RU2731999C1 - Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами - Google Patents

Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами Download PDF

Info

Publication number
RU2731999C1
RU2731999C1 RU2020115107A RU2020115107A RU2731999C1 RU 2731999 C1 RU2731999 C1 RU 2731999C1 RU 2020115107 A RU2020115107 A RU 2020115107A RU 2020115107 A RU2020115107 A RU 2020115107A RU 2731999 C1 RU2731999 C1 RU 2731999C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
feast
mmol
mhz
ppm
cdcl
Prior art date
Application number
RU2020115107A
Other languages
English (en)
Inventor
Юрий Григорьевич Штырлин
Никита Валерьевич Штырлин
Михаил Владимирович Пугачев
Марсель Радыикович Гарипов
Сергей Витальевич Сапожников
Рузалия Масхутовна Вафина
Елена Владимировна Никитина
Елена Сергеевна Крылова
Мария Николаевна Агафонова
Светлана Анатольевна Лисовская
Original Assignee
федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) filed Critical федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ)
Priority to RU2020115107A priority Critical patent/RU2731999C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2731999C1 publication Critical patent/RU2731999C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению общей формулы (I),где радикалы R, R, Rопределены в формуле изобретения. Технический результат: получены новые органические соединения, обладающие антибактериальным и антимикотическим свойствами, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии. 1 з.п. ф-лы, 110 пр., 4 ил.

Description

Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новым четвертичным аммониевым соединениям, содержащим фрагмент производного пиридоксина (витамина В6) общей формулы (I), проявляющим антибактериальные и антимикотические свойства. Соединения могут найти применение в медицине и ветеринарии.
Figure 00000001
где:
R1=R2=H; R3=C8H17 (I-1)
R1=R2=H; R3=C10H21 (I-2)
R1=R2=H; R3=C12H25 (I-3)
R1=R2=H; R3=C14H29 (I-4)
R1=R2=H; R3=C16H33 (I-5)
R1=R2=H; R3=C18H37 (I-6)
R1=H; R2=CH3; R3=C8H17 (I-7)
R1=H; R2=CH3; R3=C10H21 (I-8)
R1=H; R2=CH3; R3=C12H25 (I-9)
R1=H; R2=CH3; R3=C14H29 (I-10)
R1=H; R2=CH3; R3=C16H33 (I-11)
R1=H; R2=CH3; R3=C18H37 (I-12)
R1=H; R2=C2H5; R3=C8H17 (I-13)
R1=H; R2=C2H5; R3=C10H21 (I-14)
R1=H; R2=C2H5; R3=C14H29 (I-15)
R1=H; R2=C2H5; R3=C16H33 (I-16)
R1=H; R2=C2H5; R3=C18H37 (I-17)
R1=H; R2=C3H7; R3=C8H17 (I-18)
R1=H; R2=C3H7; R3=C10H21 (I-19)
R1=H; R2=C3H7; R3=C12H25 (I-20)
R1=H; R2=C3H7; R3=C14H29 (I-21)
R1=H; R2=C3H7; R3=C16H33 (I-22)
R1=H; R2=C3H7; R3=C18H37 (I-23)
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C8H17 (I-24)
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C10H21 (I-25)
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C12H25 (I-26)
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C14H29 (I-27)
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C16H33 (I-28)
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C18H37 (I-29)
R1=H; R2=C4H9; R3=C8H17 (I-30)
R1=H; R2=C4H9; R3=C10H21 (I-31)
R1=H; R2=C4H9; R3=C12H25 (I-32)
R1=H; R2=C4H9; R3=C14H29 (I-33)
R1=H; R2=C4H9; R3=C16H33 (I-34)
R1=H; R2=C4H9; R3=C18H37 (I-35)
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C8H17 (I-36)
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C10H21 (I-37)
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C12H25 (I-38)
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C14H29 (I-39)
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C16H33 (I-40)
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C18H37 (I-41)
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C8H17 (I-42)
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C10H21 (I-43)
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C12H25 (I-44)
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C14H29 (I-45)
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C16H33 (I-46)
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C18H37 (I-47)
R1=H; R2=C5H11; R3=C8H17 (I-48)
R1=H; R2=C5H11; R3=C10H21 (I-49)
R1=H; R2=C5H11; R3=C12H25 (I-50)
R1=H; R2=C5H11; R3=C14H29 (I-51)
R1=H; R2=C5H11; R3=C16H33 (I-52)
R1=H; R2=C5H11; R3=C18H37 (I-53)
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C8H17 (I-54)
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C10H21 (I-55)
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C12H25 (I-56)
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C14H29 (I-57)
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C16H33 (I-58)
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C18H37 (I-59)
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C8H17 (I-60)
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C10H21 (I-61)
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C12H25 (I-62)
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C14H29 (I-63)
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C16H33 (I-64)
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C18H37 (I-65)
R1=H; R2=C6H13; R3=C8H17 (I-66)
R1=H; R2=C6H13; R3=C10H21 (I-67)
R1=H; R2=C6H13; R3=C12H25 (I-68)
R1=H; R2=C6H13; R3=C14H29 (I-69)
R1=H; R2=C6H13; R3=C16H33 (I-70)
R1=H; R2=C6H13; R3=C18H37 (I-71)
R1=H; R2=C7H15; R3=C8H17 (I-72)
R1=H; R2=C7H15; R3=C10H21 (I-73)
R1=H; R2=C7H15; R3=C12H25 (I-74)
R1=H; R2=C7H15; R3=C14H29 (I-75)
R1=H; R2=C7H15; R3=C16H33 (I-76)
R1=H; R2=C7H15; R3=C18H37 (I-77)
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C8H17 (I-78)
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C10H21 (I-79)
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C12H25 (I-80)
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C14H29 (I-81)
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C16H33 (I-82)
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C18H37 (I-83)
R1=H; R2=C8H17; R3=C8H17 (I-84)
R1=H; R2=C8H17; R3=C10H21 (I-85)
R1=H; R2=C8H17; R3=C12H25 (I-86)
R1=H; R2=C8H17; R3=C14H29 (I-87)
R1=H; R2=C8H17; R3=C16H33 (I-88)
R1=H; R2=C8H17; R3=C18H37 (I-89)
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C8H17 (I-90)
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C10H21 (I-91)
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C12H25 (I-92)
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C14H29 (I-93)
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C16H33 (I-94)
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C18H37 (I-95)
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C8H17 (I-96)
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C10H21 (I-97)
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C12H25 (I-98)
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C14H29 (I-99)
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C16H33 (I-100)
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C18H37 (I-101)
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C8H17 (I-102)
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C10H21 (I-103)
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C12H25 (I-104)
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C14H29 (I-105)
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C16H33 (I-106)
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C18H37 (I-107)
Широкое распространение инфекционных заболеваний в настоящее время является одной из важнейших проблем здравоохранения. При этом заболевания, вызванные патогенными бактериями и грибами, занимают одно из ведущих мест по распространенности. Более того, участившиеся в последние годы случаи появления резистентных штаммов бактерий и грибов, обуславливают необходимость создания принципиально новых эффективных и селективных противомикробных средств [Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A.R., Levitz S.M., Netea M.G., White T.C. Hidden killers: human fungal infections / Sci. Transl. Med. – 2012. – V. 4, Iss. 165. – P.165rv13].
Четвертичные аммониевые соединения (ЧАС) являются одним из важнейших классов антисептических средств и имеют широкую область применения, в частности, в терапии местных гнойно-воспалительных процессов, обработке неповрежденной кожи перед операциями, консервировании глазных капель, инъекционных растворов, косметических средств, а также дезинфекции и очистке поверхностей. Современные ЧАС характеризуются широким спектром противомикробной активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, грибам, вирусам и простейшим. Механизм антибактериального действия ЧАС заключается в их адсорбции и проникновении через клеточную стенку бактерий с последующим взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны, что приводит к полной структурной дезорганизации и последующей гибели бактериальной клетки [McDonnell G., Russell A.D. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action, and Resistance / Clinical Microbiology Reviews. - 1999 – V. 12, №. 1. - P. 147-179]. Яркими представителями данного класса веществ являются бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, мирамистин, дидецилдиметиламмония хлорид и ряд других [Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: Diversity of action under a common epithet / J. Appl. Microbiol. – 2005. – V. 99, Iss. 4. – P. 703-715]. Главными недостатками этих соединений являются, с одной стороны, выработка к ним резистентности, а с другой – достаточно высокая токсичность. Кроме этого, ЧАС недостаточно активны в отношении спор, простых вирусов, грамотрицательных бактерий, микобактерий и грибов [Jennings M.C., Minbiole K.P.C., Wuest W.M. Quaternary ammonium compounds: an antimicrobial mainstay and platform for innovation to address bacterial resistance / ACS Infect. Dis. – 2015. – V. 1, Iss. 7. – P. 288-303].
В изобретении по патенту [Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью. Патент РФ №2666544 от 11.09.2018, дата приоритета 23.05.2018 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, Р.Р. Казакова, С.А. Лисовская] заявлена четвертичная бис-аммониевая соль, содержащая фрагмент производного витамина В6, проявляющая антибактериальные и антимикотические свойства. При этом данное соединение обладает недостаточной активностью в отношении грамотрицательных бактерий.
Ближайшим структурным аналогом, совподающим по назначению с заявляемыми в настоящем изобретении соединениями является четвертичная бис-аммониевая соль 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (прототип), содержащая фрагмент производного витамина В6, описанная в изобретении по патенту [Антисептическое лекарственное средство. Патент РФ №2641309 от 17.01.2018, дата приоритета от 24.07.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова]. Данное соединение проявляет антибактериальные, антимикотические, противовирусные и антипротозойные свойства. При этом оно обладает недостаточной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а также грибов.
Задачей заявленного технического решения является создание новых четвертичных бис-аммониевых соединений на основе производных пиридоксина, обладающих высокой антибактериальной и антимикотической активностью, с целью расширения арсенала известных средств указанного назначения.
Технический результат заявленного технического решения - новые соединения общей формулы (I), содержащие в своем составе фрагмент природного соединения (пиридоксина, входящего в группу витамина В6) и четвертичные аммониевые фрагменты, обладающие антибактериальной и антимикотической активностью:
Figure 00000002
Figure 00000003
Схема 1. (a) R1C(O)R2, HCl, 3 - 5 °C, 3 ч или C6H5CH3, R1C(O)R2, p-TsOH, кипячение, 17 ч; (b) H2O, NaОН (c) CH2Cl2, SOCl2, 20 °C, 17 ч; (d) H2O/CHCl3, NaHCO3; (e) CHCl3, трихлоризоциануровая кислота, кипячение, 4 ч; (f) C2H5OH, R3N(CH3)2, 70 °C, 5 ч.
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1 – Фиг.4.
На Фиг.1 представлена Таблица 1, в которой приведены значения МПК бис-аммониевых соединений на основе пиридоксина, в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в мкг/мл).
На Фиг.2 представлена Таблица 2, в которой приведены значения МПК бис-аммониевых соединений на основе пиридоксина на полирезистентных штаммах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (в мкг/мл).
На Фиг.3 представлена Таблица 3, в которой приведены значения МПК бис-аммониевых соединений на основе пиридоксина в отношении мицелиальных и дрожжевых видов грибов (в мкг/мл).
На Фиг.4 представлена Таблица 4, в которой приведены значения СС50 (мкг/мл) бис-аммониевых соединений на основе пиридоксина, ингибирующие пролиферацию условно-нормальных фибробластов кожи человека на 50%. Средние значения ± стандартное отклонение.
Характеристики новых соединений приведены далее в примерах конкретного выполнения. Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1H и 13С). Температуры плавления определялись с помощью прибора Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates.
HRMS-эксперимент был проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, AB Sciex (Германия) из раствора в метаноле методом ионизации – турбоионный спрей (TIS) – при энергии столкновения с молекулами азота 10 еВ.
Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения
Следующие соединения были получены по известным литературным методикам:
- соединения 2 а,в,г,е,ж,п,р, а также 3а,б,в,г,е,ж,п,р [Sapozhnikov S.V., Shtyrlin N.V., Kayumov A.R., Zamaldinova A.E., Iksanova A.G., Nikitina Е.V., Krylova Е.S., Grishaev D.Yu., Balakin K.V., Shtyrlin Yu.G. New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity / Med. Chem. Res. – 2017 – V. 26, Iss. 12. – P. 3188-3202];
- соединение 2б [Арустамова И.С., Кульневич В.Г. Некоторые превращения 5-оксиметил-8-метил-1,3-диоксинопиридинов / Журн. орг. химии. – 1985. – Т. 21, Вып. 11. – С. 2433-2438];
- соединения 2д, 3д [Procédé de préparation d'un dérivé sulfuré de la vitamine B6 . Патент Бельгии BE659401 (A) от 08.09.1965];
- соединение 2и [Grigor’ev A.A., Shtyrlin N.V., Gabbasova R.R., Zeldi M.I., Grishaev D. Yu., Gnezdilov O.I., Balakin K.V., Nasakin O.E., Shtyrlin Y.G. Synthesis, antibacterial and antitumor activity of methylpyridinium salts of pyridoxine functionalized 2-amino-6-sulfanylpyridine-3,5-dicarbonitriles / Syn. Comm. – 2018 – V. 48, Iss. 17. – P. 2288-2304.];
- соединение 2т [Pavelyev R.S., Bondar O.V., Nguyen T.N.T., Ziganshina A.A., Al Farroukh M., Karwt R., Alekbaeva G.D., Pugachev M.V., Yamaleeva Z.R., Kataeva O.N., Balakin K.V., Shtyrlin Y.G. Synthesis and in vitro antitumor activity of novel alkenyl derivatives of pyridoxine, bioisosteric analogs of feruloyl methane / Bioorg. Med. Chem. – 2018 – V. 26, Iss. 22. – P. 5824-5837].
Соединения 2 з,к,л,о получались в процессе реакций без выделения.
Пример 1. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-1)
5,8-Бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4а):
В раствор 3.00 г (12.7 ммоль) соединения 3а в 40 мл хлороформа добавляли 1.17 г (14.0 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 30 мл хлороформа и добавляли 3.10 г (13.3 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.52 г (51%); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 70-72 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 4.46 (c, 2H, CH2), 4.68 (c, 2H, CH2), 5.03 (c, 2H, CH2), 5.36 (c, 2H, CH2), 8.15 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 39.89 с (CH2Cl), 41.10 с (CH2Cl), 63.59 с (CH2O), 91.51 с (OCH 2 O), 129.37 c (Cпир), 141.71 c (CHпир), 142.21 c (Cпир), 145.71 c (Cпир), 147.79 c (Cпир).
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-1)
К раствору 0.24 г соединения 4a (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.42 мл N,N–диметилоктиламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.29 г (52%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 123 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.89 м (6H, 2CH 3 C7H14), 1.16-1.42 м (20H, 10CH2), 1.70-1.90 м (4H, 2CH2), 3.31 с (6H, 2CH3N+), 3.34 с (6H, 2CH3N+), 3.55-3.59 м (2H, CH2N+), 3.74-3.78 м (2H, CH2N+), 4.71 c (2H, CH2), 5.19 c (2H, CH2), 5.31 c (2H, CH2), 5.49 c (2H, CH2), 8.65 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 с (СH3), 22.73 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.46 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.20 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.48 c (CH2), 31.80 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 62.23 c (CH2), 65.37 c (CH2), 65.61 c (CH2), 66.19 c (CH2), 92.13 c (OCH2O), 122.88 c (Cпир), 134.44 c (Cпир), 137.48 c (Cпир), 147.00 c (Cпир), 150.02 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 238.7147, C29H55N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 238.7142.
Пример 2. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-2)
К раствору 0.24 г соединения 4а (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.49 мл N,N–диметилдециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.33 г (53%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 127-128 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.1 Гц, 2CH 3 C9H18), 1.16-1.45 м (28H, 14CH2), 1.70-1.87 м (4H, 2CH2), 3.30 с (6H, 2CH3N+), 3.33 с (6H, 2CH3N+), 3.55-3.59 м (2H, CH2N+), 3.73-3.77 м (2H, CH2N+), 4.71 c (2H, CH2), 5.18 c (2H, CH2), 5.30 c (2H, CH2), 5.48 c (2H, CH2), 8.65 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 с (СH3), 22.78 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.46 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.58 c (CH2), 31.96 c (CH2), 49.62 c (CH3N+), 51.31 c (CH3N+), 62.20 c (CH2), 65.35 c (CH2), 65.53 c (CH2), 66.14 c (CH2), 92.11 c (OCH2O), 122.88 c (Cпир), 134.42 c (Cпир), 137.49 c (Cпир), 146.98 c (Cпир), 149.99 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 266.7460, C33H63N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 266.7455.
Пример 3. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))- 4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-3)
К раствору 0.24 г соединения 4а (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.54 мл N,N–диметилдодециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.31 г (46%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 158-160 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.81-0.90 м (6H, 2CH 3 C11H22), 1.15-1.45 м (36H, 18CH2), 1.68-1.88 м (4H, 2CH2), 3.30 с (6H, 2CH3N+), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.54-3.58 м (2H, CH2N+), 3.72-3.76 м (2H, CH2N+), 4.70 c (2H, CH2), 5.17 c (2H, CH2), 5.29 c (2H, CH2), 5.47 c (2H, CH2), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.79 c (CH2), 23.18 c (CH2), 26.46 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.73 c (CH2), 32.01 c (CH2), 49.58 c (CH3N+), 51.27 c (CH3N+), 62.16 c (CH2), 65.32 c (CH2), 65.42 c (CH2), 66.06 c (CH2), 92.09 c (OCH2O), 122.87 c (Cпир), 134.40 c (Cпир), 137.48 c (Cпир), 146.95 c (Cпир), 149.96 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 294.7772, C37H71N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 294.7768.
Пример 4. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))- 4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-4)
К раствору 0.24 г соединения 4а (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.61 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.39 г (53%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 169-171 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C13H26), 1.14-1.45 м (44H, 22CH2), 1.70-1.90 м (4H, 2CH2), 3.30 с (6H, 2CH3N+), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.56-3.60 м (2H, CH2N+), 3.73-3.77 м (2H, CH2N+), 4.67 c (2H, CH2), 5.07 c (2H, CH2), 5.30 c (2H, CH2), 5.50 c (2H, CH2), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.28 с (СH3), 22.84 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.51 c (CH2), 26.54 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.72 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.83 c (CH2), 29.85 c (CH2), 32.07 c (CH2), 49.81 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 61.90 c (CH2), 65.29 c (CH2), 65.57 c (CH2), 66.17 c (CH2), 92.18 c (OCH2O), 122.93 c (Cпир), 134.65 c (Cпир), 137.42 c (Cпир), 146.65 c (Cпир), 150.19 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 322.8084, C41H79N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 322.8081.
Пример 5. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-5)
К раствору 0.24 г соединения 4а (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.67 мл N,N–диметилгексадециламина (2.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.41 г (52%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 153-155 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.15-1.44 м (52H, 26CH2), 1.71-1.89 м (4H, 2CH2), 3.30 с (6H, 2CH3N+), 3.33 с (6H, 2CH3N+), 3.55-3.58 м (2H, CH2N+), 3.73-3.77 м (2H, CH2N+), 4.71 c (2H, CH2), 5.16 c (2H, CH2), 5.30 c (2H, CH2), 5.48 c (2H, CH2), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.26 с (СH3), 22.82 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.48 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.59 c (CH2), 29.68 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.84 c (CH2), 32.05 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 51.31 c (CH3N+), 62.23 c (CH2), 65.33 c (CH2), 65.56 c (CH2), 66.18 c (CH2), 92.12 c (OCH2O), 122.87 c (Cпир), 134.43 c (Cпир), 137.48 c (Cпир), 146.97 c (Cпир), 150.04 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 350.8398, C45H87N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 350.8394.
Пример 6. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-6)
К раствору 0.24 г соединения 4а (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.75 мл N,N–диметилоктадециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.39 г (46%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 165-167 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH 3 C17H34), 1.15-1.45 м (60H, 30CH2), 1.70-1.89 м (4H, 2CH2), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.35 с (6H, 2CH3N+), 3.53-3.57 м (2H, CH2N+), 3.75-3.79 м (2H, CH2N+), 4.70 c (2H, CH2), 5.18 c (2H, CH2), 5.31 c (2H, CH2), 5.50 c (2H, CH2), 8.63 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.29 с (СH3), 22.84 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.82 c (CH2), 29.86 c (CH2), 32.07 c (CH2), 49.75 c (CH3N+), 51.44 c (CH3N+), 62.31 c (CH2), 65.39 c (CH2), 65.83 c (CH2), 66.34 c (CH2), 92.15 c (OCH2O), 122.84 c (Cпир), 134.47 c (Cпир), 137.38 c (Cпир), 147.01 c (Cпир), 150.14 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 387.8710, C49H95N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 387.8707.
Пример 7. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-7)
2-Метил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4б):
В раствор 3.00 г (12.0 ммоль) соединения 3б в 40 мл хлороформа добавляли 1.11 г (13.2 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 30 мл хлороформа и добавляли 2.92 г (12.6 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.61 г (54%); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 70°С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.62 д (3H, 3JHH = 5.1 Гц, СHСH 3 ), 4.44, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.1 Гц, CH2), 4.65, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.00, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.25 кв (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СHСH3), 8.13 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 20.65 c (СHСH3), 40.02 с (CH2Cl), 41.15 с (CH2Cl), 63.72 с (CH2O), 97.87 с (CHCH3), 128.77 c (Cпир), 129.09 c (Cпир), 141.56 c (CHпир), 145.51 c (Cпир), 148.10 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 248.0244, C10H12Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 248.0240.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-7)
К раствору 0.25 г соединения 4б (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.41 мл N,N–диметилоктиламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.35 г (61%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 156-157 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.92 м (6H, 2CH 3 C7H14), 1.17-1.47 м (20H, 10CH2), 1.52 д (3H, 3JHH = 4.7 Гц, CH3), 1.69-1.94 м (4H, 2CH2), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.35 с (6H, 2CH3N+), 3.46-3.75 м (3H, 2CH2N+), 3.80-3.92 м (1H, CH2N+), 4.68, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.04, 5.26 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.14, 5.49 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.65 кв (1H, 3JHH = 4.7 Гц, СH), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 с (СH3), 20.69 с (СH3), 22.72 c (CH2), 23.17 c (CH2), 23.21 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.20 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.46 c (CH2), 31.79 c (CH2), 49.63 c (CH3N+), 49.85 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 62.29 c (CH2), 62.37 c (CH2), 65.56 c (CH2), 65.74 c (CH2), 66.21 c (CH2), 98.54 c (CHСH3), 122.68 c (Cпир), 134.00 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.87 c (Cпир), 150.78 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 245.7226, C30H57N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 245.7220.
Пример 8. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-8)
К раствору 0.25 г соединения 4б (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.48 мл N,N–диметилдециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.32 г (52%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 153-154 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.3 Гц, 2CH 3 C9H18), 1.14-1.45 м (28H, 14CH2), 1.50 д (3H, 3JHH = 4.6 Гц, CH3), 1.68-1.91 м (4H, 2CH2), 3.31 с (6H, 2CH3N+), 3.34 с (6H, 2CH3N+), 3.48-3.72 м (3H, 2CH2N+), 3.77-3.91 м (1H, CH2N+), 4.69, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.06, 5.28 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.12, 5.51 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.63 кв (1H, 3JHH = 4.6 Гц, СH), 8.63 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 20.68 с (СH3), 22.78 c (CH2), 23.17 c (CH2), 23.21 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.55 c (CH2), 31.95 c (CH2), 49.55 c (CH3N+), 49.78 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 62.24 c (CH2), 62.33 c (CH2), 65.59 c (CH2), 65.62 c (CH2), 66.12 c (CH2), 98.51 c (CHСH3), 122.68 c (Cпир), 133.97 c (Cпир), 137.19 c (Cпир), 146.91 c (Cпир), 150.71 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 273.7538, C34H65N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 273.7538.
Пример 9. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-9)
К раствору 0.25 г соединения 4б (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.54 мл N,N–диметилдодециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.37 г (54%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 174-177 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C11H22), 1.14-1.45 м (36H, 18CH2), 1.52 д (3H, 3JHH = 5.0 Гц, CH3), 1.69-1.92 м (4H, 2CH2), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.35 с (6H, 2CH3N+), 3.46-3.74 м (3H, 2CH2N+), 3.77-3.93 м (1H, CH2N+), 4.68, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.04, 5.27 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.14, 5.49 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.65 кв (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.27 с (СH3), 20.69 с (СH3), 22.82 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.74 c (CH2), 32.04 c (CH2), 49.64 c (CH3N+), 49.87 c (CH3N+), 51.40 c (CH3N+), 62.35 c (CH2), 62.39 c (CH2), 65.57 c (CH2), 65.77 c (CH2), 66.23 c (CH2), 98.54 c (CHСH3), 122.67 c (Cпир), 134.00 c (Cпир), 137.16 c (Cпир), 146.88 c (Cпир), 150.78 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 301.7855, C38H73N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 301.7846.
Пример 10. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-10)
К раствору 0.25 г соединения 4б (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.61 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.41 г (55%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.4 Гц, 2CH 3 C13H26), 1.12-1.45 м (44H, 22CH2), 1.53 д (3H, 3JHH = 4.2 Гц, CH3), 1.69-1.92 м (4H, 2CH2), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.36 с (6H, 2CH3N+), 3.46-3.74 м (3H, 2CH2N+), 3.77-3.93 м (1H, CH2N+), 4.62, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.00, 5.24 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.15, 5.47 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.67 кв (1H, 3JHH = 4.2 Гц, СH), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.27 с (СH3), 20.69 с (СH3), 22.82 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.23 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.79 c (CH2), 29.82 c (CH2), 32.05 c (CH2), 49.59 c (CH3N+), 49.80 c (CH3N+), 51.32 c (CH3N+), 62.31 c (CH2), 62.39 c (CH2), 65.55 c (CH2), 66.09 c (CH2), 66.24 c (CH2), 98.52 c (CHСH3), 122.71 c (Cпир), 133.97 c (Cпир), 137.17 c (Cпир), 146.86 c (Cпир), 150.70 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 329.8169, C42H81N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 329.8159.
