RU2664180C2 - Маркеры ответа опухолевых клеток на противораковую терапию - Google Patents
Маркеры ответа опухолевых клеток на противораковую терапию Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664180C2 RU2664180C2 RU2015148638A RU2015148638A RU2664180C2 RU 2664180 C2 RU2664180 C2 RU 2664180C2 RU 2015148638 A RU2015148638 A RU 2015148638A RU 2015148638 A RU2015148638 A RU 2015148638A RU 2664180 C2 RU2664180 C2 RU 2664180C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mir
- tumor
- antitumor drug
- cancer
- drug
- Prior art date
Links
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title claims description 93
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 title 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 379
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 365
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 288
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 163
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 175
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 claims description 127
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 88
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 61
- 108091053417 miR-885 stem-loop Proteins 0.000 claims description 34
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 32
- 108091051828 miR-122 stem-loop Proteins 0.000 claims description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 30
- 108091066112 miR-122-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 30
- 108091057488 miR-122-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 30
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 claims description 30
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims description 30
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 24
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 108091080309 miR-483 stem-loop Proteins 0.000 claims description 23
- 108091057431 miR-30d stem-loop Proteins 0.000 claims description 22
- 108091090925 miR-30d-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 22
- 108091059135 miR-429 stem-loop Proteins 0.000 claims description 21
- 108091072761 miR-598 stem-loop Proteins 0.000 claims description 21
- 108091089534 miR-708 stem-loop Proteins 0.000 claims description 21
- 108091053561 miR-101-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 20
- 108091057662 miR-1972-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 20
- 108091063863 miR-1972-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 20
- 108091063796 miR-206 stem-loop Proteins 0.000 claims description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 108091088515 miR-197 stem-loop Proteins 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 108091048782 miR-501 stem-loop Proteins 0.000 claims description 15
- 108091057331 miR-509 stem-loop Proteins 0.000 claims description 15
- 108091091880 miR-509-1 stem-loop Proteins 0.000 claims description 15
- 108091051359 miR-509-2 stem-loop Proteins 0.000 claims description 15
- 108091038238 miR-509-3 stem-loop Proteins 0.000 claims description 15
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 14
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 11
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 11
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 141
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 78
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 49
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 105
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- -1 rRNA Proteins 0.000 description 57
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 30
- 108091033783 miR-153 stem-loop Proteins 0.000 description 29
- 108091049679 miR-20a stem-loop Proteins 0.000 description 29
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 28
- 108091030817 miR-20a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 28
- 108091086627 miR-20a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 28
- 108091069790 miR-20a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 28
- 108091061917 miR-221 stem-loop Proteins 0.000 description 28
- 108091033331 miR-503 stem-loop Proteins 0.000 description 28
- 108091032902 miR-93 stem-loop Proteins 0.000 description 28
- 108091028159 miR-92a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 27
- 108091030787 miR-647 stem-loop Proteins 0.000 description 25
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 23
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 22
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 21
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 19
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 17
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 17
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 16
- 108091074057 miR-16-1 stem-loop Proteins 0.000 description 16
- 108091086416 miR-192 stem-loop Proteins 0.000 description 16
- 108091092825 miR-24 stem-loop Proteins 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 108091025237 miR-1208 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091031326 miR-15b stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091056204 miR-16-2 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091081505 miR-190 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091086834 miR-190-2 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091048857 miR-24-1 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091047483 miR-24-2 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091060033 miR-298 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091030944 miR-588 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091041759 miR-622 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 108091049896 miR-629 stem-loop Proteins 0.000 description 15
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 14
- 108091007700 MIR543 Proteins 0.000 description 14
- 108091080933 Mir-192/215 microRNA precursor Proteins 0.000 description 14
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 14
- 108091063986 let-7f stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091029710 let-7f-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091041587 let-7f-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091064157 miR-106a stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091041195 miR-106a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091051053 miR-106a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091045790 miR-106b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091035155 miR-10a stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091084882 miR-10a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091044581 miR-1238 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091030503 miR-1260 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091046552 miR-1260a stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091062133 miR-1265 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091082516 miR-1267 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091091207 miR-127 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091030660 miR-1468 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091083308 miR-155 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091091301 miR-155-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091041686 miR-155-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091092591 miR-181a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091074194 miR-181b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091038599 miR-181b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091061809 miR-181b-3 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091065212 miR-190b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091037787 miR-19b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091028067 miR-19b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091091434 miR-19b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091045665 miR-202 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091039792 miR-20b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091055878 miR-20b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091027746 miR-20b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091088730 miR-215 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091035591 miR-23a stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091023402 miR-26a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091050195 miR-302b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091082689 miR-302b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091089412 miR-302b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091063344 miR-30b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091089005 miR-329 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091090692 miR-337 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091068963 miR-361 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091062637 miR-367 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091036633 miR-370 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091043953 miR-373 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091087125 miR-376a stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091073138 miR-376a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091024291 miR-378 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091025661 miR-378a stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091050135 miR-382 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091030938 miR-424 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091081444 miR-503-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091023262 miR-503-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091053329 miR-510 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091057485 miR-515-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091029052 miR-515-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091024525 miR-515-3 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091040524 miR-518a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091028747 miR-518a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091045883 miR-518a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091050322 miR-518a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091044445 miR-518f stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091036604 miR-518f-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091080798 miR-518f-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091029517 miR-520h stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091063385 miR-526b stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091076271 miR-543 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091037006 miR-548h-1 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091028705 miR-548h-2 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091024683 miR-548h-3 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091041881 miR-548h-4 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091050095 miR-548h-5 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091028939 miR-621 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091066725 miR-623 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091024127 miR-634 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091029509 miR-802 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108091092836 miR-887 stem-loop Proteins 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 108091047499 miR-1271 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091026331 miR-214 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091048888 miR-214-1 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091078347 miR-214-2 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091035552 miR-214-3 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091079021 miR-27a stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091043371 miR-27a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091043187 miR-30a stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091029750 miR-30a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091030035 miR-30a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 108091035240 miR-518c stem-loop Proteins 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 11
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 11
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 10
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 8
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 7
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 7
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 7
- 101000984551 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Blk Proteins 0.000 description 7
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 7
- 102100027053 Tyrosine-protein kinase Blk Human genes 0.000 description 7
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 6
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 6
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 102100038103 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 4 Human genes 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 108010058716 transglutaminase 4 Proteins 0.000 description 4
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 3
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 3
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin-C1 Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 238000001854 atmospheric pressure photoionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 3
- 238000004147 desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 108091086713 miR-96 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091028482 miR-96-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091090007 miR-96-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 230000026641 DNA hypermethylation Effects 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108091007780 MiR-122 Proteins 0.000 description 2
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 2
- 108091028049 Mir-221 microRNA Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 208000011767 Sarcoma of cervix uteri Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000000572 ellipsometry Methods 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091044988 miR-125a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091053592 miR-145-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091056559 miR-145-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091029500 miR-183 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091058866 miR-183-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091045731 miR-183-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091043778 miR-183-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Chemical group 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100339887 Drosophila melanogaster Hsp27 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 1
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 description 1
- 108050008832 Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 1
- 102100026745 Fatty acid-binding protein, liver Human genes 0.000 description 1
- 101710188974 Fatty acid-binding protein, liver Proteins 0.000 description 1
- 101710189565 Fatty acid-binding protein, liver-type Proteins 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- 101100226596 Gallus gallus FABP gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101710112368 Glutathione S-transferase P 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150096895 HSPB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 description 1
- 108010066302 Keratin-19 Chemical group 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 108091007774 MIR107 Proteins 0.000 description 1
- 108091007772 MIRLET7C Proteins 0.000 description 1
- 108091033773 MiR-155 Proteins 0.000 description 1
- 108091092539 MiR-208 Proteins 0.000 description 1
- 108091026807 MiR-214 Proteins 0.000 description 1
- 108091007419 MiR-27 Proteins 0.000 description 1
- 108091028066 Mir-126 Proteins 0.000 description 1
- 108091060568 Mir-133 microRNA precursor family Proteins 0.000 description 1
- 108091028684 Mir-145 Proteins 0.000 description 1
- 108091027977 Mir-200 Proteins 0.000 description 1
- 108091062170 Mir-22 Proteins 0.000 description 1
- 108091062140 Mir-223 Proteins 0.000 description 1
- 108091093189 Mir-375 Proteins 0.000 description 1
- 108091080995 Mir-9/mir-79 microRNA precursor family Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108050002584 Septin 9 Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000010632 Transcription Factor Activity Effects 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000012308 immunohistochemistry method Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000534 ion trap mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 108091024449 let-7e stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044227 let-7e-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091071181 let-7e-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004170 mRNA methylation Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 108091056924 miR-124 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049513 miR-125a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040046 miR-125a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032903 miR-1285 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091023685 miR-133 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091058688 miR-141 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091026495 miR-148b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091065423 miR-17-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091023796 miR-182 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091054642 miR-194 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025686 miR-199a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091059199 miR-200a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089775 miR-200b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048308 miR-210 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091063489 miR-221-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055391 miR-221-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031076 miR-221-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080321 miR-222 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032978 miR-24-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064025 miR-24-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091085564 miR-25 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080167 miR-25-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091083056 miR-25-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091061970 miR-26a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039812 miR-28 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055059 miR-30c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091046551 miR-324 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073301 miR-346 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027983 miR-378-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089716 miR-378-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091028761 miR-409 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037240 miR-423 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091069917 miR-491 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055140 miR-574 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091092761 miR-671 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047084 miR-9 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091059456 miR-92-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091084336 miR-92-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028706 ribosome biogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001004 secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии. Описаны композиции и способы для определения находящихся в системе кровообращения биомолекул до, во время и/или после лечения пациента противораковым или противоопухолевым лекарственным препаратом (или предполагаемым лекарственным препаратом). Предложены способы лечения на основании описанных в данном документе композиций и способов. Предложены неинвазивные способы и наборы для оценки эффективности противораковой терапии, направленной на уничтожение или повреждение раковых клеток. Варианты реализации изобретения применяют для определения противораковой эффективности противоракового лекарственного препарата у пациента, для оптимизации выбора противоракового лекарственного препарата для лечения пациента, для корректировки дозировки противоракового лекарственного препарата для лечения конкретного вида рака у пациента и для выявления эффективных противораковых терапевтических средств против любого конкретного типа рака. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл., 4 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] В данном документе предложены способы для применения в области техники рака и противораковых терапевтических средств, в частности, для определения эффективности противораковых терапевтических средств. Предложены способы и композиции для измерения уровня находящихся в системе кровообращения биомолекул, таких как, например, нуклеиновые кислоты и белки, в сочетании с противораковой терапией.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Термин рак обычно относится к широкой группе заболеваний, характеризуемых неконтролируемым ростом клеток, которые образуют злокачественные опухоли. Противораковые терапии в общем случае уничтожают клетки, в идеале - первичные опухолевые клетки, но также и нормальные клетки. Существующие на данное время способы определения эффективности противораковой терапии включают инвазивные процедуры, такие как биопсии, а также методы визуализации, такие как срез КТ, магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Однако чтобы использовать преимущества таких неинвазивных способов, опухоли, как правило, должны уменьшиться в размере достаточно сильно для того, чтобы разницу можно было выявить методами визуализации. Чтобы способствовать определению того может ли новый противораковый лекарственный препарат или противоопухолевый лекарственный препарат эффективно убивать раковые или опухолевые клетки, или того, является ли противораковый лекарственный препарат или противоопухолевый лекарственный препарат эффективным против конкретного типа рака или опухоли, было бы целесообразно разработать способ для неинвазивного определения у пациента количества уничтоженных раковых или опухолевых клеток по отношению к уничтоженным нормальным клеткам. Также необходимы способы и композиции для неинвазивного определения находящихся в системе кровообращения биомолекул после уничтожения раковых или опухолевых клеток терапевтическим средством или предполагаемым терапевтическим средством.
[0003] МикроРНК представляют собой небольшие (состоящие приблизительно из 22 нуклеотидов) одноцепочечные РНК, которые можно обнаружить главным образом в цитоплазме высших эукариотов (растений и многоклеточных животных). Их основной функцией является регулирование генной экспрессии посредством связывания со специфическими мРНК-мишенями, обычно в 3'-нетранслируемой области (3'-НТО), и ингибирования их трансляции и параллельного способствования их разрушению. Существует более 1000 идентифицированных миРНК у мышей и более 2000 у людей. Считается, что большинство миРНК имеют большое количество мРНК-мишеней, которое может доходить до сотен. Многие мРНК, которые регулируются посредством миРНК, содержат в своих 3'-НТО участки связывания для большого количества миРНК. Некоторые миРНК экспрессируются фактически повсеместно; другие демонстрируют сильно ограниченную тканеспецифическую экспрессию.
[0004] В недавних исследованиях было обнаружено, что подгруппа из нескольких сотен миРНК присутствует и легко выявляется в сыворотке и плазме крови млекопитающих. Профиль сывороточной/плазменной миРНК исключительно стабилен у нормальных здоровых животных, но может изменяться при болезненных состояниях или в ответ на индуцированную лекарственными или химическими препаратами токсичность. Профиль сывороточной/плазменной миРНК отличается от профиля клеточного компонента крови.
[0005] В научной литературе начинает появляться все больше примеров профилей сывороточной/плазменной миРНК, которые могут считаться биомаркерами для диагностирования и прогнозирования в случае таких заболеваний, как фиброз печени, дисфункция миокарда и разные виды рака. Также было показано, что при помощи профилей сывороточной/плазменной миРНК можно прогнозировать эффективность лекарственных препаратов, их токсичность и поражение конкретных органов и тканей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] В различных аспектах описаны композиции и способы для определения находящихся в системе кровообращения биомолекул до, во время и/или после лечения пациента противораковым или противоопухолевым лекарственным препаратом (или предполагаемым лекарственным препаратом). Также предложены способы лечения на основании описанных в данном документе композиций и способов. Аспекты и варианты реализации изобретения, которые относятся к противораковой терапии, вне зависимости от того, оговорено это специально или нет, представляют собой аспекты и варианты реализации изобретения, которые также могут относиться к противоопухолевой терапии. Аналогично, аспекты и варианты реализации изобретения, в которых применяются противораковые лекарственные препараты, также можно применять в отношении противоопухолевых лекарственных препаратов.
[0007] В разных аспектах предложены неинвазивные способы и наборы для оценки эффективности противораковой терапии, направленной на уничтожение или повреждение раковых клеток. Варианты реализации изобретения применяют для определения противораковой эффективности противоракового лекарственного препарата у пациента, для оптимизации выбора противоракового лекарственного препарата для лечения пациента, для корректировки дозировки противоракового лекарственного препарата для лечения конкретного вида рака у пациента и для выявления эффективных противораковых терапевтических средств против любого конкретного типа рака.
[0008] В данном документе предложены неинвазивные способы для определения противораковой эффективности у пациента, которому проводят лечение при помощи противораковой терапии и, в частности, противоракового лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают измерение уровня внутриклеточного специфического в отношении раковых клеток маркера в крови пациента после введения предполагаемого противоракового лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения уровень специфического в отношении опухолевых клеток маркера можно измерять до и после введения противоракового лекарственного препарата. Изменения уровня такого специфического в отношении опухолевых клеток маркера могут свидетельствовать об эффективности предполагаемого противоракового лекарственного препарата. Повышение уровня внутриклеточного специфического в отношении раковых клеток маркера в крови пациента по сравнению с контрольным маркером свидетельствует об эффективности предполагаемого противоракового лекарственного препарата. В других вариантах реализации изобретения снижение уровня внутриклеточного специфического в отношении раковых клеток маркера в образце по сравнению с контрольным маркером свидетельствует об эффективности предполагаемого противоракового лекарственного препарата. В определенных вариантах реализации изобретения изменения уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера согласуется с терапевтической эффективностью противоракового лекарственного препарата.
