&language=en&productNumber=12060&brand=SIAL&PageToGoToURL=https%3A%2F%2Fwww.sigmaaldrich.com%2Fcatalog%2Fsearch%3Fterm%3D63449-41-2%26interface%3DCAS%2520No.%26N%3D0%26mode%3Dpartialmax%26lang%3Den% 26region%3DRU%26focus%3Dproduct] и хлоргексидин (ЛД50=2000 мг/кг) [http://www.pfizer.com/files/products/material_safety_data/PZ00711.p df] при накожном нанесении на крысах существенно более токсичны.
Таким образом, заявленное техническое решение - новое соединение формулы I, содержащее в своем составе как фрагмент природного соединения (витамина Вб), так и четвертичный аммониевый фрагмент, позволяет создать новое высокоэффективное и малотоксичное лекарственное средство, обладающее как антимикотической, так и антибактериальной активностью, которое потенциально позволит существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий
Claims (3)
1. Четвертичная аммониевая соль формулы I:
2. Четвертичная аммониевая соль по п.1, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018118988A RU2666544C1 (ru) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью |
| PCT/RU2019/000329 WO2019226071A1 (ru) | 2018-05-23 | 2019-05-13 | Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018118988A RU2666544C1 (ru) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2666544C1 true RU2666544C1 (ru) | 2018-09-11 |
Family
ID=63580184
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018118988A RU2666544C1 (ru) | 2018-05-23 | 2018-05-23 | Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2666544C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019226071A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2731999C1 (ru) * | 2020-04-29 | 2020-09-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами |
| RU2813104C1 (ru) * | 2023-06-23 | 2024-02-06 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Средство для лечения алопеции на основе четвертичного аммониевого соединения, содержащего фрагмент пиридоксина |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114349761A (zh) * | 2021-12-21 | 2022-04-15 | 新发药业有限公司 | 一种维生素b6杂质a及其制备方法和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3408359A (en) * | 1965-10-21 | 1968-10-29 | Merck & Co Inc | 7-methyl-8-hydroxy-1, 4-dihydro-o-dioxin(4, 5-c)pyridine |
| RU2561281C1 (ru) * | 2014-09-16 | 2015-08-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей |
| RU2607522C1 (ru) * | 2015-12-02 | 2017-01-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6 |
| RU2641309C1 (ru) * | 2017-07-24 | 2018-01-17 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Антисептическое лекарственное средство |
-
2018
- 2018-05-23 RU RU2018118988A patent/RU2666544C1/ru active
-
2019
- 2019-05-13 WO PCT/RU2019/000329 patent/WO2019226071A1/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3408359A (en) * | 1965-10-21 | 1968-10-29 | Merck & Co Inc | 7-methyl-8-hydroxy-1, 4-dihydro-o-dioxin(4, 5-c)pyridine |
| RU2561281C1 (ru) * | 2014-09-16 | 2015-08-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) | Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей |
| RU2607522C1 (ru) * | 2015-12-02 | 2017-01-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6 |
| RU2641309C1 (ru) * | 2017-07-24 | 2018-01-17 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Антисептическое лекарственное средство |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2731999C1 (ru) * | 2020-04-29 | 2020-09-09 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами |
| RU2813104C1 (ru) * | 2023-06-23 | 2024-02-06 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Средство для лечения алопеции на основе четвертичного аммониевого соединения, содержащего фрагмент пиридоксина |
| RU2818914C1 (ru) * | 2023-12-05 | 2024-05-07 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Четвертичные аммониевые соединения на основе терпенов, обладающие противомикробной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019226071A1 (ru) | 2019-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230365491A1 (en) | Method for inhibiting or disrupting biofilm formation, or reducing biofilm | |
| US11014934B2 (en) | Antiseptic drug | |
| RU2666544C1 (ru) | Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью | |
| RU2561281C1 (ru) | Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей | |
| RU2428419C2 (ru) | Новые бензофуроксаны, обладающие фунгицидной и бактерицидной активностью | |
| Mishra et al. | Synthesis and in vitro antimicrobial activity of some triazole derivatives | |
| US8507674B2 (en) | Quorum sensing inhibitor | |
| RU2806095C1 (ru) | 8-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-9-(п-ХЛОРФЕНИЛ)-6,10-ДИОКСОСПИРО[4,5]ДЕК-8-ЕН-7-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| RU2803936C1 (ru) | 6'-фенил-5'-(2,2,2-трихлорацетил)-4'н-спиро[адамантан-2,2'-[1,3]диоксин]-4'-он, проявляющий противомикробную активность | |
| RU2764522C1 (ru) | 3,3'[(гексано-1,6-диилбис(азанедиил)]бис-(7-гидрокси-6-метоксикарбонил-2-оксо-2H-хромен), обладающий антибактериальной активностью | |
| Vortman et al. | Fungicidal and bactericidal activity of alkyl-substituting polyetherguanidines | |
| RU2798469C1 (ru) | Применение 1-(4-бромфенил)-4,4,4-трихлорбутан-1,3-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью в отношении aspergillus fumigatus и aspergillus niger | |
| RU2808635C1 (ru) | Применение бензилдиметил[3-(стеариноиламино)пропил] аммоний хлорида в качестве антибактериального и/или антисептического средства и способ его получения | |
| RU2790379C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus | |
| CN114773389B (zh) | 具有抑菌活性的噁二唑杂环取代的季鏻盐及其制备方法和应用 | |
| RU2195948C2 (ru) | Бактерицидное и фунгицидное средство | |
| RU2479571C1 (ru) | 4-(1-циклогепта-2,4,6-триенил)анилин и его соляно-кислая соль, проявляющие антимикробную активность | |
| Morshed et al. | Synthesis and antimicrobial screening of three triazole derivatives | |
| SU1089935A1 (ru) | 3-(Бензилоксиметил-3-(4 @ -метоксифенил)-4-(3Н)-хинозолон, про вл ющий противомикробную активность | |
| RU2396249C2 (ru) | 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион, обладающий противомикробной активностью | |
| US20220022457A1 (en) | Microbicide Ammonium-Imidazolium Oligomers and Their Anti-Fungal Compositions | |
| SU1107537A1 (ru) | Бензиламид 5-нитрофурфурилиденантраниловой кислоты, про вл ющий антимикробную активность | |
| Lukyanova et al. | Silatrane-Sulfonamide Hybrids as Promising Antibacterial Agents | |
| RU2469027C2 (ru) | 3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды, противомикробное средство на их основе | |
| Csoellei et al. | Dibasic esters of ortho-/meta--alkoxyphenylcarbamic acid containing 1-dipropylamino-3-piperidinopropan-1--yl and their antimicrobial activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190204 Effective date: 20190204 |