Пример 11. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-11)
К раствору 0.25 г соединения 4б (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.68 мл N,N–диметилгексадециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.40 г (51%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.16-1.45 м (52H, 26CH2), 1.52 д (3H, 3JHH = 4.9 Гц, CH3), 1.67-1.91 м (4H, 2CH2), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.36 с (6H, 2CH3N+), 3.45-3.74 м (3H, 2CH2N+), 3.79-3.93 м (1H, CH2N+), 4.67, 4.74 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.03, 5.28 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.14, 5.49 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.65 кв (1H, 3JHH = 4.9 Гц, СH), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.28 с (СH3), 20.70 с (СH3), 22.83 c (CH2), 23.20 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.84 c (CH2), 32.06 c (CH2), 49.66 c (CH3N+), 49.88 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 62.37 c (CH2), 62.40 c (CH2), 65.58 c (CH2), 65.82 c (CH2), 66.25 c (CH2), 98.54 c (CHСH3), 122.66 c (Cпир), 134.01 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.88 c (Cпир), 150.80 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 357.8472, C46H89N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 357.8472.
Пример 12. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-12)
К раствору 0.25 г соединения 4б (1.0 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.75 мл N,N–диметилоктадециламина (2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.40 г (47%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C17H34), 1.14-1.46 м (60H, 30CH2), 1.53 д (3H, 3JHH = 5.0 Гц, CH3), 1.68-1.93 м (4H, 2CH2), 3.32 с (6H, 2CH3N+), 3.36 с (6H, 2CH3N+), 3.44-3.76 м (3H, 2CH2N+), 3.80-3.92 м (1H, CH2N+), 4.65, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.01, 5.26 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.15, 5.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.66 кв (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.28 с (СH3), 20.70 с (СH3), 22.84 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.25 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.58 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.86 c (CH2), 32.07 c (CH2), 49.73 c (CH3N+), 49.94 c (CH3N+), 51.42 c (CH3N+), 51.46 c (CH3N+), 62.44 c (CH2), 65.89 c (CH2), 66.34 c (CH2), 98.57 c (CHСH3), 122.67 c (Cпир), 134.05 c (Cпир), 137.07 c (Cпир), 146.84 c (Cпир), 150.86 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 385.8795, C50H97N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 385.8785.
Пример 13. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-13)
2-Этил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4в):
В раствор 3.00 г (11.4 ммоль) соединения 3в в 30 мл хлороформа добавляли 1.05 г (12.5 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 30 мл хлороформа и добавляли 2.77 г (11.9 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.15 г (39%); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.09 т (3H, 3JHH = 7.5 Гц, СH2 СH 3 ), 1.90-1.94 м (2H, СH 2 СH3), 4.44, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 4.67, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.02, 5.07 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.07 кв (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СHС2H5), 8.13 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 7.79 c (СH3), 27.52 c (СH2), 40.01 с (CH2Cl), 41.06 с (CH2Cl), 63.80 с (CH2O), 101.40 с (СHС2H5), 129.16 c (Cпир), 129.21 c (Cпир), 141.24 c (CHпир), 145.46 c (Cпир), 148.28 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 262.0402, C11H14Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 262.0396.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-13)
К раствору 0.21 г соединения 4в (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.33 мл N,N–диметилоктиламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.14 г (30%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 170-171 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.88 м (6H, 2CH 3 C7H14), 1.05 т (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH 3 CH2), 1.18-1.49 м (20H, 10CH2), 1.68-1.96 м (6H, 3CH2), 3.33 с (6H, 2CH3N+), 3.38 с (6H, 2CH3N+), 3.44-3.56 м (1H, CH2N+), 3.58-3.76 м (2H, CH2N+), 3.81-3.93 м (1H, CH2N+), 4.64, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, CH2), 5.12, 5.22 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.9 Гц, CH2), 5.13, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 15.9 Гц, CH2), 5.44 уш с (1H, СH), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.04 с (СH3), 14.17 с (СH3), 22.68 c (CH2), 23.17 c (CH2), 26.44 c (CH2), 27.57 c (CH2), 29.17 c (CH2), 29.39 c (CH2), 29.45 c (CH2), 31.77 c (CH2), 49.66 c (CH3N+), 49.82 c (CH3N+), 51.18 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.86 c (CH2), 62.23 c (CH2), 65.57 c (CH2), 65.68 c (CH2), 66.36 c (CH2), 102.10 c (CHC2H5), 122.98 c (Cпир), 134.71 c (Cпир), 136.79 c (Cпир), 146.48 c (Cпир), 150.92 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 252.7303, C31H59N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 252.7298.
Пример 14. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-14)
К раствору 0.21 г соединения 4в (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.38 мл N,N–диметилдециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.10 г (20%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 170-172 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.88 т (6H, 3JHH = 6.4 Гц, 2CH 3 C9H18), 1.04 т (3H, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3 CH2), 1.18-1.48 м (28H, 14CH2), 1.69-1.93 м (6H, 3CH2), 3.33 с (6H, 2CH3N+), 3.37 с (6H, 2CH3N+), 3.43-3.55 м (1H, CH2N+), 3.57-3.77 м (2H, CH2N+), 3.81-3.93 м (1H, CH2N+), 4.64, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.11, 5.20 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.13, 5.54 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.43 т (1H, 3JHH = 4.8 Гц, СH), 8.55 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.02 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.76 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.45 c (CH2), 27.57 c (CH2), 29.35 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.56 c (CH2), 31.93 c (CH2), 49.56 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.19 c (CH3N+), 51.31 c (CH3N+), 61.73 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.60 c (CH2), 65.72 c (CH2), 66.36 c (CH2), 102.12 c (CHC2H5), 123.10 c (Cпир), 134.98 c (Cпир), 136.58 c (Cпир), 146.22 c (Cпир), 150.99 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 280.7616, C35H67N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 280.7611.
Пример 15. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-15)
К раствору 0.21 г соединения 4в (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.49 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.15 г (25%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 177-178 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.3 Гц, 2CH 3 C13H26), 1.04 т (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH 3 CH2), 1.14-1.50 м (44H, 22CH2), 1.71-1.91 м (6H, 3CH2), 3.32 с (3H, CH3N+), 3.37 с (3H, CH3N+), 3.44-3.56 м (1H, CH2N+), 3.58-3.74 м (2H, CH2N+), 3.79-3.92 м (1H, CH2N+), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.10, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.11, 5.54 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.42 т (1H, 3JHH = 4.4 Гц, СH), 8.55 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.04 с (СH3), 14.25 с (СH3), 22.81 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.60 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.80 c (CH2), 32.03 c (CH2), 49.63 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 62.15 c (CH2), 62.33 c (CH2), 65.64 c (CH2), 66.29 c (CH2), 101.97 c (CHC2H5), 122.70 c (Cпир), 134.12 c (Cпир), 137.17 c (Cпир), 146.85 c (Cпир), 150.70 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 336.8243, C43H83N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 336.8237.
Пример 16. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-16)
К раствору 0.21 г соединения 4в (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.54 мл N,N–диметилгексадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.24 г (38%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 170-172 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.03 т (3H, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3 CH2), 1.15-1.49 м (52H, 26CH2), 1.70-1.95 м (6H, 3CH2), 3.33 с (6H, 2CH3N+), 3.37 с (6H, 2CH3N+), 3.45-3.56 м (1H, CH2N+), 3.58-3.75 м (2H, CH2N+), 3.80-3.93 м (1H, CH2N+), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.11, 5.20 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.12, 5.54 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.43 т (1H, 3JHH = 4.9 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.01 с (СH3), 14.22 с (СH3), 22.78 c (CH2), 23.18 c (CH2), 26.46 c (CH2), 27.56 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.80 c (CH2), 32.01 c (CH2), 49.55 c (CH3N+), 49.74 c (CH3N+), 51.15 c (CH3N+), 51.30 c (CH3N+), 61.84 c (CH2), 62.20 c (CH2), 65.70 c (CH2), 66.30 c (CH2), 102.06 c (CHC2H5), 122.98 c (Cпир), 134.74 c (Cпир), 136.76 c (Cпир), 146.45 c (Cпир), 150.89 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 364.8559, C47H91N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 364.8550.
Пример 17. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-17)
К раствору 0.21 г соединения 4в (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.60 мл N,N–диметилоктадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.28 г (41%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-181 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C17H34), 1.02 т (3H, 3JHH = 7.5 Гц, CH 3 CH2), 1.11-1.46 м (60H, 30CH2), 1.69-1.92 м (6H, 3CH2), 3.30 с (3H, CH3N+), 3.30-3.33 м (6H, 2CH3N+), 3.47-3.59 м (1H, CH2N+), 3.60-3.74 м (2H, CH2N+), 3.76-3.90 м (1H, CH2N+), 4.72, 4.77 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.11, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.13, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.42 т (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 8.04 с (СH3), 14.25 с (СH3), 22.80 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.58 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.79 c (CH2), 29.83 c (CH2), 32.03 c (CH2), 49.61 c (CH3N+), 49.79 c (CH3N+), 51.16 c (CH3N+), 51.31 c (CH3N+), 61.84 c (CH2), 62.22 c (CH2), 65.70 c (CH2), 66.42 c (CH2), 101.12 c (CHC2H5), 123.05 c (Cпир), 134.97 c (Cпир), 136.62 c (Cпир), 146.30 c (Cпир), 151.04 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 392.8867, C51H99N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 392.8863.
Пример 18. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-18)
2-Пропил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4г)
В раствор 3.00 г (10.8 ммоль) соединения 3г в 40 мл хлороформа добавляли 1.00 г (11.9 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 30 мл хлороформа и добавляли 2.63 г (11.3 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.72 г (58%); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.01 т (3H, 3JHH = 7.4 Гц, СH 3 СH2СH2), 1.51-1.64 м (2Н, СH3 СH 2 СH2), 1.82-1.96 м (2Н, СH3СH2 СH 2 ), 4.44, 4.47 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.2 Гц, CH2), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.00, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 5.2 Гц, СH), 8.13 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.99 c (СH3СH2СH2), 16.94 c (СH3 СH2СH2), 36.21 с (СH3СH2 СH2), 40.01 с (CH2Cl), 41.08 с (CH2Cl), 63.79 с (CH2O), 100.52 с (CHC3H7), 129.11 c (Cпир), 129.19 c (Cпир), 141.33 c (CHпир), 145.53 c (Cпир), 148.27 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 276.0559, C12H16Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 276.0553.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-18)
К раствору 0.25 г соединения 4г (0.9 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.37 мл N,N–диметилоктиламина (1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.19 г (35%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 174-175 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.88 м (6H, 2CH 3 C7H14), 0.97 т (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH 3 CH2CH2), 1.14-1.42 м (20H, 10CH2), 1.44-1.53 м (2H, CH2), 1.67-1.91 м (6H, 3CH2), 3.28-3.32 м (12H, 4CH3N+), 3.48-3.55 м (1H, CH2N+), 3.60-3.69 м (2H, CH2N+), 3.78-3.85 м (1H, CH2N+), 4.65, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.07, 5.16 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.09, 5.52 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.47 т (1H, 3JHH = 5.2 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.11 с (СH3), 14.19 с (СH3), 17.11 c (CH2), 22.70 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.18 c (CH2), 29.42 c (CH2), 29.46 c (CH2), 31.79 c (CH2), 36.44 c (CH2), 49.61 c (CH3N+), 49.78 c (CH3N+), 51.10 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 62.11 c (CH2), 62.35 c (CH2), 65.63 c (CH2), 66.30 c (CH2), 101.15 c (CHC3H7), 122.70 c (Cпир), 134.10 c (Cпир), 137.12 c (Cпир), 146.83 c (Cпир), 150.71 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 259.7381, C32H61N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 259.7376.
Пример 19. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-19)
К раствору 0.25 г соединения 4г (0.9 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.43 мл N,N–диметилдециламина (1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.18 г (31%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.4 Гц, 2CH 3 C9H18), 0.98 т (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH 3 CH2CH2), 1.16-1.42 м (28H, 14CH2), 1.44-1.54 м (2H, CH2), 1.68-1.92 м (6H, 3CH2), 3.30-3.35 м (12H, 4CH3N+), 3.47-3.55 м (1H, CH2N+), 3.60-3.70 м (2H, CH2N+), 3.80-3.88 м (1H, CH2N+), 4.68, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.10, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.10, 5.20 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.47 т (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.57 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.13 с (СH3), 14.24 с (СH3), 17.11 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.21 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.58 c (CH2), 31.96 c (CH2), 36.46 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 49.85 c (CH3N+), 51.21 c (CH3N+), 51.43 c (CH3N+), 62.23 c (CH2), 62.38 c (CH2), 65.67 c (CH2), 65.78 c (CH2), 66.34 c (CH2), 101.18 c (CHC3H7), 122.68 c (Cпир), 134.12 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.85 c (Cпир), 150.76 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 287.7694, C36H69N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 287.7689.
Пример 20. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-20)
К раствору 0.25 г соединения 4г (0.9 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.49 мл N,N–диметилдодециламина (1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.18 г (28%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 183-184 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH 3 C11H22), 0.98 т (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH 3 CH2CH2), 1.16-1.45 м (36H, 18CH2), 1.45-1.56 м (2H, CH2), 1.68-2.06 м (6H, 3CH2), 3.31-3.36 м (12H, 4CH3N+), 3.44-3.56 м (1H, CH2N+), 3.57-3.74 м (2H, CH2N+), 3.78-3.93 м (1H, CH2N+), 4.67, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.10, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.10, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.48 т (1H, 3JHH = 4.3 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.12 с (СH3), 14.25 с (СH3), 17.11 c (CH2), 22.80 c (CH2), 23.21 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.72 c (CH2), 32.02 c (CH2), 36.45 c (CH2), 49.62 c (CH3N+), 49.81 c (CH3N+), 51.14 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 62.21 c (CH2), 62.37 c (CH2), 65.65 c (CH2), 65.76 c (CH2), 66.33 c (CH2), 101.16 c (CHC3H7), 122.67 c (Cпир), 134.10 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.86 c (Cпир), 150.72 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 315.8002, C40H77N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 315.8008.
Пример 21. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-21)
К раствору 0.25 г соединения 4г (0.9 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.55 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.18 г (26%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C13H26), 0.98 т (3H, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3 CH2CH2), 1.16-1.44 м (44H, 22CH2), 1.45-1.54 м (2H, CH2), 1.70-1.90 м (6H, 3CH2), 3.30-3.35 м (12H, 4CH3N+), 3.47-3.54 м (1H, CH2N+), 3.59-3.70 м (2H, CH2N+), 3.80-3.87 м (1H, CH2N+), 4.68, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.10, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.10, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.47 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.14 с (СH3), 14.26 с (СH3), 17.12 c (CH2), 22.82 c (CH2), 23.23 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.81 c (CH2), 32.05 c (CH2), 36.47 c (CH2), 49.67 c (CH3N+), 49.86 c (CH3N+), 51.21 c (CH3N+), 51.43 c (CH3N+), 62.27 c (CH2), 62.41 c (CH2), 65.67 c (CH2), 65.83 c (CH2), 66.38 c (CH2), 101.19 c (CHC3H7), 122.68 c (Cпир), 134.13 c (Cпир), 137.13 c (Cпир), 146.84 c (Cпир), 150.78 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 343.8321, C44H85N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 343.8315.
Пример 22. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-22)
К раствору 0.25 г соединения 4г (0.9 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.61 мл N,N–диметилгексадециламина (1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.36 г (49%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 0.99 т (3H, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3 CH2CH2), 1.16-1.44 м (52H, 26CH2), 1.45-1.55 м (2H, CH2), 1.70-1.87 м (6H, 3CH2), 3.31-3.36 м (12H, 4CH3N+), 3.47-3.54 м (1H, CH2N+), 3.59-3.73 м (2H, CH2N+), 3.81-3.88 м (1H, CH2N+), 4.67, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.10, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.10, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.48 т (1H, 3JHH = 5.2 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.14 с (СH3), 14.27 с (СH3), 17.12 c (CH2), 22.83 c (CH2), 23.22 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.80 c (CH2), 29.84 c (CH2), 32.06 c (CH2), 36.48 c (CH2), 49.71 c (CH3N+), 49.91 c (CH3N+), 51.27 c (CH3N+), 51.45 c (CH3N+), 62.34 c (CH2), 62.42 c (CH2), 65.67 c (CH2), 65.90 c (CH2), 66.43 c (CH2), 101.21 c (CHC3H7), 122.68 c (Cпир), 134.17 c (Cпир), 137.10 c (Cпир), 146.82 c (Cпир), 150.82 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 371.8632, C48H93N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 371.8628.
Пример 23. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-пропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-23)
К раствору 0.25 г соединения 4г (0.9 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.67 мл N,N–диметилоктадециламина (1.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.22 г (28%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 166-165 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C17H34), 0.99 т (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH 3 CH2CH2), 1.14-1.44 м (60H, 30CH2), 1.45-1.55 м (2H, CH2), 1.67-1.87 м (6H, 3CH2), 3.31-3.36 м (12H, 4CH3N+), 3.44-3.54 м (1H, CH2N+), 3.58-3.73 м (2H, CH2N+), 3.79-3.89 м (1H, CH2N+), 4.65, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.17 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.11, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.4 Гц, CH2), 5.48 т (1H, 3JHH = 5.2 Гц, СH), 8.54 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.08 с (СH3), 14.22 с (СH3), 17.08 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.17 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.80 c (CH2), 32.00 c (CH2), 36.40 c (CH2), 49.56 c (CH3N+), 49.67 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.33 c (CH3N+), 61.97 c (CH2), 62.27 c (CH2), 65.52 c (CH2), 65.56 c (CH2), 66.26 c (CH2), 101.07 c (CHC3H7), 122.70 c (Cпир), 134.04 c (Cпир), 137.07 c (Cпир), 146.81 c (Cпир), 150.65 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 399.8948, C52H101N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 399.8941.
Пример 24. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2- изопропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-24)
2-Изопропил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4д):
В раствор 3 г (10.9 ммоль) соединения 3д в 20 мл хлороформа добавляли 1.00 г (12.0 ммоль) гидрокарбоната натрия в 20 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 15 мл хлороформа и добавляли 2.78 г (11.4 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.26 г (42 %); желтое кристаллическое вещество; т.пл. 61-63 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.09 д (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 1.10 д (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 2.10-2.13 м (1H, СHСH(СH3)2), 4.43, 4.47 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 4.65, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.85 д (1H, 3JHH = 4.8 Гц, СHСH(СH3)2), 5.04 с (2H, CH2), 8.11 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 16.49 c (CH3), 16.63 c (CH3), 32.41 с (СHСH(СH3)2), 40.04 с (CH2Cl), 41.27 с (CH2Cl), 63.95 с (CH2O), 103.82 с (CHCH(CH3)2), 129.08 c (Cпир), 129.16 c (Cпир), 141.17 c (Cпир), 145.53 c (Cпир), 148.42 c (Cпир).
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-изопропил -4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-24)
К раствору 0.21 г соединения 4д (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.32 мл N,N–диметилоктиламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.22 г (49%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 162-164 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.89 м (6H, 2CH 3 C7H14), 1.03 д (3H, 3JHH = 7.7 Гц, СH3), 1.05 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, СH3),1.20-1.43 м (18H, 9CH2), 1.74-1.88 м (4H, 2CH2), 1.99-2.09 м (3H, CH2 + СH), 3.32-3.87 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.20 д (1H, 3JHH = 5.4 Гц, СH), 5.10, 5.20 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.10, 5.61 (AB-система, 2H, 2JHH = - 15.8 Гц, CH2), 8.54 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.20 с (СH3), 16.79 с (СH3), 16.89 с (СH3), 22.72 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.22 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.17 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.47 c (CH2), 31.79 c (CH2), 32.51 c (CH(CH3)3), 49.71 c (CH3N+), 49.90 c (CH3N+), 51.07 c (CH3N+), 51.43 c (CH3N+), 62.25 c (CH2), 62.39 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.56 c (CH2), 104.48 c (CHCH(CH3)3), 122.71 c (Cпир), 134.26 c (Cпир), 137.15 c (Cпир), 146.77 c (Cпир), 150.92 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 259.7381, C32H61N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 259.7376.
Пример 25. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2- изопропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-25)
К раствору 0.21 г соединения 4д (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.37 мл N,N–диметилдециламина (2.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.29 г (55%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 167-170 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C9H18), 1.01 д (3H, 3JHH = 7.3 Гц, СH3), 1.03 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, СH3),1.23-1.39 м (26H, 13CH2), 1.72-2.05 м (5H, 2CH2 + CH), 2.25-2.51 (2H, CH2), 3.23-3.89 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.64, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.15 с (1H, CH), 5.09, 5.18 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.11, 5.59 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 с (СH3), 16.79 с (СH3), 16.86 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.18 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.44 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.57 c (CH2), 31.94 c (CH2), 32.47 c (CH(CH3)3), 49.64 c (CH3N+), 49.79 c (CH3N+), 50.92 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 62.12 c (CH2), 62.35 c (CH2), 65.69 c (CH2), 65.79 c (CH2), 66.49 c (CH2), 104.43 c (CHCH(CH3)3), 122.70 c (Cпир), 134.19 c (Cпир), 137.17 c (Cпир), 146.80 c (Cпир), 150.84 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 287.7694, C36H69N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 287.7689.
Пример 26. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2- изопропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-26)
К раствору 0.21 г соединения 4д (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.43 мл N,N–диметилдодециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.22 г (45%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 170-171 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C11H22), 1.03 д (3H, 3JHH = 7.7 Гц, СH3), 1.05 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, СH3), 1.24-1.41 м (34H, 17CH2), 1.74-2.06 м (7H, 3CH2 + CH), 3.24-3.90 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.20 д (1H, 3JHH = 4.9 Гц, СH), 5.11, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = 14.0 Гц, CH2), 5.09, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.4 Гц, CH2), 8.53 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.28 с (СH3), 16.80 с (СH3), 16.90 с (СH3), 22.83 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.25 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.74 c (CH2), 32.04 c (CH2), 32.51 c (CH(CH3)3), 49.72 c (CH3N+), 49.91 c (CH3N+), 51.04 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 62.28 c (CH2), 62.41 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.59 c (CH2), 104.47 c (CHCH(CH3)3), 122.68 c (Cпир), 134.25 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.76 c (Cпир), 150.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 315.8008, C40H77N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 315.8002.
Пример 27. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-изопропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-27)
К раствору 0.21 г соединения 4д (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.47 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.34 г (59%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 169-172 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH 3 C13H26), 1.02 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, СH3), 1.04 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, СH3), 1.18-1.42 м (42H, 21CH2), 1.73-2.20 м (7H, 3CH2 + CH), 3.30-3.85 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.20 д (1H, 3JHH = 5.2 Гц, СH), 5.11, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.0 Гц, CH2), 5.09, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 8.54 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.26 с (СH3), 16.79 с (СH3), 16.88 с (СH3), 22.82 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.22 c (CH2), 26.47 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.74 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.81 c (CH2), 32.04 c (CH2), 32.49 c (CH(CH3)3), 49.67 c (CH3N+), 49.86 c (CH3N+), 50.99 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 62.22 c (CH2), 62.39 c (CH2), 65.81 c (CH2), 66.54 c (CH2), 104.46 c (CHCH(CH3)3), 122.69 c (Cпир), 134.21 c (Cпир), 137.16 c (Cпир), 146.80 c (Cпир), 150.88 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 343.8322, C44H85N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 343.8315.
Пример 28. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-изопропил -4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-28)
К раствору 0.21 г соединения 4д (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.52 мл N,N–диметилгексадециламина (2.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.42 г (68%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 170-172 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.03 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, СH3), 1.04 д (3H, 3JHH = 7.7 Гц, СH3), 1.17-1.45 м (50H, 25CH2), 1.71-2.20 м (7H, 3CH2 + CH), 3.30-3.85 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.20 д (1H, 3JHH = 4.8 Гц, СH), 5.10, 5.18 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.0 Гц, CH2), 5.09, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 8.54 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.27 с (СH3), 16.80 с (СH3), 16.89 с (СH3), 22.83 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.22 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.79 c (CH2), 29.84 c (CH2), 32.05 c (CH2), 32.49 c (CH(CH3)3), 49.68 c (CH3N+), 49.85 c (CH3N+), 50.97 c (CH3N+), 51.38 c (CH3N+), 62.25 c (CH2), 62.38 c (CH2), 65.82 c (CH2), 66.55 c (CH2), 104.46 c (CHCH(CH3)3), 122.68 c (Cпир), 134.22 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.77 c (Cпир), 150.89 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 371.8637, C48H93N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 371.8628.
Пример 29. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2- изопропил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-29)
К раствору 0.21 г соединения 4д (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.60 мл N,N–диметилоктадециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.37 г (56%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 169-170 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.04 д (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 1.06 д (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 1.19-1.47 м (58H, 29CH2), 1.72-2.08 м (7H, 3CH2 + CH), 3.24-3.92 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.67 с (2H, CH2), 5. 09, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.0 Гц, CH2), 5.21 д (1H, 3JHH = 4.7 Гц, СH),5.09, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 8.51 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.28 с (СH3), 16.79 с (СH3), 16.90 с (СH3), 22.84 c (CH2), 23.26 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.86 c (CH2), 32.07 c (CH2), 32.52 c (CH(CH3)3), 49.77 c (CH3N+), 50.00 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.44 c (CH3N+), 62.37 c (CH2), 62.45 c (CH2), 65.84 c (CH2), 65.96 c (CH2), 66.69 c (CH2), 104.51 c (CHCH(CH3)3), 122.71 c (Cпир), 134.31 c (Cпир), 137.12 c (Cпир), 146.73 c (Cпир), 150.98 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 399.8946, C52H101N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 399.8941.