[0009] Лечение пациента предполагаемым противораковым лекарственным препаратом можно проводить в случае, когда уровень внутриклеточного специфического в отношении раковых клеток маркера в системе кровообращения пациента повышается после введения предполагаемого противоракового лекарственного препарата по отношению к контрольному маркеру. В альтернативном варианте лечение пациентов предполагаемым противораковым лекарственным препаратом можно проводить в случае, когда уровень специфического в отношении раковых клеток маркера в образце снижается после введения предполагаемого противоракового лекарственного препарата по отношению к контрольному маркеру. В некоторых вариантах реализации изобретения противораковый лекарственный препарат представляет собой противоопухолевый лекарственный конъюгат антигенсвязывающего белка и лекарственного препарата, специфический в отношении раковых клеток маркер представляет собой опухолеспецифический маркер, а рак представляет собой солидную опухоль или В-клеточный рак. В определенных вариантах реализации изобретения специфический в отношении раковых клеток маркер представляет собой микроРНК (миРНК).
[0010] Также предложены неинвазивные способы выбора эффективного противоракового лекарственного препарата для лечения нуждающегося в этом пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают измерение первого уровня специфического в отношении раковых клеток маркера в первом образце, полученном от ракового пациента, введение пациенту предполагаемого противоракового лекарственного препарата и измерение второго уровня специфического в отношении раковых клеток маркера во втором образце, полученном от пациента. Повышение в случае второго уровня свидетельствует о противораковой эффективности предполагаемого противоракового лекарственного препарата, а пациенту проводят лечение при помощи предполагаемого противоракового лекарственного препарата, выбирая, таким образом, эффективный противораковый лекарственный препарат для лечения пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения повышение уровня специфического в отношении раковых клеток маркера в крови пациента сравнивают с соответствующим изменением для контрольного маркера. В зависимости от выбранного маркера, снижение в случае второго уровня может свидетельствовать об эффективности предполагаемого противоракового лекарственного препарата, а пациентам проводят лечение при помощи предполагаемого противоракового лекарственного препарата, выбирая, таким образом, эффективный противораковый лекарственный препарат для лечения пациента. В определенных вариантах реализации изобретения измеряемый для определения эффективности противоракового лекарственного препарата маркер представляет собой опухолевый биомаркер. В некоторых вариантах реализации изобретения противораковый лекарственный препарат представляет собой противоопухолевый лекарственный конъюгат антигенсвязывающего белка и лекарственного препарата, специфический в отношении раковых клеток маркер представляет собой опухолеспецифический маркер, а рак представляет собой солидную опухоль или В-клеточный рак. В одном варианте реализации изобретения контрольный маркер представляет собой маркер, полученный из нераковой (неопухолевой) клетки.
[0011] Дополнительно предложены неинвазивные способы корректировки дозировки противоракового лекарственного препарата для лечения рака у пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают измерение уровня одного или более специфических в отношении раковых клеток маркеров в системе кровообращения пациента, которому ввели начальное количество противоракового лекарственного препарата, и корректировку дозировки для последующего введения противоракового лекарственного препарата пациенту на основании уровня одного или более специфических в отношении раковых клеток маркеров в системе кровообращения пациента после введения начального количества противоракового лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы дополнительно включают измерение уровня по меньшей мере одного контрольного маркера в системе кровообращения для нормализации уровня одного или более специфических в отношении раковых клеток маркеров. В определенных вариантах реализации изобретения измеряемый для определения эффективности противоракового лекарственного препарата маркер представляет собой опухолевый биомаркер. В некоторых вариантах реализации изобретения противораковый лекарственный препарат представляет собой противоопухолевый лекарственный конъюгат антигенсвязывающего белка и лекарственного препарата, специфический в отношении раковых клеток маркер представляет собой опухолеспецифический маркер, а рак представляет собой солидную опухоль или В-клеточный рак.
[0012] Например, пациенты, имеющие более высокий уровень опухолевого биомаркера после первого введения противоракового лекарственного препарата, могут в среднем получать большую вторую дозу противоракового лекарственного препарата, чем пациенты, имеющие более низкий уровень опухолевого биомаркера после первой дозы противоракового лекарственного препарата. В альтернативном варианте, в зависимости от индивидуального маркера, пациенты, имеющие более низкий уровень опухолевого биомаркера после первого введения противоракового лекарственного препарата, могут в среднем получать большую вторую дозу противоракового лекарственного препарата, чем пациенты, имеющие более высокий уровень опухолевого биомаркера после первой дозы противоракового лекарственного препарата.
[0013] Дополнительно предложены неинвазивные способы оценки терапевтической эффективности противоракового лекарственного препарата у пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают (а) получение первого исходного образца из системы кровообращения пациента, при этом у пациента есть рак (или опухоль); (b) введение пациенту дозы противоракового лекарственного препарата, при этом по меньшей мере один специфический в отношении раковых клеток маркер заблокирован в раковой клетке пациента перед введением противоракового лекарственного препарата, но высвобождается в систему кровообращения пациента после введения противоракового лекарственного препарата; (с) получение второго образца из системы кровообращения пациента; (d) измерение количества по меньшей мере одного специфического в отношении раковых клеток маркера (i) в первом исходном образце и (ii) во втором образце, и (е) сравнение количества специфического в отношении раковых клеток маркера в первом исходном образце с количеством специфического в отношении раковых клеток маркера во втором образце. Повышение количества по меньшей мере одного специфического в отношении раковых клеток маркера во втором образце по сравнению с количеством по меньшей мере одного специфического в отношении раковых клеток маркера в первом исходном образце свидетельствует о повышении гибели раковых клеток у пациента. Лечение пациента можно проводить при помощи противоракового лекарственного препарата, который повышает уровень по меньшей мере одного специфического в отношении раковых клеток маркера. В альтернативном варианте, в зависимости от индивидуального маркера, пациенты, имеющие более низкий уровень биомаркера после первого введения противоракового лекарственного препарата, могут в среднем получать большую вторую дозу противоракового лекарственного препарата, чем пациенты, имеющие более высокий уровень биомаркера после первой дозы противоракового лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения противораковый лекарственный препарат представляет собой противораковый лекарственный конъюгат антигенсвязывающего белка и лекарственного препарата, специфический в отношении раковых клеток маркер представляет собой опухолеспецифический маркер, а рак представляет собой солидную опухоль или В-клеточный рак. Также в данном документе предложены опухолевые биомаркеры, количество которых может изменяться в ответ на опухолевую нагрузку, но при этом они не обязательно получены из опухоли.
[0014] Также предполагается, что описанные в данном документе варианты реализации изобретения можно применять для выявления противораковых лекарственных препаратов, обладающих высокой эффективностью против конкретных типов рака. В частности, субъекта, как правило, мышь или другого грызуна, имеющего предопределенную форму рака, исследуют в отношении исходного уровня одной или более биомолекул, связанных с предопределенной формой рака, например, маркера лимфомы CD20. Предложенный противораковый лекарственный препарат против предопределенной формы рака вводят субъекту и определяют уровень биомолекул. Повышение или снижение уровней биомолекул по сравнению с контрольными маркерами используют для выявления противораковых лекарственных препаратов, обладающих большей эффективностью в отношении уничтожения или повреждения предопределенной формы рака у субъекта. В альтернативном варианте повышение или снижение уровней биомолекул до и после введения противоракового лекарственного препарата можно использовать для выявления кандидатных противораковых лекарственных препаратов, обладающих большей эффективностью в отношении уничтожения или повреждения предопределенной формы раковых клеток у субъекта. Предполагается, что, применяя этот способ, можно исследовать множество противораковых лекарственных препаратов для выявления и определения противораковых лекарственных препаратов, обладающих повышенной эффективностью в отношении разных форм рака. Кроме того, также можно проводить выявление противораковых лекарственных препаратов, обладающих повышенной эффективностью в отношении одного типа рака по сравнению с другим типом рака, таким образом, максимизируя уничтожение и повреждение раковых клеток в случае любого из противораковых лекарственных препаратов.
[0015] В одном аспекте предложен способ выбора противоракового лекарственного препарата для лечения человеческой опухоли, включающий внесение в подходящее отличное от человека животное-хозяина (например, любого грызуна или мышь) ксенотрансплантата человеческой опухоли, введение предполагаемого или кандидатного противоракового агента отличному от человека животному-хозяину с ксенотрансплантатной опухолью (например, мыши) и определение уровня одного или более внутриклеточных опухолевых маркеров, которые попали в систему кровообращения мыши из клетки ксенотрансплантата, при этом предполагаемый противораковый агент, который приводит к высвобождению предопределенного уровня одного или более внутриклеточных маркеров опухолевых клеток из клеток ксенотрансплантата, выбирают в качестве подходящего терапевтического средства для лечения человеческой опухоли. В некоторых вариантах реализации изобретения опухолевую клетку, опухолевую ткань или опухолевый орган можно вносить в любое животное-хозяина (например, любого грызуна), чтобы определить эффективность противоракового лекарственного препарата путем измерения уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера до и после введения противоракового лекарственного препарата.
[0016] В другом варианте реализации изобретения предполагаемый или кандидатный противораковый лекарственный препарат выбирают на основании уровня клеточно-специфического маркера до и после введения лекарственного препарата отличному от человека животному-хозяину (например, любому грызуну), несущему ксенотрансплантат опухолевой клетки, опухолевой ткани или опухолевого органа. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения противораковый лекарственный препарат выбирают, когда происходит снижение уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера после введения предполагаемого противоракового агента отличному от человека животному-хозяину (например, любому грызуну) с ксенотрансплантатной опухолью по сравнению с уровнем специфического в отношении опухолевых клеток маркера перед введением кандидатного противоракового агента. В других вариантах реализации изобретения противораковый лекарственный препарат выбирают, когда происходит повышение уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера после введения предполагаемого или кандидатного противоракового лекарственного препарата отличному от человека животному-хозяину (например, любому грызуну) с ксенотрансплантатной опухолью по сравнению с уровнем специфического в отношении опухолевых клеток маркера перед введением противоракового агента. В определенных вариантах реализации изобретения маркер представляет собой маркер миРНК, а опухоль представляет собой рак легких, рак простаты или рак толстой кишки.
[0017] В одном аспекте предложен способ выбора противоракового лекарственного препарата для лечения пациента, у которого есть опухоль, включающий внесение в подходящую мышь или отличное от человека животное-хозяина (например, любого грызуна) ксенотрансплантата опухоли пациента, введение предполагаемого или кандидатного противоракового агента мыши или отличному от человека животному-хозяину (например, любому грызуну) с ксенотрансплантатной опухолью и определение уровня одного или более внутриклеточных опухолевых маркеров, которые попали в систему кровообращения мыши из клетки ксенотрансплантата, при этом предполагаемый или кандидатный противораковый агент, который приводит к высвобождению предопределенного уровня одного или более внутриклеточных маркеров опухолевых клеток из клеток ксенотрансплантата, выбирают в качестве подходящего терапевтического средства для лечения пациента. Таким образом, употребляемый в данном документе термин «полученный от» относится к опухолевой клетке, опухолевой ткани или опухолевому органу, полученному от пациента-человека или репродуцированному из опухолевой клетки или опухолевой ткани, полученной от пациента-человека.
[0018] В приведенных в данном документе вариантах реализации изобретения предложены наборы для определения статуса рака у субъекта, при этом наборы можно применять для определения описанного в данном документе дифференциального присутствия биомаркеров. Например, наборы можно применять для определения дифференциального присутствия любой комбинации биомаркеров в опухолевых образцах раковых субъектов до и после обработки противораковым лекарственным препаратом или другим терапевтическим лекарственным препаратом. Наборы согласно изобретению имеют много применений. Например, наборы можно применять, чтобы проводить мониторинг эффективности терапевтического лекарственного препарата у ракового субъекта. Также наборы можно применять, чтобы выявлять агенты, подходящие для лечения рака.
[0019] Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидны их нижеприведенного описания и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0020] Фигура 1 иллюстрирует повышение уровней определенных маркеров миРНК после имплантации раковой опухоли легких А549 и последующее снижение уровня маркера миРНК через три дня после введения противоопухолевого лекарственного препарата цисплатина.
[0021] Фигура 2 иллюстрирует, что уровни конкретных маркеров миРНК снижаются после введения цисплатина в опухоли легких (А549) и введения доцетаксела в опухоли простаты (РС3М).
[0022] Фигура 3 иллюстрирует снижение уровней определенных маркеров миРНК после имплантации раковой опухоли легких А549 и последующее повышение уровня маркера миРНК через три дня после введения противоопухолевого лекарственного препарата цисплатина.
[0023] Фигура 4 иллюстрирует снижение уровней miR-16-5р, miR-1208, miR-24-3р и miR-588 после имплантации раковой опухоли легких А549 и последующее повышение уровня маркера миРНК через три дня после введения противоопухолевого лекарственного препарата цисплатина.
[0024] Фигура 5 иллюстрирует повышение уровней определенных маркеров миРНК после имплантации раковой опухоли простаты РС3М и последующее снижение уровня маркера миРНК после введения противоопухолевого лекарственного препарата доцетаксела.
[0025] Фигура 6 иллюстрирует повышение уровней miR-190, miR-153 и miR-92a-1 после имплантации раковой опухоли простаты РС3М и последующее снижение уровня маркера миРНК после введения противоопухолевого лекарственного препарата доцетаксела.
[0026] Фигура 7 иллюстрирует снижение уровней определенных маркеров миРНК после имплантации раковой опухоли простаты РС3М и последующее повышение уровня маркера миРНК после введения противоопухолевого лекарственного препарата доцетаксела.
[0027] Фигура 8 иллюстрирует снижение уровней miR-634 и miR-647 после имплантации раковой опухоли простаты РС3М и последующее повышение уровня маркера миРНК после введения противоопухолевого лекарственного препарата доцетаксела.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНА
[0028] В данном документе предложены способы, в которых определяют противораковую (или противоопухолевую) эффективность противоракового (или противоопухолевого) лекарственного препарата, включая случай пациента, которому проводят лечение при помощи противоракового лекарственного препарата, способы выбора эффективного противоракового лекарственного препарата для лечения нуждающегося в этом пациента, способы корректировки дозировки противоракового лекарственного препарата для лечения рака у пациента и способы оценки терапевтической эффективности противоракового лекарственного препарата в организме пациента. Каждый из этих способов является неинвазивным, требующим получения от пациента образцов, которые можно получить при помощи простого анализа крови или из крови, плазмы, сыворотки, цереброспинальной жидкости, синовиальной жидкости, лимфы, слюны или мочи, полученных от субъекта. Эти способы обеспечивают быстрое и точное получение информации пациентом и специалистом-медиком, таким образом, обеспечивая и максимизируя пользу от лечения, связанного с применением противораковых лекарственных препаратов или других противораковых терапевтических средств. Также предложены способы для отбора и выбора противораковых терапевтических средств против целевых типов рака и выявление целевых терапевтических средств, наиболее целесообразных для лечения какого-либо конкретного типа рака.
[0029] В этом свете раскрыты способы, в которых измеряют уровни определенных раково-специфических биомаркеров, таких как микроРНК, бесклеточная ДНК (бкДНК) и другие цитозольные или ядерные макромолекулы, которые обычно содержаться в клетках, но высвобождаются из раковых клеток после воздействия противоракового лекарственного препарата; и сравнивают высвобождение контрольных маркеров из нормальных клеток после воздействия того же самого противоракового лекарственного препарата, чтобы определить степень и соотношение уничтожения раковых клеток по сравнению с уничтожением нормальных клеток после противораковой обработки. В конкретных вариантах реализации изобретения биомаркеры представляют собой опухолевые биомаркеры, которые отвечают на изменения опухолевой нагрузки, но не обязательно получены из опухолевой клетки, опухолевой ткани или опухолевого органа. При некоторых обстоятельствах уровни определенных биомаркеров (например, маркеров миРНК) в образце снижаются после введения противоракового лекарственного препарата.