Пример 30. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-30)
2-Бутил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4е):
В раствор 1.50 г (5.1 ммоль) соединения 3е в 20 мл хлороформа добавляли 0.47 г (5.6 ммоль) гидрокарбоната натрия в 20 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 15 мл хлороформа и добавляли 1.25 г (5.4 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 0.89 г (60%); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.95 т (3H, 3JHH = 7.2 Гц, СH 3 (СH2)3), 1.37-1.46 м (2Н, СH3(СH 2 )3), 1.49-1.57 м (2Н, СH3(СH 2 )3), 1.84-1.98 м (2Н, СH3(СH 2 )3), 4.44, 4.47 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.1 Гц, CH2), 4.67, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.01, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.09 т (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.14 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.09 c (СH3(СH2)3), 22.52 c (СH3(СH2)3), 25.63 c (СH3(СH2)3), 33.91 с (СH3(СH2)3), 39.98 с (CH2Cl), 40.93 с (CH2Cl), 63.80 с (CH2O), 100.75 с (CHC4H9), 129.28 c (Cпир), 141.15 c (CHпир), 141.78 c (Cпир), 145.44 c (Cпир), 148.32 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 290.0715, C13H18Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 290.0709.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-30)
К раствору 0.24 г соединения 4е (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.34 мл N,N–диметилоктиламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.13 г (26%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 175-177 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (3H, 3JHH = 6.9 Гц, CH 3 C7H14), 0.85 т (3H, 2JHH = 6.0 Гц, CH 3 C7H14), 0.91 т (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH 3 C3H6), 1.12-1.49 м (24H, 12CH2), 1.65-1.90 м (6H, 3CH2), 3.03-3.11 м (13H, 4CH3N+ + CH2N+), 3.15-3.88 м (3H, 2CH2N+), 4.68, 4.76 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.9 Гц, CH2), 5.08, 5.56 (AB-система, 2H, 2JHH = - 15.9 Гц, CH2), 5.12, 5.23 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.3 Гц, CH2), 5.45 уш с (1H, СH), 8.62 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.09 с (СH3), 14.16 с (СH3), 22.56 c (CH2), 22.68 c (CH2), 23.18 c (CH2), 25.79 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.17 c (CH2), 29.42 c (CH2), 29.43 c (CH2), 31.76 c (CH2), 34.09 c (CH2), 49.59 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.13 c (CH3N+), 51.43 c (CH3N+), 61.72 c (CH2), 62.22 c (CH2), 65.62 c (CH2), 65.69 c (CH2), 66.35 c (CH2), 101.45 c (CHC4H9), 122.97 c (Cпир), 134.71 c (Cпир), 136.70 c (Cпир), 146.47 c (Cпир), 150.90 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 266.7469, C33H63N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 266.7465.
Пример 31. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-31)
К раствору 0.40 г соединения 4е (1.4 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.66 мл N,N–диметилдециламина (2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.70 г (77%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 183-184 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH 3 C9H18), 0.86 т (3H, 2JHH = 7.1 Гц, CH 3 C9H18), 0.92 т (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH 3 C3H6), 1.16-1.49 м (32H, 16CH2), 1.66-1.92 м (6H, 3CH2), 3.20-3.43 м (13H, 4CH3N+ + CH2N+), 3.47-3.89 м (3H, 2CH2N+), 4.72, 4.81 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.2 Гц, CH2), 5.10, 5.29 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.15, 5.59 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.0 Гц, CH2), 5.48 уш с (1H, СH), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.11 с (СH3), 14.22 с (СH3), 22.58 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.22 c (CH2), 25.82 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 31.95 c (CH2), 34.10 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 49.83 c (CH3N+), 51.20 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.60 c (CH2), 62.19 c (CH2), 65.74 c (CH2), 65.77 c (CH2), 66.50 c (CH2), 101.57 c (CHC4H9), 123.19 c (Cпир), 135.26 c (Cпир), 136.36 c (Cпир), 146.12 c (Cпир), 151.14 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 294.7774, C37H71N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 294.7768.
Пример 32. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-32)
К раствору 0.24 г соединения 4е (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.45 мл N,N–диметилдодециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.16 г (27%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.88 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH 3 C11H22), 0.94 т (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH 3 C3H6), 1.16-1.51 м (40H, 20CH2), 1.67-1.94 м (6H, 3CH2), 3.22-3.94 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.62, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.06-5.22 м (3H, 2CH2), 5.46-5.58 м (2H, CH+CH2), 8.54 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.11 с (СH3), 14.23 с (СH3), 22.58 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.22 c (CH2), 25.82 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.71 c (CH2), 32.00 c (CH2), 34.11 c (CH2), 49.70 c (CH3N+), 49.87 c (CH3N+), 51.21 c (CH3N+), 51.51 c (CH3N+), 61.82 c (CH2), 62.28 c (CH2), 65.73 c (CH2), 66.44 c (CH2), 101.51 c (CHC4H9), 122.95 c (Cпир), 134.69 c (Cпир), 136.74 c (Cпир), 146.52 c (Cпир), 150.93 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 322.8086, C41H79N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 322.8081.
Пример 33. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-33)
К раствору 0.40 г соединения 4е (1.4 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.84 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.89 г (83%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 185-186 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C13H26), 0.91 т (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH 3 C3H6), 1.14-1.48 м (48H, 24CH2), 1.68-1.90 м (6H, 3CH2), 3.23-3.87 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.08, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.15, 5.27 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.45 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СH), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.10 с (СH3), 14.23 с (СH3), 22.57 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.20 c (CH2), 25.80 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.72 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.78 c (CH2), 32.01 c (CH2), 34.09 c (CH2), 49.56 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.13 c (CH3N+), 51.38 c (CH3N+), 61.69 c (CH2), 62.20 c (CH2), 65.71 c (CH2), 66.38 c (CH2), 101.47 c (CHC4H9), 123.01 c (Cпир), 134.87 c (Cпир), 136.59 c (Cпир), 146.36 c (Cпир), 150.97 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 350.8402, C45H87N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 350.8394
Пример 34. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-34)
К раствору 0.40 г соединения 4е (1.4 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.93 мл N,N–диметилгексадециламина (2.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.90 г (79%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 183-185 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 0.91 т (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH 3 C3H6), 1.11-1.52 м (56H, 28CH2), 1.65-1.91 м (6H, 3CH2), 3.14-3.44 м (13H, 4CH3N+ + CH2N+), 3.46-3.57 м (1H, CH2N+), 3.58-3.70 м (1H, CH2N+), 3.76-3.88 м (1H, CH2N+), 4.69, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.07, 5.56 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.14, 5.26 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.44 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СH), 8.63 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.08 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.55 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.19 c (CH2), 25.79 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.73 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.79 c (CH2), 32.00 c (CH2), 34.08 c (CH2), 49.54 c (CH3N+), 49.72 c (CH3N+), 51.10 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 61.70 c (CH2), 62.20 c (CH2), 65.68 c (CH2), 66.34 c (CH2), 101.43 c (CHC4H9), 122.96 c (Cпир), 134.75 c (Cпир), 136.65 c (Cпир), 146.42 c (Cпир), 150.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 378.8707, C49H95N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 378.8707.
Пример 35. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-35)
К раствору 0.24 г соединения 4е (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.62 мл N,N–диметилоктадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.25 г (34%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 175-177 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C17H34), 0.91 т (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH 3 C3H6), 1.12-1.51 м (64H, 32CH2), 1.66-1.90 м (6H, 3CH2), 3.18-3.44 м (13H, 4CH3N+ + CH2N+), 3.45-3.56 м (1H, CH2N+), 3.58-3.72 м (1H, CH2N+), 3.76-3.88 м (1H, CH2N+), 4.67, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.08, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.10, 5.20 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.44 т (1H, 3JHH = 4.8 Гц, СH), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.10 с (СH3), 14.23 с (СH3), 22.57 c (CH2), 22.79 c (CH2), 23.20 c (CH2), 25.80 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.81 c (CH2), 32.02 c (CH2), 34.10 c (CH2), 49.58 c (CH3N+), 49.75 c (CH3N+), 51.09 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.95 c (CH2), 62.31 c (CH2), 65.66 c (CH2), 66.32 c (CH2), 101.36 c (CHC4H9), 122.78 c (Cпир), 134.31 c (Cпир), 136.98 c (Cпир), 146.72 c (Cпир), 150.78 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 406.9026, C53H103N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 406.9020.
Пример 36. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-36)
2-трет-Бутил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4ж):
В раствор 3 г (10.2 ммоль) соединения 3ж в 20 мл хлороформа добавляли 0.94 г (11.2 ммоль) гидрокарбоната натрия в 20 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 15 мл хлороформа и добавляли 2.50 г (10.8 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 2.04 г (68 %); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.08 с (9H, 3СH3), 4.45, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 4.67, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 4.73 с (1H, СH), 5.05 с (2H, CH2), 8.11 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 24.31 c (CH3), 35.21 с (C(CH3)3), 40.04 с (CH2Cl), 41.23 с (CH2Cl), 64.24 с (CH2O), 105.74 с (CHC(CH3)3), 129.27 c (Cпир), 131.30 c (Cпир), 140.84 c (Cпир), 144.22 c (Cпир), 150.95 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 290.0715, C13H18Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 290.0709.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-36)
К раствору 0.34 г соединения 4ж (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.48 мл N,N–диметилоктиламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.45 г (64%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 175-177 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.89 м (6H, 2CH 3 C7H14), 1.01 с (9H, C(CH3)3), 1.21-1.43 м (20H, 10CH2), 1.73-1.88 м (4H, 2CH2), 3.33-3.38 м (12H, 4CH3N+), 3.50-3.89 м (4H, 2CH2N+), 4.68, 4.77 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, CH2), 5.11 с (1H, CH), 5.11, 5.32 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.0 Гц, CH2), 5.11, 5.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.19 с (СH3), 22.70 c (CH2), 23.20 c (CH2), 24.45 c (C(CH3)3), 26.42 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.13 c (CH2), 29.17 c (CH2), 29.36 c (CH2), 29.46 (c, CH2), 31.78 c (CH2), 35.15 c (C(CH3)3), 49.66 c (CH3N+), 49.83 c (CH3N+), 50.87 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 61.65 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.72 c (CH2), 66.04 c (CH2), 66.81 c (CH2), 106.36 c (CHC(CH3)3), 123.31 c (Cпир), 135.58 c (Cпир), 136.34 c (Cпир), 145.91 c (Cпир), 151.52 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 266.7457, C33H63N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 266.7455.
Пример 37. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-37)
К раствору 0.33 г соединения 4ж (1.1 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.54 мл N,N–диметилдециламина (2.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.37 г (54%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C9H18), 1.00 с (9H, C(CH3)3), 1.15-1.46 м (28H, 14CH2), 1.68-1.91 м (4H, 2CH2), 3.22-3.46 м (12H, 4CH3N+), 3.50-3.88 м (4H, 2CH2N+), 4.64, 4.77 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, CH2), 5.09 с (1H, CH), 5.09, 5.27 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.10, 5.67 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 с (СH3), 22.76 c (CH2), 23.19 c (CH2), 24.44 c (C(CH3)3), 26.42 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.35 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.51 (c, CH2), 29.55 (c, CH2), 29.57 (c, CH2), 31.92 c (CH2), 31.93 c (CH2), 35.11 c (C(CH3)3), 49.64 c (CH3N+), 49.80 c (CH3N+), 50.79 c (CH3N+), 51.26 c (CH3N+), 61.77 c (CH2), 62.19 c (CH2), 65.65 c (CH2), 65.99 c (CH2), 66.72 c (CH2), 106.26 c (CHC(CH3)3), 123.08 c (Cпир), 135.07 c (Cпир), 136.69 c (Cпир), 146.23 c (Cпир), 151.30 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 294.7772, C37H71N3O2. Вычислено [М-Cl]+ 294.7768.
Пример 38. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-38)
К раствору 0.34 г соединения 4ж (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.63 мл N,N–диметилдодециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.59 г (70%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 181-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C11H22), 1.01 с (9H, C(CH3)3), 1.19-1.41 м (36H, 18CH2), 1.73-1.85 м (4H, 2CH2), 3.28-3.45 м (12H, 4CH3N+), 3.50-3.89 м (4H, 2CH2N+), 4.67, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.11 с (1H, CH), 5.11, 5.32 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.1 Гц, CH2), 5.11, 5.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.25 с (СH3), 22.80 c (CH2), 23.22 c (CH2), 24.46 c (C(CH3)3), 26.44 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.61 (c, CH2), 29.64 c (CH2), 29.71 c (CH2), 32.02 c (CH2), 35.14 c (C(CH3)3), 49.67 c (CH3N+), 49.84 c (CH3N+), 50.85 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 61.69 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.77 c (CH2), 66.04 c (CH2), 66.82 c (CH2), 106.35 c (CHC(CH3)3), 123.27 c (Cпир), 135.52 c (Cпир), 136.38 c (Cпир), 145.93 c (Cпир), 151.50 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 322.8087, C41H79N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 322.8081.
Пример 39. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-39)
К раствору 0.33 г соединения 4ж (1.1 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.69 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.43 г (49%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-181 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C13H26), 1.01 с (9H, C(CH3)3), 1.22-1.41 м (44H, 22CH2), 1.69-1.90 м (4H, 2CH2), 3.32-3.38 м (12H, 4CH3N+), 3.52-3.86 м (4H, 2CH2N+), 4.66, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.11 с (1H, CH), 5.09, 5.33 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.10, 5.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.25 с (СH3), 22.80 c (CH2), 23.20 c (CH2), 23.24 c (CH2), 24.46 c (C(CH3)3), 26.45 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.54 (c, CH2), 29.62 (c, CH2), 29.63 (c, CH2), 29.73 (c, CH2), 29.77 (c, CH2), 29.80 (c, CH2), 32.03 c (CH2), 35.14 c (C(CH3)3), 49.65 c (CH3N+), 49.84 c (CH3N+), 50.85 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 61.79 c (CH2), 62.21 c (CH2), 65.77 c (CH2), 66.04 c (CH2), 66.77 c (CH2), 106.31 c (CHC(CH3)3), 123.15 c (Cпир), 135.24 c (Cпир), 136.57 c (Cпир), 146.11 c (Cпир), 151.39 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 350.8399, C45H87N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 350.8394.
Пример 40. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-40)
К раствору 0.33 г соединения 4ж (1.1 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.77 мл N,N–диметилгексадециламина (2.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.47 г (50%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.01 с (9H, C(CH3)3), 1.17-1.40 м (52H, 26CH2), 1.68-1.94 м (4H, 2CH2), 3.22-3.45 м (12H, 4CH3N+), 3.49-3.87 м (4H, 2CH2N+), 4.65, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.09 с (1H, CH), 5.09, 5.33 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.10, 5.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.5 Гц, CH2), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.25 с (СH3), 22.81 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.23 c (CH2), 24.46 c (C(CH3)3), 26.45 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.54 (c, CH2), 29.63 (c, CH2), 29.64 (c, CH2), 29.73 (c, CH2), 29.78 (c, CH2), 29.82 (c, CH2), 32.04 c (CH2), 35.14 c (C(CH3)3), 49.65 c (CH3N+), 49.84 c (CH3N+), 50.84 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 61.79 c (CH2), 62.20 c (CH2), 65.78 c (CH2), 66.04 c (CH2), 66.77 c (CH2), 106.31 c (CHC(CH3)3), 123.14 c (Cпир), 135.23 c (Cпир), 136.58 c (Cпир), 146.12 c (Cпир), 151.38 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 378.8711, C49H95N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 378.8707.
Пример 41. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-трет-бутил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-41)
К раствору 0.34 г соединения 4ж (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.87 мл N,N–диметилоктадециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.77 г (74%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 184-185 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C17H34), 1.02 с (9H, C(CH3)3), 1.10-1.46 м (60H, 30CH2), 1.69-1.94 м (4H, 2CH2), 3.29-3.50 м (12H, 4CH3N+), 3.49-3.97 м (4H, 2CH2N+), 4.69, 4.82 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, CH2), 5.12 с (1H, CH), 5.11, 5.38 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.13, 5.75 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.27 с (СH3), 22.83 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.26 c (CH2), 24.47 c (C(CH3)3), 26.46 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.65 (c, CH2), 29.66 (c, CH2), 29.75 (c, CH2), 29.80 (c, CH2), 29.84 (c, CH2), 32.06 c (CH2), 35.17 c (C(CH3)3), 49.67 c (CH3N+), 49.87 c (CH3N+), 50.92 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 61.62 c (CH2), 62.16 c (CH2), 65.86 c (CH2), 66.10 c (CH2), 66.93 c (CH2), 106.44 c (CHC(CH3)3), 123.48 c (Cпир), 136.04 c (Cпир), 136.21 c (Cпир), 145.64 c (Cпир), 151.70 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 406.9027, C53H103N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+406.9020.
Пример 42. Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-42)
8-Метил-2-(1-метилпропил)-5-(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 3з):
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 10.4 мл (97.3 ммоль) 2-метилбутаналя в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Маслообразный осадок растворяли в 40 мл хлороформа и к полученному раствору небольшими порциями при перемешивании добавляли 8.8 мл (121.6 ммоль) хлористого тионила. Реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Далее осадок два раза промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали. Выход 10.02 г (80 %); серое кристаллическое вещество; т.пл. 168 °С (с разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 0.94 т (6H, 3JHH = 7.4 Гц, CH 3 СH2СH(СH3)), 1.00-1.02 м (6H, С3H7СH(СH 3 )), 1.25-1.36 м (2H, CH3 СH 2 СH(СH3)), 1.59-1.71 м (2H, СH3 СH 2 СH(СH3)), 1.81-1.90 м (2H, CH3СH2 СH(СH3)), 2.55 с (6H, СH3пир), 4.87, 4.93 (AB-система, 4H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 5.20, 5.31 (AB-система, 4H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.21 д (2H, 3JHH = 4.3 Гц, СH), 8.42 с (2H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 11.18 c (CH3), 11.22 c (CH3), 12.76 c (CH3), 12.87 c (CH3), 14.40 c (CH3), 14.45 c (CH3), 23.26 c (CH2), 23.37 c (CH2), 37.92 c (CH), 37.94 c (CH), 39.06 с (CH2Cl), 63.52 с (CH2O), 102.81 с (CHCH(CH3)C2H5), 102.85 с (CHCH(CH3)C2H5), 130.42 c (Cпир), 133.07 c (Cпир), 135.45 c (Cпир), 143.87 c (Cпир), 143.90 c (Cпир), 149.42 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 256.1104, C13H19ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 256.1099.
2-(втор-Бутил)-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 4з):
В раствор 4.00 г (13.7 ммоль) соединения 3з в 40 мл хлороформа добавляли 1.27 г (15.1 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 40 мл хлороформа и добавляли 3.34 г (14.4 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 2.11 г (53 %); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.98 т (6H, 3JHH = 7.5 Гц, 2СH3), 1.06 д (3H, 3JHH = 6.9 Гц, СH3), 1.08 д (3H, 3JHH = 6.8 Гц, СH3), 1.30-1.42 м (2Н, СH2), 1.63-1.79 м (2Н, СH2), 1.85-1.97 м (2Н, 2СH), 4.44, 4.48 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.1 Гц, 2CH2), 4.65, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.66, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.93-4.95 м (2H, 2СН), 5.02, 5.06 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 15.3 Гц, 2CH2), 8.11 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.48 c (CH3), 11.55 c (CH3), 13.06 c (СH3), 13.16 c (СH3), 23.80 c (СH2), 24.02 c (СH2), 38.79 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.87 с (CHCH(CH3)C2H5), 39.99 с (CH2Cl), 41.12 с (CH2Cl), 63.97 с (CH2O), 103.08 с (CHCH(CH3)C2H5), 103.18 с (CHCH(CH3)C2H5), 129.25 c (Cпир), 140.96 c (CHпир), 145.37 c (Cпир), 145.42 c (Cпир), 148.52 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 290.0713, C13H18Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 290.0709.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (смесь двух диастереомеров) (I-42)
К раствору 0.34 г соединения 4з (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.48 мл N,N–диметилоктиламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.19 г (27%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.82-1.01 м (24H, 8CH3), 1.12-1.90 м (54H, 26CH2 + 2CH), 3.20-3.59 м (26H, 8CH3N+ + CH2N+), 3.61-3.75 м (4H, 2CH2N+), 3.76-3.89 м (2H, CH2N+), 4.65, 4.76 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.4 Гц, 2CH2), 5.09, 5.61 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.14, 5.18 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 15.4 Гц, 2CH2), 5.29 уш м (2H, 2СH), 8.61 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.46 c (СH3), 11.58 c (СH3), 13.13 с (СH3), 13.37 с (СH3), 14.16 с (СH3), 22.67 c (CH2), 23.17 c (CH2), 23.85 c (CH2), 23.97 c (CH2), 26.42 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.14 c (CH2), 29.16 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.43 c (CH2), 31.76 c (CH2), 38.86 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.94 с (CHCH(CH3)C2H5), 49.61 c (CH3N+), 49.75 c (CH3N+), 50.87 c (CH3N+), 50.98 c (CH3N+), 51.34 c (CH3N+), 61.55 c (CH2), 62.14 c (CH2), 65.58 c (CH2), 65.85 c (CH2), 66.51 c (CH2), 66.58 c (CH2), 103.89 c (CHCH(CH3)C2H5), 104.00 c (CHCH(CH3)C2H5), 123.14 c (Cпир), 135.11 c (Cпир), 136.55 c (Cпир), 146.21 c (Cпир), 151.18 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 266.7458, C33H63N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 266.7455.
Пример 43. Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-43)
К раствору 0.34 г соединения 4з (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.56 мл N,N–диметилдециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.43 г (56%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-181 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83 т (12H, 3JHH = 6.3 Гц, 4CH3), 0.91 т (6H, 3JHH = 7.3 Гц, 2CH3), 0.96 д (3H, 3JHH = 7.2 Гц, CH3), 0.98 д (3H, 3JHH = 7.4 Гц, CH3), 1.11-1.88 м (70H, 34CH2 + 2CH), 3.17-3.59 м (26H, 8CH3N+ + CH2N+), 3.60-3.74 м (4H, 2CH2N+), 3.75-3.88 м (2H, CH2N+), 4.63, 4.75 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.4 Гц, 2CH2), 5.07, 5.60 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.2 Гц, 2CH2), 5.14, 5.18 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.0 Гц, 2CH2), 5.26 д (2H, 3JHH = 3.1 Гц, 2СH), 8.60 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.44 c (СH3), 11.55 c (СH3), 13.11 с (СH3), 13.35 с (СH3), 14.17 с (СH3), 22.72 c (CH2), 23.16 c (CH2), 23.83 c (CH2), 23.94 c (CH2), 26.41 c (CH2), 26.44 c (CH2), 29.32 c (CH2), 29.43 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.54 c (CH2), 31.90 c (CH2), 38.83 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.92 с (CHCH(CH3)C2H5), 49.55 c (CH3N+), 49.68 c (CH3N+), 50.82 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.31 c (CH3N+), 61.57 c (CH2), 62.13 c (CH2), 65.52 c (CH2), 65.83 c (CH2), 66.44 c (CH2), 66.50 c (CH2), 103.82 c (CHCH(CH3)C2H5), 103.93 c (CHCH(CH3)C2H5), 123.02 c (Cпир), 134.88 c (Cпир), 136.66 c (Cпир), 146.33 c (Cпир), 151.06 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 294.7772, C37H71N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 294.7768.
Пример 44. Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-44)
К раствору 0.34 г соединения 4з (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.63 мл N,N–диметилдодециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.50 г (60%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (12H, 3JHH = 6.6 Гц, 4CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.4 Гц, 2CH3), 0.97 д (3H, 3JHH = 7.9 Гц, CH3), 0.99 д (3H, 3JHH = 7.7 Гц, CH3), 1.14-1.90 м (86H, 42CH2 + 2CH), 3.27 c (6H, 2CH3N+), 3.31 c (12H, 4CH3N+), 3.33 c (6H, 2CH3N+), 3.44-3.57 м (2H, CH2N+), 3.58-3.73 м (4H, 2CH2N+), 3.74-3.86 м (2H, CH2N+), 4.60, 4.71 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.5 Гц, 2CH2), 5.07, 5.56 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.2 Гц, 2CH2), 5.09, 5.13 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 17.7 Гц, 2CH2), 5.26 д (2H, 3JHH = 4.5 Гц, 2СH), 8.56 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.46 c (СH3), 11.57 c (СH3), 13.13 с (СH3), 13.35 с (СH3), 14.20 с (СH3), 22.75 c (CH2), 23.16 c (CH2), 23.84 c (CH2), 23.96 c (CH2), 26.43 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.68 c (CH2), 31.97 c (CH2), 38.85 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.93 с (CHCH(CH3)C2H5), 49.56 c (CH3N+), 49.69 c (CH3N+), 50.76 c (CH3N+), 50.86 c (CH3N+), 51.33 c (CH3N+), 61.88 c (CH2), 62.26 c (CH2), 65.52 c (CH2), 65.76 c (CH2), 66.37 c (CH2), 66.44 c (CH2), 103.71 c (CHCH(CH3)C2H5), 103.80 c (CHCH(CH3)C2H5), 122.70 c (Cпир), 134.14 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 146.79 c (Cпир), 150.81 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 322.8086, C41H79N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 322.8081.
Пример 45. Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-45)
К раствору 0.34 г соединения 4з (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.71 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.60 г (66%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (12H, 3JHH = 6.3 Гц, 4CH3), 0.96 т (6H, 3JHH = 7.3 Гц, 2CH3), 1.02 д (3H, 3JHH = 8.1 Гц, CH3), 1.04 д (3H, 3JHH = 7.9 Гц, CH3), 1.14-1.95 м (102H, 50CH2+2CH), 3.25-3.90 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.65 с (4H, 2CH2), 5.01-5.35 м (8H, 4CH2+2CH), 5.62 (2А-части 2АВ-систем, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, 2CH2), 8.50 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.50 c (СH3), 11.60 c (СH3), 13.16 с (СH3), 13.39 с (СH3), 14.24 с (СH3), 22.79 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.87 c (CH2), 23.98 c (CH2), 26.45 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.73 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.79 c (CH2), 32.02 c (CH2), 38.89 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.97 с (CHCH(CH3)C2H5), 49.63 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.86 c (CH3N+), 50.94 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.99 c (CH2), 62.30 c (CH2), 65.57 c (CH2), 65.78 c (CH2), 66.47 c (CH2), 103.75 c (CHCH(CH3)C2H5), 103.85 c (CHCH(CH3)C2H5), 122.69 c (Cпир), 134.18 c (Cпир), 137.15 c (Cпир), 146.78 c (Cпир), 150.88 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 350.8399, C45H87N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 350.8394.
Пример 46. Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-46)
К раствору 0.34 г соединения 4з (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.79 мл N,N–диметилгексадециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.62 г (64%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 175-178 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (12H, 3JHH = 6.7 Гц, 4CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.4 Гц, 2CH3), 0.97 д (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH3), 1.00 д (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH3), 1.11-1.46 м (108H, 54CH2), 1.55-1.67 м (2H, 2CH), 1.68-1.89 м (8H, 4CH2), 3.13-3.91 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.65, 4.77 (2AB-системы, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, 2CH2), 5.08, 5.61 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.15, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.0 Гц, 2CH2), 5.28 д (2H, 3JHH = 3.0 Гц, 2СH), 8.61 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.46 c (СH3), 11.57 c (СH3), 13.13 с (СH3), 13.38 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.18 c (CH2), 23.85 c (CH2), 23.96 c (CH2), 26.44 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.79 c (CH2), 32.00 c (CH2), 38.85 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.94 с (CHCH(CH3)C2H5), 49.59 c (CH3N+), 49.71 c (CH3N+), 50.83 c (CH3N+), 50.94 c (CH3N+), 51.30 c (CH3N+), 61.58 c (CH2), 62.15 c (CH2), 65.62 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.51 c (CH2), 66.57 c (CH2), 103.87 c (CHCH(CH3)C2H5), 103.98 c (CHCH(CH3)C2H5), 123.08 c (Cпир), 135.04 c (Cпир), 136.57 c (Cпир), 146.24 c (Cпир), 151.15 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 378.8704, C49H95N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 378.8707.
Пример 47. Получение 5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-(втор-бутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-47)
К раствору 0.34 г соединения 4з (1.2 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.87 мл N,N–диметилоктадециламина (2.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.68 г (65%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 171-174 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (12H, 3JHH = 6.7 Гц, 4CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.3 Гц, 2CH3), 0.97 д (3H, 3JHH = 7.2 Гц, CH3), 0.99 д (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH3), 1.11-1.46 м (124H, 62CH2), 1.54-1.67 м (2H, 2CH), 1.68-1.93 м (8H, 4CH2), 3.03-3.96 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.64, 4.76 (2AB-системы, 2H, 2JHH = - 12.3 Гц, 2CH2), 5.07, 5.60 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.15, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 15.8 Гц, 2CH2), 5.27 д (2H, 3JHH = 1.9 Гц, 2СH), 8.60 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.47 c (СH3), 11.57 c (СH3), 13.13 с (СH3), 13.37 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.18 c (CH2), 23.85 c (CH2), 23.96 c (CH2), 26.44 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.79 c (CH2), 32.00 c (CH2), 38.86 с (CHCH(CH3)C2H5), 38.94 с (CHCH(CH3)C2H5), 49.58 c (CH3N+), 49.71 c (CH3N+), 50.84 c (CH3N+), 50.94 c (CH3N+), 51.31 c (CH3N+), 61.68 c (CH2), 62.19 c (CH2), 65.62 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.48 c (CH2), 66.53 c (CH2), 103.83 c (CHCH(CH3)C2H5), 103.94 c (CHCH(CH3)C2H5), 122.98 c (Cпир), 134.80 c (Cпир), 136.73 c (Cпир), 146.40 c (Cпир), 151.07 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 406.9024, C53H103N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 406.9020.
Пример 48. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-48)
8-Метил-2-пентил-5-(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (промежуточное вещество 3и):
В раствор 1.00 г (4.0 ммоль) соединения 2и в 15 мл хлороформа добавляли 2.0 мл (27.6 ммоль) хлористого тионила. Полученную реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Выход количественный (1.21 г); белое кристаллическое вещество; т.пл. 171 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.88 т (3H, 3JHH = 6.9 Гц, СH 3 (СH2)4), 1.26-1.37 м (4H, СH3 (СH 2 ) 2 (СH2)2), 1.45-1.53 м (2H, СH3(СH2)2 СH 2 СH2), 1.78-1.88 м (2H, СH3(СH2)3 СH 2 ), 2.55 с (3H, СH3пир), 4.88, 4.93 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 5.21, 5.29 (AB-система, 2H, 2JHH = - 17.2 Гц, CH2), 5.35 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СH), 8.44 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 13.87 c (CH3), 14.26 c (CH3 пир), 21.98 c (CH2), 22.50 c (CH2), 30.84 c (CH2), 33.25 c (CH2), 38.99 с (CH2Cl), 63.37 с (CH2O), 100.68 с (CH), 130.57 c (Cпир), 132.78 c (Cпир), 135.72 c (Cпир), 143.66 c (Cпир), 149.37 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 270.1261, C14H21ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 270.1255.
2-Пентил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4и):
В раствор 2.50 г (8.2 ммоль) соединения 3и в 30 мл хлороформа добавляли 0.76 г (9.0 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 25 мл хлороформа и добавляли 1.99 г (8.6 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 0.78 г (31%); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 58°С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.92 т (3H, 3JHH = 6.9 Гц, СH 3 (СH2)4), 1.31-1.41 м (4Н, СH3(СH 2 )4), 1.51-1.62 м (2Н, СH3(СH 2 )4), 1.85-1.97 м (2Н, СH3(СH 2 )4), 4.44, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.1 Гц, CH2), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.01, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 5.2 Гц, СH), 8.13 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.11 c (СH3(СH2)4), 22.65 c (СH3(СH2)4), 23.19 c (СH3(СH2)4), 31.57 с (СH3(СH2)4), 34.16 с (СH3(СH2)4), 39.99 с (CH2Cl), 41.03 с (CH2Cl), 63.81 с (CH2O), 100.75 с (CHC5H11), 129.23 c (Cпир), 141.19 c (Cпир), 141.41 c (Cпир), 145.43 c (Cпир), 148.31 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 304.0871, C14H20Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 304.0866.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-48)
К раствору 0.23 г соединения 4и (0.76 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.31 мл N,N–диметилоктиламина (1.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.26 г (55%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.91 м (9H, 2CH 3 C7H14 + CH 3 C4H8), 1.14-1.47 м (26H, 13CH2), 1.67-1.90 м (6H, 3CH2), 3.22-3.90 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.58 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.13, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.47 уш с (1H, СH), 8.63 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.10 с (СH3), 14.18 с (СH3), 22.66 c (CH2), 22.70 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.43 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.18 c (CH2), 29.20 c (CH2), 29.45 c (CH2), 31.65 (c, CH2), 31.78 (c, CH2), 34.41 c (CH2), 49.63 c (CH3N+), 49.79 c (CH3N+), 51.15 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.60 c (CH2), 62.20 c (CH2), 65.72 c (CH2), 66.47 c (CH2), 101.57 c (CHC5H11), 123.16 c (Cпир), 135.17 c (Cпир), 136.39 c (Cпир), 146.17 c (Cпир), 151.09 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 273.7533, C34H65N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 273.7533.
Пример 49. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-49)
К раствору 0.26 г соединения 4и (0.86 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.41 мл N,N–диметилдециламина (1.71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.33 г (57%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-181 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.91 м (9H, 2CH 3 C9H18 + CH 3 C4H8), 1.13-1.50 м (34H, 17CH2), 1.68-1.90 м (6H, 3CH2), 3.23-3.89 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, CH2), 5.08, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.12, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.46 т (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.62 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.09 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.66 c (CH2), 22.76 c (CH2), 23.20 c (CH2), 23.43 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.56 c (CH2), 31.64 c (CH2), 31.94 (c, CH2), 34.40 c (CH2), 49.60 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.65 c (CH2), 62.22 c (CH2), 65.70 c (CH2), 66.44 c (CH2), 101.52 c (CHC5H11), 123.08 c (Cпир), 134.98 c (Cпир), 136.51 c (Cпир), 146.29 c (Cпир), 151.01 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 301.7852, C38H73N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+301.7846.
Пример 50. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-50)
К раствору 0.23 г соединения 4и (0.76 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.41 мл N,N–диметилдодециламина (1.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.34 г (62%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 7.0 Гц, 2CH 3 C11H22), 0.91 т (3H, 3JHH = 6.6 Гц, CH 3 C4H8), 1.15-1.49 м (42H, 21CH2), 1.69-1.91 м (6H, 3CH2), 3.26-3.90 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.74, 4.82 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.10, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.17, 5.31 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.1 Гц, CH2), 5.49 т (1H, 3JHH = 4.8 Гц, СH), 8.65 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.12 с (СH3), 14.26 с (СH3), 22.68 c (CH2), 22.81 c (CH2), 23.23 c (CH2), 23.45 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.58 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.73 c (CH2), 31.66 (c, CH2), 32.03 (c, CH2), 34.41 c (CH2), 49.66 c (CH3N+), 49.84 c (CH3N+), 51.24 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 61.41 c (CH2), 62.14 c (CH2), 65.78 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.62 c (CH2), 101.70 c (CHC5H11), 123.41 c (Cпир), 135.20 c (Cпир), 135.99 c (Cпир), 145.76 c (Cпир), 151.36 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 329.8160, C42H81N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 329.8159.
Пример 51. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-51)
К раствору 0.26 г соединения 4и (0.86 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.52 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.38 г (57%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 177-178 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.8 Гц, 2CH 3 C13H26), 0.89 т (3H, 3JHH = 6.3 Гц, CH 3 C4H8), 1.09-1.50 м (50H, 25CH2), 1.66-1.89 м (6H, 3CH2), 3.20-3.90 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.68, 4.76 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.3 Гц, CH2), 5.07, 5.55 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.11, 5.21 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.0 Гц, CH2), 5.45 уш с (1H, СH), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.09 с (СH3), 14.22 с (СH3), 22.65 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.20 c (CH2), 23.42 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.78 c (CH2), 31.64 c (CH2), 32.01 c (CH2), 34.40 c (CH2), 49.61 c (CH3N+), 49.74 c (CH3N+), 51.06 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.75 c (CH2), 62.25 c (CH2), 65.67 c (CH2), 66.40 c (CH2), 101.45 c (CHC5H11), 122.96 c (Cпир), 134.70 c (Cпир), 136.68 c (Cпир), 146.46 c (Cпир), 150.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 357.8477, C46H89N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 357.8472.
Пример 52. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-52)
К раствору 0.26 г соединения 4и (0.86 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.58 мл N,N–диметилгексадециламина (1.71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.39 г (54%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 172-175 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 0.91 т (3H, 3JHH = 6.3 Гц, CH 3 C4H8), 1.14-1.54 м (58H, 29CH2), 1.69-1.92 м (6H, 3CH2), 3.21-3.91 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.74, 4.83 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.8 Гц, CH2), 5.11, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 15.9 Гц, CH2), 5.15, 5.29 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.50 уш с (1H, СH), 8.65 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.12 с (СH3), 14.26 с (СH3), 22.68 c (CH2), 22.82 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.45 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.59 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.80 c (CH2), 29.83 c (CH2), 31.67 (c, CH2), 32.05 (c, CH2), 34.42 c (CH2), 49.69 c (CH3N+), 49.86 c (CH3N+), 51.20 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.47 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.76 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.64 c (CH2), 101.68 c (CHC5H11), 123.38 c (Cпир), 135.73 c (Cпир), 136.03 c (Cпир), 145.81 c (Cпир), 151.34 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 385.8790, C50H97N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 385.8785.
Пример 53. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-пентил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-53)
К раствору 0.23 г соединения 4и (0.76 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.56 мл N,N–диметилоктадециламина (1.51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.44 г (65%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 174-175 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.8 Гц, 2CH 3 C17H34), 0.91 т (3H, 3JHH = 6.7 Гц, CH 3 C4H8), 1.13-1.55 м (66H, 33CH2), 1.70-1.93 м (6H, 3CH2), 3.22-4.14 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.76, 4.85 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.11, 5.62 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.18, 5.33 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.1 Гц, CH2), 5.50 т (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.66 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.13 с (СH3), 14.27 с (СH3), 22.68 c (CH2), 22.83 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.45 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.85 c (CH2), 31.66 c (CH2), 32.06 c (CH2), 34.41 c (CH2), 49.67 c (CH3N+), 49.86 c (CH3N+), 51.24 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.37 c (CH2), 62.13 c (CH2), 65.79 c (CH2), 65.91 c (CH2), 66.66 c (CH2), 101.73 c (CHC5H11), 123.50 c (Cпир), 135.82 c (Cпир), 136.05 c (Cпир), 145.60 c (Cпир), 151.45 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 413.9100, C54H105N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 413.9098.
Пример 54. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-54)
8-Метил-2-(1-метилбутил)-5-(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 3к):
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 12.0 мл (96.8 ммоль) 2-метилпентаналя в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Маслообразный осадок растворяли в 40 мл хлороформа и к полученному раствору небольшими порциями при перемешивании добавляли 8.0 мл (110.32 ммоль) хлористого тионила. Реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Далее осадок два раза промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали. Выход 10.50 г (80 %); серое кристаллическое вещество; т.пл. 153 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.91 т (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH 3 С2H4СH(СH3)), 1.00-1.03 м (3H, С3H7СH(СH 3 )), 1.22-1.37 м (2H, CH3 СH 2 СH2СH(СH3)), 1.40-1.52 м (1H, С2H5 СH 2 СH(СH3)), 1.53-1.63 м (1H, CH3СH2 СH 2 СH(СH3)), 1.91-2.01 м (1H, С3H7 СH(СH3)), 2.58 с (3H, СH3пир), 4.90, 4.95 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 5.22, 5.34 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.21 д (1H, 3JHH = 3.8 Гц, СH), 8.46 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:  13.21 c (CH3), 13.26 c (CH3), 14.08 c (CH3), 14.14 c (CH3), 14.17 c (CH3), 19.41 c (CH2), 32.53 c (CH2), 32.65 c (CH2), 36.09 c (CH), 38.95 с (CH2Cl), 63.55 с (CH2O), 103.01 с (CH), 103.03 с (CH), 130.67 c (Cпир), 132.48 c (Cпир), 135.98 c (Cпир), 143.58 c (Cпир), 143.61 c (Cпир), 149.55 c (Cпир), 149.59 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 270.1261, C14H21ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 270.1255.
2-(1-Метилбутил)-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 4к):
В раствор 4.00 г (13.1 ммоль) соединения 3к в 40 мл хлороформа добавляли 1.21 г (14.4 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 40 мл хлороформа и добавляли 3.18 г (13.7 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.80 г (45 %); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.93 т (3H, 3JHH = 7.1 Гц, СH3), 0.94 т (3H, 3JHH = 7.1 Гц, СH3), 1.05 д (3H, 3JHH = 6.6 Гц, СH3), 1.07 д (3H, 3JHH = 6.5 Гц, СH3), 1.21-1.40 м (4Н, 2СH2), 1.41-1.54 м (2Н, СH2), 1.56-1.67 м (2Н, СH2), 1.93-2.05 м (2Н, 2СH), 4.42, 4.46 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.1 Гц, 2CH2), 4.64, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.65, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.92 д (1H, 3JHH = 4.1 Гц, СH), 4.93 д (1H, 3JHH = 4.1 Гц, СH), 5.00, 5.05 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 15.6 Гц, 2CH2), 8.09 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.52 c (CH3), 13.56 c (CH3), 14.33 c (СH3), 14.35 c (СH3), 20.08 с (СH2), 20.10 с (СH2), 33.10 c (СH2), 33.31 c (СH2), 36.94 с (CHCH(CH3)C3H7), 36.99 с (CHCH(CH3)C3H7), 39.98 с (CH2Cl), 41.17 с (CH2Cl), 63.95 с (CH2O), 103.21 с (CHCH(CH3)C3H7), 103.27 с (CHCH(CH3)C3H7), 129.17 c (Cпир), 129.20 c (Cпир), 141.00 c (CHпир), 145.40 c (Cпир), 145.45 c (Cпир), 148.48 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 304.0873, C14H20Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 304.0866.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (смесь двух диастереомеров) (I-54)
К раствору 0.29 г соединения 4к (0.96 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.40 мл N,N–диметилоктиламина (1.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.32 г (54%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 177-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.82-1.00 м (24H, 8CH3), 1.12-1.95 м (58H, 28CH2 + 2CH), 3.16-3.59 м (26H, 8CH3N+ + CH2N+), 3.61-3.75 м (4H, 2CH2N+), 3.76-3.88 м (2H, CH2N+), 4.64, 4.76 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.5 Гц, 2CH2), 5.08, 5.61 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.2 Гц, 2CH2), 5.15, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.7 Гц, 2CH2), 5.25 д (1H, 3JHH = 5.4 Гц, СH), 5.27 д (1H, 3JHH = 4.9 Гц, СH), 8.61 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.55 c (СH3), 13.84 c (СH3), 14.15 с (СH3), 14.37 с (СH3), 14.41 с (СH3), 20.04 c (CH2), 22.66 c (CH2), 23.15 c (CH2), 26.43 c (CH2), 29.14 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.42 c (CH2), 31.75 c (CH2), 33.22 с (CH2), 33.29 с (CH2), 37.07 c (CHCH(CH3)C3H7), 49.58 c (CH3N+), 49.70 c (CH3N+), 50.83 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.51 c (CH2), 62.14 c (CH2), 65.56 c (CH2), 65.86 c (CH2), 66.51 c (CH2), 66.55 c (CH2), 103.98 c (CHCH(CH3)C3H7), 104.12 c (CHCH(CH3)C3H7), 123.08 c (Cпир), 135.00 c (Cпир), 136.60 c (Cпир), 146.28 c (Cпир), 151.11 c (Cпир), 151.16 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 275.7539, C34H65N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 275.7533.
Пример 55. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-55)
К раствору 0.29 г соединения 4к (0.96 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.46 мл N,N–диметилдециламина (1.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.34 г (64%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 177-178 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (12H, 3JHH = 6.5 Гц, 4CH3), 0.88 т (6H, 3JHH = 6.9 Гц, 2CH3), 0.97 д (3H, 3JHH = 7.7 Гц, CH3), 0.99 д (3H, 3JHH = 7.9 Гц, CH3), 1.11-1.92 м (74H, 36CH2 + 2CH), 3.15-3.58 м (26H, 8CH3N+ + CH2N+), 3.60-3.74 м (4H, 2CH2N+), 3.75-3.88 м (2H, CH2N+), 4.63, 4.75 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.3 Гц, 2CH2), 5.07, 5.59 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.2 Гц, 2CH2), 5.14 уш м (4H, 2CH2), 5.26 уш м (2H, 2СH), 8.60 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.56 c (СH3), 13.83 c (СH3), 14.18 с (СH3), 14.36 с (СH3), 14.40 с (СH3), 20.03 c (CH2), 22.73 c (CH2), 23.16 c (CH2), 26.44 c (CH2), 29.33 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.54 c (CH2), 31.90 c (CH2), 33.21 с (CH2), 33.29 с (CH2), 37.06 c (CHCH(CH3)C3H7), 49.59 c (CH3N+), 49.70 c (CH3N+), 50.76 c (CH3N+), 50.87 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.54 c (CH2), 62.16 c (CH2), 65.55 c (CH2), 65.82 c (CH2), 66.53 c (CH2), 66.56 c (CH2), 103.95 c (CHCH(CH3)C3H7), 104.08 c (CHCH(CH3)C3H7), 123.01 c (Cпир), 134.84 c (Cпир), 136.69 c (Cпир), 146.37 c (Cпир), 151.09 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 301.7853, C38H73N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 301.7846.
Пример 56. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-56)
К раствору 0.29 г соединения 4к (0.96 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.52 мл N,N–диметилдодециламина (1.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.37 г (70%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 168-170 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (12H, 3JHH = 6.7 Гц, 4CH3), 0.89 т (6H, 3JHH = 6.9 Гц, 2CH3), 0.98 д (3H, 3JHH = 7.3 Гц, CH3), 1.00 д (3H, 3JHH = 7.6 Гц, CH3), 1.11-1.92 м (90H, 44CH2 + 2CH), 3.20-3.89 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.65, 4.77 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.2 Гц, 2CH2), 5.08, 5.61 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.16 уш м (4H, 2CH2), 5.27 уш м (2H, 2СH), 8.61 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.57 c (СH3), 13.86 c (СH3), 14.22 с (СH3), 14.38 с (СH3), 14.43 с (СH3), 20.05 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.42 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.69 c (CH2), 31.98 c (CH2), 33.23 с (CH2), 33.30 с (CH2), 37.08 c (CHCH(CH3)C3H7), 49.62 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.80 c (CH3N+), 50.90 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.50 c (CH2), 62.15 c (CH2), 65.63 c (CH2), 65.85 c (CH2), 66.59 c (CH2), 66.62 c (CH2), 104.01 c (CHCH(CH3)C3H7), 104.15 c (CHCH(CH3)C3H7), 123.11 c (Cпир), 135.10 c (Cпир), 136.53 c (Cпир), 146.22 c (Cпир), 151.16 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 329.8165, C42H81N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 329.8159.
Пример 57. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-57)
К раствору 0.29 г соединения 4к (0.96 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.58 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.43 г (57%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 174-176 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (12H, 3JHH = 6.7 Гц, 4CH3), 0.90 т (6H, 3JHH = 6.9 Гц, 2CH3), 0.98 д (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH3), 1.00 д (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH3), 1.12-1.95 м (106H, 52CH2 + 2CH), 3.22-3.90 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.65, 4.78 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.4 Гц, 2CH2), 5.08, 5.62 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.2 Гц, 2CH2), 5.15, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.9 Гц, 2CH2), 5.27 д (1H, 3JHH = 5.5 Гц, СH), 5.28 д (1H, 3JHH = 4.8 Гц, СH), 8.61 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.57 c (СH3), 13.87 c (СH3), 14.23 с (СH3), 14.39 с (СH3), 14.43 с (СH3), 20.06 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.78 c (CH2), 32.01 c (CH2), 33.24 с (СH2), 33.32 с (СH2), 37.09 c (CHCH(CH3)C3H7), 49.62 c (CH3N+), 49.74 c (CH3N+), 50.81 c (CH3N+), 50.92 c (CH3N+), 51.34 c (CH3N+), 61.48 c (CH2), 62.15 c (CH2), 65.69 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.63 c (CH2), 66.66 c (CH2), 104.04 c (CHCH(CH3)C3H7), 104.18 c (CHCH(CH3)C3H7), 123.17 c (Cпир), 135.25 c (Cпир), 136.42 c (Cпир), 146.13 c (Cпир), 151.23 c (Cпир), 151.28 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 357.8477, C46H89N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 357.8472.
Пример 58. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-58)
К раствору 0.29 г соединения 4к (0.96 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.65 мл N,N–диметилгексадециламина (1.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.52 г (65%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 176-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (12H, 3JHH = 6.7 Гц, 4CH3), 0.90 т (6H, 3JHH = 6.9 Гц, 2CH3), 0.98 д (3H, 3JHH = 6.9 Гц, CH3), 1.01 д (3H, 3JHH = 7.0 Гц, CH3), 1.12-1.94 м (122H, 60CH2+2CH), 3.20-3.92 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.66, 4.79 (2AB-системы, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, 2CH2), 5.08, 5.62 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.18, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.4 Гц, 2CH2), 5.27 д (1H, 3JHH = 5.9 Гц, СH), 5.28 д (1H, 3JHH = 5.4 Гц, СH), 8.62 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.57 c (СH3), 13.87 c (СH3), 14.23 с (СH3), 14.39 с (СH3), 14.43 с (СH3), 20.06 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.80 c (CH2), 32.01 c (CH2), 33.24 с (СH2), 33.31 с (СH2), 37.09 c (CHCH(CH3)C3H7), 49.60 c (CH3N+), 49.74 c (CH3N+), 50.84 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.33 c (CH3N+), 61.49 c (CH2), 62.15 c (CH2), 65.71 c (CH2), 65.88 c (CH2), 66.60 c (CH2), 104.03 c (CHCH(CH3)C3H7), 104.19 c (CHCH(CH3)C3H7), 123.15 c (Cпир), 135.25 c (Cпир), 136.44 c (Cпир), 146.13 c (Cпир), 151.22 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 385.8792, C50H97N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 385.8785.
Пример 59. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-(1-метилбутил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-59)
К раствору 0.29 г соединения 4к (0.96 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.71 мл N,N–диметилоктадециламина (1.92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.56 г (65%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 171-172 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (12H, 3JHH = 6.7 Гц, 4CH3), 0.89 т (6H, 3JHH = 6.9 Гц, 2CH3), 0.97 д (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH3), 0.99 д (3H, 3JHH = 7.1 Гц, CH3), 1.10-1.92 м (138H, 68CH2+2CH), 3.20-3.90 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.64, 4.77 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.3 Гц, 2CH2), 5.07, 5.60 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.16, 5.17 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.0 Гц, 2CH2), 5.25 д (1H, 3JHH = 5.5 Гц, СH), 5.26 д (1H, 3JHH = 5.0 Гц, СH), 8.61 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.56 c (СH3), 13.84 c (СH3), 14.21 с (СH3), 14.37 с (СH3), 14.42 с (СH3), 20.04 c (CH2), 22.76 c (CH2), 23.17 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.74 c (CH2), 29.79 c (CH2), 31.99 c (CH2), 33.22 с (СH2), 33.30 с (СH2), 37.07 c (CHCH(CH3)C3H7), 49.56 c (CH3N+), 49.69 c (CH3N+), 50.77 c (CH3N+), 50.86 c (CH3N+), 51.32 c (CH3N+), 61.57 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.61 c (CH2), 65.83 c (CH2), 66.51 c (CH2), 66.55 c (CH2), 103.94 c (CHCH(CH3)C3H7), 104.08 c (CHCH(CH3)C3H7), 122.99 c (Cпир), 134.84 c (Cпир), 136.68 c (Cпир), 146.37 c (Cпир), 151.05 c (Cпир), 151.09 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 413.9107, C54H105N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 413.9098.
Пример 60. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-60)
8-Метил-(5-хлорметил)-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (промежуточное вещество 3л):
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 12.0 мл (97.5 ммоль) 2-этилбутаналя в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Маслообразный осадок растворяли в 40 мл хлороформа и к полученному раствору небольшими порциями при перемешивании добавляли 6.6 мл (91.20 ммоль) хлористого тионила. Реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Далее осадок два раза промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали. Выход 12.65 г (96 %); серое кристаллическое вещество; т.пл. 156 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.93 т (6H, 3JHH = 7.4 Гц, (CH 3 СH2)2СH), 1.38-1.51 м (2H, (CH3 СH 2 )2СH), 1.54-1.63 м (2H, (CH3 СH 2 )2СH), 1.66-1.73 м (1H, (CH3СH2)2 СH), 2.57 с (3H, СH3пир), 4.89, 4.95 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 5.23, 5.34 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.32 д (1H, 3JHH = 3.3 Гц, СH), 8.45 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 1.18 c (CH3), 11.27 c (CH3), 14.05 c (CH3пир), 20.23 c (CH2), 38.93 c (CH), 43.95 с (CH2Cl), 63.65 с (CH2O), 102.22 с (CH), 130.72 c (Cпир), 132.34 c (Cпир), 136.16 c (Cпир), 143.53 c (Cпир), 149.68 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 270.1255, C14H21ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 270.1255.
5,8-Бис(хлорметил)-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4л):
В раствор 3.59 г (11.7 ммоль) соединения 3л в 40 мл хлороформа добавляли 1.08 г (12.9 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 30 мл хлороформа и добавляли 2.85 г (12.3 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.30 г (36%); желтое маслообразное вещество. Вещество использовали в следующей реакции без идентификации.