[0030] Перед дальнейшим описанием вариантов реализации настоящего изобретения следует обратить внимание на то, что описанные в данном документе способы не ограничены приведенными экспериментальными условиями; следовательно, эти способы и условия могут варьироваться. Также следует понимать, что употребляемая в данном документе терминология имеет цель описания только конкретных вариантов реализации изобретения и не должна считаться ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[0031] Хотя для практической реализации или испытания настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, сходные или эквивалентные тем, что описаны в данном документе, ниже приведено описание разных вариантов реализации способов и материалов. Все патенты, заявки и непатентные публикации, которые упоминаются в этом описании, в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки.
[0032] Если не указано иное, все технические и научные термины, употребляемые в данном документе, имеют значения, которые обычно подразумеваются специалистом в данной области техники, к которой относится это изобретение. По следующим ссылкам специалист в данной области техники может ознакомиться с общими определениями многих терминов, употребляемых в этом изобретении: Lackie and Dow, The Dictionary of Cell & Molecular Biology (3 ed. 1999); Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994); The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); и Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). В контексте данного документа нижеприведенные термины имеют приписанные им значения, если не указано иное.
[0033] Употребляемый в данном документе термин «около», используемый в отношении конкретной приведенной числовой величины, означает, что указанная величина может отличаться от приведенной величины не более чем на 1%. Например, употребляемое в данном документе выражение «около 100» включает 99 и 101, а также все промежуточные величины (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).
[0034] Термины «рак» и «раковый» относятся к или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое, как правило, характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, лимфому и лейкемию, а также солидные опухоли. Под «В-клеточным раком» или «раком В-клеточной линии дифференцировки», или «ростом неопластических В-клеток» подразумевается любой тип рака, в котором разрегулированный или нерегулируемый рост клеток связан с В-клетками.
[0035] В контексте данного документа «опухоль» относится к росту и пролиферации неопластических клеток, как злокачественных, так и доброкачественных, а также прераковых и раковых клеток и тканей. В контексте данного документа «неопластический» относится к любой форме разрегулированного или нерегулируемого роста клеток, как злокачественных, так и доброкачественных, который приводит к аномальному разрастанию тканей. Таким образом, «неопластические клетки» включают злокачественные и доброкачественные клетки, характеризующиеся разрегулированным или нерегулируемым клеточным ростом. Как описано в данном документе, композиции и способы можно использовать как для противораковых, так и для противоопухолевых применений.
[0036] Рак может происходить из органа, например, выбранного из группы, состоящей из кожи, толстой кишки, щитовидной железы, яичников, легких и поджелудочной железы. В одном варианте реализации изобретения рак кожи представляет собой меланому. В другом варианте реализации изобретения рак выбран из группы, состоящей из: карциномы простаты, карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы яичников, карциномы кожи, карциномы толстой кишки, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени, карциномы желудка, карциномы клеток почек, носоглоточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, папиллярной карциномы щитовидной железы, карциномы шейки матки, саркомы, глиомы, острой миелоцитарной лейкемии, карциномы поджелудочной железы и карциномы головы и шеи. В другом варианте реализации изобретения рак представляет собой неходжкинскую лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию, множественную миелому, В-клеточную лимфому, низкодифференцированную В-клеточную лимфому, среднедифференцированную В-клеточную лимфому, высокодифференцированную В-клеточную лимфому, В-клеточную острую лимфобластическую лейкемию, болезнь Ходжкина, плазмоцитому, фолликулярную лимфому, фолликулярную мелкоклеточную лимфому с расщепленными ядрами, фолликулярную крупноклеточную лимфому, фолликулярную смешанную мелкоклеточную лимфому с расщепленными ядрами, диффузную мелкоклеточную лимфому с расщепленными ядрами, диффузную мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмоцитарную лимфому, лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой, лимфому моноцитоидных В-клеток, селезеночную лимфому, лейкемию ворсистых клеток, диффузную крупноклеточную лимфому, медиастинальную крупноклеточную лимфому В-клеток, лимфогранулематоз, внутрисосудистый лимфомутоз, диффузную смешанно-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную лимфому, иммунобластную лимфому, лимфому Беркитта, СПИД-ассоциированную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, мантийноклеточную лимфому и болезнь тяжелых цепей. В некоторых аспектах опухоль характеризуется ростом неопластических В-клеток.
[0037] Употребляемое в данном документе слово «метка» относится к выявляемому соединению или композиции, которая конъюгирована прямым или непрямым образом с антигенсвязывающим белком или его антигенсвязывающим фрагментом для того, чтобы получить «меченый» антигенсвязывающий белок или его антигенсвязывающий фрагмент. Метка может быть выявляемой сама по себе (например, метки-радиоизотопы или флуоресцентные метки) или, в случае ферментной метки, может катализировать такие химические изменения субстратного соединения или композиции, которые можно выявить.
[0038] «Субъект» является представителем позвоночных, например, млекопитающим, и, в качестве иллюстрации, приматом, таким как человек. Млекопитающие включают, но не ограничиваются этим, приматов (включая человека), сельскохозяйственных животных, спортивных животных, диких и домашних животных. «Пациентом» может быть любой субъект, но, как правило, это человек. Слово «пациент» может также относиться к множеству пациентов, например, к множеству пациентов-людей.
[0039] «Образец» или «биологический образец» включает, например, кровь, плазму, сыворотку, цереброспинальную жидкость, синовиальную жидкость, лимфу, слюну или мочу, полученные от субъекта. Образец может представлять собой любую жидкость или компонент, полученные от субъекта, в которых можно измерить уровень клеточно-специфического маркера.
[0040] В контексте данного документа «специфический в отношении опухолевых клеток маркер» включает полипептид (имеющий конкретную молекулярную массу) или нуклеиновую кислоту, которые заблокированы в опухолевой клетке до гибели опухолевой клетки, например, до лечения противоопухолевым лекарственным препаратом, но высвобождаются в систему кровообращения пациента после лечения. «Специфический в отношении опухолевых клеток маркер» также включает маркеры, которые высвобождаются опухолевыми клетками до повреждения или гибели опухолевой клетки (например, до лечения противоопухолевым лекарственным препаратом), но сохраняются в клетке после лечения противоопухолевым лекарственным препаратом. В определенных вариантах реализации изобретения специфические в отношении опухолевых клеток маркеры представляют собой маркеры миРНК. Полипептидные биомаркеры можно определить по молекулярной массе в Дальтонах, и они включают массы, соответствующие определенным молекулярным массам для каждого маркера. Нуклеотидные биомаркеры можно определить по последовательности. «Специфический в отношении опухолевых клеток биомаркер» включает, например, биомаркеры клеточного апоптоза, клеточной пролиферации и выживаемости. Типовые специфические в отношении опухолевых клеток биомаркеры включают, но не ограничиваются этим, CD20, В-лимфоидную тирозинкиназу (BLK) и их комбинации. В разных аспектах гибель раковых или опухолевых клеток может происходить спонтанно или по естественным или неизвестным причинам, а в разных вариантах реализации изобретения изменение уровня конкретного маркера в ответ на противораковую или противоопухолевую терапию является индикатором эффективности или предполагаемой эффективности противораковой или противоопухолевой терапии человека..
[0041] Употребляемый в данном документе термин «биомаркер» включает, но не ограничивается этим, нуклеиновую кислоту, пептид, белок, липид, антиген, углевод или протеогликан, например, ДНК (включая, например, бесклеточную ДНК (бкДНК)) или РНК. РНК может представлять собой мРНК, миРНК, мноРНК, мяРНК, рРНК, тРНК, малые интерферирующие РНК, гяРНК или кшРНК, или короткие или длинные некодирующие РНК. ДНК (например, бкДНК) или РНК (например, мРНК) могут содержать точечные мутации, гиперметилирование ДНК, микросателлитную нестабильность и утрату гетерозиготности или комбинации вышеперечисленного.
[0042] Употребляемый в данном документе термин «опухолевый биомаркер» включает нормальный компонент сыворотки, плазмы или другой жидкости организма, который изменяется в ответ на опухолевую нагрузку, но не обязательно получен из опухоли. Уровни опухолевых биомаркеров могут быть прямо или обратно пропорциональны опухолевой нагрузке. Это означает, что уровень опухолевого биомаркера может повышаться при снижении опухолевой нагрузки или уровень опухолевого биомаркера может снижаться при снижении опухолевой нагрузки. Употребляемый в данном документе термин «опухолевая нагрузка» относится к количеству опухолей у пациента или отличного от человека животного. В некоторых вариантах реализации изобретения опухолевый биомаркер включает специфический в отношении опухолевых клеток маркер. В одном варианте реализации изобретения опухолевый биомаркер представляет собой специфический в отношении типа опухоли биомаркер. Например, опухолевый биомаркер может быть специфическим в отношении опухолей легких, опухолей простаты или опухолей толстой кишки. В одном варианте реализации изобретения опухолевый биомаркер представляет собой специфический в отношении опухолевых клеток биомаркер. В одном варианте реализации изобретения опухолевый биомаркер представляет собой специфический в отношении противоракового лекарственного препарата биомаркер. Например, опухолевый биомаркер может быть специфическим в отношении лечения определенными типами лекарственных препаратов. В конкретных вариантах реализации изобретения опухолевый биомаркер представляет собой маркер миРНК.
[0043] Наиболее применимые биомаркеры включают те, которые обычно не секретируются, например, мРНК, рРНК, микроРНК, ДНК и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения биомаркер представляет собой внутриклеточный биомаркер, например, один или более внутриклеточных белков. В одном варианте реализации изобретения внутриклеточные белки представляют собой цитозольные белки. В одном варианте реализации изобретения биомаркер представляет собой трансмембранный или мембраноассоциированный белок. В одном варианте реализации изобретения внутриклеточные белки представляют собой белки органелл, находящиеся в органелле или ассоциированные с органеллой. В одном варианте реализации изобретения внутриклеточные белки представляют собой ядерные белки. В определенных вариантах реализации изобретения биомаркеры, применимые в раскрытых в данном документе способах, высвобождаются опухолевыми клетками во внеклеточное пространство, в кровь или любое другое окружающее клетки пространство до лечения при помощи эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, но не высвобождаются после введения противоопухолевого лекарственного препарата.
[0044] «Неспецифический» или «контрольный» маркер может представлять собой стандартный маркер клеточной токсичности, маркеры, не являющиеся специфическими в отношении опухолевых клеток.
[0045] Термин «измерение» включает методы, которые включают определение, выявление или наблюдение наличия или отсутствия маркера(ов) в образце, количественную оценку количества маркера(ов) в образце и/или определение типа биомаркера (например, определение эпигенетических изменений, изменений в последовательности и т.д.). Измерения можно проводить методами, известными в данной области техники и дополнительно описанными в данном документе. Для выявления и измерения уровней одного или более описанных в данном документе маркеров можно применять любые подходящие методы. Эти методы включают, без ограничений, методы иммуноанализа, масс-спектрометрию (например, масс-спектрометрию с лазерной ионизацией и десорбцией, УПЛДИ), флуоресценцию (например, сэндвич-иммуноанализ), поверхностный плазмонный резонанс, эллипсометрию, атомно-силовую микроскопию, ПЦР (включая количественную ПЦР, например, ПЦР в режиме реального времени) и микроматричный анализ (например, с применением программного обеспечения для анализа значимости микроматриц (АЗМ)). В одном варианте реализации изобретения применяют микроматричный анализ для выявления микроРНК, известный как определение профиля экспрессии микроРНК или миРНК.
[0046] В некоторых вариантах реализации изобретения разница в количестве специфического в отношении опухолевых клеток маркера в образце по сравнению с контрольным исходным значением свидетельствует о том, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает терапевтической эффективностью. Например, повышение (например, однократное, двукратное, трехкратное, четырехкратное, пятикратное, шестикратное, семикратное, восьмикратное, девятикратное или десятикратное или большее повышение) количества маркера в образце по сравнению с контролем свидетельствует о том, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. Это означает, что изменение количества специфического в отношении опухолевых клеток маркера в образце может по меньшей мере однократно (например, двукратно, трехкратно, четырехкратно, пятикратно, шестикратно, семикратно, восьмикратно, девятикратно или десятикратно или более) превышать изменение количества контрольного маркера. В некоторых вариантах реализации изобретения изменение количества специфического в отношении опухолевых клеток маркера в образце может быть по меньшей мере однократно (например, двукратно, трехкратно, четырехкратно, пятикратно, шестикратно, семикратно, восьмикратно, девятикратно или десятикратно или более) меньшим, чем изменение количества контрольного маркера. В определенных вариантах реализации изобретения маркер представляет собой опухолевый биомаркер.
[0047] Изменение количества опухолевого биомаркера может быль большим по меньшей мере в один раз, по меньшей мере в два раза, по меньшей мере в три раза, по меньшей мере в четыре раза, по меньшей мере в пять раз, по меньшей мере в шесть раз, по меньшей мере в семь раз, по меньшей мере в восемь раз, по меньшей мере в девять раз, по меньшей мере в десять раз или более в образце, полученном до введения противоопухолевого лекарственного препарата, по сравнению с образцом, полученным после введения противоопухолевого лекарственного препарата. Изменение количества опухолевого биомаркера до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата может представлять собой повышение или снижение.
[0048] В определенных вариантах реализации изобретения повышение (например, однократное, двукратное, трехкратное, четырехкратное, пятикратное, шестикратное, семикратное, восьмикратное, девятикратное или десятикратное или большее повышение) количества биомаркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата по сравнению с количеством биомаркера до введения противоопухолевого лекарственного препарата свидетельствует о том, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. В других вариантах реализации изобретения снижение (например, однократное, двукратное, трехкратное, четырехкратное, пятикратное, шестикратное, семикратное, восьмикратное, девятикратное или десятикратное или большее снижение) количества биомаркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата по сравнению с количеством биомаркера до введения противоопухолевого лекарственного препарата свидетельствует о том, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. Аналогично, в зависимости от выбранного маркера, отсутствие повышения или отсутствие снижения уровня опухолевого биомаркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата может свидетельствовать о том, что введение противоракового лекарственного препарата не было терапевтически эффективным.
[0049] Хотя в описанных в данном документе вариантах реализации изобретения отображена кратность повышения по сравнению с контролем, дополнительно предусматривается, что определенные маркеры, такие как маркеры онкосупрессоров или антиапоптотические маркеры могут демонстрировать кратность снижения относительно количества контрольного маркера. Например, снижение (например, однократное, двукратное, трехкратное, четырехкратное, пятикратное, шестикратное, семикратное, восьмикратное, девятикратное или десятикратное или большее снижение) количества маркера в образце по сравнению с количеством контрольного маркера может свидетельствовать о том, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. Это означает, что сниженное количество маркерного пептида в образце может быть по меньшей мере однократно (например, двукратно, трехкратно, четырехкратно, пятикратно, шестикратно, семикратно, восьмикратно, девятикратно или десятикратно или более) меньшим, чем снижение количества контрольного маркера.
[0050] Термин «выявлять» включает определение наличия, отсутствия или количества выявляемого объекта.
[0051] Термины «полипептид», «пептид» и «белок» употребляются в данном документе взаимозаменяемо и включают в себя полимерные или аминокислотные остатки. Эти термины применимы к аминокислотным полимерам, в которых один или более аминокислотных остатков представляют собой аналоги или миметиков соответствующей аминокислоты природного происхождения, а также к аминокислотным полимерам природного происхождения. Полипептиды могут быть модифицированы, например, путем добавления углеводных остатков для образования гликопротеинов. Термины «полипептид», «пептид» и «белок» включают в себя гликопротеины, а также не являющиеся гликопротеинами соединения.