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 304.0871, C14H20Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 304.0866.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-60)
К раствору 0.20 г соединения 4л (0.66 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.27 мл N,N–диметилоктиламина (1.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.15 г (37%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.81-0.92 м (12H, 4CH3), 1.11-2.06 м (29H, 14CH2+CH), 3.18-3.88 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.60, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.06, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.13 уш м (2H, CH2), 5.36 д (1H, 3JHH = 3.9 Гц, СH), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.45 с (СH3), 11.62 с (СH3), 14.13 с (СH3), 20.65 c (CH2), 20.80 c (CH2), 22.64 c (CH2), 23.13 c (CH2), 26.39 c (CH2), 26.42 c (CH2), 29.11 c (CH2), 29.13 c (CH2), 29.36 c (CH2), 29.40 (c, CH2), 31.73 (c, CH2), 44.87 c (CH), 49.51 c (CH3N+), 49.68 c (CH3N+), 50.87 c (CH3N+), 51.34 c (CH3N+), 61.68 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.48 c (CH2), 65.85 c (CH2), 66.38 c (CH2), 103.02 c (CHСH(C2H5)2), 122.81 c (Cпир), 134.36 c (Cпир), 137.03 c (Cпир), 146.67 c (Cпир), 150.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 273.7535, C34H65N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 273.7533.
Пример 61. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-61)
К раствору 0.20 г соединения 4л (0.66 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.31 мл N,N–диметилдециламина (1.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.19 г (44%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 173-174 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.5 Гц, 2CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.3 Гц, 2CH3), 1.14-2.05 м (37H, 18CH2+CH), 3.20-3.88 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.61, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.07, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.13 уш м (2H, CH2), 5.37 д (1H, 3JHH = 4.2 Гц, СH), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.48 с (СH3), 11.64 с (СH3), 14.20 с (СH3), 20.67 c (CH2), 20.84 c (CH2), 22.74 c (CH2), 23.17 c (CH2), 26.43 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.34 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.55 c (CH2), 31.92 (c, CH2), 44.91 c (CH), 49.55 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.88 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 61.84 c (CH2), 62.24 c (CH2), 65.59 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.42 c (CH2), 103.02 c (CHСH(C2H5)2), 122.70 c (Cпир), 134.16 c (Cпир), 137.18 c (Cпир), 146.81 c (Cпир), 150.87 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 301.7848, C38H73N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 301.7846.
Пример 62. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-62)
К раствору 0.20 г соединения 4л (0.66 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.36 мл N,N–диметилдодециламина (1.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.19 г (40%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 169-170 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.4 Гц, 2CH3), 1.14-2.05 м (45H, 22CH2+CH), 3.18-3.89 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.61, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.07, 5.58 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.14 уш м (2H, CH2), 5.38 д (1H, 3JHH = 4.2 Гц, СH), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.47 с (СH3), 11.65 с (СH3), 14.22 с (СH3), 20.67 c (CH2), 20.84 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.18 c (CH2), 26.44 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.42 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.69 c (CH2), 31.99 c (CH2), 44.91 c (CH), 49.57 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.88 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.80 c (CH2), 62.23 c (CH2), 65.64 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.47 c (CH2), 103.06 c (CHСH(C2H5)2), 122.79 c (Cпир), 134.36 c (Cпир), 137.05 c (Cпир), 146.69 c (Cпир), 150.95 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 329.8163, C42H81N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 329.8159.
Пример 63. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-63)
К раствору 0.20 г соединения 4л (0.66 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.40 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.25 г (48%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 170-173 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.3 Гц, 2CH3), 1.12-2.05 м (53H, 26CH2+CH), 3.17-3.91 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.61, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.07, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.12, 5.15 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 5.37 д (1H, 3JHH = 4.1 Гц, СH), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.49 с (СH3), 11.65 с (СH3), 14.22 с (СH3), 20.68 c (CH2), 20.84 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.18 c (CH2), 26.44 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.74 c (CH2), 32.00 c (CH2), 44.92 c (CH), 49.56 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.88 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 61.88 c (CH2), 62.26 c (CH2), 65.64 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.43 c (CH2), 103.02 c (CHСH(C2H5)2), 122.70 c (Cпир), 134.16 c (Cпир), 137.18 c (Cпир), 146.82 c (Cпир), 150.88 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 357.8476, C46H89N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 357.8472.
Пример 64. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-64)
К раствору 0.20 г соединения 4л (0.66 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.44 мл N,N–диметилгексадециламина (1.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.25 г (45%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 156-157 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH3), 0.93 т (6H, 3JHH = 7.2 Гц, 2CH3), 1.13-2.07 м (61H, 30CH2+CH), 3.10-3.93 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.63, 4.75 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.08, 5.60 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.15, 5.17 (AB-система, 2H, 2JHH = - 15.6 Гц, CH2),5.39 д (1H, 3JHH = 3.5 Гц, СH), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.49 с (СH3), 11.66 с (СH3), 14.24 с (СH3), 20.67 c (CH2), 20.85 c (CH2), 22.80 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.45 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.81 c (CH2), 32.03 c (CH2), 44.92 c (CH), 49.60 c (CH3N+), 49.78 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.78 c (CH2), 62.21 c (CH2), 65.72 c (CH2), 65.89 c (CH2), 66.55 c (CH2), 103.12 c (CHСH(C2H5)2), 122.89 c (Cпир), 134.62 c (Cпир), 136.88 c (Cпир), 146.54 c (Cпир), 151.07 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 385.8786, C50H97N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 385.8785.
Пример 65. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-(1-этилпропил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-65)
К раствору 0.20 г соединения 4л (0.66 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.49 мл N,N–диметилоктадециламина (1.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.35 г (59%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 155-158 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH3), 0.92 т (6H, 3JHH = 7.2 Гц, 2CH3), 1.13-2.05 м (69H, 34CH2+CH), 3.18-3.98 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.62, 4.74 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.3 Гц, CH2), 5.08, 5.58 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.14 уш м (2H, CH2), 5.39 д (1H, 3JHH = 3.2 Гц, СH), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.47 с (СH3), 11.65 с (СH3), 14.22 с (СH3), 20.67 c (CH2), 20.83 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.45 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.80 c (CH2), 32.01 c (CH2), 44.90 c (CH), 49.62 c (CH3N+), 49.77 c (CH3N+), 50.89 c (CH3N+), 51.35 c (CH3N+), 61.72 c (CH2), 62.20 c (CH2), 65.66 c (CH2), 65.90 c (CH2), 66.55 c (CH2), 103.11 c (CHСH(C2H5)2), 122.92 c (Cпир), 134.63 c (Cпир), 136.87 c (Cпир), 146.53 c (Cпир), 151.07 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 413.9108, C54H105N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 413.9098.
Пример 66. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-66)
5-(Гидроксиметил)-2-гексил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 2м):
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 10.1 мл (72.6 ммоль) гептаналя в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Осадок последовательно промывали петролейным эфиром, метил-трет-бутиловым эфиром, водным раствором щелочи и высушивали. Выход 7.13 г (55%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 104-105 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 0.87 т (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH 3 (СH2)5), 1.20-1.39 м (6H, СH3 (СH 2 ) 3 (СH2)2), 1.42-1.51 м (2H, СH3(СH2)3 СH 2 СH2), 1.72-1.84 м (2H, СH3(СH2)3СH2 СH 2 ), 2.29 с (3H, СH3пир), 4.38 c (2H, CH2), 4.94 c (2H, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СHС6H13), 5.17 уш с (1H, OH), 7.93 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 13.97 c (CH3), 18.13 c (CH3пир), 22.05 c (CH2), 23.09 c (CH2), 28.43 c (CH2), 31.21 c (CH2), 33.76 c (CH2), 58.19 с (CH2O), 63.41 с (CH2O), 99.31 с (CHС6H13), 126.88 c (Cпир), 130.91 c (Cпир), 138.94 c (Cпир), 145.06 c (Cпир), 146.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 266.1756, C15H24NO3. Вычислено [М+H]+ 266.1751.
2-Гексил-8-метил-5-(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (промежуточное вещество 3м):
В раствор 4.00 г (15.1 ммоль) соединения 2м в 25 мл хлороформа добавляли 8.0 мл (110 ммоль) хлористого тионила. Полученную реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 4.83 г (количественный); серое кристаллическое вещество; т.пл. 157 °С (с разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 0.12 т (3H, 3JHH = 6.8 Гц, СH 3 (СH2)5), 0.50-0.67 м (6H, СH3 (СH 2 ) 3 (СH2)2), 0.71-0.82 м (2H, СH3(СH2)3 СH 2 СH2), 1.07-1.18 м (2H, СH3(СH2)3СH2 СH 2 ), 1.82 с (3H, СH3пир), 3.96, 4.01 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 4.47, 4.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 18.0 Гц, CH2), 4.54 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СHС6H13), 7.57 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 4.86 c (CH3), 4.93 c (CH2), 14.12 c (CH3пир), 14.80 c (CH2), 20.60 c (CH2), 23.36 c (CH2), 25.42 c (CH2), 29.80 с (CH2Cl), 55.58 с (CH2O), 93.59 с (CHС6H13), 123.21 c (Cпир), 123.99 c (Cпир), 130.02 c (Cпир), 135.46 c (Cпир), 142.57 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 284.1417, C15H23ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 284.1412.
2-Гексил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4м):
В раствор 4.50 г (14.1 ммоль) соединения 3м в 70 мл хлороформа добавляли 1.32 г (15.6 ммоль) гидрокарбоната натрия в 60 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 45 мл хлороформа и добавляли 3.48 г (15.0 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.92 г (42%); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 71°С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.90 т (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 1.23-1.40 м (6H, 3CH2), 1.50-1.56 м (2H, CH2), 1.87-2.04 м (2H, CH2), 4.44, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 4.67, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.1 Гц, CH2), 5.01, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 4.7 Гц, СH(С6H13)), 8.04 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 c (CH3), 22.69 c (CH2), 23.48 c (CH2), 29.09 c (CH2), 31.81 c (CH2), 34.20 (c, CH2), 39.97 с (CH2Cl), 40.87 с (CH2Cl), 63.81 с (CH2O), 100.78 с (CHС6H13), 129.32 c (Cпир), 129.40 c (Cпир), 141.04 c (Cпир), 145.36 c (Cпир), 148.37 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 318.1027, C15H22Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 318.1022.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-66)
К раствору 0.27 г соединения 4м (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.35 мл N,N–диметилоктиламина (1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.31 г (58%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 186-187 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.91 м (9H, 2CH 3 C7H14 + CH 3 C5H10), 1.16-1.48 м (28H, 14CH2), 1.70-1.91 м (6H, 3CH2), 3.30-3.90 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.08, 5.54 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.09, 5.20 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.5 Гц, CH2), 5.43 уш с (1H, СH), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 с (СH3), 22.72 c (CH2), 23.25 c (CH2), 23.78 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.21 c (CH2), 29.26 c (CH2), 29.47 c (CH2), 31.81 c (CH2), 31.86 c (CH2), 34.50 c (CH2), 49.84 c (CH3N+), 50.03 c (CH3N+), 51.40 c (CH3N+), 51.56 c (CH3N+), 61.36 c (CH2), 62.16 c (CH2), 65.84 c (CH2), 65.96 c (CH2), 66.77 c (CH2), 101.85 c (CHC6H13), 123.56 c (Cпир), 135.80 c (Cпир), 136.14 c (Cпир), 145.60 c (Cпир), 151.50 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 280.7620, C35H67N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 280.7611.
Пример 67. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2- гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-67)
К раствору 0.27 г соединения 4м (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.40 мл N,N–диметилдециламина (1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.38 г (65%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 184-187 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.90 м (9H, 2CH 3 C9H18 + CH 3 C5H10), 1.19-1.48 м (36H, 18CH2), 1.74-1.86 м (6H, 3CH2), 3.31-3.84 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.82 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.59 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.15, 5.27 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.47 уш с (1H, СH), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.18 с (СH3), 22.70 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.74 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.18 c (CH2), 29.22 c (CH2), 29.24 c (CH2), 29.45 c (CH2), 31.79 c (CH2), 31.84 c (CH2), 34.48 c (CH2), 49.66 c (CH3N+), 49.83 c (CH3N+), 51.18 c (CH3N+), 51.44 c (CH3N+), 61.54 c (CH2), 62.19 c (CH2), 65.76 c (CH2), 65.51 c (CH2), 101.60 c (CHC6H13), 123.21 c (Cпир), 135.30 c (Cпир), 136.32 c (Cпир), 146.10 c (Cпир), 151.14 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 308.7929, C39H75N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 308.7924.
Пример 68. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-68)
К раствору 0.27 г соединения 4м (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.46 мл N,N–диметилдодециламина (1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.39 г (62%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.92 м (9H, 2CH 3 C11H22 + CH 3 C5H10), 1.20-1.48 м (44H, 22СH2), 1.73-1.81 м (6H, 3CH2), 3.30-3.85 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.2 Гц, CH2), 5.08, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.08, 5.19 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.7 Гц, CH2), 5.45 уш с (1H, СH), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 с (СH3), 14.25 с (СH3), 22.71 c (CH2), 22.81 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.75 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.25 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.74 c (CH2), 31.85 c (CH2), 32.02 c (CH2), 34.49 c (CH2), 49.73 c (CH3N+), 49.89 c (CH3N+), 51.19 c (CH3N+), 51.47 c (CH3N+), 61.64 c (CH2), 62.24 c (CH2), 65.73 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.57 c (CH2), 101.61 c (CHC6H13), 123.16 c (Cпир), 135.18 c (Cпир), 136.36 c (Cпир), 146.15 c (Cпир), 151.14 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 336.8241, C43H83N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 336.8237.
Пример 69. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-69)
К раствору 0.27 г соединения 4м (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.51 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.39 г (57%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 184-186 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.91 м (9H, 2CH 3 C13H26 + CH 3 C5H10), 1.23-1.47 м (52H, 26CH2), 1.74-1.84 м (6H, 3CH2), 3.31-3.84 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.71, 4.82 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.09, 5.59 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.14, 5.27 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.5 Гц, CH2), 5.48 уш с (1H, СH), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.20 с (СH3), 14.23 с (СH3), 22.70 c (CH2), 22.78 c (CH2), 23.22 c (CH2), 23.74 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.24 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.58 c (CH2), 31.85 c (CH2), 31.96 c (CH2), 34.48 c (CH2), 49.66 c (CH3N+), 49.82 c (CH3N+), 51.13 c (CH3N+), 51.40 c (CH3N+), 61.48 c (CH2), 62.18 c (CH2), 65.72 c (CH2), 65.79 c (CH2), 66.55 c (CH2), 101.60 c (CHC6H13), 123.26 c (Cпир), 135.44 c (Cпир), 136.20 c (Cпир), 146.00 c (Cпир), 151.20 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 364.8554, C47H91N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 364.8550.
Пример 70. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-70)
К раствору 0.27 г соединения 4м (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.57 мл N,N–диметилгексадециламина (1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.43 г (60%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 183-184 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.91 м (9H, 2CH 3 C15H30 + CH 3 C5H10), 1.23-1.47 м (60H, 30CH2), 1.74-1.84 м (6H, 3CH2), 3.17-3.83 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.80 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.58 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.17, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.2 Гц, CH2), 5.47 уш с (1H, СH), 8.63 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.20 с (СH3), 14.24 с (СH3), 22.70 c (CH2), 22.80 c (CH2), 23.22 c (CH2), 23.74 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.24 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.59 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.73 c (CH2), 31.85 c (CH2), 32.02 c (CH2), 34.48 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 49.81 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.56 c (CH2), 62.21 c (CH2), 65.71 c (CH2), 65.79 c (CH2), 66.52 c (CH2), 101.56 c (CHC6H13), 123.17 c (Cпир), 135.25 c (Cпир), 136.32 c (Cпир), 146.11 c (Cпир), 151.13 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 392.8866, C51H99N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 392.8863.
Пример 71. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-гексил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-71)
К раствору 0.27 г соединения 4м (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.65 мл N,N–диметилоктадециламина (1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.52 г (67%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 187-189 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.91 м (9H, 2CH 3 C17H34 + CH 3 C5H10), 1.10-1.52 м (68H, 34CH2), 1.71-1.87 м (6H, 3CH2), 3.31-3.83 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.71, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.4 Гц, CH2), 5.12, 5.58 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.12, 5.22 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.6 Гц, CH2), 5.50 уш с (1H, СH), 8.61 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 с (СH3), 14.27 с (СH3), 22.72 c (CH2), 22.83 c (CH2), 23.25 c (CH2), 23.74 c (CH2), 26.51 c (CH2), 29.25 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.58 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.69 c (CH2), 29.80 c (CH2), 29.85 c (CH2), 31.86 c (CH2), 32.06 c (CH2), 34.49 c (CH2), 49.75 c (CH3N+), 49.93 c (CH3N+), 51.21 c (CH3N+), 51.44 c (CH3N+), 61.66 c (CH2), 62.26 c (CH2), 65.72 c (CH2), 65.92 c (CH2), 66.66 c (CH2), 101.63 c (CHC6H13), 123.26 c (Cпир), 135.46 c (Cпир), 136.23 c (Cпир), 146.01 c (Cпир), 151.27 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 420.9176, C55H107N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 420.9176.
Пример 72. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-72)
5-(Гидроксиметил)-2-гептил-8-метил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 2н):
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 11.4 мл (72.6 ммоль) октаналя в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Осадок последовательно промывали петролейным эфиром, метил-трет-бутиловым эфиром, водным раствором щелочи и высушивали. Выход 4.60 г (34%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 70-71 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 0.86 т (3H, 3JHH = 6.5 Гц, СH 3 (СH2)6), 1.21-1.35 м (8H, СH3 (СH 2 ) 4 (СH2)2), 1.41-1.52 м (2H, СH3(СH2)4 СH 2 СH2), 1.71-1.83 м (2H, СH3(СH2)4СH2 СH 2 ), 2.29 с (3H, СH3пир), 4.38 д (2H, 3JHH = 4.8 Гц, CH2), 4.94 c (2H, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 4.8 Гц, OH), 5.18 т (1H, 3JHH = 4.9 Гц, CHС7H15), 7.93 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 14.00 c (CH3), 18.13 c (CH3пир), 22.11 c (CH2), 23.14 c (CH2), 28.66 c (CH2), 28.74 c (CH2), 31.24 c (CH2), 33.76 c (CH2), 58.19 с (CH2O), 63.42 с (CH2O), 99.31 с (CHС7H15), 126.88 c (Cпир), 130.91 c (Cпир), 138.94 c (Cпир), 145.05 c (Cпир), 146.91 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 280.1913, C16H26NO3. Вычислено [М+H]+ 280.1907.
2-Гептил-8-метил-5-(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (промежуточное вещество 3н):
В раствор 4.60 г (16.5 ммоль) соединения 2н в 25 мл хлороформа добавляли 9.0 мл (124 ммоль) хлористого тионила. Полученную реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 5.50 г (количественный); серое кристаллическое вещество; т.пл. 157 °С (с разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 0.11 т (3H, 3JHH = 6.9 Гц, СH 3 (СH2)6), 0.47-0.65 м (8H, СH3 (СH 2 ) 4 (СH2)2), 0.72-0.82 м (2H, СH3(СH2)4 СH 2 СH2), 1.08-1.20 м (2H, СH3(СH2)4СH2 СH 2 ), 1.82 с (3H, СH3пир), 3.95, 4.01 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 4.46, 4.51 (AB-система, 2H, 2JHH = - 17.6 Гц, CH2), 4.54 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, CHС7H15), 7.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 14.01 c (CH3пир), 14.84 c (CH3), 22.11 c (CH2), 22.88 c (CH2), 28.61 c (CH2), 28.63 c (CH2), 31.21 c (CH2), 33.34 c (CH2), 39.18 с (CH2Cl), 63.33 с (CH2O), 100.59 с (CHС7H15), 130.17 c (Cпир), 133.78 c (Cпир), 134.88 c (Cпир), 144.14 c (Cпир), 149.14 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 298.1574, C16H25ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 298.1568.
2-Гептил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4н):
В раствор 3 г (9.0 ммоль) соединения 3н в 30 мл хлороформа добавляли 0.84 г (10.0 ммоль) гидрокарбоната натрия в 20 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 15 мл хлороформа и добавляли 2.20 г (9.5 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.68 г (56 %); бежевое кристаллическое вещество; т.пл. 94°С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.89 т (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 1.24-1.42 м (8H, 4CH2), 1.51-1.56 м (2H, CH2), 1.84-1.96 м (2H, CH2), 4.44, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.1 Гц, CH2), 4.66, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.01, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СHС7H15), 8.13 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.25 c (CH3), 22.78 c (CH2), 23.54 c (CH2), 29.29 c (CH2), 29.39 c (CH2), 31.88 c (CH2), 34.22 (c, CH2), 40.02 с (CH2Cl), 41.11 с (CH2Cl), 63.82 с (CH2O), 100.75 с (CHС7H15), 129.15 c (Cпир), 129.20 c (Cпир), 141.26 c (Cпир), 145.47 c (Cпир), 148.30 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 332.1184, C16H24Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 332.1179.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-72)
К раствору 0.28 г соединения 4н (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.35 мл N,N–диметилоктиламина (1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.36 г (65%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 186-187 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.90 м (9H, 2CH 3 C7H14 + CH 3 C6H12), 1.20-1.46 м (30H, 15CH2), 1.74-1.89 м (6H, 3CH2), 3.30-3.87 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.81 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.58 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.13, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.46 уш с (1H, СH), 8.63 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.18 с (СH3), 14.23 с (СH3), 22.71 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.81 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.18 c (CH2), 29.22 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.55 c (CH2), 31.78 c (CH2), 31.80 c (CH2), 31.89 c (CH2), 34.49 c (CH2), 49.66 c (CH3N+), 49.82 c (CH3N+), 51.14 c (CH3N+), 51.43 c (CH3N+), 61.58 c (CH2), 62.21 c (CH2), 65.74 c (CH2), 66.49 c (CH2), 101.57 c (CHC7H15), 123.15 c (Cпир), 135.17 c (Cпир), 136.38 c (Cпир), 146.17 c (Cпир), 151.09 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 287.7691, C36H69N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 287.7689.
Пример 73. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-73)
К раствору 0.25 г соединения 4н (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.35 мл N,N–диметилдециламина (1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.36 г (68%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.90 м (9H, 2CH 3 C9H18 + CH 3 C6H12), 1.17-1.46 м (38H, 19CH2), 1.74-1.83 м (6H, 3CH2), 3.31-3.86 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.71, 4.82 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.08, 5.59 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.15, 5.28 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.46 т (1H, 3JHH = 5.4 Гц, СH), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.22 c (CH2), 23.80 c (CH2), 26.49 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.60 c (CH2), 31.90 c (CH2), 31.95 c (CH2), 34.48 c (CH2), 49.62 c (CH3N+), 49.80 c (CH3N+), 51.14 c (CH3N+), 51.40 c (CH3N+), 61.53 c (CH2), 62.18 c (CH2), 65.72 c (CH2), 65.75 c (CH2), 66.49 c (CH2), 101.57 c (CHC7H15), 123.18 c (Cпир), 135.27 c (Cпир), 136.30 c (Cпир), 146.09 c (Cпир), 151.12 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 315.8009, C40H77N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+315.8002.
Пример 74. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-74)
К раствору 0.28 г соединения 4н (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.46 мл N,N–диметилдодециламина (1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.50 г (78%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-184 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.90 м (9H, 2CH 3 C11H22 + CH 3 C6H12), 1.19-1.48 м (46H, 23CH2), 1.73-1.85 м (6H, 3CH2), 3.30-3.86 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.70, 4.81 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.09, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.13, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.47 уш с (1H, СH), 8.62 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.78 c (CH2), 22.80 c (CH2), 23.22 c (CH2), 23.81 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.73 c (CH2), 31.90 c (CH2), 32.02 c (CH2), 34.49 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 49.81 c (CH3N+), 51.11 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.58 c (CH2), 62.21 c (CH2), 65.70 c (CH2), 65.79 c (CH2), 66.52 c (CH2), 101.56 c (CHC7H15), 123.15 c (Cпир), 135.19 c (Cпир), 136.35 c (Cпир), 146.15 c (Cпир), 151.10 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 343.8321, C44H85N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 343.8315.
Пример 75. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-75)
К раствору 0.25 г соединения 4н (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.45 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.41 г (67%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 184-185 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.90 м (9H, 2CH 3 C13H26 + CH 3 C6H12), 1.23-1.46 м (54H, 27CH2), 1.73-1.86 м (6H, 3CH2), 3.31-3.84 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.71, 4.83 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.09, 5.59 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.15, 5.28 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.8 Гц, CH2), 5.47 т (1H, 3JHH = 5.3 Гц, СH), 8.64 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.78 c (CH2), 22.81 c (CH2), 23.23 c (CH2), 23.81 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.68 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.81 c (CH2), 31.90 c (CH2), 32.04 c (CH2), 34.49 c (CH2), 49.65 c (CH3N+), 49.83 c (CH3N+), 51.14 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.49 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.73 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.56 c (CH2), 101.61 c (CHC7H15), 123.26 c (Cпир), 135.47 c (Cпир), 136.18 c (Cпир), 145.97 c (Cпир), 151.21 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 371.8634, C48H93N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 371.8628.
Пример 76. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-76)
К раствору 0.25 г соединения 4н (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.50 мл N,N–диметилгексадециламина (1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.49 г (74%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 185-187 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.90 м (9H, 2CH 3 C15H30 + CH 3 C6H12), 1.23-1.36 м (62H, 31CH2), 1.76-1.82 м (6H, 3CH2), 3.31-3.87 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.73, 4.86 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.09, 5.61 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.17, 5.31 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.48 т (1H, 3JHH = 5.4 Гц, СH), 8.66 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.25 с (СH3), 22.71 c (CH2), 22.79 c (CH2), 22.82 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.82 c (CH2), 26.51 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.68 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.80 c (CH2), 29.84 c (CH2), 31.91 (c, CH2), 32.05 (c, CH2), 34.49 c (CH2), 49.67 c (CH3N+), 49.86 c (CH3N+), 51.19 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.41 c (CH2), 62.14 c (CH2), 65.76 c (CH2), 65.90 c (CH2), 66.61 c (CH2), 101.66 c (CHC7H15), 123.36 c (Cпир), 135.72 c (Cпир), 136.01 c (Cпир), 145.74 c (Cпир), 151.32 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 399.8948, C52H101N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+399.8941.
Пример 77. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-гептил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-77)
К раствору 0.28 г соединения 4н (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.63 мл N,N–диметилоктадециламина (1.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.61 г (78%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 187-188 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.89 м (9H, 2CH 3 C17H34 + CH 3 C6H12), 1.18-1.46 м (70H, 35CH2), 1.73-1.83 м (6H, 3CH2), 3.29-3.85 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.69, 4.81 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.08, 5.57 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.13, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.46 т (1H, 3JHH = 5.3 Гц, СH), 8.62 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.77 c (CH2), 22.80 c (CH2), 23.22 c (CH2), 23.80 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.69 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.83 c (CH2), 31.90 c (CH2), 32.03 c (CH2), 34.48 c (CH2), 49.62 c (CH3N+), 49.78 c (CH3N+), 51.08 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.62 c (CH2), 62.22 c (CH2), 65.69 c (CH2), 65.77 c (CH2), 66.46 c (CH2), 101.51 c (CHC7H15), 123.07 c (Cпир), 135.03 c (Cпир), 136.45 c (Cпир), 146.24 c (Cпир), 151.04 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 427.9254, C56H109N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 427.9254.
Пример 78. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-78)
8-Метил-5-(хлорметил)-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 3о):
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 11.4 мл (72.9 ммоль) 2-этилгексаналя в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Маслообразный осадок растворяли в 40 мл хлороформа и к полученному раствору небольшими порциями при перемешивании добавляли 8.0 мл (110 ммоль) хлористого тионила. Реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Далее осадок два раза промывали метил-трет-бутиловым эфиром и высушивали. Выход 14.60 г (90 %); серое кристаллическое вещество; т.пл. 120 °С (разл.)
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 0.88 т (3H, 3JHH = 6.5 Гц, CH 3 С3H6СH(СH3СH2)), 0.93 т (3H, 3JHH = 7.4 Гц, С4H9СH(СH 3 СH2)), 1.25-1.62 м (8H, CH3 С 3 H 6 СH(СH3 СH 2 )), 1.69-1.81 м (1H, С4H9 СH(СH3СH2)), 2.56 с (3H, СH3пир), 4.89, 4.94 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 5.22, 5.33 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.31уш с (1H, СH), 8.44 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.:  11.20 c (CH3), 11.34 c (CH3), 13.94 c (CH3), 14.19 c (CH3пир), 20.84 c (CH2), 22.47 c (CH2), 22.53 c (CH2), 27.09 c (CH2), 27.11 c (CH2), 28.60 c (CH2), 28.63 c (CH2), 38.99 c (CH), 42.40 с (CH2Cl), 42.52 с (CH2Cl), 63.64 с (CH2O), 102.27 с (CH), 130.62 c (Cпир), 132.61 c (Cпир), 135.93 c (Cпир), 143.64 c (Cпир), 149.62 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 298.1575, C16H25ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 298.1568.
2-(1-Этилпентил)-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 4о):
В раствор 4.00 г (12.0 ммоль) соединения 3о в 40 мл хлороформа добавляли 1.10 г (13.2 ммоль) гидрокарбоната натрия в 40 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 40 мл хлороформа и добавляли 2.92 г (12.6 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 2.20 г (55 %); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.88-0.94 уш м (6H, 2СH3), 0.98 т (6H, 3JHH = 7.5 Гц, 2СH3), 1.26-1.71 м (16Н, 8СH2), 1.75-1.83 м (2Н, 2СH), 4.44, 4.48 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 12.1 Гц, 2CH2), 4.65, 4.71 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 11.0 Гц, 2CH2), 5.00-5.08 уш м (6H, 2CH2 + 2СН), 8.11 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.52 c (СH3), 11.68 c (СH3), 14.19 c (СH3), 21.31 c (СH2), 21.48 c (СH2), 23.15 c (СH2), 23.20 c (СH2), 27.76 c (СH2), 27.80 c (СH2), 29.33 c (СH2), 29.40 c (СH2), 40.01 с (CH2Cl), 41.12 с (CH2Cl), 43.38 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.47 с (CHCH(C2H5)C4H9), 64.07 с (CH2O), 102.42 с (CHCH(C2H5)C4H9), 102.47 с (CHCH(C2H5)C4H9), 129.29 c (Cпир), 129.39 c (Cпир), 140.92 c (CHпир), 145.44 c (Cпир), 148.64 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 332.1185, C16H24Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 332.1179.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (смесь двух диастереомеров) (I-78)
К раствору 0.37 г соединения 4о (1.11 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.45 мл N,N–диметилоктиламина (2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.46 г (64%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 179-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.82-0.93 м (24H, 8CH3), 1.15-1.89 м (66H, 32CH2 + 2CH), 3.24-3.42 м (24H, 8CH3N+), 3.45-3.60 м (2H, CH2N+), 3.62-3.76 м (4H, 2CH2N+), 3.77-3.89 м (2H, CH2N+), 4.63, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 4.64, 4.80 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.3 Гц, CH2), 5.07, 5.62 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.07, 5.63 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.3 Гц, CH2), 5.19, 5.20 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 17.6 Гц, 2CH2), 5.36 д (1H, 3JHH = 3.8 Гц, СH), 5.37 д (1H, 3JHH = 3.0 Гц, СH), 8.65 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.44 c (СH3), 11.68 c (СH3), 14.15 с (СH3), 21.25 c (CH2), 21.32 c (CH2), 22.66 c (CH2), 23.12 c (CH2), 23.17 c (CH2), 23.23 c (CH2), 26.44 c (CH2), 27.58 c (CH2), 27.98 c (CH2), 29.15 c (CH2), 29.25 c (CH2), 29.38 c (CH2), 29.42 c (CH2), 31.75 c (CH2), 43.36 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.57 с (CHCH(C2H5)C4H9), 49.58 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.92 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 51.38 c (CH3N+), 61.39 c (CH2), 61.46 c (CH2), 62.13 c (CH2), 65.62 c (CH2), 65.93 c (CH2), 66.58 c (CH2), 103.33 c (CHCH(C2H5)C4H9), 123.12 c (Cпир), 135.04 c (Cпир), 136.57 c (Cпир), 146.28 c (Cпир), 151.19 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 287.7695, C36H69N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 287.7689.
Пример 79. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-79)
К раствору 0.37 г соединения 4о (1.11 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.53 мл N,N–диметилдециламина (2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.55 г (71%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.95 м (24H, 8CH3), 1.16-1.91 м (82H, 40CH2 + 2CH), 3.21-3.45 м (24H, 8CH3N+), 3.48-3.61 м (2H, CH2N+), 3.62-3.76 м (4H, 2CH2N+), 3.78-3.90 м (2H, CH2N+), 4.65, 4.83 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.3 Гц, CH2), 4.66, 4.83 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.2 Гц, CH2), 5.08, 5.66 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.08, 5.67 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.21, 5.26 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 18.5 Гц, 2CH2), 5.38 д (1H, 3JHH = 4.2 Гц, СH), 5.40 д (1H, 3JHH = 3.8 Гц, СH), 8.67 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.44 c (СH3), 11.70 c (СH3), 14.19 с (СH3), 14.21 с (СH3), 21.24 c (CH2), 21.33 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.15 c (CH2), 23.21 c (CH2), 23.27 c (CH2), 26.48 c (CH2), 27.58 c (CH2), 28.01 c (CH2), 29.26 c (CH2), 29.36 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.57 c (CH2), 31.94 c (CH2), 43.38 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.59 с (CHCH(C2H5)C4H9), 49.63 c (CH3N+), 49.80 c (CH3N+), 51.00 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 51.38 c (CH3N+), 61.28 c (CH2), 61.34 c (CH2), 62.10 c (CH2), 65.81 c (CH2), 66.00 c (CH2), 66.76 c (CH2), 103.47 c (CHCH(C2H5)C4H9), 123.37 c (Cпир), 135.64 c (Cпир), 136.16 c (Cпир), 145.91 c (Cпир), 151.46 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 315.8009, C40H77N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 315.8002.
Пример 80. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-80)
К раствору 0.37 г соединения 4о (1.11 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.60 мл N,N–диметилдодециламина (2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.53 г (62%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-181 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.93 м (24H, 8CH3), 1.11-1.90 м (98H, 48CH2 + 2CH), 3.18-3.42 м (24H, 8CH3N+), 3.47-3.60 м (2H, CH2N+), 3.61-3.74 м (4H, 2CH2N+), 3.76-3.89 м (2H, CH2N+), 4.62, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 4.63, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.1 Гц, CH2), 5.06, 5.61 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.06, 5.62 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.17, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 15.6 Гц, 2CH2), 5.35 д (1H, 3JHH = 3.6 Гц, СH), 5.37 д (1H, 3JHH = 3.5 Гц, СH), 8.64 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.42 c (СH3), 11.66 c (СH3), 14.15 с (СH3), 14.19 с (СH3), 21.23 c (CH2), 21.30 c (CH2), 22.75 c (CH2), 23.11 c (CH2), 23.18 c (CH2), 23.23 c (CH2), 26.46 c (CH2), 27.56 c (CH2), 27.97 c (CH2), 29.23 c (CH2), 29.34 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.68 c (CH2), 31.97 c (CH2), 43.34 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.55 с (CHCH(C2H5)C4H9), 49.57 c (CH3N+), 49.71 c (CH3N+), 50.86 c (CH3N+), 51.33 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 61.39 c (CH2), 61.46 c (CH2), 62.12 c (CH2), 65.65 c (CH2), 65.91 c (CH2), 66.60 c (CH2), 103.30 c (CHCH(C2H5)C4H9), 123.09 c (Cпир), 135.00 c (Cпир), 136.57 c (Cпир), 146.28 c (Cпир), 151.18 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 343.8321, C44H85N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 343.8315.
Пример 81. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-81)
К раствору 0.37 г соединения 4о (1.11 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.67 мл N,N–диметилтетрадециламина (2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.61 г (67%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.94 м (24H, 8CH3), 1.10-1.90 м (114H, 56CH2 + 2CH), 3.20-3.92 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.63, 4.80 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 11.5 Гц, 2CH2), 5.07, 5.63 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.1 Гц, 2CH2), 5.19, 5.21 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 17.4 Гц, 2CH2), 5.37 уш с (2H, 2СH), 8.65 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.44 c (СH3), 11.68 c (СH3), 14.17 с (СH3), 14.21 с (СH3), 21.24 c (CH2), 21.32 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.13 c (CH2), 23.20 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.57 c (CH2), 27.99 c (CH2), 29.24 c (CH2), 29.35 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.74 c (CH2), 32.00 c (CH2), 43.36 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.57 с (CHCH(C2H5)C4H9), 49.60 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 50.92 c (CH3N+), 51.34 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 61.39 c (CH2), 61.44 c (CH2), 62.13 c (CH2), 65.72 c (CH2), 65.95 c (CH2), 66.66 c (CH2), 103.37 c (CHCH(C2H5)C4H9), 123.17 c (Cпир), 135.19 c (Cпир), 136.46 c (Cпир), 146.19 c (Cпир), 151.26 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 371.8626, C48H93N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 371.8628.
Пример 82. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-82)
К раствору 0.37 г соединения 4о (1.11 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.75 мл N,N–диметилгексадециламина (2.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.70 г (72%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.94 м (24H, 8CH3), 1.11-1.89 м (130H, 64CH2 + 2CH), 3.20-3.40 м (24H, 8CH3N+), 3.41-3.59 м (2H, CH2N+), 3.60-3.75 м (4H, 2CH2N+), 3.76-3.90 м (2H, CH2N+), 4.62, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 4.63, 4.79 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 5.07, 5.61 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.07, 5.62 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.17, 5.18 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 16.4 Гц, 2CH2), 5.34-5.41 уш м (2H, 2СH), 8.64 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.43 c (СH3), 11.67 c (СH3), 14.17 с (СH3), 14.21 с (СH3), 21.23 c (CH2), 21.31 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.13 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.57 c (CH2), 27.98 c (CH2), 29.24 c (CH2), 29.34 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.79 c (CH2), 32.01 c (CH2), 43.36 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.57 с (CHCH(C2H5)C4H9), 49.61 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.86 c (CH3N+), 51.33 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 61.42 c (CH2), 61.48 c (CH2), 62.14 c (CH2), 65.70 c (CH2), 65.91 c (CH2), 66.65 c (CH2), 103.32 c (CHCH(C2H5)C4H9), 123.12 c (Cпир), 135.07 c (Cпир), 136.53 c (Cпир), 146.26 c (Cпир), 151.22 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 399.8946, C52H101N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 399.8941.
Пример 83. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-(1-этилпентил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-83)
К раствору 0.37 г соединения 4о (1.11 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.82 мл N,N–диметилоктадециламина (2.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.69 г (67%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.93 м (24H, 8CH3), 1.01-1.91 м (146H, 72CH2 + 2CH), 3.20-3.42 м (24H, 8CH3N+), 3.45-3.59 м (2H, CH2N+), 3.62-3.75 м (4H, 2CH2N+), 3.76-3.89 м (2H, CH2N+), 4.62, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.5 Гц, CH2), 4.63, 4.78 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.9 Гц, CH2), 5.06, 5.61 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.06, 5.62 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.18, 5.19 (2AB-системы, 4H, 2JHH = - 17.7 Гц, 2CH2), 5.33-5.38 уш м (2H, 2СH), 8.64 с (2H, 2CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 11.44 c (СH3), 11.67 c (СH3), 14.16 с (СH3), 14.21 с (СH3), 21.24 c (CH2), 21.32 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.12 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.24 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.57 c (CH2), 27.98 c (CH2), 29.24 c (CH2), 29.35 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.79 c (CH2), 32.00 c (CH2), 43.36 с (CHCH(C2H5)C4H9), 43.56 с (CHCH(C2H5)C4H9), 49.58 c (CH3N+), 49.73 c (CH3N+), 50.86 c (CH3N+), 51.33 c (CH3N+), 51.36 c (CH3N+), 61.48 c (CH2), 61.53 c (CH2), 62.16 c (CH2), 65.70 c (CH2), 65.91 c (CH2), 66.59 c (CH2), 103.29 c (CHCH(C2H5)C4H9), 123.02 c (Cпир), 134.86 c (Cпир), 136.67 c (Cпир), 146.39 c (Cпир), 151.13 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 427.9262, C56H109N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 427.9254.
Пример 84. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2- октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-84)
2-Октил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4п)
В раствор 3.00 г (8.8 ммоль) соединения 3п в 30 мл хлороформа добавляли 0.82 г (9.7 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 30 мл хлороформа и добавляли 2.14 г (9.3 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.52 г (51%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 84-86 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.89 т (3H, 3JHH = 6.7 Гц, СH3), 1.24-1.44 м (10H, 5CH2), 1.51-1.59 м (2H, CH2), 1.87-1.94 м (2H, CH2), 4.44, 4.48 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.0 Гц, CH2), 4.64, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 5.01, 5.06 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.10 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СHС8H17), 8.13 с (1H, CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.26 c (CH3), 22.82 c (CH2), 23.55 c (CH2), 29.35 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.60 c (CH2), 32.00 c (CH2), 34.25 c (CH2), 40.06 с (CH2Cl), 41.27 с (CH2Cl), 63.83 с (CH2O), 100.73 с (CHС8H17), 128.97 c (Cпир), 129.12 c (Cпир), 141.47 c (Cпир), 145.48 c (Cпир), 148.26 c (Cпир).
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-84)
К раствору 0.25 г соединения 4п (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.29 мл N,N–диметилоктиламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.25 г (53%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 187-188 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.88 м (9H, 2CH 3 C7H14 + CH 3 C7H14), 1.16-1.46 м (30H, 15CH2), 1.69-1.84 м (6H, 3CH2), 2.11-2.61 м (2H, CH2), 3.28-3.83 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.63, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.9 Гц, CH2), 5.07, 5.52 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.08, 5.16 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.44 уш с (1H, СH), 8.57 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.18 с (СH3), 14.23 с (СH3), 22.71 c (CH2), 22.80 c (CH2), 23.19 c (CH2), 23.81 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.18 c (CH2), 29.23 c (CH2), 29.39 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.68 c (CH2), 31.78 c (CH2), 31.81 c (CH2), 31.98 (c, CH2), 34.51 c (CH2), 49.62 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.02 c (CH3N+), 51.46 c (CH3N+), 62.02 c (CH2), 62.37 c (CH2), 65.62 c (CH2), 65.72 c (CH2), 66.32 c (CH2), 101.35 c (CHC8H17), 122.68 c (Cпир), 134.04 c (Cпир), 137.10 c (Cпир), 146.87 c (Cпир), 150.68 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 294.7774, C37H71N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 294.7768.
Пример 85. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2- октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-85)
К раствору 0.25 г соединения 4п (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.35 мл N,N–диметилдециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.33 г (63%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.90 м (9H, 2CH 3 C9H18 + CH 3 C7H14), 1.24-1.45 м (38H, 19CH2), 1.73-1.84 м (6H, 3CH2), 2.15-2.23 м (2H, CH2), 3.29-3.83 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.65, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.08, 5.52 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.08, 5.16 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.45 т (1H, 3JHH = 5.3 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.79 c (CH2), 22.81 c (CH2), 23.23 c (CH2), 23.82 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.59 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.70 c (CH2), 31.97 c (CH2), 32.00 c (CH2), 34.53 c (CH2), 49.68 c (CH3N+), 49.82 c (CH3N+), 51.07 c (CH3N+), 51.47 c (CH3N+), 62.12 c (CH2), 62.41 c (CH2), 65.64 c (CH2), 65.76 c (CH2), 66.40 c (CH2), 101.38 c (CHC8H17), 122.68 c (Cпир), 134.09 c (Cпир), 137.10 c (Cпир), 146.86 c (Cпир), 150.74 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 322.8089, C41H79N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 322.8081.
Пример 86. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2- октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-86)
К раствору 0.25 г соединения 4п (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.39 мл N,N–диметилдодециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.32 г (57%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 182-183 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.89 м (9H, 2CH 3 C11H22 + CH 3 C7H14), 1.19-1.44 м (46H, 23CH2), 1.72-1.85 м (6H, 3CH2), 2.34-2.43 м (2H, CH2), 3.28-3.83 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.65, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.07, 5.52 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.2 Гц, CH2), 5.07, 5.16 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.44 т (1H, 3JHH = 5.4 Гц, СH), 8.56 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.80 c (CH2), 23.22 c (CH2), 23.82 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.68 c (CH2), 29.73 c (CH2), 31.99 c (CH2), 32.02 c (CH2), 34.52 c (CH2), 49.63 c (CH3N+), 49.76 c (CH3N+), 51.01 c (CH3N+), 51.45 c (CH3N+), 62.03 c (CH2), 62.38 c (CH2), 65.62 c (CH2), 65.69 c (CH2), 66.35 c (CH2), 101.35 c (CHC8H17), 122.67 c (Cпир), 134.04 c (Cпир), 137.09 c (Cпир), 146.87 c (Cпир), 150.69 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 350.8403, C45H87N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 350.8394.
Пример 87. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-87)
К раствору 0.25 г соединения 4п (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.44 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.34 г (57%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 180-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.90 м (9H, 2CH 3 C13H26 + CH 3 C7H14), 1.24-1.49 м (54H, 27CH2), 1.74-1.86 м (6H, 3CH2), 2.04-2.07 м (2H, CH2), 3.29-3.84 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.08, 5.52 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.0 Гц, CH2), 5.09, 5.17 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.3 Гц, CH2), 5.45 т (1H, 3JHH = 5.3 Гц, СH), 8.55 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.26 с (СH3), 22.82 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.81 c (CH2), 26.51 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.70 c (CH2), 29.79 c (CH2), 29.83 c (CH2), 32.01 c (CH2), 32.05 c (CH2), 34.54 c (CH2), 49.70 c (CH3N+), 49.86 c (CH3N+), 51.13 c (CH3N+), 51.48 c (CH3N+), 62.20 c (CH2), 62.43 c (CH2), 65.65 c (CH2), 65.84 c (CH2), 66.43 c (CH2), 101.39 c (CHC8H17), 122.67 c (Cпир), 134.11 c (Cпир), 137.10 c (Cпир), 146.85 c (Cпир), 150.78 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 378.8712, C49H95N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 378.8707.
Пример 88. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-88)
К раствору 0.25 г соединения 4п (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.48 мл N,N–диметилгексадециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.40 г (67%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 183-184 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.90 м (9H, 2CH 3 C15H30 + CH 3 C7H14), 1.24-1.47 м (62H, 31CH2), 1.74-1.80 м (6H, 3CH2), 1.96 уш с (2H, CH2), 3.30-3.84 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.66, 4.71 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.09, 5.52 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.09, 5.17 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.5 Гц, CH2), 5.45 т (1H, 3JHH = 5.3 Гц, СH), 8.55 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.27 с (СH3), 22.83 c (CH2), 23.25 c (CH2), 23.81 c (CH2), 26.51 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.70 c (CH2), 29.80 c (CH2), 29.85 c (CH2), 32.02 c (CH2), 32.06 c (CH2), 34.54 c (CH2), 49.72 c (CH3N+), 49.90 c (CH3N+), 51.17 c (CH3N+), 51.50 c (CH3N+), 62.22 c (CH2), 62.44 c (CH2), 65.66 c (CH2), 65.87 c (CH2), 66.45 c (CH2), 101.41 c (CHC8H17), 122.67 c (Cпир), 134.13 c (Cпир), 137.09 c (Cпир), 146.84 c (Cпир), 150.80 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 406.9023, C53H103N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 406.9020.
Пример 89. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-89)
К раствору 0.25 г соединения 4п (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.52 мл N,N–диметилоктадециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.35 г (51%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 185-187 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.90 м (9H, 2CH 3 C17H34 + CH 3 C7H14), 1.25-1.47 м (70H, 35CH2), 1.76-1.88 м (8H, 4CH2), 3.31-3.85 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.68 с (2H, CH2), 5.10, 5.53 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.1 Гц, CH2), 5.10, 5.17 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 5.46 т (1H, 3JHH = 5.1 Гц, СH), 8.55 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.28 с (СH3), 22.83 c (CH2), 23.24 c (CH2), 23.80 c (CH2), 26.50 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.62 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.70 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.81 c (CH2), 29.86 c (CH2), 32.02 c (CH2), 32.06 c (CH2), 34.53 c (CH2), 49.71 c (CH3N+), 49.92 c (CH3N+), 51.22 c (CH3N+), 51.50 c (CH3N+), 62.26 c (CH2), 62.44 c (CH2), 65.67 c (CH2), 65.93 c (CH2), 66.44 c (CH2), 101.42 c (CHC8H17), 122.66 c (Cпир), 134.14 c (Cпир), 137.07 c (Cпир), 146.82 c (Cпир), 150.81 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 434.9342, C57H111N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 434.9333.
Пример 90. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-90)
2-(1-Метилдецил)-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (смесь двух диастереомеров) (промежуточное вещество 4р):
В раствор 4 г (10.2 ммоль) соединения 3р в 20 мл хлороформа добавляли 0.95 г (11.3 ммоль) гидрокарбоната натрия в 20 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 15 мл хлороформа и добавляли 2.50 г (10.8 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.15 г (29%); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2СH3), 1.07 т (6H, 3JHH = 6.5 Гц, 2СH3), 1.19-1.44 м (32H, 16CH2), 1.62-1.67 м (1H, СHСH(СH3)C9H19), 1.96-1.98 м (1H, СHСH(СH3)C9H19), 4.43, 4.47 (2AB-система, 4H, 2JHH = - 12.0 Гц, 2CH2), 4.64, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.65, 4.70 (AB-система, 2H, 2JHH = - 11.0 Гц, CH2), 4.93 д (2H, 3JHH = 4.3 Гц, 2СHСH(СH3)C9H19), 5.03 с (2H, CH2), 5.04 с (2H, CH2), 8.10 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.60 c (CH3), 13.65 c (CH3), 14.26 c (CH3), 22.81 c (CH2), 26.97 c (CH2), 27.01 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.72 c (CH2), 29.93 c (CH2), 29.94 c (CH2), 29.95 c (CH2), 30.94 c (CH2), 31.13 c (CH2), 32.02 с (CH2), 37.21 с (СHСH(СH3)C9H19), 37.27 с (СHСH(СH3)C9H19), 40.04 с (CH2Cl), 41.30 с (CH2Cl), 63.98 с (CH2O), 103.18 с (CHCH(СH3)C9H19), 103.27 с (CHCH(СH3)C9H19), 129.05 c (Cпир), 129.14 c (Cпир), 141.16 c (Cпир), 145.52 c (Cпир), 145.57 c (Cпир), 148.47 c (Cпир).
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (смесь двух диастереомеров) (I-90)
К раствору 0.18 г соединения 4р (0.5 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.20 мл N,N–диметилоктиламина (1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.13 г (39%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 168-170 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85-0.90 м (18H, 2СH3 + 4CH 3 C7H14), 1.01 д (3H, 3JHH = 8.5 Гц, СH3), 1.03 д (3H, 3JHH = 8.2 Гц, СH3), 1.27-1.42 м (64H, 32CH2), 1.58-1.79 м (18H, 8CH2 +2CH), 3.32-3.87 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.65 уш с (4H, 2CH2), 5.03-5.29 м (8H, 4CH2 + 2СH), 5.59-5.65 м (2H, 2CH2), 8.51 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.59 c (СH3), 13.86 c (СH3), 14.19 с (СH3), 14.25 с (СH3), 22.71 c (CH2), 22.81 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.05 c (CH2), 27.11 c (CH2), 29.18 c (CH2), 29.21 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.79 c (CH2), 29.81 c (CH2), 30.06 c (CH2), 30.15 c (CH2), 31.17 c (CH2), 31.80 c (CH2), 32.03 c (CH2), 37.44 c (CHCH(CH3)C9H19), 37.45 c (CHCH(CH3)C9H19), 49.68 c (CH3N+), 49.83 c (CH3N+), 50.85 c (CH3N+), 50.94 c (CH3N+), 51.44 c (CH3N+), 62.02 c (CH2), 62.38 c (CH2), 65.77 c (CH2), 65.81 c (CH2), 66.55 c (CH2), 103.94 c (CHCH(CH3)C9H19), 104.10 c (CHCH(CH3)C9H19), 122.69 c (Cпир), 134.17 c (Cпир), 137.17 c (Cпир), 137.18 c (Cпир), 146.81 c (Cпир), 150.88 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 315.8008, C40H77N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 315.8002.