[0052] Хотя описанные в данном документе способы являются специфическими в отношении рака и опухолей, предусматривается, что указанные способы также применимы при других болезненных состояниях, включая, например, множественный склероз и другие аутоиммунные заболевания.
Способы
[0053] В разных аспектах в данном документе предложены неинвазивные способы для определения противоопухолевой эффективности в случае пациента, которому проводят лечение при помощи противоопухолевого лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают измерение уровня внутриклеточного специфического в отношении опухолевых клеток маркера в крови пациента после введения предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата. Повышение уровня внутриклеточного специфического в отношении опухолевых клеток маркера, например, в крови, плазме, сыворотке, цереброспинальной жидкости, синовиальной жидкости, лимфе, слюне или моче пациента по сравнению с контрольным маркером свидетельствует об эффективности предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения изменение уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера после введения предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата свидетельствует об эффективности предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата. Такое изменение может быть повышением или снижением уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера. В конкретных вариантах реализации изобретения изменение уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата соответствует уменьшению размера, тяжести и/или распространения раковых клеток в организме пациента.
[0054] Лечение пациента при помощи предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата можно проводить, если уровень внутриклеточного специфического в отношении опухолевых клеток маркера возрастает после введения предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата, в частности, если наблюдается повышение относительно контрольного маркера. Также лечение пациентов при помощи предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата можно проводить, если уровень внутриклеточного специфического в отношении опухолевых клеток маркера снижается после введения предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата и/или если наблюдается снижение относительно контрольного маркера. В некоторых вариантах реализации изобретения маркер, применяемый для определения эффективности лекарственного препарата, представляет собой опухолевый биомаркер. В некоторых вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат представляет собой противоопухолевый лекарственный конъюгат антигенсвязывающего белка и лекарственного препарата, специфический в отношении опухолевых клеток маркер представляет собой специфический в отношении рака маркер, а рак представляет собой солидную опухоль или В-клеточный рак. Например, в определенных вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак простаты, легких или толстой кишки, а маркер представляет собой маркер миРНК.
[0055] Как отмечается в данном документе, любые описанные здесь способы могут включать один или более дополнительных этапов, заключающихся в получении второго маркера, например, контрольного (стандартного) клеточного маркера или неспецифического маркера, чье присутствие в образце или системе кровообращения указывает на повреждение нормальных клеток. Таким образом, высвобождение контрольных клеточных маркеров из нормальных клеток после воздействия противоракового лекарственного препарата будет указывать на степень повреждения, причиняемого противораковым лекарственным препаратом нормальным тканям, и может, в некоторых аспектах, применяться, чтобы определить терапевтическую эффективность лекарственного препарата в отношении опухоли по сравнению с токсичностью лекарственного препарата в отношении нормальных тканей.
[0056] Также предложены способы выбора эффективного противоопухолевого лекарственного препарата для лечения нуждающегося в этом пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают измерение первого уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера в первом образце, полученном от опухолевого пациента, введение пациенту предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата и измерение второго уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера во втором образце, полученном от пациента. В определенных вариантах реализации изобретения маркер представляет собой опухолевый биомаркер. Повышение второго уровня свидетельствует о противоопухолевой эффективности предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата, а пациенту проводят лечение при помощи предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата, выбирая, таким образом, эффективный противоопухолевый лекарственный препарат для лечения пациента. Снижение второго уровня также может свидетельствовать об эффективности предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата. Аналогично, отсутствие повышения или отсутствие снижения уровня опухолевого биомаркера может свидетельствовать о том, что введение противоопухолевого лекарственного препарата не является терапевтически эффективным. В некоторых вариантах реализации изобретения выбор специфического в отношении опухолевых клеток маркера определяет, повышение или снижение уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата свидетельствует о противоопухолевой эффективности вводимого лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат представляет собой противораковый лекарственный препарат, специфический в отношении опухолевых клеток маркер представляет собой специфический в отношении рака маркер, а опухолевый пациент представляет собой ракового пациента.
[0057] Дополнительно предложены способы корректировки и регулировки дозировки противоопухолевого лекарственного препарата для лечения опухоли у пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают измерение уровня одного или более специфических в отношении опухолевых клеток маркеров в системе кровообращения пациента, которому ввели начальное количество противоопухолевого лекарственного препарата, и корректировку дозировки для последующего введения противоопухолевого лекарственного препарата пациенту на основании уровня одного или более специфических в отношении опухолевых клеток маркеров в системе кровообращения пациента после введения начального количества противоопухолевого лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат представляет собой противораковый лекарственный препарат, специфический в отношении опухолевых клеток маркер представляет собой специфический в отношении рака маркер или опухолевый биомаркер.
[0058] Например, в некоторых вариантах реализации изобретения режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата, вводимого пациентам, изменяют, когда уровень опухолевого биомаркера после первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата не повышается по сравнению с уровнем опухолевого биомаркера до введения противоопухолевого лекарственного препарата. В конкретных вариантах реализации изобретения режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют, когда уровень по меньшей мере одного маркера миРНК, включая miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5р, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260а, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинации, не повышается после введения противоопухолевого лекарственного препарата по сравнению с уровнем до введения противоопухолевого лекарственного препарата.
[0059] В некоторых вариантах реализации изобретения режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата, вводимого пациенту, изменяют, когда уровень опухолевого биомаркера после первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата не снижается по сравнению с уровнем опухолевого биомаркера до введения противоопухолевого лекарственного препарата. В конкретных вариантах реализации изобретения режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют, когда уровень по меньшей мере одного маркера миРНК, включая miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинации, не снижается после введения противоопухолевого лекарственного препарата по сравнению с уровнем до введения противоопухолевого лекарственного препарата.
[0060] В зависимости от результата сравнения уровня опухолевого биомаркера до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата разные пациенты могут получать разные вторые или последующие дозировки противоопухолевого лекарственного препарата. В контексте данного документа изменение или корректировка режима дозирования противоопухолевого лекарственного препарата может представлять собой увеличение дозировки или уменьшение дозировки противоопухолевого лекарственного препарата. Например, увеличение или уменьшение дозировки противоопухолевого лекарственного препарата может представлять собой увеличение или уменьшение количества, концентрации, продолжительности или частоты введения противоопухолевого лекарственного препарата.
[0061] В соответствии с определенными вариантами реализации настоящего изобретения субъекту на протяжении определенного периода времени могут вводить многократные дозы противоопухолевого лекарственного препарата. Такие способы могут включать последовательное введение субъекту многократных доз противоопухолевого лекарственного препарата. В контексте данного документа «последовательное введение» означает, что каждую дозу противоопухолевого лекарственного препарата вводят субъекту в разные точки времени, например, в разные дни, разделенные предопределенными интервалами (например, часами, днями, неделями или месяцами). В настоящее изобретение включены способы, которые включают последовательное введение пациенту единичной начальной дозы противоопухолевого лекарственного препарата, за которой следует одна или более последующих доз противоопухолевого лекарственного препарата в зависимости от относительного уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения первой или последующей дозировки противоопухолевого лекарственного препарата.
[0062] Термины «начальная доза» и «последующая доза» относятся к временной последовательности введения противоопухолевого лекарственного препарата. Таким образом, «начальная доза» или «первая доза» - это доза, которую вводят в начале схемы лечения; «вторая доза» или «последующая доза» - это доза, которую вводят после начальной дозы. Начальная и последующие дозы все могут содержать одинаковое количество противоопухолевого лекарственного препарата, но в общем случае могут отличаться друг от друга терминами или частотой введения. При этом, в определенных вариантах реализации изобретения количество противоопухолевого лекарственного препарата, которое содержится в начальной и последующих дозах, отличается (например, скорректировано в большую или меньшую сторону в зависимости от обстоятельств) на протяжении курса лечения в зависимости от относительных уровней по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата.
[0063] Употребляемый в данном документе термин «режим дозирования» относится к решению в отношении введения лекарственного препарата, которое касается состава препарата, пути введения, дозы лекарственного препарата, интервала дозирования и продолжительности лечения. Таким образом, если режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют в ответ на повышение или снижение уровня по меньшей мере одного специфического в отношении опухолевых клеток маркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата, могут быть изменены состав препарата, путь введения, доза лекарственного препарата, интервал дозирования или продолжительность лечения. Например, если уровень специфического в отношении опухолевых клеток маркера после введения дозы противоопухолевого лекарственного препарата не свидетельствует о том, что доза была терапевтически эффективной, режим дозирования может быть изменен таким образом, чтобы увеличить частоту, концентрацию, уровень, путь введения или продолжительность лечения противоопухолевым лекарственным препаратом. В определенных вариантах реализации изобретения изменение режима дозирования противоопухолевого лекарственного препарата повышает терапевтическую эффективность противоопухолевого лекарственного препарата.
[0064] В одном варианте реализации изобретения последующие дозы можно вводить через 1-26 (например, 1, , 2, , 3, , 4, , 5, , 6, , 7, , 8, , 9, , 10, , 11, , 12, , 13, , 14, , 15, , 16, , 17, , 18, , 19, , 20, , 21, , 22, , 23, , 24, , 25, , 26, или более) недель после непосредственно предшествующей дозы. Употребляемое в данном документе выражение «непосредственно предшествующая доза» в случае последовательности многократных введений означает дозу противоопухолевого лекарственного препарата, которую вводят пациенту до введения следующей дозы в последовательности без каких-либо промежуточных доз.
[0065] Раскрытые в данном документе способы могут включать введение пациенту любого количества вторичных или последующих доз противоопухолевого лекарственного препарата. Например, в определенных вариантах реализации изобретения пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах реализации изобретения пациенту вводят две или более, (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или более) последующих доз.
[0066] В вариантах реализации изобретения, в которых применяют многократные вторые или последующие дозы, каждую дозу можно вводить с такой же частотой или с разной частотой, что и другие дозы, в зависимости от относительного уровня специфического в отношении опухолевых клеток маркера. Например, каждую последующую дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Частота, с которой последующие дозы вводят пациенту, может варьироваться на протяжении курса лечения. Также лечащий врач может корректировать частоту введения на протяжении курса лечения в зависимости от нужд каждого отдельного пациента после проведения клинических исследований или на основании относительных уровней по меньшей мере одного опухолевого биомаркера после введения каждой дозы.
[0067] Соответственно, уровень специфического в отношении опухолевых клеток маркера можно отслеживать во время многократного введения противоопухолевого лекарственного препарата на протяжении курса введения. После каждой дозы концентрация, уровень, продолжительность и/или частота введения противоопухолевого лекарственного препарата могут быть изменены на основании уровня опухолевого биомаркера (например, маркера миРНК) после каждого введения противоопухолевого лекарственного препарата по сравнению с уровнем опухолевого биомаркера до введения каждой дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
[0068] Режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата может быть повышен или снижен для пациентов, у которых сравнение уровней маркеров не показало наличия терапевтической эффективности противоопухолевого лекарственного препарата. Например, если сравнение уровней маркеров показывает, что противоопухолевый лекарственный препарат не был терапевтически эффективным, пациент может получать вторую или последующую дозу, которая равна или превышает первую дозировку противоопухолевого лекарственного препарата. Повышение второй или последующей дозы может являться изменением режима дозирования, направленным на более частую доставку, увеличение количества или продолжительности введения противоопухолевого лекарственного препарата по сравнению с предыдущей дозой. Например, повышение второй или последующей дозы может представлять собой уменьшение промежутка времени между дозами или повышение количества или концентрации дозы противоопухолевого лекарственного препарата. Например, вторая или последующая доза может быть увеличена по меньшей мере в 1, по меньшей мере в 1,5, по меньшей мере 6 2, по меньшей мере в 3, по меньшей мере в 4, по меньшей мере в 5, по меньшей мере в 10, по меньшей мере в 20 раз или более. Вторую или последующую дозу можно вводить в комбинации с другим противоопухолевым лекарственным препаратом или любой другой терапевтической композицией.
[0069] Аналогично, режим дозирования для пациента, у которого сравнение уровней маркеров показало наличие эффективности противоопухолевого лекарственного препарата, может быть изменен или оставлен таким же. В некоторых вариантах реализации изобретения режим дозирования может быть снижен. Например, вторая дозировка может быть снижена по меньшей мере в 1,5, по меньшей мере в 2, по меньшей мере в 3, по меньшей мере в 4, по меньшей мере в 5, по меньшей мере в 10, по меньшей мере в 20 раз или более. Снижение второй или последующей дозы может представлять собой увеличение периода времени между дозами или снижение количества или концентрации дозы. В определенных вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат не вводят в виде второй дозы. Например, вторая дозировка противоопухолевого лекарственного препарата может включать только отличные противоопухолевые лекарственные препараты по сравнению с первой дозировкой.
[0070] В некоторых вариантах реализации изобретения дозировка противоопухолевого лекарственного препарата может быть изменена на основании любой значимой с медицинской точки зрения причины или на основании относительных уровней многих опухолевых биомаркеров до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата. Соответственно, вторая или последующая дозировка противоопухолевого лекарственного препарата может быть в среднем повышена или снижена для группы пациентов в зависимости от уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения, противоопухолевого лекарственного препарата. Вследствие отличий в генетике, характеристиках пациентов, окружении и подтипах заболеваний между отдельными пациентами режим, который эффективен в случае одного пациента, может быть неэффективным в случае другого пациента или иметь разную степень эффективности. В группе пациентов по меньшей мере одному пациенту может вводиться более низкая вторая доза по сравнению с первой дозой противоопухолевого лекарственного препарата, по меньшей мере одному пациенту может вводиться более высокая вторая доза по сравнению с первой дозой противоопухолевого лекарственного препарата, и по меньшей мере одному пациенту может вводиться вторая доза, равная первой дозе противоопухолевого лекарственного препарата.
[0071] Дополнительно предложены способы оценки терапевтической эффективности противоопухолевого лекарственного препарата для пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения указанные способы включают (а) получение первого исходного образца из системы кровообращения пациента, при этом у пациента есть опухоль; (b) введение пациенту дозы противоопухолевого лекарственного препарата, при этом по меньшей мере один специфический в отношении опухолевых клеток маркер заблокирован в опухолевой клетке пациента до введения противоопухолевого лекарственного препарата, но высвобождается в систему кровообращения пациента после введения противоопухолевого лекарственного препарата; (с) получение второго образца из системы кровообращения пациента; (d) измерение количества по меньшей мере одного специфического в отношении опухолевых клеток маркера (i) в первом исходном образце и (ii) во втором образце, и (е) сравнение количества специфического в отношении опухолевых клеток маркера в первом исходном образце с количеством специфического в отношении опухолевых клеток маркера во втором образце. Повышение количества по меньшей мере одного специфического в отношении опухолевых клеток маркера во втором образце по сравнению с количеством по меньшей мере одного специфического в отношении опухолевых клеток маркера в первом исходном образце свидетельствует о повышении гибели опухолевых клеток у пациента. В определенных вариантах реализации изобретения маркер представляет собой опухолевый биомаркер, уровень которого изменяется в ответ на опухолевую нагрузку, но при этом он не обязательно получен из опухоли. В некоторых вариантах реализации изобретения биомаркер выбран таким образом, что снижение количества специфического в отношении опухолевых клеток маркера во втором образце относительно количества биомаркера в первом исходном образце свидетельствует о повышении гибели опухолевых клеток. Лечение пациента можно проводить при помощи противоопухолевого лекарственного препарата, который повышает уровень по меньшей мере одного специфического в отношении опухолевых клеток маркера. В альтернативном варианте лечение пациентов можно проводить при помощи противоопухолевого лекарственного препарата, который снижает уровень по меньшей мере одного биомаркера.
[0072] В некоторых вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат представляет собой противораковый лекарственный препарат, а специфический в отношении опухолевых клеток маркер представляет собой специфический в отношении рака маркер. В некоторых вариантах реализации изобретения пациенту вводят единичную дозу противоопухолевого лекарственного препарата. В других вариантах реализации изобретения пациенту вводят многократные дозы противоопухолевого лекарственного препарата. Соответственно, уровень биомаркера может быть определен после введения многократных доз противоопухолевого лекарственного препарата, чтобы отслеживать эффективность введения противоопухолевого лекарственного препарата на протяжении курса введения. В конкретных вариантах реализации изобретения биомаркер представляет собой опухолевый биомаркер.
[0073] Также предусматривается, что приведенные в данном документе варианты реализации изобретения можно применять для выявления противораковых лекарственных препаратов и противоопухолевых лекарственных препаратов, обладающих эффективностью в отношении конкретных типов рака или опухолей. В частности, субъекта, как правило, мышь или другого подобного грызуна, имеющего предопределенную форму рака, исследуют в отношении исходного уровня одной или более биомолекул, ассоциированных с предопределенной формой рака, например, маркера лимфомы CD20 или миРНК. Предложенный противораковый лекарственный препарат против предопределенной формы рака вводят субъекту и определяют уровень биомолекул. Повышение или снижение уровней биомолекул по сравнению с контрольными маркерами используют для выявления противораковых лекарственных препаратов, обладающих большей эффективностью в отношении уничтожения или повреждения предопределенной формы рака у субъекта. Предполагается, что, применяя этот способ, можно исследовать множество противораковых лекарственных препаратов для выявления и определения противораковых лекарственных препаратов, обладающих повышенной эффективностью в отношении разных форм рака. Кроме того, можно также выявить противораковые лекарственные препараты, обладающие большей эффективностью в отношении одного типа рака по сравнению с другим типом рака, максимизируя, таким образом, уничтожение и повреждение клеток в случае любого противоракового лекарственного препарата или терапевтического средства.
[0074] Противоопухолевые лекарственные препараты, выбранные при помощи раскрытых в данном документе способов, можно вносить в состав композиции для введения пациенту, такой как фармацевтическая композиция. В определенных вариантах реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая один или более выбранных противоопухолевых лекарственных препаратов, раскрытых в данном документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Композиция необязательно может содержать один или более дополнительных фармацевтически активных ингредиентов, таких как другой противоопухолевый лекарственный препарат. Фармацевтическая композиция может содержать любое количество вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества, которые можно применять, включают носители, поверхностно-активные вещества, загустители и эмульсифицирующие агенты, твердые связывающие вещества, диспергирующие или суспендирующие добавки, солюбилизаторы, красители, ароматизаторы, вещества для покрытия, вещества для улучшения распадаемости таблеток, лубриканты, подсластители, консерванты, изотонические агенты и их комбинации. Руководство по выбору и применению подходящих вспомогательных веществ приведено в Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003), содержание которой включено в данный документ посредством ссылки. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена таким образом, чтобы она подходила для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, путем инъекции или инфузии).
[0075] Также в данном документе предложены способы, в которых измеряют уровни определенных опухолеспецифических биомаркеров и опухолевых биомаркеров, таких как мРНК, рРНК, микроРНК, бесклеточная ДНК (бкДНК) и другие макромолекулы цитозоля, органелл или ядра, которые обычно содержатся в клетках, которые высвобождаются из определенных классов раковых клеток или из нормальных клеток после развития опухоли или в присутствии опухоли после воздействия противоопухолевого лекарственного препарата, по сравнению с высвобождением сходных маркеров из нормальных клеток после воздействия того же противоопухолевого лекарственного препарата, чтобы определить степень и соотношение уничтожения опухолевых клеток по сравнению с уничтожением нормальных клеток после обработки противоопухолевым лекарственным препаратом, т.е. терапевтическую эффективность. В некоторых вариантах реализации изобретения высвобождение определенных биомаркеров, таких как определенные миРНК, снижается после воздействия противоопухолевого лекарственного препарата, и, таким образом, терапевтическая эффективность противоопухолевого лекарственного препарата подтверждается, если уровень внеклеточной миРНК снижается после введения противоопухолевого лекарственного препарата. В других вариантах реализации изобретения маркер представляет собой опухолевый биомаркер, который является нормальным компонентом сыворотки, плазмы или другой жидкости организма, ответ которого изменяется в зависимости от опухолевой нагрузки, но который необязательно получен из опухоли. Уровни опухолевых биомаркеров могут быть прямо или обратно пропорциональны опухолевой нагрузке.
[0076] Описанные в данном документе биомаркеры применимы в способах определения эффективности терапевтического лекарственного препарата для ракового субъекта, т.е. терапевтической эффективности или терапевтического индекса. Можно определить уровень одного или более биомаркеров в организме пациента, которому проводят лечение при помощи противоракового лекарственного препарата, а дифференциальное присутствие биомаркеров может свидетельствовать об эффективности лечения. Например, дифференциальное присутствие миРНК до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата субъекту-человеку или отличному от человека животному может свидетельствовать об эффективности лечения противоопухолевым лекарственным препаратом.
[0077] Терапевтические агенты (например, противоопухолевые или противораковые лекарственные препараты), применимые в лечении рака в случае данного субъекта, можно выявить, используя способы, в которых применяют описанные в данном документе биомаркеры. Например, пациента или другого субъекта с раком можно лечить противораковым лекарственным препаратом, чтобы определить терапевтический индекс этого противоракового лекарственного препарата у этого пациента. Термины «эффективность», «эффективность лекарственного препарата», «противоопухолевая эффективность» или «терапевтическая эффективность» относятся к способности противоопухолевого лекарственного препарата замедлять рост, предотвращать рост, уничтожать или повреждать опухолевые клетки. Терапевтическую эффективность определяют путем измерения количества одного или более биомаркеров (например, опухолеспецифического биомаркера и неспецифического биомаркера или опухолевого биомаркера), присутствующих в биологическом образце до лечения противораковым лекарственным препаратом, и измерения того же одного или более биомаркеров после лечения противораковым лекарственным препаратом. Дифференциальное присутствие одного или более биомаркеров у субъекта свидетельствует о том, что противораковый лекарственный препарат может являться полезным терапевтическим средством для этого субъекта, т.е. терапевтический индекс является приемлемым для субъекта с заданным типом и стадией рака, и т.д.
[0078] В конкретных вариантах реализации изобретения относительный уровень опухолевого биомаркера может соответствовать терапевтической эффективности противоопухолевого лекарственного препарата. Таким образом, в данном документе раскрыты способы прогнозирования терапевтической эффективности введения противоопухолевого лекарственного препарата путем определения относительного уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения дозы противоопухолевого лекарственного препарата, при этом изменение уровня опухолевого биомаркера согласуется со способностью противоопухолевого лекарственного препарата замедлять рост, предотвращать рост, уничтожать или повреждать опухолевые клетки. Терапевтическую эффективность можно определять после введения единичной дозы или после введения по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10 или более доз противоопухолевого лекарственного препарата.
[0079] В определенных вариантах реализации изобретения при помощи определения относительного уровня опухолевого биомаркера (например, маркера миРНК) до и после введения предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата можно прогнозировать эффективность предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата до того, как это станет возможным с применением традиционных неинвазивных методов (например, КТ, МРТ и ПЭТ). Соответственно, употребляемый в данном документе термин «эффективность прогнозирования» относится к выбору лекарственного препарата на основании относительного уровня опухолевого биомаркера до и после введения предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата, до того, как эффективность лекарственного препарата можно будет определить при помощи методов визуализации, таких как КТ, МРТ и ПЭТ.
[0080] В некоторых вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат представляет собой антигенсвязывающий белок или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации изобретения антигенсвязывающий белок представляет собой биспецифический антигенсвязывающий белок или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации изобретения противоопухолевый лекарственный препарат представляет собой конъюгат антигенсвязывающего белка и лекарственного препарата.
[0081] Противоопухолевые лекарственные препараты, которые можно применять в раскрытых в данном документе способах, включают, но не ограничиваются этим, абитрексат, адриамицин, адруцил, амсакрин, аспарагиназу, антрациклины, азацитидин, азатиоприн, бикну, бленоксан, бусульфан, блеомицин, камптосар, камптотецины, карбоплатин, кармустин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, космеген, цитарабин, цитозар, циклофосфамид, цитоксан, дактиномицин, доцетаксел, доксорубицин, даунорубицин, элленс, элспар, эпирубицин, этопозид, флударабин, фторурацил, флудару, гемцитабин, гемзар, гикамтин, гидроксимочевина, гидреа, идамицин, идарубицин, ифосфамид, ифекс, иринотекан, ланвис, лейкеран, лейстатин, матулан, мехлоретамин, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митоксантрон, митрамицин, мутамицин, милеран, милосар, навельбин, нипент, новантрон, онковин, оксалиплатин, паклитаксел, параплатин, пентостатин, платинол, пликамицин, прокарбазин, пуринетол, ралитрексед, таксотер, таксол, тенипозид, тиогуанин, томудекс, топотекан, валрубицин, велбан, вепезид, винбластин, виндезин, винкристин, винорелбин, VP-16 и вумон. В определенных вариантах реализации изобретения для лечения опухолей при раке легких применяют цисплатин, для лечения опухолей при раке простаты применяют доцетаксел, а для лечения опухолей при раке толстой кишки применяют иринотекан.
[0082] Способы определения противоопухолевой эффективности для пациента (например, млекопитающего, такого как человек) могут включать этап определения одного или обоих показателей из присутствия и количества (или измерения количества) одного или более специфических в отношении опухолевых клеток маркеров в образце, полученном от пациента. В некоторых вариантах реализации изобретения присутствие или количество специфического в отношении опухолевых клеток маркера в образце является свидетельством того, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. В некоторых вариантах реализации изобретения способы определения противоопухолевой эффективности могут включать этап определения уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения противоопухолевого лекарственного препарата. В зависимости от выбранного опухолевого биомаркера повышение или снижение уровня опухолевого биомаркера после введения лекарственного препарата может свидетельствовать об эффективности.
[0083] В некоторых вариантах реализации изобретения присутствие одного или более специфических в отношении опухолевых клеток маркеров в образце, полученном от пациента, является свидетельством того, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью.
[0084] В некоторых вариантах реализации изобретения разница в количестве одного или более специфических в отношении опухолевых клеток маркеров в образце, полученном от пациента, по сравнению с исходным количеством маркера свидетельствует о том, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. Повышение (например, однократное, двукратное, трехкратное, четырехкратное, пятикратное, шестикратное, семикратное, восьмикратное, девятикратное или десятикратное или большее повышение) количества специфического в отношении опухолевых клеток маркера в образце по сравнению с исходным количеством маркера может быть свидетельством того, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. Аналогично, снижение (например, однократное, двукратное, трехкратное, четырехкратное, пятикратное, шестикратное, семикратное, восьмикратное, девятикратное или десятикратное или большее снижение) количества биомаркера в образце по сравнению с исходным количеством биомаркера может быть свидетельством того, что предполагаемый противоопухолевый лекарственный препарат обладает эффективностью. Аналогично, отсутствие повышения или отсутствие снижения уровня опухолевого биомаркера в образце по сравнению с исходным количеством маркера может быть свидетельством того, что введение предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата не имеет эффективности.
[0085] Исходное количество (например, количество или уровень, полученные от пациента до лечения предполагаемым противоопухолевым лекарственным препаратом, или количество или уровень, полученные от одного или более субъектов до лечения каким-либо противоопухолевым лекарственным препаратом) может быть определено при помощи любого из большого количества хорошо известных методов. Например, образцы, полученные от группы индивидов с известным типом рака, могут содержать в среднем количество X специфического в отношении опухолевых клеток маркера до лечения каким-либо противоопухолевым лекарственным препаратом, в то время как образцы, полученные от группы индивидов после лечения данным противоопухолевым лекарственным препаратом, могут содержать в среднем количество специфического в отношении опухолевых клеток маркера, которое в среднем в два раза больше, чем X, или в два раза меньше, чем X. В некоторых вариантах реализации изобретения исходное количество определяют на основании уровня: опухолевого биомаркера.
[0086] Раскрытые в данном документе способы можно осуществлять в один этап или в отдельные этапы. Например, этап определения уровня опухолевого биомаркера может отличаться от этапа введения первой и последующих дозировок противоопухолевого лекарственного препарата. В некоторых вариантах реализации изобретения этап, на котором определяют уровень опухолевого биомаркера, совпадает с этапом, на котором вводят дозировки противоопухолевого лекарственного препарата.
Сбор образцов
[0087] Биологические образцы могут быть получены от субъекта при помощи любой приемлемой в данной области техники процедуры, например, путем игольной аспирации жидкостей организма, взятия образца ткани (например, биопсии, например, биопсии тонкоигольной аспирацией, толстоигольной биопсии или эксцизионной биопсии) и тому подобного. Обычный сбор является неинвазивным по природе с использованием легко получаемых жидкостей. При этом образцы могут быть получены из крови, плазмы, сыворотки, цереброспинальной жидкости, синовиальной жидкости, лимфы, слюны или мочи, полученных от субъекта. В определенных вариантах реализации изобретения образцы представляют собой образцы крови, полученные или взятые у индивида или группы индивидов любым традиционным способом. Кровь можно брать из вены или артерии индивида или группы индивидов. Если биологический образец необходимо хранить перед проведением анализа, биологический образец можно перенести на препаратное стекло перед проведением анализа или его можно заморозить для дальнейшей обработки или сразу поместить в фиксирующий раствор. Образец, полученный от индивида любыми раскрытыми выше способами, можно перенести в пробирку или контейнер перед проведением анализа. Контейнер может быть пустым или может содержать какую-либо коллекционную среду.
[0088] Образцы можно брать в любое время до введения противоопухолевого лекарственного препарата и после введения противоопухолевого лекарственного препарата. Например, образцы можно брать непосредственно до, за 6 часов, за 12 часов, за 1 день, за 2 дня, за 3 дня, за 4 дня, за 5 дней, за 6 дней, за 8 дней, за 10 дней, за две недели, за месяц, за 1-3 месяца, за 3-6 месяцев, за 6-12 месяцев или ранее до введения противоопухолевого лекарственного препарата. Также образцы можно брать у пациента непосредственно после, через 6 часов, через 12 часов, через 1 день, через 2 дня, через 3 дня, через 4 дня, через 5 дней, через 10 дней, через две недели, через один месяц, через 1-3 месяца, через 3-6 месяцев или через 6-12 месяцев или позже после введения противоопухолевого лекарственного препарата. В конкретных вариантах реализации изобретения образцы получают через 3 дня после введения противоопухолевого лекарственного препарата.
Маркеры
[0089] В предложенных в данном документе способах уровни различных биомаркеров используют для достижения заявленной цели. В частности, применяемые в данном документе маркеры, как правило, заблокированы в опухолевых клетках (опухолеспецифический биомаркер) или в нормальных клетках (контрольный маркер). Высвобождение как опухолеспецифических биомаркеров, так и контрольных маркеров в систему кровообращения пациента свидетельствует о том, что соответствующий тип клеток, опухолевых или нормальных, был поврежден или уничтожен. Таким образом, присутствие контрольных маркеров (в частности, в количестве, превышающем исходный уровень) в системе кровообращения пациента является показателем повреждения клеток, а сравнение уровней высвобождения опухолевыми клетками и нормальными клетками позволяет получить показатель того, происходит ли и на каком уровне уничтожение или повреждение раковых и нормальных клеток в ответ на применение противоопухолевого лекарственного препарата. Неинвазивное выявление и измерение уровней этих маркеров до и после лечения предложенным противоопухолевым лекарственным препаратом можно использовать для выявления, корректировки дозы и определения эффективности любого противоопухолевого лекарственного препарата для любого пациента и для любого типа опухоли. В некоторых вариантах реализации изобретения маркеры представляют собой опухолевые биомаркеры, уровни которых изменяются в ответ на опухолевую нагрузку, но которые необязательно получены из опухоли.