Пример 91. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-91)
К раствору 0.18 г соединения 4р (0.5 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.23 мл N,N–диметилдециламина (1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.21 г (60%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 172-173 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86-0.89 м (18H, 2СH3 + 4CH 3 C9H18), 1.00-1.06 м (6H, 2СH3), 1.25-1.42 м (80H, 40CH2), 1.54-1.95 м (18H, 8CH2 +2CH), 3.33-3.87 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.64 уш с (4H, 2CH2), 5.00-5.35 м (8H, 4CH2 + 2СH), 5.59-5.69 м (2H, 2CH2), 8.50 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.58 c (CH3), 13.83 c (CH3), 14.21 c (CH3), 22.76 c (CH2), 22.79 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.48 c (CH2), 27.04 c (CH2), 27.10 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.58 c (CH2), 29.79 c (CH2), 30.05 c (CH2), 30.14 c (CH2), 31.16 c (CH2), 31.94 с (CH2), 32.01 с (CH2), 37.43 с (СHСH(СH3)C9H19), 37.45 с (СHСH(СH3)C9H19), 49.64 c (CH3N+), 49.78 c (CH3N+), 50.78 c (CH3N+), 50.87 c (CH3N+), 51.41 c (CH3N+), 61.94 c (CH2), 62.35 c (CH2), 65.68 c (CH2), 65.80 c (CH2), 66.53 c (CH2), 103.92 с (CHCH(СH3)C9H19), 104.07 с (CHCH(СH3)C9H19), 122.70 c (Cпир), 134.13 c (Cпир), 137.17 c (Cпир), 146.84 c (Cпир), 150.86 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 343.8321, C44H85N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 343.8315
Пример 92. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-92)
К раствору 0.18 г соединения 4р (0.5 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.27 мл N,N–диметилдодециламина (1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.22 г (58%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 172-173 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86-0.90 м (18H, 2СH3 + 4CH 3 C11H22), 1.00-1.06 м (6H, 2СH3), 1.17-1.42 м (96H, 48CH2), 1.53-1.88 м (18H, 8CH2 +2CH), 3.33-3.88 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.64 уш с (4H, 2CH2), 5.04-5.30 м (8H, 4CH2 + 2СH), 5.60-5.65 м (2H, 2CH2), 8.48 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.57 c (СH3), 13.81 c (СH3), 14.21 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.18 c (CH2), 26.46 c (CH2), 27.03 c (CH2), 27.08 c (CH2), 29.43 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.63 c (CH2), 29.70 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.80 c (CH2), 30.05 c (CH2), 30.14 c (CH2), 31.14 c (CH2), 31.99 c (CH2), 37.40 c (CHCH(CH3)C9H19), 37.42 c (CHCH(CH3)C9H19), 49.62 c (CH3N+), 49.71 c (CH3N+), 50.67 c (CH3N+), 50.76 c (CH3N+), 51.38 c (CH3N+), 61.85 c (CH2), 62.30 c (CH2), 65.61 c (CH2), 65.75 c (CH2), 66.49 c (CH2), 103.88 c (CHCH(CH3)C9H19), 104.02 c (CHCH(CH3)C9H19), 122.69 c (Cпир), 134.09 c (Cпир), 137.13 c (Cпир), 137.15 c (Cпир), 146.81 c (Cпир), 150.80 c (Cпир), 150.83 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 371.8634, C48H93N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 371.8628.
Пример 93. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-93)
К раствору 0.18 г соединения 4р (0.5 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.29 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.20 г (49%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 172-174 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86-0.90 м (18H, 2СH3 + 4CH 3 C13H26), 1.01-1.05 м (6H, 2СH3), 1.25-1.45 м (112H, 56CH2), 1.51-1.88 м (18H, 8CH2 +2CH), 3.23-3.92 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.63 уш м (4H, 2CH2), 5.00-5.29 (8H, 4CH2 + 2СH), 5.60-5.66 м (2H, 2CH2), 8.48 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.57 c (СH3), 13.81 c (СH3), 14.21 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.18 c (CH2), 26.46 c (CH2), 27.02 c (CH2), 27.08 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.58 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.77 c (CH2), 30.05 c (CH2), 30.14 c (CH2), 31.14 c (CH2), 32.00 c (CH2), 37.39 c (CHCH(CH3)C9H19), 37.42 c (CHCH(CH3)C9H19), 49.62 c (CH3N+), 49.69 c (CH3N+), 50.65 c (CH3N+), 50.75 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 61.85 c (CH2), 62.30 c (CH2), 65.60 c (CH2), 65.75 c (CH2), 66.49 c (CH2), 103.88 c (CHCH(CH3)C9H19), 104.02 c (CHCH(CH3)C9H19), 122.69 c (Cпир), 134.09 c (Cпир), 137.12 c (Cпир), 137.15 c (Cпир), 146.82 c (Cпир), 150.79 c (Cпир), 150.83 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 399.8947, C52H101N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 399.8941.
Пример 94. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-94)
К раствору 0.18 г соединения 4р (0.5 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.33 мл N,N–диметилгексадециламина (1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.24 г (56%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 168-170 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86-0.90 м (18H, 2СH3 + 4CH 3 C15H30), 1.00-1.04 м (6H, 2СH3), 1.16-1.45 м (128H, 64CH2), 1.53-1.93 м (18H, 8CH2 +2CH), 3.32-3.90 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.64 уш с (4H, 2CH2), 5.04-5.29 м (8H, 4CH2 + 2СH), 5.59-5.65 м (2H, 2CH2), 8.49 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.57 c (СH3), 13.81 c (СH3), 14.22 с (СH3), 22.78 c (CH2), 23.19 c (CH2), 26.47 c (CH2), 27.03 c (CH2), 27.08 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.59 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.78 c (CH2), 29.80 c (CH2), 30.05 c (CH2), 30.14 c (CH2), 31.14 c (CH2), 32.01 c (CH2), 37.40 c (CHCH(CH3)C9H19), 37.43 c (CHCH(CH3)C9H19), 49.62 c (CH3N+), 49.72 c (CH3N+), 50.66 c (CH3N+), 50.76 c (CH3N+), 51.37 c (CH3N+), 61.86 c (CH2), 62.30 c (CH2), 65.64 c (CH2), 65.75 c (CH2), 66.50 c (CH2), 66.52 c (CH2), 103.88 c (CHCH(CH3)C9H19), 104.02 c (CHCH(CH3)C9H19), 122.69 c (Cпир), 134.09 c (Cпир), 137.13 c (Cпир), 137.15 c (Cпир), 146.81 c (Cпир), 146.82 c (Cпир), 150.80 c (Cпир), 150.83 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 427.9259, C56H109N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 427.9254.
Пример 95. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-(1-метилдецил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (смесь двух диастереомеров) (I-95)
К раствору 0.18 г соединения 4р (0.5 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.36 мл N,N–диметилоктадециламина (1.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.24 г (52%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 166-169 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.86-0.90 м (18H, 2СH3 + 4CH 3 C17H34), 1.00-1.05 м (6H, 2СH3), 1.18-1.45 м (144H, 72CH2), 1.52-1.95 м (18H, 8CH2 +2CH), 3.32-3.86 м (32H, 8CH3N+ + 4CH2N+), 4.63 уш м (4H, 2CH2), 5.04-5.30 м (8H, 4CH2 + 2СH), 5.60-5.65 м (2H, 2CH2), 8.48 с (2H, 2CH).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 13.58 c (СH3), 13.83 c (СH3), 14.22 с (СH3), 22.79 c (CH2), 23.20 c (CH2), 26.48 c (CH2), 27.04 c (CH2), 27.09 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.49 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.60 c (CH2), 29.67 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.82 c (CH2), 30.06 c (CH2), 30.15 c (CH2), 31.16 c (CH2), 32.02 c (CH2), 37.41 c (CHCH(CH3)C9H19), 37.44 c (CHCH(CH3)C9H19), 49.65 c (CH3N+), 49.75 c (CH3N+), 50.69 c (CH3N+), 50.79 c (CH3N+), 51.39 c (CH3N+), 61.92 c (CH2), 62.23 c (CH2), 65.68 c (CH2), 65.76 c (CH2), 66.53 c (CH2), 103.90 c (CHCH(CH3)C9H19), 104.04 c (CHCH(CH3)C9H19), 122.69 c (Cпир), 134.11 c (Cпир), 137.14 c (Cпир), 137.17 c (Cпир), 146.83 c (Cпир), 150.83 c (Cпир), 150.86 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 455.9571, C60H117N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 455.9567.
Пример 96. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-96)
5-(Гидроксиметил)-2,8-диметил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 2с)
В круглодонной колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, готовили суспензию 10.00 г (48.7 ммоль) пиридоксин гидрохлорида 1, 19.54 г (103 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфокислоты и 13.9 мл (72.6 ммоль) деканона-2 в 140 мл толуола. Реакционную массу кипятили 17 часов, затем растворитель отгоняли в вакууме. Полученный осадок нейтрализовывали раствором 6.08 г (152 ммоль) гидроксида натрия в 100 мл воды. Водный раствор промывали 100 мл хлороформа, хлороформ отделяли и высушивали. Осадок последовательно промывали петролейным эфиром, водным раствором щелочи и высушивали. Выход 12.97 г (87 %); белое кристаллическое вещество; т.пл. 108-109 °С.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) д, м.д.: 0.87 т (3H, 3JHH = 6.8 Гц, СH 3 (СH2)7), 1.22-1.32 м (10H, СH3 (СH 2 ) 5 (СH2)2), 1.42-1.50 м (2H, СH3(СH2)5 СH 2 СH2), 1.47 c (3H, СH3), 1.74-1.83 м (2H, СH3(СH2)6 СH 2 ), 2.36 с (3H, СH3пир), 4.54 c (2H, CH2), 4.91 c (2H, CH2), 7.81 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 13.98 c (CH3), 18.23 c (CH3 пир), 21.92 c (CH3), 22.11 c (CH2), 22.89 c (CH2), 28.63 c (CH2), 28.91 c (CH2), 29.08 c (CH2), 31.29 c (CH2), 37.27 c (CH2), 57.59 с (CH2O), 58.21 с (CH2O), 100.84 с (C(СH3)C8H17), 125.25 c (Cпир), 130.55 c (Cпир), 138.34 c (Cпир), 144.95 c (Cпир), 145.36 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 308.2225, C18H30NO3. Вычислено [М+H]+ 308.2220.
2,8-Диметил-2-октил-5-(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин гидрохлорид (промежуточное вещество 3с)
В раствор 5.00 г (16.27 ммоль) соединения 2с в 30 мл хлороформа добавляли 10.0 мл (138 ммоль) хлористого тионила. Полученную реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 5.90 г (количественный); белое кристаллическое вещество; т.пл. 146 °С (с разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 0.82 т (3H, 3JHH = 6.1 Гц, СH 3 (СH2)7), 1.17-1.29 м (10H, СH3 (СH 2 ) 5 (СH2)2), 1.36-1.44 м (2H, СH3(СH2)5 СH 2 СH2), 1.49 c (3H, СH3), 1.75-1.82 м (2H, СH3(СH2)6 СH 2 ), 2.56 с (3H, СH3пир), 4.96 c (2H, CH2), 5.18 c (2H, CH2), 8.47 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 13.74 c (CH3), 14.03 c (CH3пир), 21.77 c (CH3), 22.17 c (CH2), 22.68 c (CH2), 28.70 c (CH2), 28.91 c (CH2), 29.00 c (CH2), 31.35 c (CH2), 37.08 c (CH2), 38.86 с (CH2Cl), 57.89 с (CH2O), 103.66 с (C(СH3)C8H17), 130.88 c (Cпир), 131.15 c (Cпир), 135.38 c (Cпир), 143.53 c (Cпир), 148.05 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 326.1887, C18H29ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 326.1881.
2-Метил-2-октил-5,8-бис(хлорметил)-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин (промежуточное вещество 4с)
В раствор 4.00 г (11.1 ммоль) соединения 3с в 40 мл хлороформа добавляли 1.02 г (12.1 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 20 мл хлороформа и добавляли 2.69 г (11.6 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.56 г (39%); желтое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.87 т (3H, 3JHH = 6.6 Гц, СH3), 1.23-1.33 м (10H, 5CH2), 1.43-1.56 м (5H, СH3 + CH2), 1.80-184 м (2H, CH2), 4.47 с (2H, CH2), 4.67 с (2H, CH2), 4.94 с (2H, CH2), 8.10 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 c (CH3), 22.10 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.28 c (CH2), 29.31 c (CH2), 29.58 c (CH2), 29.74 c (CH2), 31.95 c (CH2), 38.02 (c, CH2), 40.04 с (CH2Cl), 41.38 с (CH2Cl), 57.98 с (CH2O), 102.55 с (C(CH3)C8H17), 127.71 c (Cпир), 128.86 c (Cпир), 140.53 c (CHпир), 145.79 c (Cпир), 146.63 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М+H]+ 360.1499, C18H28Cl2NO2. Вычислено [М+H]+ 360.1492.
5,8-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний))-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (I-96)
К раствору 0.26 г соединения 4c (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.30 мл N,N–диметилоктиламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.14 г (29%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 156-160 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.82-0.87 м (9H, 3CH 3 C7H14), 1.18-1.44 м (32H, 16CH2), 1.56 с (3H, CH3), 1.71-1.93 м (6H, 3CH2), 3.31-3.38 м (12H, 4CH3N+), 3.52-3.79 м (4H, 2CH2N+), 4.67, 4.74 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.08, 5.32 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.8 Гц, CH2), 5.18, 5.22 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.7 Гц, CH2), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.17 с (СH3), 14.21 с (СH3), 22.03 c (CH2), 22.69 с (СH3), 22.77 c (CH2), 23.15 c (CH2), 23.50 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.19 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.44 c (CH2), 29.74 c (CH2), 29.85 c (CH2), 31.79 c (CH2), 31.97 c (CH2), 39.57 c (CH2), 49.55 c (CH3N+), 49.69 c (CH3N+), 50.91 c (CH3N+), 51.26 c (CH3N+), 59.36 c (CH2), 61.79 c (CH2), 62.31 c (CH2), 65.33 c (CH2), 66.26 c (CH2), 104.01 c (C(СH3)C8H17), 123.09 c (Cпир), 133.18 c (Cпир), 137.02 c (Cпир), 145.66 c (Cпир), 149.68 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 301.7851, C38H73N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 301.7846.
Пример 97. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-97)
К раствору 0.26 г соединения 4c (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.34 мл N,N–диметилдециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.21 г (40%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 164-165 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.88 м (9H, 2CH 3 C9H18 + CH 3 C7H14), 1.18-1.46 м (40H, 20CH2), 1.56 с (3H, CH3), 1.71-1.90 м (6H, 3CH2), 3.16-3.85 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.67, 4.74 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.08, 5.32 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.9 Гц, CH2), 5.18, 5.22 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.8 Гц, CH2), 8.59 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.22 с (СH3), 22.05 c (CH2), 22.77 с (СH3), 23.15 c (CH2), 23.51 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.37 c (CH2), 29.41 c (CH2), 29.51 c (CH2), 29.55 c (CH2), 29.59 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.85 c (CH2), 31.94 c (CH2), 31.98 c (CH2), 39.57 c (CH2), 49.56 c (CH3N+), 49.70 c (CH3N+), 50.91 c (CH3N+), 51.26 c (CH3N+), 59.36 c (CH2), 61.81 c (CH2), 62.32 c (CH2), 65.36 c (CH2), 66.28 c (CH2), 104.02 c (C(СH3)C8H17), 123.09 c (Cпир), 133.19 c (Cпир), 137.00 c (Cпир), 145.65 c (Cпир), 149.69 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 329.8164, C42H81N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 329.8159.
Пример 98. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-98)
К раствору 0.26 г соединения 4c (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.39 мл N,N–диметилдодециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.26 г (46%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 153-157 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84-0.88 м (9H, 2CH 3 C11H22 + CH 3 C7H14), 1.19-1.42 м (48H, 24CH2), 1.57 с (3H, CH3), 1.72-1.94 м (6H, 3CH2), 3.33-3.39 м (12H, 4CH3N+), 3.51-3.80 м (4H, 2CH2N+), 4.70, 4.77 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.10, 5.34 (AB-система, 2H, 2JHH = - 17.0 Гц, CH2), 5.21, 5.26 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.11 c (CH2), 22.80 с (СH3), 23.17 c (CH2), 23.52 c (CH2), 26.48 c (CH2), 29.42 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.73 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.86 c (CH2), 31.99 c (CH2), 32.02 c (CH2), 39.56 c (CH2), 49.56 c (CH3N+), 49.71 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 59.36 c (CH2), 61.70 c (CH2), 62.28 c (CH2), 65.43 c (CH2), 66.34 c (CH2), 104.17 c (C(СH3)C8H17), 123.29 c (Cпир), 133.63 c (Cпир), 136.72 c (Cпир), 145.36 c (Cпир), 149.88 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 357.8477, C46H89N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 357.8472.
Пример 99. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))
-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-99)
К раствору 0.26 г соединения 4c (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.44 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.36 г (59%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 162-163 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.88 м (9H, 2CH 3 C13H26 + CH 3 C7H14), 1.13-1.44 м (56H, 28CH2), 1.56 с (3H, CH3), 1.69-1.91 м (6H, 3CH2), 3.30-3.39 м (12H, 4CH3N+), 3.52-3.78 м (4H, 2CH2N+), 4.68, 4.75 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.08, 5.32 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.9 Гц, CH2), 5.21, 5.25 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 8.60 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 с (СH3), 22.07 c (CH2), 22.78 с (СH3), 23.16 c (CH2), 23.49 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.73 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.79 c (CH2), 29.85 c (CH2), 31.98 c (CH2), 32.01 c (CH2), 39.55 c (CH2), 49.51 c (CH3N+), 49.66 c (CH3N+), 50.93 c (CH3N+), 51.25 c (CH3N+), 59.36 c (CH2), 61.86 c (CH2), 62.31 c (CH2), 65.36 c (CH2), 66.22 c (CH2), 103.99 c (C(СH3)C8H17), 123.02 c (Cпир), 133.09 c (Cпир), 137.08 c (Cпир), 145.73 c (Cпир), 149.67 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 385.8790, C50H97N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 385.8785.
Пример 100. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-100)
К раствору 0.26 г соединения 4c (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.49 мл N,N–диметилгексадециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.41 г (63%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 162-163 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.87 м (9H, 2CH 3 C15H30 + CH 3 C7H14), 1.20-1.41 м (64H, 32CH2), 1.55 с (3H, CH3), 1.70-1.90 м (6H, 3CH2), 3.31-3.37 м (12H, 4CH3N+), 3.51-3.81 м (4H, 2CH2N+), 4.66, 4.73 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.6 Гц, CH2), 5.07, 5.30 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.8 Гц, CH2), 5.17, 5.21 (AB-система, 2H, 2JHH = - 14.3 Гц, CH2), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.22 с (СH3), 22.02 c (CH2), 22.77 с (СH3), 23.15 c (CH2), 23.50 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.45 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.80 c (CH2), 29.84 c (CH2), 31.97 c (CH2), 32.01 c (CH2), 39.55 c (CH2), 49.52 c (CH3N+), 49.65 c (CH3N+), 50.87 c (CH3N+), 51.22 c (CH3N+), 59.33 c (CH2), 61.94 c (CH2), 62.34 c (CH2), 65.31 c (CH2), 66.19 c (CH2), 103.88 c (C(СH3)C8H17), 122.90 c (Cпир), 132.80 c (Cпир), 137.26 c (Cпир), 145.90 c (Cпир), 149.53 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 413.9101, C54H105N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 413.9098.
Пример 101. Получение 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-2-метил-2-октил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорида (I-101)
К раствору 0.26 г соединения 4c (0.7 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.54 мл N,N–диметилоктадециламина (1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.46 г (67%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 162-164 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.83-0.87 м (9H, 2CH 3 C17H34 + CH 3 C7H14), 1.21-1.41 м (72H, 36CH2), 1.55 с (3H, CH3), 1.70-1.91 м (6H, 3CH2), 3.31-3.41 м (12H, 4CH3N+), 3.48-3.82 м (4H, 2CH2N+), 4.66, 4.72 (AB-система, 2H, 2JHH = - 12.7 Гц, CH2), 5.06, 5.30 (AB-система, 2H, 2JHH = - 16.8 Гц, CH2), 5.17, 5.21 (AB-система, 2H, 2JHH = - 13.4 Гц, CH2), 8.57 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.22 с (СH3), 22.02 c (CH2), 22.78 с (СH3), 23.15 c (CH2), 23.49 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.40 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.57 c (CH2), 29.66 c (CH2), 29.75 c (CH2), 29.81 c (CH2), 31.97 c (CH2), 32.01 c (CH2), 39.55 c (CH2), 49.51 c (CH3N+), 49.65 c (CH3N+), 50.89 c (CH3N+), 51.24 c (CH3N+), 59.33 c (CH2), 62.03 c (CH2), 62.37 c (CH2), 65.33 c (CH2), 66.15 c (CH2), 103.83 c (C(СH3)C8H17), 122.79 c (Cпир), 132.61 c (Cпир), 137.39 c (Cпир), 146.03 c (Cпир), 149.47 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 441.9416, C58H113N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 441.9411.
Пример 102. Получение 5’,8’-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорида (I-102)
8-метил-5-(хлорметил)-4H-спиро[[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин-2,1'-циклогексан] гидрохлорид (промежуточное вещество 3т):
В раствор 1.98 г (7.94 ммоль) соединения 2т в 15 мл хлороформа добавляли 4.0 мл (55.2 ммоль) хлористого тионила. Полученную реакционную смесь держали при комнатной температуре в течение 17 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 2.41 г (количественный); белое кристаллическое вещество; т.пл. 200 °С (с разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 1.40-1.87 м (10H, 5СH2), 2.56 с (3H, СH3пир), 4.90 с (2H, CH2), 5.16 с (2H, CH2), 8.42 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13С (100 МГц, ДМСО-d6) д, м.д.: 14.37 c (CH3пир), 21.99 c (CH3), 24.35 c (CH2), 32.66 c (CH2), 38.97 c (CH2Сl), 57.26 с (CH2O), 101.87 с (Cспиро), 130.43 c (Cпир), 132.30 c (Cпир), 134.43 c (Cпир), 144.21 c (Cпир), 147.41 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-Cl]+ 268.1099, C14H19ClNO2. Вычислено [М-Cl]+ 268.1099.
5',8’-Бис(хлорметил)-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] (промежуточное вещество 4т)
В раствор 4 г (13.2 ммоль) соединения 3т в 40 мл хлороформа добавляли 1.22 г (14.5 ммоль) гидрокарбоната натрия в 30 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Органическую часть отделяли, растворитель удаляли в вакууме. Сухой остаток растворяли в 20 мл хлороформа и добавляли 3.21 г (13.8 ммоль) трихлоризоциануровой кислоты. Раствор кипятили 3 часа при перемешивании. Далее охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и отфильтровывали выпавший осадок. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент хлороформ). Выход 1.44 г (36%); коричневое маслообразное вещество.
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 1.42-1.93 м (10H, 5СH2), 4.46 с (2H, CH2), 4.68 с (2H, CH2), 4.94 с (2H, CH2), 8.09 с (1H, CHпир).
5’,8’-(Бис(метилен(N,N-диметил-N-октиламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорид (I-102)
К раствору 0.24 г соединения 4т (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.32 мл N,N–диметилоктиламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.23 г (47%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 161-163 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.82-0.87 м (6H, 2CH 3 C7H14), 1.21-1.42 м (20H, 10CH2), 1.50-1.85 м (12H, 6CH2), 1.97-2.00 м (2H, CH2), 3.34-3.77 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.75 с (2H, CH2), 5.18 с (2H, CH2), 5.24 с (2H, CH2), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.17 с (СH3), 22.44 c (CH2), 22.68 c (CH2), 23.09 c (CH2), 23.15 c (CH2), 24.97 c (CH2), 26.43 c (CH2), 29.17 c (CH2), 29.40 c (CH2), 31.76 c (CH2), 34.10 c (CH2), 49.58 c (CH3N+), 51.14 c (CH3N+), 58.64 c (CH2), 61.59 c (CH2), 62.15 c (CH2), 65.33 c (CH2), 66.23 c (CH2), 103.01 c (Cспиро), 123.09 c (Cпир), 133.53 c (Cпир), 136.91 c (Cпир), 145.44 c (Cпир), 149.68 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 272.7460, C34H63N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 272.7455.
Пример 103. Получение 5’,8’-(бис(метилен(N,N-диметил-N-дециламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорида (I-103)
К раствору 0.24 г соединения 4т (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.37 мл N,N–диметилдециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.27 г (51%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 181-182 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.82-0.87 м (6H, 2CH 3 C9H18), 1.15-1.41 м (28H, 14CH2), 1.53-1.82 м (12H, 6CH2), 1.97-2.01 м (2H, CH2), 3.34-3.77 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.75 с (2H, CH2), 5.18 с (2H, CH2), 5.24 с (2H, CH2), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.21 с (СH3), 22.44 c (CH2), 22.75 c (CH2), 23.10 c (CH2), 23.16 c (CH2), 24.97 c (CH2), 26.44 c (CH2), 29.35 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.52 c (CH2), 29.55 c (CH2), 31.92 c (CH2), 34.10 c (CH2), 49.58 c (CH3N+), 51.12 c (CH3N+), 58.63 c (CH2), 61.61 c (CH2), 62.16 c (CH2), 65.35 c (CH2), 66.24 c (CH2), 103.01 c (Cспиро), 123.07 c (Cпир), 133.52 c (Cпир), 136.90 c (Cпир), 145.44 c (Cпир), 149.68 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 300.7767, C38H71N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 300.7768.
Пример 104. Получение 5’,8’-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорида (I-104)
К раствору 0.24 г соединения 4т (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.42 мл N,N–диметилдодециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.31 г (53%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 177-179 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C11H22), 1.14-1.42 м (36H, 18CH2), 1.53-1.82 м (12H, 6CH2), 1.98-2.02 м (2H, CH2), 3.34-3.76 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.74 с (2H, CH2), 5.18 с (2H, CH2), 5.23 с (2H, CH2), 8.57 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.22 с (СH3), 22.44 c (CH2), 22.77 c (CH2), 23.16 c (CH2), 24.98 c (CH2), 26.45 c (CH2), 29.42 c (CH2), 29.48 c (CH2), 29.54 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.70 c (CH2), 31.99 c (CH2), 34.11 c (CH2), 49.60 c (CH3N+), 51.13 c (CH3N+), 58.63 c (CH2), 61.65 c (CH2), 62.18 c (CH2), 65.37 c (CH2), 66.27 c (CH2), 102.99 c (Cспиро), 123.05 c (Cпир), 133.46 c (Cпир), 136.94 c (Cпир), 145.49 c (Cпир), 149.67 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 328.8089, C42H79N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 328.8081.