[0090] В контексте данного документа биомаркеры могут представлять собой нуклеиновую кислоту, пептид, белок, липид, антиген, углевод или протеогликан, например, ДНК (включая, например, бесклеточную ДНК (бкДНК)) или РНК. РНК может представлять собой мРНК, миРНК, мноРНК, мяРНК, рРНК, тРНК, малую интерферирующую РНК, гяРНК или кшРНК. Изменения в бкДНК могут включать точечные мутации, гиперметилирование ДНК, микросателлитную нестабильность и утрату гетерозиготности. Выявление большего количества биомаркеров может в некоторых вариантах реализации изобретения обеспечивать большую чувствительность или специфичность по сравнению с выявлением меньшего количества биомаркеров.
[0091] Типовые специфические в отношении опухолевых клеток миРНК включают, но не ограничиваются этим, miR-9, miR-15b, miR-15a/miR-16-1, miR-17-3, miR-20a, miR-21, miR-24, miR-25, miR-26a, miR-27, miR-28, miR-30c, miR-92, miR-96-5p, miR-107, miR-122, miR-125a, miR-125a-3p, miR-126, miR-141, miR-145, miR-145-5p, miR-148b, miR-155, miR-182, miR-183-5p, miR-192, miR-194, miR-195, miR-199a, miR-200 family, miR-200a, miR-200b, miR-210, miR-221, miR-221-5p, miR-222, miR-223, miR-298, miR-324-5p, miR-346, miR-375, miR-378, miR-409-3р, miR-423-5p, miR-491, miR-574-3р, miR-622, miR-629, miR-671-3р, miR-1285, let-7c и let-7e. Типовые опухолевые биомаркеры миРНК также включают, но не ограничиваются этим, miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3p, miR-378a-3p, miR-221-3p, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3р, miR-10i-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р.
[0092] В некоторых вариантах реализации изобретения повышение уровня опухолевого биомаркера миРНК в образце, полученном от имеющего рак пациента после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата. Типовые опухолевые биомаркеры миРНК, уровни которых повышаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR,30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинации.
[0093] В определенных вариантах реализации изобретения повышение уровня биомаркера миРНК опухоли легких в образце, полученном от имеющего рак легких пациента, после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата против опухолей легких. Типовые биомаркеры миРНК опухолей легких, уровни которых повышаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h и их комбинации.
[0094] В определенных вариантах реализации изобретения повышение уровня биомаркеров миРНК опухоли простаты в образце, полученном от имеющего рак простаты пациента, после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата против опухолей простаты. Типовые биомаркеры миРНК опухолей простаты, уровни которых повышаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но ограничиваются этим, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629 и их комбинации.
[0095] В определенных вариантах реализации изобретения повышение уровня биомаркеров миРНК опухоли толстой кишки в образце, полученном от имеющего рак толстой кишки пациента, после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата против опухолей толстой кишки. Типовые биомаркеры миРНК опухолей толстой кишки, уровни которых повышаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинации.
[0096] В некоторых вариантах реализации изобретения снижение уровня опухолевых биомаркеров миРНК в образце, полученном от имеющего рак пациента после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата. Типовые опухолевые биомаркеры миРНК, уровни которых снижаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинации.
[0097] В определенных вариантах реализации изобретения снижение уровня биомаркеров миРНК опухоли легких в образце, полученном от имеющего рак легких пациента, после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата против опухолей легких. Типовые биомаркеры миРНК опухолей легких, уровни которых снижаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-802, miR-30b-3р, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3p, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3p, miR-378a-3p, miR-221-3p, miR-20a5p, miR-93-5p и их комбинации.
[0098] В определенных вариантах реализации изобретения снижение уровня биомаркеров миРНК опухоли простаты в образце, полученном от имеющего рак простаты пациента, после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата против опухолей простаты. Типовые биомаркеры миРНК опухолей простаты, уровни которых снижаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3p, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202 и их комбинации.
[0099] В определенных вариантах реализации изобретения снижение уровня биомаркеров миРНК опухоли толстой кишки в образце, полученном от имеющего рак толстой кишки пациента, после введения противоопухолевого лекарственного препарата, свидетельствует об эффективности противоопухолевого лекарственного препарата против опухолей толстой кишки. Типовые биомаркеры миРНК опухолей толстой кишки, уровни которых снижаются после введения эффективного противоопухолевого лекарственного препарата, включают, но не ограничиваются этим, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинации.
[00100] Типовые специфические в отношении раковых клеток белки включают, но не ограничиваются этим, BLK, трансглутаминазу 4 (TGM4), кислую фосфатазу (АСРР), CD20, простатический специфический мембранный антиген (PSMA), В-лимфоидную тирозинкиназу (BLK), карциноэмбриональный антиген, фрагмент цитокератина 19, раковый антиген 125, раковый антиген 15-3, раковый антиген 19-9, BRCA-1, BRCA-2, hCG, тироглобулин, Hsp27, Hsp70, TGFβ и альфафетопротеин.
[00101] Типовые специфические в отношении раковых клеток молекулы ДНК включают ДНК с мутациями в генах EGFR, ТР53, KRAS, CD98, катепсина D и BRAF, эпигенетическими изменениями в генах глутатион S-трансферазы Р1 и септина 9 и гиперметилированием генов CDKN2a и АРС.
[00102] В данном документе также предусмотрено применение других миРНК, бесклеточных ДНК и белков, известных специалистам в данной области техники.
[00103] В некоторых вариантах реализации изобретения в качестве биомаркера можно применять нуклеотидную последовательность (например, ДНК, РНК, мРНК, миРНК, бесклеточную ДНК), при этом любую кодируемую нею родственную полипептидную последовательность также можно применять в качестве биомаркера. Соответственно, отнесение к выявлению или измерению уровня биомаркера может относиться к выявлению или измерению уровня любой из или обеих - полинуклеотидной и полипептидной последовательности. Биомаркеры также могут включать индикаторы эпигенетических изменений, таких как, например, метилирование ДНК, метилирование мРНК, модификация; гистонов, микроРНК, малые интерферирующие РНК, разные сплайс-формы РНК или двухцепочечные РНК.
[00104] Типовые неспецифические или контрольные маркеры включают, например, лактатдегидрогеназу (LDH), глутатионредуктазу (GR) и белки, связывающие жирные кислоты (FABP, включая L-FABP и I-FABP), молекулу повреждения почек-1 (Kim-1), S-100B и нейронспецифическую енолазу (NSE). МикроРНК, которые являются индикаторами сильного повреждения тканей, включают miR-208, miR-133, miR-192, miR-1, miR-122 и miR-124. В данном документе также предусмотрено применение других неспецифических или контрольных маркеров, известных специалистам в данной области техники.
[00105] Мониториг, измерение, выявление, определение или наблюдение можно осуществлять на белковом или нуклеотидном уровне. Таким образом, биомаркеры включают белки и гены, кодирующие эти белки. Если выявление проводится на белковом уровне, белок биомаркера содержит полноразмерный полипептид или любой выявляемый его фрагмент и может включать варианты этих белковых последовательностей. Аналогично, если выявление проводится на нуклеотидном уровне, нуклеиновая кислота биомаркера содержит ДНК, содержащую полноразмерную кодирующую последовательность, фрагмент полноразмерной кодирующей последовательности, варианты этих последовательностей, например, варианты природного происхождения или сплайс-варианты, или последовательность, комплементарную этой последовательности. Нуклеиновые кислоты биомаркеров также включают РНК, например, мРНК, содержащую полноразмерную последовательность, кодирующую представляющий интерес белок биомаркера, фрагмент представляющей интерес полноразмерной последовательности РНК или варианты этих последовательностей. Белки биомаркеров и нуклеиновые кислоты биомаркеров также включают варианты этих последовательностей. Под «фрагментом» подразумевается часть полинуклеотидной или часть аминокислотной последовательности и, следовательно, кодируемый нею белок. Полинуклеотиды, которые являются фрагментами нуклеотидной последовательности биомаркера, в общем случае содержат по меньшей мере 10, 15, 20, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300 или 1400 смежных нуклеотидов или вплоть до того количества нуклеотидов, которое присутствует в полноразмерном полинуклеотиде биомаркера, раскрытом в данном документе. Фрагмент полинуклеотида биомаркера в общем случае кодирует по меньшей мере 15, 25, 30, 50, 100, 150, 200 или 250 смежных аминокислот или вплоть до полного количества аминокислот, присутствующего в полноразмерном белке биомаркера согласно изобретению. Под «вариантом» подразумеваются в значительной степени сходные последовательности. В общем случае варианты конкретного биомаркера согласно изобретению имеют по меньшей мере около 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или более идентичности последовательностей с этим биомаркером при определении при помощи известных в данной области техники программ для выравнивания последовательностей. Белок и соответствующая кодирующая последовательность для каждого из этих маркеров известны в данной области техники.
[00106] Биомаркеры можно классифицировать на основании их функции. Например, биомаркеры могу быть вовлечены в репликацию ДНК, выживание/гибель клеток, биогенезис рибосом, регуляцию или сигнальную трансдукцию и регуляцию прогрессии на протяжении клеточного цикла, активность фосфатазы МАР-киназы, активность транскрипционного фактора, клеточную пролиферацию, межклеточную сигнализацию и регуляцию из промотора PolII. Соответственно, предусматривается, что дополнительные гены и кодируемые ними белки, которые подпадают под эту функциональную классификацию, могут быть подходящими биомаркерами в соответствии с описанными в данном документе способами.
[00107] В предложенных в данном документе способах определяют' высвобождение микроРНК (и других цитозольных или ядерных макромолекул, которые обычно содержаться в клетке) из определенных классов опухолевых клеток по сравнению с высвобождением сходных маркеров, присущих нормальным клеткам, чтобы определить степень и соотношение уничтожения опухолевых клеток и уничтожения нормальных клеток. Также в данном документе предложены способы, в которых измеряют удержание микроРНК в определенных классах опухолевых клеток по сравнению с удержанием сходных маркеров, присущих нормальным клеткам, чтобы определить степень и соотношение уничтожения опухолевых клеток и уничтожения нормальных клеток. Дополнительно предложены способы, в которых измеряют общий ответ маркера на противоопухолевый лекарственный препарат, при этом маркер не обязательно получен из опухоли.
[00108] В некоторых аспектах опухоль представляет собой рак простаты, а специфический в отношении опухолевых клеток маркер представляет собой. микроРНК, выбранную из группы, состоящей из miR-96-5p, miR-183-5p, miR-145-5р и miR-221-5р. Опухолевые биомаркеры миРНК, специфические в отношении рака простаты, также включают miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202 и их комбинации. В некоторых аспектах специфический в отношении опухолевых клеток маркер представляет собой простатический специфический мембранный антиген (PSMA).
[00109] В определенных аспектах опухоль представляет собой рак легких, а опухолевый биомаркер представляет собой микроРНК, включая miR-335-3р, miR-16-5р, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260а, miR-192-5p, miR-548h-5p; miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3p, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p и их комбинации.
[00110] В определенных аспектах опухоль представляет собой рак толстой кишки, а опухолевый биомаркер представляет собой микроРНК, включая miR-30d-3р, miR-483-5p, miR-708-3р, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинации.
[00111] В некоторых аспектах измеряют уровень биомаркера в образце и сравнивают его с уровнем контрольного или стандартного маркера клеточной токсичности, такого как, например, лактатдегидрогеназа или глутатионредуктаза.
[00112] Некоторые применимые в данном документе биомаркеры представляют собой известные гены, последовательности которых доступны в открытых базах данных, известных специалистам в данной области техники.
[00113] В некоторых вариантах реализации изобретения в описанных в -данном документе способах применяют биомолекулы (такие как РНК, микроРНК, белок или ДНК), которые обычно заблокированы в раковой клетке (например, цитозольные, ядерные, органелльные, мембраносвязанные и т.д.), которые являются специфическими в отношении опухолевой клетки, но высвобождаются из опухолевой клетки в случае ее повреждения или уничтожения терапевтическим агентом. Такие биомолекулы включают, но не ограничиваются этим: РНК или ДНК, или белок, которые содержат мутации, специфические в отношении раковых клеток; один или несколько видов микроРНК, характерных для опухолевых клеток; или РНК, ДНК или белки, специфические в отношении клеточной линии дифференцировки, из которой происходит рак. Повышение уровня такого биомаркера свидетельствует об уничтожении опухолевых клеток, а в некоторых аспектах его можно сравнивать с уровнем стандартного маркера клеточной токсичности (т.е. неспецифического в отношении опухолевых клеток), такого как лактатдегидрогеназа (LDH) или глутатионредуктаза (GR). В некоторых аспектах уровень такого биомаркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата можно сравнивать с уровнем этого биомаркера до введения противоопухолевого лекарственного препарата, чтобы определить эффективность противоопухолевого лекарственного препарата.
[00114] В определенных вариантах реализации изобретения в описанных в данном документе способах применяют биомолекулы (такие как миРНК), которые обычно высвобождаются раковыми клетками и являются специфическими в отношении опухолевых клеток или определенного типа опухолевых клеток, но блокируются в раковой клетке в случае ее повреждения или уничтожения терапевтическим агентом. Такие биомолекулы включают один или несколько видов микроРНК, характерных для опухолевых клеток или определенных типов опухолевых клеток (например, рака легких или рака простаты). Снижение уровня такого биомаркера свидетельствует об уничтожении или повреждении опухолевых клеток, а в некоторых аспектах его можно сравнивать с уровнем стандартного маркера клеточной токсичности (т.е. неспецифического в отношении опухолевых клеток), такого как лактатдегидрогеназа (LDH) или глутатионредуктаза (GR). В некоторых аспектах уровень такого биомаркера после введения противоопухолевого лекарственного препарата можно сравнивать с уровнем этого биомаркера до введения противоопухолевого лекарственного препарата, чтобы определить эффективность противоопухолевого лекарственного препарата. В конкретных вариантах реализации изобретения не происходит высвобождения опухолевых биомаркеров опухолевой клеткой, но происходит их высвобождение хозяином опухоли в ответ на наличие опухоли. Таким образом, уровни опухолевых биомаркеров могут быть как прямо, так и обратно пропорциональны опухолевой нагрузке.
Выявление и количественная оценка биомаркеров
[00115] Для выявления (дифференциального присутствия) одного или более описанных в данном документе биомаркеров можно применять любой подходящий метод. Успешную практическую реализацию данного изобретения можно осуществить при помощи одного или комбинации методов выявления и/или количественной оценки биомаркеров. Эти методы включают, без ограничений, методы на основе гибридизации, включая те, в которых применяют биочипные матрицы, масс-спектрометрию (например, масс-спектрометрию с лазерной ионизацией и десорбцией), флуоресценцию (например, сэндвич-иммуноанализ), поверхностный плазмонный резонанс, эллипсометрию и атомно-силовую микроскопию. В случае нуклеотидных биомаркеров методы выявления и количественной оценки включают ПЦР, количественную ПЦР, нозерн-блоттинг, саузерн-блоттинг, масс-спектрометрию и тому подобные.
[00116] Другие методы хорошо известны в данной области техники и включают, но не ограничиваются этим, вестерн-блоттинг, ELISA, иммунопреципитацию, иммунофлуоресценцию, проточную цитометрию и иммуногистохимию. В конкретных вариантах реализации изобретения экспрессию биомаркера выявляют на белковом уровне, используя, например, антитела, которые направлены против определенных белков биомаркеров. Эти антитела можно использовать в рамках различных методов, таких как вестерн-блоттинг, ELISA, методы мультиплексирования, методы иммунопреципитации или иммуногистохимии. В некоторых вариантах реализации изобретения выявление определенных маркеров проводят при помощи электрохемилюминесценции (ЭХЛ).
[00117] Применяемые методы могут дополнительно включать один или более методов из масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением (ESI-MS), ESI-MS/MS, ESI-MS/(MS)n, времяпролетной масс-спектрометрии с лазерной ионизацией и десорбцией из матрицы (MALDI-TOF-MS), времяпролетной масс-спектрометрии с усиленной поверхностью лазерной ионизацией и десорбцией (SELDI-TOF-MS), десорбции/ионизации на кремнии (DIOS), масс-спектрометрии вторичных ионов (SIMS), квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии (Q-TOF), масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI-MS), APCI-MS/MS, APCI-(MS)n, масс-спектрометрии с фотоионизацией при атмосферном давлении (APPI-MS), APPI-MS/MS и APPI-(MS)n, квадрупольной масс-спектрометрии, масс-спектрометрии с Фурье-преобразованием (FTMS) и масс-спектрометрии с ионной ловушкой, где n является целым числом больше нуля.
[00118] В одном варианте реализации изобретения применяют микроматричный анализ для выявления микроРНК, известный как определение профиля экспрессии микроРНК или миРНК. Микроматрица для выявления микроРНК может представлять собой микроматричную платформу, при этом зонды микроматрицы могут состоять из антисмысловых миРНК или олигонуклеотидов ДНК. В первом случае мишенью является меченая смысловая последовательность миРНК, а во втором случае проводят обратное транскрибирование миРНК в кДНК и мечение.
[00119] Микроматрица для выявления микроРНК может представлять собой коммерчески доступную матричную платформу, такую как микроматричное определение профиля экспрессии миРНК NCode.TM. (Invitrogen), матрицы микроРНК miRCURY LNA.TM. (Exiqon), матрица микроРНК (Agilent), микрофлюидный биочиповый метод.mu.Paraflo.RTM. (LC Sciences), панели для определения профиля микроРНК (Illumina), биочипы Geniom.RTM. (Febit Inc.), матрица микроРНК (Oxford Gene Technology), специальный сервис для определения профиля AdmiRNA.TM. (Applied Biological Materials Inc.), матрица микроРНК (Dharmacon-Thermo Scientific), анализ LDA TaqMan (Applied Biosystems), матрица микроРНК Taqman (Applied Biosystems), или любую другую коммерчески доступную матрицу.
[00120] Микроматричный анализ может включать все или подгруппу этапов из выделения РНК, амплификации РНК, обратной транскрипции, мечения мишени, гибридизации на микроматричном чипе, анализа и нормировки изображений и последующего анализа данных; каждый из этих этапов можно проводить в соответствии с протоколом производителя.
[00121] Отсюда следует, что любой из раскрытых в данном документе способов, например, для диагностирования индивида, может дополнительно включать один или более этапов из: [0286] i) выделения миРНК из образцов, [0287] ii) мечения указанной миРНК, [0288] iii) гибридизации указанной меченой миРНК с микроматрицей, содержащей специфические в отношении миРНК зонды, чтобы получить профиль гибридизации для образца, [0289] iv) проведения анализа данных для определения профиля экспрессии миРНК указанного образца.
[00122] В другом варианте реализации изобретения микроматрица для выявления микроРНК сконструирована специально.
[00123] Зонд или гибридизационный зонд представляет собой фрагмент ДНК или РНК произвольной длины, который используют для выявления в образцах ДНК или РНК присутствия нуклеотидных последовательностей (мишень), являющихся комплементарными последовательности зонда. Одним из примеров является смысловая последовательность миРНК в образце (мишень) и антисмысловой миРНК-зонд. Зонд, таким образом, гибридизируется с одноцепочечной нуклеиновой кислотой (ДНК или РНК), чья последовательность оснований делает возможным спаривание оснований зонда и мишени вследствие комплементарности между зондом и мишенью.
[00124] Чтобы выявить гибридизацию зонда со своей последовательностью-мишенью, зонд или образец метят (или маркируют) молекулярным маркером. Выявление последовательностей со средним или высоким сходством зависит от того, насколько жесткие условия гибридизации применяли - условия высокой жесткости, такие как высокая температура гибридизации и низкое содержание соли в гибридизационых буферах, делают возможной гибридизацию только между нуклеотидными последовательностями с высоким сходством, в то время как условия низкой жесткости, такие как низкая температура и высокое содержание соли, делают возможной гибридизацию между менее сходными последовательностями. Применяемые в микроматрицах гибридизационные зонды относятся к нуклеотидным последовательностям, ковалентно присоединенным к инертной поверхности, такой как стеклянные пластинки с покрытием, с которым гибридизируется подвижная мишень. В зависимости от метода зонд может быть синтезирован при помощи фосфорамидитной технологии или получен при помощи ПЦР-амплификации или клонирования (более старые методы). Чтобы сконструировать последовательности зондов, можно использовать алгоритм конструирования зонда, чтобы гарантировать максимальную специфичность (возможность распознавания близкородственных мишеней), чувствительность (максимальную интенсивность гибридизации) и нормализованные температуры плавления для равномерной гибридизации.
Системы
[00125] В другом варианте реализации изобретения выходные данные, полученные при помощи устройства для выявления, можно впоследствии обрабатывать, хранить и дополнительно анализировать или оценивать, используя биоинформационную систему. Биоинформационная система может включать, без ограничений, один из следующих элементов: компьютер; группу компьютеров, соединенных в сеть; инструмент(ы) обработки сигнала; инструмент(ы) распознавания изображений; инструмент(ы) для регулирования скорости потока для приготовления, разделения и выявления образцов.
[00126] При обработке данных применяют математические основы. В другом варианте реализации изобретения для выравнивания оси разделения со стандартным профилем разделения применяют динамическое программирование. Интенсивности могут быть нормированы, например, путем подгонки приблизительно 90% величин интенсивностей под стандартный спектр. Затем наборы данных могут быть аппроксимированы при помощи всплеск-функций, разработанных для разделения и данных масс-спектрометрии. В другом варианте реализации изобретения при помощи обработки данных чистят часть шумов и снижают размерность спектра, что потенциально облегчает распознавание изображений.
[00127] После обработки данных, можно применять инструменты распознавания изображений, чтобы выявить наименьшие различия между фенотипическими состояниями. Инструменты распознавания изображений основаны на комбинации статистических и компьютерных научных подходов, которые обеспечивают снижение размерности. Такие инструменты являются масштабируемыми. Полученные таким образом данные можно хранить машиночитаемом носителе.
Наборы
[00128] В одном аспекте в изобретении предложены наборы для качественной оценки ракового статуса у субъекта, при этом наборы можно применять для выявления дифференциального присутствия описанных в данном документе биомаркеров. Например, наборы можно применять для выявления дифференциального присутствия любой комбинации биомаркеров в опухолевых образцах, полученных от субъектов до и после воздействия терапевтического лекарственного препарата. Наборы согласно изобретению имеют много применений. Например, наборы можно применять, чтобы проводить мониторинг эффективности терапевтического лекарственного препарата у ракового субъекта. Также наборы можно применять, чтобы выявлять агенты, подходящие для лечения рака.
[00129] В конкретных вариантах реализации изобретения наборы согласно изобретению содержат пробу для биомаркера, которая, необязательно, может быть изотопически или флуоресцентно помеченной.
[00130] Наборы согласно изобретению могут содержать инструкции, реагенты, оборудование для проведения исследований (пробирки, реакционные сосуды, иглы, шприцы и т.д.), калибровочные стандарты и/или оборудование. Реагенты могут включать кислоты, основания, окисляющие вещества и разные виды маркеров. Инструкции, прилагающиеся к набору согласно изобретению, могут содержать описание подходящих эксплуатационных параметров в виде этикетки или отдельного вкладыша.
[00131] Также наборы могут содержать адсорбент, при этом адсорбент удерживает один или более из описанных в данном тексте биомаркеров (полинуклеотидных или полипептидных), и инструкции с описанием применения набора для качественной оценки ракового статуса у субъекта. Такой набор может, например, содержать: (а) субстрат с нанесенным на него адсорбентом, при этом адсорбент подходит для связывания биомаркера, и (b) инструкции по выявлению биомаркера(ов) путем приведения образца в контакт с адсорбентом и выявления продукта(ов), удерживаемого адсорбентом. Соответственно, набор может содержать (а) ДНК-зонд, который специфически связывается с биомаркером; и (b) выявляющий реагент. Такой набор может дополнительно содержать элюент (в качестве альтернативного варианта или вместе с инструкциями) или инструкции по приготовлению элюента, при этом комбинация адсорбента и элюента делает возможным выявление биомаркера при помощи, например, спектрометрии ионов в газовой фазе.
[00132] Несмотря на то, что изобретение было конкретно проиллюстрировано и описано со ссылкой на большое количество вариантов реализации, специалистам в данной области техники понятно, что в раскрытые в данном документе разные варианты реализации изобретения могут быть внесены изменения в отношении формы и деталей без отступления от сущности и объема данного изобретения и что раскрытые в данном документе разные варианты реализации изобретения не ограничивают объем формулы изобретения.
Изделия
[00133] Описанные в данном документе способы и материалы можно применять, например, для определения эффективности предполагаемого противоракового лекарственного препарата и для помощи медицинскому работнику в выборе подходящей терапии для субъекта. Чтобы помочь с таким выбором, было бы целесообразно, чтобы применяемые для лечения данного типа рака медикаменты (такие, как любые из терапевтических средств, содержащих описанный в данном документе противораковый агент) были снабжены информацией или соответствующими этикетками с указанием того, что медикаменты должны быть прописаны (и/или введены) субъекту, имеющему повышенный уровень данного специфического в отношении опухолевых клеток маркера после первого введения (или пробного введения) предполагаемого противоопухолевого лекарственного препарата. Таким образом, изобретение также относится к изделию, содержащему: контейнер; и композицию, содержащуюся в контейнере, при этом композиция содержит активный агент для лечения данного типа рака у субъекта, а контейнер снабжен этикеткой, с указанием того, что композиция предназначена для применения в лечении этого типа рака у субъекта, если образец, полученный от субъекта после первого введения, содержит количество специфического в отношении опухолевых клеток маркера, превышающее контрольное количество того же самого маркера. Изделие также может содержать инструкции по введению активного агента субъекту.
Пронумерованные варианты реализации изобретения
[00134] 1. Способ регулирования дозировки противоопухолевого лекарственного препарата, вводимого пациенту, имеющему рак, включающий: определение первого уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера в первом биологическом образце, полученном от пациента, при этом первый образец получают до введения пациенту первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата;
определение второго уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера в последующем биологическом образце, полученном от пациента, при этом последующий образец получают после введения пациенту первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата;
после чего пациент получает вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата, при этом режим дозирования второй дозой зависит от того, было выявлено повышение или снижение уровня опухолевого биомаркера в последующем биологическом образце, полученном от пациента после введения первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
[00135] 2. Способ согласно варианту реализации изобретения 1. отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинаций.
[00136] 3. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1 или 2, отличающийся тем, что режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют, если не происходит повышения уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00137] 4. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-3, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из 1руппы, состоящей из: miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, mi.R-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинаций.
[00138] 5. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-4, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5р, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260а, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h и их комбинаций.
[00139] 6. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-4, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629 и их комбинаций.
[00140] 7. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-4, отличающийся тем, что рак представляет собой рак толстой кишки, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-30d-3p, miR-483-5р, miR-708-3р и их комбинаций.
[00141] 8. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1 или 2, отличающийся тем, что режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют, если не происходит снижения уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00142] 9. Способ согласно варианту реализации изобретения 1, 2 или 8, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3p, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3p, miR-101-5p, miR-122-3p, miR-197-3p, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинаций.
[00143] 10. Способ согласно варианту реализации изобретения 1, 2, 8 или 9, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3p, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-22 l-3p, miR-20a5p, miR-93-5p и их комбинаций.
[00144] 11. Способ согласно варианту реализации изобретения 1, 2, 8 или 9, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518 с, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-l, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3p, miR-424, miR-20b, miR-202 и их комбинаций.
[00145] 12. Способ согласно варианту реализации изобретения 1,2, 8 или 9, отличающийся тем, что рак представляет собой рак толстой кишки, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинаций.
[00146] 13. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-12, дополнительно включающий:
определение количества контрольного маркера до и после введения пациентам первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата, при этом вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата корректируют в соответствии с изменением уровня опухолевого биомаркера по сравнению с изменением уровня контрольного маркера на этапе определения,
при этом контрольный маркер отличается от опухолевого биомаркера.
[00147] 14. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-13, отличающийся тем, что опухоль выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, хронической лимфоцитарной лейкемии, множественной миеломы, В-клеточной лимфомы, низкодифференцированной В-клеточной лимфомы, среднедифференцированной В-клеточной лимфомы, высокодифференцированной В-клеточной лимфомы, В-клеточной острой лимфобластической лейкемии, болезни Ходжкина, плазмоцитомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярной мелкоклеточной лимфомы с расщепленными ядрами, фолликулярной крупноклеточной лимфомы, фолликулярной смешанной мелкоклеточной лимфомы с расщепленными ядрами, диффузной мелкоклеточной лимфомы с расщепленными ядрами, диффузной мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, пролимфоцитарной лейкемии, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой, лимфомы моноцитоидных В-клеток, селезеночной лимфомы, лейкемии ворсистых клеток, диффузной крупноклеточной лимфомы, медиастинальной крупноклеточной лимфомы В-клеток, лимфогранулематоза, внутрисосудистого лимфомутоза, диффузной смешанно-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной лимфомы, иммунобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, СПИД-ассоциированной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, мантийноклеточной лимфомы, болезни тяжелых цепей, карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы яичников, карциномы кожи, карциномы толстой кишки, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени, карциномы желудка, рака простаты, карциномы клеток почек, носоглоточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, папиллярной карциномы щитовидной железы, карциномы шейки матки и сарком.
[00148] 15. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-14, отличающийся тем, что первый биологический образец и второй биологический образец представляют собой образцы жидкости, полученные из крови, плазмы, сыворотки, цереброспинальной жидкости, синовиальной жидкости, лимфы, слюны или мочи пациента.
[00149] 16. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-15, отличающийся тем, что второй биологический образец получают от пациента непосредственно после, через 6 часов, через 12 часов, через 1 день, через 2 дня, через 3 дня, через 4 дня, через 5 дней, через 10 дней, через две недели, через один месяц, через 1-3 месяца, через 3-6 месяцев или через 6-12 месяцев после введения первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
[00150] 17. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-16, отличающийся тем, что терапевтическая эффективность противоопухолевого лекарственного препарата возрастает после введения второй дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
[00151] 18. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-17, отличающийся тем, что противоопухолевый лекарственный препарат включает цисплатин, доцетаксел или иринотекан.
[00152] 19. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-18, отличающийся тем, что вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата вводят вместе с другим противоопухолевым лекарственным препаратом.