Пример 105. Получение 5’,8’-(бис(метилен(N,N-диметил-N-тетрадециламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорида (I-105)
К раствору 0.24 г соединения 4т (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.47 мл N,N–диметилтетрадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.37 г (60%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 177-178 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.84 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C13H26), 1.15-1.40 м (44H, 22CH2), 1.55-1.80 м (12H, 6CH2), 1.96-1.99 м (2H, CH2), 3.33-3.75 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.72 с (2H, CH2), 5.16 с (2H, CH2), 5.22 с (2H, CH2), 8.57 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.20 с (СH3), 22.42 c (CH2), 22.75 c (CH2), 23.13 c (CH2), 24.96 c (CH2), 26.44 c (CH2), 29.43 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.53 c (CH2), 29.61 c (CH2), 29.70 c (CH2), 29.72 c (CH2), 29.75 c (CH2), 31.98 c (CH2), 34.08 c (CH2), 49.56 c (CH3N+), 51.12 c (CH3N+), 58.60 c (CH2), 61.70 c (CH2), 62.18 c (CH2), 65.30 c (CH2), 66.19 c (CH2), 102.88 c (Cспиро), 122.92 c (Cпир), 133.19 c (Cпир), 137.11 c (Cпир), 145.66 c (Cпир), 149.53 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 356.8397, C46H87N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 356.8394.
Пример 106. Получение 5’,8’-(бис(метилен(N,N-диметил-N-гексадециламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорида (I-106)
К раствору 0.24 г соединения 4т (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.52 мл N,N–диметилгексадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.43 г (64%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 178-180 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.7 Гц, 2CH 3 C15H30), 1.14-1.40 м (52H, 26CH2), 1.48-1.82 м (12H, 6CH2), 1.98-2.02 м (2H, CH2), 3.34-3.77 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.75 с (2H, CH2), 5.18 с (2H, CH2), 5.24 с (2H, CH2), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.23 с (СH3), 22.44 c (CH2), 22.79 c (CH2), 23.17 c (CH2), 24.98 c (CH2), 26.46 c (CH2), 29.46 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.64 c (CH2), 29.73 c (CH2), 29.76 c (CH2), 29.80 c (CH2), 32.01 c (CH2), 34.13 c (CH2), 49.60 c (CH3N+), 51.12 c (CH3N+), 58.63 c (CH2), 61.63 c (CH2), 62.17 c (CH2), 65.42 c (CH2), 66.29 c (CH2), 103.04 c (Cспиро), 123.10 c (Cпир), 133.58 c (Cпир), 136.85 c (Cпир), 145.40 c (Cпир), 149.73 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 384.8713, C50H95N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 384.8707.
Пример 107. Получение 5’,8’-(бис(метилен(N,N-диметил-N-октадециламмоний)))-4'H-спиро[циклогекан-1,2'-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин] дихлорида (I-107)
К раствору 0.24 г соединения 4т (0.8 ммоль) в 10 мл этанола добавляли 0.58 мл N,N–диметилоктадециламина (1.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при температуре 70 оС. Растворитель удаляли в вакууме. К сухому остатку добавляли 4 мл ацетона и кипятили в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. Выход 0.37 г (52%); белое кристаллическое вещество; т.пл. 174-176 °С (разл.).
Спектр ЯМР 1H (400 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 0.85 т (6H, 3JHH = 6.6 Гц, 2CH 3 C17H34), 1.12-1.41 м (60H, 30CH2), 1.48-1.87 м (12H, 6CH2), 1.99-2.02 м (2H, CH2), 3.34-3.77 м (16H, 4CH3N+ + 2CH2N+), 4.76 с (2H, CH2), 5.19 с (2H, CH2), 5.25 с (2H, CH2), 8.58 с (1H, CHпир).
Спектр ЯМР 13C (100 МГц, CDCl3) δ, м.д.: 14.24 с (СH3), 22.45 c (CH2), 22.79 c (CH2), 23.17 c (CH2), 24.99 c (CH2), 26.47 c (CH2), 29.47 c (CH2), 29.50 c (CH2), 29.56 c (CH2), 29.65 c (CH2), 29.74 c (CH2), 29.77 c (CH2), 29.81 c (CH2), 32.02 c (CH2), 34.15 c (CH2), 49.62 c (CH3N+), 51.15 c (CH3N+), 58.64 c (CH2), 61.65 c (CH2), 62.18 c (CH2), 65.46 c (CH2), 66.30 c (CH2), 103.06 c (Cспиро), 123.11 c (Cпир), 133.62 c (Cпир), 136.83 c (Cпир), 145.39 c (Cпир), 149.75 c (Cпир).
Масс-спектр (HRMS-ESI): Найдено [М-2Cl]2+ 412.9026, C54H103N3O2. Вычислено [М-2Cl]2+ 412.9020
Пример 108. Исследование антибактериальной активности заявленных четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина in vitro
Измерение антибактериальной активности заявленных соединений проводилось на штаммах Staphylococcus aureus АТСС 29213 (музейный штамм), Staphylococcus epidermidis (клинический изолят), Bacillus subtilis 168 (музейный штамм), Escherichia coli АТСС 25922 (музейный штамм), Klebsiella pneumoniae 1813 (клинический штамм), Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 (музейный штамм). Сравнительная оценка спектра антибактериального действия на эталонных штаммах и клинических изолятах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов проводилась с использованием микрометода определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) методом серийных разведений в бульоне Мюллера-Хинтон [Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04) / М.: Федеральный центр госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с.].
Метод разведения основан на использовании двойных последовательных разведений концентраций заявленных соединений от максимальной к минимальной. При этом в различных концентрациях вносят в жидкую питательную среду (бульон). Оценку роста культур проводят визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест-соединений с ростом культуры без них. Наличие роста микроорганизма в бульоне (помутнение бульона) свидетельствует о том, что данная концентрация заявленного соединения недостаточна, чтобы подавить его жизнеспособность. По мере увеличения концентрации заявленного соединения рост микроорганизма ухудшается.
Первую наименьшую концентрацию заявленного соединения (из серии последовательных разведений), где визуально не определяется бактериальный рост, принято считать минимальной подавляющей концентрацией (МПК).
Для приготовления инокулюма использовали чистую, суточную культуру бактерий, выросших на плотной питательной среде (агаризованная среда Мюллера-Хинтона (МХ)). В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 0.5 по стандарту МакФарланда (1.5⋅108 КОЕ/мл). Затем полученный инокулят разводили до концентрации 107 КОЕ/мл МХ-бульоном. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистота бактериальных штаммов контролировалась перед каждым экспериментом.
В лунки каждого планшета вносили по 100 мкл бульона Мюллера-Хинтон; в первую лунку вносили заявленное соединение в концентрации 128 мкг/мл в объеме 100 мкл и последовательным двукратным разведением доводили его концентрацию до 0.25 мкг/мл. Затем в каждую лунку вносили приготовленный инокулюм, разводя тем самым вдвое концентрацию заявленных соединений (до начальной концентрации 64.0 мкг/мл). Каждое соединение в эксперименте титровали трижды. В качестве контроля включали лунки, не содержащие тестируемых соединений (контроль роста культуры). Кроме того, ставился контроль чистоты питательных сред и растворителей. Планшеты инкубировали в термостате при 36 °С в течение 24 часов.
В качестве препаратов сравнения использовали широко применяемые известные антисептические средства – мирамистин, бензалкония хлорид и хлоргексидин. Также в качестве препарата сравнения заявителем было использовано ранее полученное соединение - 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (прототип) [Антисептическое лекарственное средство. Патент РФ №2641309 от 17.01.2018, дата приоритета от 24.07.2017 / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова].
Как видно из представленных в Таблице 1 данных, ряд из заявленных соединений (I-14, I-19, I-31, I-37, I-49, I-67, I-72, I-79, I-84 и I-96) обладают существенно большей антибактериальной активностью в сравнении с препаратами сравнения и 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлоридом (прототип) в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Cоединения I-3, I-8, I-20, I-25, I-32, I-38, I-43, I-48, I-55, I-61, I-66, I-73, I-78, I-90, I-97 и I-103 обладали сопоставимой активностью с препаратами сравнения и прототипом на штаммах грамположительных бактерий, а на штаммах грамотрицательных бактерий превосходили их.
Для соединений I-3, I-14, I-19, I-31, I-37, I-49, I-67, I-73, I-79, I-84, I-90 и I-96 было проведено углубленное исследование антибактериальной активности на клинических штаммах микроорганизмов (Staphylococcus haemolyticus 837 MRSH, Staphylococcus aureus 967 MRSA, Staphylococcus aureus 983 MRSA, Staphylococcus aureus 25, Staphylococcus intermedius 1143 MRSI, Staphylococcus aureus 2020 MRSA, Moraxella sp. 764, Moraxella sp. 765, Moraxella sp. 829, Acinetobacter spp. 1, Acinetobacter spp. 3, Pseudomonas spp. 5, Pseudomonas spp. 6, Klebsiella spp. 11, Klebsiella spp. 12, Proteus spp. 17), результаты представленны в Таблице 2. В качестве препаратов сравнения использовались мирамистин, бензалкония хлорид и хлоргексидин, а также 5,8-(бис(метилен(N,N-диметил-N-додециламмоний))-2-этил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин дихлорид (прототип). Наиболее активными из полученных соединений оказались соединения I-49, I-67, I-79, I-84, I-90 и I-96, чья активность превосходила хлоргексидин, бензалкония хлорид и мирамистин и была сопоставимой с прототипом. Соединения I-3, I-31, I-37 и I-73 обладали, в целом, сопоставимой с бензалконием хлоридом антибактериальной активностью. При этом, они были существенно более активны чем мирамистин и хлоргексидин, но несколько уступали прототипу по антибактериальной активности.
Пример 109. Исследование противогрибковой активности заявленных четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина in vitro
Исследование противогрибковой активности соединений I-3, I-14, I-19, I-31, I-37, I-49, I-67, I-72, I-79, I-84, I-90 и I-96 in vitro проводили в соответствии c [Микологическое исследование объектов окружающей среды и определение противогрибковой активности различных веществ (Методические рекомендации №2). / СПб.: ГОУ ДПО СПбМАПО НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина, ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава. 2008. – 16 с]. Тестируемые штаммы: Candida albicans PKПГY-401/NCTC- 885-653 (эталонный), Fusarium oxysporum КМ-19 (клинический), Aspergillus niger ВКМ F-1119 (эталонный), Trichophyton rubrum №1336 (клинический).
Изучение противогрибковой активности веществ in vitro проводили в жидкой питательной среде (глюкозный бульон Сабуро) в биологических пробирках методом 2-х кратных серийных разведений. В пробирках готовили три параллельных ряда разведений исследуемого вещества следующим способом: жидкую среду Сабуро разливали стерильно по 3 мл в каждую пробирку; в первую пробирку ряда наливали 4.5 мл. Всего в ряду использовали 14 пробирок; из них последняя контрольная. В качестве стандартной навески брали 25 мг испытуемого вещества и растворяли в 10 мл дистиллированной воды. Таким образом, исходное разведение содержало испытуемое вещество в концентрации 2500 мкг/мл. Затем 0.5 мл этого разведения вносили в первую пробирку ряда (с 4.5 мл среды), разводя тем самым концентрацию вещества еще в 10 раз. Следовательно, первая пробирка ряда содержала 250 мкг/мл испытуемого вещества. Затем из первой пробирки брали по 3 мл раствора и переносили его во вторую пробирку, тщательно продув, затем снова брали 3 мл раствора уже из второй пробирки и переносили в третью пробирку и т.д.; из предпоследней пробирки 3 мл выливали. В последнюю пробирку, как в контрольную, вещество не вносили. Таким образом, получали следующие разведения в мкг/мл: 250; 125; 62.5; 31.2; 15.6; 7.8; 3.9; 1,9. Оценку роста культур проводили первоначально визуально, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест - соединений с ростом культуры без них. Наличие роста микроорганизма в жидкой среде (помутнение или образования мицелия) свидетельствовало о том, что данная концентрация испытуемого вещества недостаточна, чтобы подавить его жизнеспособность. Первую наименьшую концентрацию вещества (из серии последовательных разведений), где визуально не определялся или подавлялся рост грибов, считали минимальной подавляющей концентрацией (МПК).
Для приготовления инокулюма использовали чистые, 2-5 суточные культуры дрожжевых и мицелиальных грибов соответственно, выросшие на плотной питательной среде Сабуро. Инокулят для засева готовили по-разному, в зависимости от вида грибов. Так, дрожжевые культуры Candida albicans готовили путем смыва культуры с агарового косяка. Культуры мицелиальных грибов Fusarium oxysporum, Aspergillus niger, Trichophyton rubrum предварительно растирали в ступке. В стерильном изотоническом растворе хлорида натрия готовили взвесь микроорганизмов, доводя плотность инокулюма до 2 млрд. по стандарту МакФарланда (2⋅108 КОЕ/мл) учитывая, что величина грибковых элементов примерно в 10 раз превышает величину бактерий. Полученный инокулят разводили до концентрации 103 КОЕ/мл для дрожжевых грибов и 104 КОЕ/мл для мицелиальных. Инокулюм использовали в течение 15 минут после приготовления; чистоту грибковых штаммов контролировали перед каждым экспериментом.
В пробирки с тремя параллельными рядами разведений исследуемого вещества (как описано выше) и в контрольные пробирки в отсутствии испытуемых веществ оттитрованной пипеткой, содержащей 25 капель в 1 мл, вносили по одной капле взвеси инокулюма. После засева штатив энергично встряхивали и помещали в термостат с температурой 27 0С на 2-4 суток для дрожжевых грибов и 7-14 суток для мицелиальных грибов, соответственно.
Оценку роста культур проводили визуально, применяя ступенчатую шкалу, сравнивая рост микроорганизмов в присутствии изучаемых тест - соединений с ростом культуры без них.
0 = оптическая прозрачность, полное визуально отсутствие роста;
1 = слабый рост (25% от уровня контроля);
2 = существенное подавление роста (50% от уровня контроля);
3 = слабое подавление роста (75% от уровня контроля);
4= отсутствие подавление роста.
За МПК принимали минимальную концентрацию исследуемых соединений, обеспечивающую полное подавление видимого роста исследуемых штаммов микроорганизмов (шкала роста = 0).
Как видно из представленных в таблице 3 данных, соединения I-14, I-19, I-31, I-79 и I-90 превосходили по своей активности мирамистин, хлоргексидин и бензалкония хлорид и обладали сопоставимой с прототипом противогрибковой активностью. Соединения I-3, I-37, I-49, I-67, I-84 и I-96 обладали сопоставимой активностью с мирамистином и превосходили по активности хлоргексидин.
Пример 110. Исследование цитотоксичности заявленных четвертичных аммониевых соединений на основе производных пиридоксина in vitro
Цитотоксичность наиболее активных из заявленных соединений (I-3, I-14, I-19, I-31, I-37, I-49, I-67, I-72, I-79, I-84, I-90 и I-96), в отношении условно-нормальных первичных фибробластов, выделенных из кожи человека, в сопоставлении с коммерческими антисептиками препаратами сравнения - хлоргексидином, бензалкония хлоридом, мирамистином, а также прототипом. Исследование включало в себя пролиферативный МТТ-тест с последующим построением кривой доза-эффект и определения концентраций полумаксимального ингибирования роста условно-нормальных клеток (СС50).
Клетки фибробластов кожи человека (HSF, 2 млн. клеток), выделенные у условно-здорового донора культивировалась в 25 см2 флаконах в среде α-МЕМ с добавлением 10 %-ной эмбриональной телячьей сыворотки, L-глутамина и 1 % пенициллина-стрептомицина, в атмосфере 5% СО2 при 37 °С. При достижении 80-90 % конфлюентности клетки переносили в 75 см2 флакон и культивировали в стандартных условиях (в атмосфере 5 % СО2 при 37°С) непрерывно. Для получения клеточной суспензии монослой клеток трипсинизировали с последующей инактивацией трипсина добавлением среды α-MEM с сывороткой. Подсчёт концентрации клеток проводили в камере Неубайера после окраски клеток 0.4 %-ным раствором трипанового синего. В эксперименте использовали суспензии с количеством жизнеспособных клеток не менее 90 %. Цитотоксичность соединений на культуре фибробластов кожи оценивали с использованием MTT-реагента (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид).
Клетки (10 тыс. клеток в лунке) культивировали в 180 мкл питательной среды в стандартных условиях в 96-луночном планшете в течение суток (для их прикрепления к поверхности дна лунки). Далее добавляли 20 мкл раствора изучаемых соединений и препаратов сравнения в различных концентрациях в лунку с культуральной средой и клетками и инкубировали в стандартных условиях в течение 72 часов. Далее среду с препаратами заменяли на питательную среду (80 мкл) с добавлением по 20 мкл МТТ-реагента (5 мг/мл в фосфатно-солевом буфере), инкубировали в течение 2 часов, затем среду удаляли и вносили 100 мкл ДМСО. По истечении 10 минут измеряли оптическую плотность клеточных растворов при 550 нм (референтная длина волны – 700 нм) на планшетном ридере TECAN (Швейцария). Далее рассчитывали концентрацию полумаксимального ингибирования роста клеток (CС50), принимая жизнеспособность клеток в контрольных лунках за 100%. Результаты представляли в процентном отношении к контролю, который не обрабатывали исследуемыми препаратами. Для препаратов строили кривую «доза-эффект» и определяли величины СC50 с помощью программного обеспечения OriginPro8. Исследования в одинаковых условиях приводили трижды. Результаты исследования представлены в таблице 4.
По результатам исследования цитотоксической активности можно сделать вывод, что все исследованные соединения обладали сопоставимыми значениями цитотоксичности c прототипом и были менее токсичными по сравнению с хлоридом бензалкония.
Таким образом, из описанного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнуты поставленные цели и заявленный технический результат, а именно - созданы новые соединения общей формулы (I), содержащие в своем составе как фрагмент природного соединения (пиридоксина, входящего в группу витамина В6), так и четвертичные аммониевые фрагменты, обладающие высокой антибактериальной и антимикотической активностью, с целью расширения арсенала известных средств указанного назначения.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», так как может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

Claims (110)

1. Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина общей формулы (I)
Figure 00000004
где R1=R2=H; R3=C8H17
R1=R2=H; R3=C10H21
R1=R2=H; R3=C12H25
R1=R2=H; R3=C14H29
R1=R2=H; R3=C16H33
R1=R2=H; R3=C18H37
R1=H; R2=CH3; R3=C8H17
R1=H; R2=CH3; R3=C10H21
R1=H; R2=CH3; R3=C12H25
R1=H; R2=CH3; R3=C14H29
R1=H; R2=CH3; R3=C16H33
R1=H; R2=CH3; R3=C18H37
R1=H; R2=C2H5; R3=C8H17
R1=H; R2=C2H5; R3=C10H21
R1=H; R2=C2H5; R3=C14H29
R1=H; R2=C2H5; R3=C16H33
R1=H; R2=C2H5; R3=C18H37
R1=H; R2=C3H7; R3=C8H17
R1=H; R2=C3H7; R3=C10H21
R1=H; R2=C3H7; R3=C12H25
R1=H; R2=C3H7; R3=C14H29
R1=H; R2=C3H7; R3=C16H33
R1=H; R2=C3H7; R3=C18H37
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C8H17
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C10H21
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C12H25
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C14H29
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C16H33
R1=H; R2=CH(CH3)2; R3=C18H37
R1=H; R2=C4H9; R3=C8H17
R1=H; R2=C4H9; R3=C10H21
R1=H; R2=C4H9; R3=C12H25
R1=H; R2=C4H9; R3=C14H29
R1=H; R2=C4H9; R3=C16H33
R1=H; R2=C4H9; R3=C18H37
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C8H17
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C10H21
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C12H25
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C14H29
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C16H33
R1=H; R2=C(CH3)3; R3=C18H37
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C8H17
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C10H21
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C12H25
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C14H29
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C16H33
R1=H; R2=CH(CH3)C2H5; R3=C18H37
R1=H; R2=C5H11; R3=C8H17
R1=H; R2=C5H11; R3=C10H21
R1=H; R2=C5H11; R3=C12H25
R1=H; R2=C5H11; R3=C14H29
R1=H; R2=C5H11; R3=C16H33
R1=H; R2=C5H11; R3=C18H37
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C8H17
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C10H21
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C12H25
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C14H29
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C16H33
R1=H; R2=CH(CH3)C3H7; R3=C18H37
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C8H17
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C10H21
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C12H25
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C14H29
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C16H33
R1=H; R2=CH(C2H5)C2H5; R3=C18H37
R1=H; R2=C6H13; R3=C8H17
R1=H; R2=C6H13; R3=C10H21
R1=H; R2=C6H13; R3=C12H25
R1=H; R2=C6H13; R3=C14H29
R1=H; R2=C6H13; R3=C16H33
R1=H; R2=C6H13; R3=C18H37
R1=H; R2=C7H15; R3=C8H17
R1=H; R2=C7H15; R3=C10H21
R1=H; R2=C7H15; R3=C12H25
R1=H; R2=C7H15; R3=C14H29
R1=H; R2=C7H15; R3=C16H33
R1=H; R2=C7H15; R3=C18H37
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C8H17
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C10H21
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C12H25
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C14H29
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C16H33
R1=H; R2=CH(C2H5)C4H9; R3=C18H37
R1=H; R2=C8H17; R3=C8H17
R1=H; R2=C8H17; R3=C10H21
R1=H; R2=C8H17; R3=C12H25
R1=H; R2=C8H17; R3=C14H29
R1=H; R2=C8H17; R3=C16H33
R1=H; R2=C8H17; R3=C18H37
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C8H17
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C10H21
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C12H25
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C14H29
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C16H33
R1=H; R2=CH(CH3)C9H19; R3=C18H37
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C8H17
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C10H21
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C12H25
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C14H29
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C16H33
R1=CH3; R2=C8H17; R3=C18H37
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C8H17
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C10H21
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C12H25
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C14H29
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C16H33
R1+R2=-(CH2)5-; R3=C18H37.
2. Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина по п.1, обладающие антибактериальной и антимикотической активностью.
RU2020115107A 2020-04-29 2020-04-29 Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами RU2731999C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020115107A RU2731999C1 (ru) 2020-04-29 2020-04-29 Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020115107A RU2731999C1 (ru) 2020-04-29 2020-04-29 Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2731999C1 true RU2731999C1 (ru) 2020-09-09

Family

ID=72421971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020115107A RU2731999C1 (ru) 2020-04-29 2020-04-29 Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2731999C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2778507C1 (ru) * 2021-12-17 2022-08-22 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Четвертичные аммониевые соединения на основе 3-гидроксипиридина, обладающие антибактериальной активностью

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3408359A (en) * 1965-10-21 1968-10-29 Merck & Co Inc 7-methyl-8-hydroxy-1, 4-dihydro-o-dioxin(4, 5-c)pyridine
RU2561281C1 (ru) * 2014-09-16 2015-08-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей
RU2641309C1 (ru) * 2017-07-24 2018-01-17 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антисептическое лекарственное средство
RU2666544C1 (ru) * 2018-05-23 2018-09-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3408359A (en) * 1965-10-21 1968-10-29 Merck & Co Inc 7-methyl-8-hydroxy-1, 4-dihydro-o-dioxin(4, 5-c)pyridine
RU2561281C1 (ru) * 2014-09-16 2015-08-27 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей
RU2641309C1 (ru) * 2017-07-24 2018-01-17 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Антисептическое лекарственное средство
RU2666544C1 (ru) * 2018-05-23 2018-09-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHTYRLIN N. V. et al., New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity, Medicinal *
SHTYRLIN N. V. et al., Regioisomeric oximes and thiosemicarbazones derived from 6-substituted pyridoxines, Science Direct, 2012, v. 22, p. 169-170. *
SHTYRLIN N. V. et al., Regioisomeric oximes and thiosemicarbazones derived from 6-substituted pyridoxines, Science Direct, 2012, v. 22, p. 169-170. SHTYRLIN N. V. et al., New quaternary ammonium pyridoxine derivatives: synthesis and antibacterial activity, Medicinal Chemistry Research, 2017, v. 26, no. 12, p. 3188-3202. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2778507C1 (ru) * 2021-12-17 2022-08-22 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Четвертичные аммониевые соединения на основе 3-гидроксипиридина, обладающие антибактериальной активностью
RU2795265C1 (ru) * 2022-10-07 2023-05-02 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот, обладающие антибактериальной активностью
RU2811203C1 (ru) * 2023-11-17 2024-01-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пентаэритрита и пиридоксина, обладающие антибактериальной активностью

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11634449B2 (en) Macrolides and methods of their preparation and use
DE69623745T2 (de) Derivate von DC 107
DE69033335T2 (de) DC-88A-Derivate
US20230109357A1 (en) 14-membered ketolides and methods of their preparation and use
AU6691198A (en) Steroid derived antibiotics
BR112021009536A2 (pt) derivado de imidazol
US10683318B2 (en) Scalable synthesis of reduced toxicity derivative of amphotericin B
RU2731999C1 (ru) Бис-аммониевые соединения на основе пиридоксина, обладающие антибактериальными и антимикотическими свойствами
RU2561281C1 (ru) Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей
CN113573779A (zh) C10-亚烷基取代的13元大环内酯及其用途
US20170042923A1 (en) Reduced toxicity molecular conjugates of anti-fungal agents
RU2607522C1 (ru) Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6
CA2711725C (fr) Synthese de nouveaux derives de neamine et leur utilisation comme agents antibacteriens
RU2795265C1 (ru) Четвертичные аммониевые соединения на основе производных пиридоксина и жирных карбоновых кислот, обладающие антибактериальной активностью
CN117106004A (zh) 三萜皂苷化合物及其制备方法及应用
EP4219504A1 (en) Macrocyclic tlr7 agonist, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
JPS5883690A (ja) アミノシクリト−ル抗生物質スペクチノマイシン類似体およびその製造方法
US20240262856A1 (en) Novel spinosyn compounds
WO2012062996A1 (fr) Derives de 6-amino-6-desoxyglucosamine et leur utilisation comme agents antibacteriens
Vortman et al. Bactericidal and Fungicidal Activity of Polyetherguanidinium Chloride
CA3216243A1 (en) Novel spinosyn prodrugs
WO1993002076A1 (en) 1,2-dithiolane compound
KR0157612B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
AXUNDOVA SYNTHESIS OF NEW OF BICYCLIC ANALOGUES OF AZASUGARS AND INVESTIGATION OF THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY
MXPA00008737A (en) Steroid derived antibiotics