[00153] 20. Способ введения по меньшей мере одного противоопухолевого лекарственного препарата в двух отдельных дозах имеющему рак пациенту, включающий:
(a) получение первого биологического образца от пациента;
(b) определение исходного уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера в первом биологическом образце;
(c) введение первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата пациенту;
(d) получение второго биологического образца от пациента;
(e) определение первого уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера во втором биологическом образце;
(f) сравнение исходного уровня и первого уровня опухолевого биомаркера для выявления, имеет ли пациент сниженный или повышенный уровень по меньшей мере одного опухолевого биомаркера; и
(g) введение второй дозы противоопухолевого лекарственного препарата пациенту,
при этом режим дозирования второй дозы изменяют, если у пациента наблюдается снижение или повышение уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00154] 21. Способ согласно варианту реализации изобретения 20, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-l-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3p, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3p, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-335-3p, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR 192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-2l-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинаций.
[00155] 22. Способ согласно варианту реализации изобретения 20 или 21, отличающийся тем, что режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют, если не происходит повышения уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00156] 23. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-22, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинаций.
[00157] 24. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-23, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5р, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260а, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h и их комбинаций.
[00158] 25. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-23, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629 и их комбинаций.
[00159] 26. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-23, отличающийся тем, что рак представляет собой рак толстой кишки, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-30d-3p, miR-483-5р, miR-708-3р и их комбинаций.
[00160] 27. Способ согласно варианту реализации изобретения 20 или 21, отличающийся тем, что режим дозирования противоопухолевого лекарственного препарата изменяют, если не происходит снижения уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00161] 28. Способ согласно варианту реализации изобретения 20, 21 или 27, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-221-3р, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3p, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3p, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3p, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинаций.
[00162] 29. Способ согласно варианту реализации изобретения 20, 21, 27 или 28, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR- 622, miR-127-3p, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3p, miR-378a-3p, miR-221-3p, miR-20a5p, miR-93-5p и их комбинаций.
[00163] 30. Способ согласно варианту реализации изобретения 20, 21, 27 или 28, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518с, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202 и их комбинаций.
[00164] 31. Способ согласно варианту реализации изобретения 20, 21, 27 или 28, отличающийся тем, что рак представляет собой рак толстой кишки, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинаций.
[00165] 32. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-31, отличающийся тем, что опухоль выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы, хронической лимфоцитарной лейкемии, множественной миеломы, В-клеточной лимфомы, низкодифференцированной В-клеточной лимфомы, среднедифференцированной В-клеточной лимфомы, высокодифференцированной В-клеточной лимфомы, В-клеточной острой лимфобластической лейкемии, болезни Ходжкина, плазмоцитомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярной мелкоклеточной лимфомы с расщепленными ядрами, фолликулярной крупноклеточной лимфомы, фолликулярной смешанной мелкоклеточной лимфомы с расщепленными ядрами, диффузной мелкоклеточной лимфомы с расщепленными ядрами, диффузной мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, пролимфоцитарной лейкемии, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны, лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой, лимфомы моноцитоидных В-клеток, селезеночной лимфомы, лейкемии ворсистых клеток, диффузной крупноклеточной лимфомы, медиастинальной крупноклеточной лимфомы В-клеток, лимфогранулематоза, внутрисосудистого лимфомутоза, диффузной смешанно-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной лимфомы, иммунобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, СПИД-ассоциированной лимфомы, макроглобулинемии Вальденстрема, мантийноклеточной лимфомы, болезни тяжелых цепей, карциномы легких, карциномы молочной железы, карциномы яичников, карциномы кожи, карциномы толстой кишки, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени, карциномы желудка, рака простаты, карциномы клеток почек, носоглоточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, папиллярной карциномы щитовидной железы, карциномы шейки матки и сарком.
[00166] 33. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-32, отличающийся тем, что первый биологический образец и второй биологический образец представляют собой образцы жидкости, полученные из крови, плазмы, сыворотки, цереброспинальной жидкости, синовиальной жидкости, лимфы, слюны или мочи пациента.
[00167] 34. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-33, отличающийся тем, что второй биологический образец получают от пациента непосредственно после, через 6 часов, через 12 часов, через 1 день, через 2 дня, через 3 дня, через 4 дня, через 5 дней, через 10 дней, через две недели, через один месяц, через 1-3 месяца, через 3-6 месяцев или через 6-12 месяцев после введения первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
[00168] 35. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-34, отличающийся тем, что терапевтическая эффективность противоопухолевого лекарственного препарата возрастает после введения второй дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
[00169] 36. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-35, отличающийся тем, что противоопухолевый лекарственный препарат включает цисплатин, доцетаксел или иринотекан.
[00170] 37. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 20-36, отличающийся тем, что вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата вводят вместе с другим противоопухолевым лекарственным препаратом.
[00171] 38. Способ выбора по меньшей мере одного противоопухолевого лекарственного препарата, включающий:
определение уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера до и после введения кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата отличному от человека животному-хозяину, имеющему опухоль; и
выбор противоопухолевого лекарственного препарата, если кандидатный противоопухолевый лекарственный препарат повышает или снижает уровень по меньшей мере одного опухолевого биомаркера у отличного от человека животного-хозяина.
[00172] 39. Способ согласно варианту реализации изобретения 38, отличающийся тем, что по меньшей мере один противоопухолевый лекарственный препарат входит в состав композиции.
[00173] 40. Способ согласно варианту реализации изобретения 38, дополнительно включающий:
(a) получение отличного от человека животного-хозяина, имеющего опухоль;
(b) получение первого биологического образца от отличного от человека животного-хозяина;
(c) определение исходного уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера в первом биологическом образце;
(d) введение кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата отличному от человека животному-хозяину;
(e) получение второго биологического образца от отличного от человека животного-хозяина;
(f) определение первого уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера во втором биологическом образце;
(g) сравнение исходного уровня и первого уровня опухолеспецифического маркера миРНК для выявления, имеет ли пациент сниженный или повышенный уровень по меньшей мере одного опухолевого биомаркера; и
(h) выбор кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата в качестве противоопухолевого лекарственного препарата, если введение кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата приводит к повышению или снижению уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера у отличного от человека животного-хозяина.
[00174] 41. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-40, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3p, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3p, miR-378a-3p, miR-221-3p, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3p, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинаций.
[00175] 42. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-41, отличающийся тем, что кандидатный противоопухолевый лекарственный препарат выбирают, если происходит повышение уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00176] 43. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-42, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5p, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h, miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629, miR-30d-3p, miR-483-5p, miR-708-3р и их комбинаций.
[00177] 44. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-42, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-335-3р, miR-16-5p, miR-361-5р, miR-27a-5p, miR-24-3р, miR-1260a, miR-192-5p, miR-548h-5p, miR-122-5p, miR-1208, miR-215, miR-30a-3p, miR-588, miR-10a-3p, miR-21-5p, miR-382-3р, miR-15b-3p, miR-19b-3p, miR-543, miR-1271-5p, miR-106a-5p, miR-106b-5p, miR-520h и их комбинаций.
[00178] 45. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-42, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-181-a2, miR-1468, miR-634, miR-647, miR-885-5p, miR-376a, miR-1265, miR-623, miR-15a, miR-629 и их комбинаций.
[00179] 46. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-42, отличающийся тем, что рак представляет собой рак толстой кишки, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-30d-3p, miR-483-5р, miR-708-3р и их комбинаций.
[00180] 47. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-41, отличающийся тем, что кандидатный противоопухолевый лекарственный препарат выбирают, если происходит снижение уровня по меньшей мере одного опухолевого биомаркера.
[00181] 48. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-41 или 47, отличающийся тем, что по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3p, miR-510, miR-622, miR-127-3p, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3р, miR-378a-3p, miR-22i-3p, miR-20a5p, miR-93-5p, miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518c, miR-503, miR-337-3p, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3p, miR-424, miR-20b, miR-202, miR-21-3p, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинаций.
[00182] 49. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-41,47 или 48, отличающийся тем, что рак представляет собой рак легких, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-802, miR-30b-3р, miR-510, miR-622, miR-127-3р, miR-373-5p, miR-298, miR-302b-3p, miR-367-3р, miR-181b-5p, miR-518a-3p, miR-155-5p, miR-214-3р, miR-329, let-7f-5p, miR-190b, miR-503-5p, miR-92a-1-5p, miR-647, miR-153, miR-93-5p, miR-20a-5p, miR-221-3p, miR-378a-3p, miR-22l-3p, miR-20a5p, miR-93-5p и их комбинаций.
[00183] 50. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-41,47 или 48, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-190, miR-153, miR-26a-2, miR-518с, miR-503, miR-337-3р, miR-518f, miR-370, miR-92a-1, miR-526b, miR-1238, miR-886-3р, miR-887, miR-23a, miR-1267, miR-621, miR-515-3р, miR-424, miR-20b, miR-202 и их комбинаций.
[00184] 51. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-41, 47 или 48, отличающийся тем, что рак представляет собой рак толстой кишки, а по меньшей мере один опухолевый биомаркер включает по меньшей мере один маркер миРНК, выбранный из группы, состоящей из: miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972 и их комбинаций.
[00185] 52. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-51, дополнительно включающий внесение опухолевой клетки, опухолевой ткани или опухолевого органа в отличное от человека животное-хозяина, чтобы получить отличное от человека животное-хозяина, имеющее опухоль.
[00186] 53. Способ согласно любому из вариантов реализации изобретения 38-52, отличающийся тем, что опухоль получена от пациента-человека, имеющего рак, а отличное от человека животное является грызуном.
ПРИМЕРЫ
[00187] Следующие примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не ограничивают объем изобретения.
Пример 1
[00188] Опухолевые клетки-мишени представляют собой В-клеточную лимфому, которая экспрессирует белок клеточной поверхности CD20 (также называемый MS4A1). Лекарственные препараты, нацеленные на экспрессирующие CD20 клетки, такие как традиционные антитела, усиленные антитела или биспецифические антитела, которые задействуют другие эффекторные клетки, такие как Т-клетки, повреждают опухолевые клетки В-клеточной лимфомы и, таким образом, способствуют высвобождению специфических биомолекул, которые можно выявить в системе кровообращения.
[00189] В этом примере мышей, несущих опухолевые клетки Раджи (опухолевая линия В-клеточной лимфомы), обрабатывают биспецифическим антителом, содержащим CD20-связывающее плечо и CD3-связывающее плечо (которое задействует эффекторные Т-клетки и активирует уничтожение клеток Раджи). В результате обработки мышей этим биспецифическим CD20xCD3 реагентом в системе кровообращения мышей наблюдают повышенные уровни биомолекул, специфических в отношении клеток Раджи. Эти биомолекулы включают цитозольные белки, такие как В-лимфоидная тирозинкиназа (BLK), и ДНК, такую, как специфически реаранжированные гены иммуноглобулина из клеток Раджи.
Пример 2
[00190] Опухолевые клетки-мишени представляют собой клетки рака простаты, которые экспрессируют простатические специфические белки клеточной поверхности, такие как FOLH1 (также называемый PSMA), Steap1 или Steap2. Лекарственные препараты, нацеленные на экспрессирующие FOLH1 клетки, такие как традиционные антитела, усиленные антитела или конъюгаты антител с лекарственным препаратом, которые соединены с токсинами, повреждают простатические опухолевые клетки и, таким образом, способствуют высвобождению специфических биомолекул, которые можно выявить в системе кровообращения.
[00191] В этом примере мышей, несущих опухоли LnCAP (опухолевая линия рака простаты), обрабатывают конъюгатом антитела с лекарственным препаратом (ADC), состоящим из антитела, нацеленного на FOLH1, конъюгированного посредством неотщепляемого линкера с майтанзиноидным токсичным лекарственным препаратом. В результате обработки мышей этим нацеленным на FOLH1 ADC в системе кровообращения мышей наблюдают повышенные уровни биомолекул, специфических в отношении клеток LnCAP. Эти биомолекулы включают цитозольные белки, такие как трансглутаминаза 4 (TGM4) и кислая фосфатаза (АСРР), и ДНК, такую как продукт генного слияния TMPRSS2-ERG, который является распространенным при раке простаты. Кроме того, обработка также изменяет характер определенных микроРНК, которые обнаруживаются в системе кровообращения; эти микроРНК включают miR 96-5р, 183-5р, 145-5р и 221-5р.
Пример 3: Способ определения профиля миРНК
[00192] После получения образцы плазмы (50 мкл) хранили при -80°C. Образцы размораживали на льду и выделяли все РНК при помощи набора для выделения РНК miRCURY для Biofluids (Exiqon) в соответствии с прилагаемым протоколом (1 мкл РНК-смеси Exiqon spike-in UniRT добавляли в каждый образец перед выделением РНК). РНК элюировали в 50 мкл не содержащей нуклеаз воды и обрабатывали непосредственно для синтеза кДНК или хранили при -80°C до этого времени. РНК из каждого образца использовали для получения кДНК в 40 мкл реакционном объеме при помощи универсального набора для синтеза кДНК II (Exiqon) в соответствии с прилагаемым протоколом. Концентрацию РНК для образцов плазмы не определяли; 8 мкл каждого образца РНК использовали без корректировки концентрации. Затем 40 мкл кДНК на образец использовали непосредственно для проведения кПЦР или хранили при -20°C до использования. 40 мкл кДНК разводили в не содержащей нуклеаз воде и затем смешивали с 4 мл 2Х зеленого мастер-микса ExiLENT SYBR (Exiqon), чтобы получить 8 мл кПЦР-микса, в соответствии с протоколом, прилагаемым к miRNome Panels (Exiqon). Затем 8 мл мастер-микса с помощью пипетки переносили в 384-луночные планшеты (Exiqon microRNA Ready-to-Use PCR, Human panel I+II, V3.M), o 10 мкл на лунку в соответствии с прилагаемым протоколом. Планшеты кратковременно центрифугировали, запечатывали и помещали в амплификатор для ПЦР в режиме реального времени ABI Viia7, используя стандартную программу для ПЦР, предоставляемую Exiqon. Результаты получали в виде текстовых файлов и затем импортировали в программное обеспечение GenEx (Exiqon) для анализа. Этапы предварительной обработки данных и анализа проводили в соответствии с рекомендациями руководства по анализу данных от Exiqon. Вкратце, биологические реплики группировали, выбросы определяли и удаляли автоматически, величины Ct, превышающие 37, считали фоновыми и удаляли, отсутствующие данные заполнялись программным обеспечением GenEx условной величиной на основании среднего значения по группе. Ct для каждого образца нормировали относительно общего среднего значения по всем экспрессируемым миРНК с Ct<34. При помощи GenEx можно проводить разные виды анализа, включая кластерный анализ и определение t-критериев для разных групп образцов, чтобы определить миРНК, обладающие существенными отличиями между группами.
Пример 4: Эффективность лекарственного препарата в случае опухоли COLO 205, обрабатываемой иринотеканом
[00193] Мышам с ослабленным иммунитетом проводили инъекцию клеток колоректального рака человека COLO 205 и позволяли опухоли развиваться, после чего мышей обрабатывали иринотеканом или носителем на протяжении 14 дней. Во второй контрольной группе нормальных мышей, которых содержали параллельно, но которые не имели опухолей, обрабатывали иринотеканом или носителем. Третья контрольная группа состояла из имеющих опухоли мышей или нормальных, не имеющих опухолей мышей, которые не получали никакой обработки.
Во время курса обработки лекарственным препаратом у всех мышей брали образцы плазмы крови через регулярные интервалы, начиная с 3 и до 14 дня. РНК получали из образцов плазмы и анализировали в отношении содержания миРНК с применением панели для количественного ПЦР-анализа, рассчитанной приблизительно на 700 миРНК. Относительные количества каждой анализируемой миРНК нормировали относительно общего среднего значения по каждому образцу, а затем проводили сравнение между спаренными группами: с обработкой лекарственным препаратом и носителем в случае имеющих опухоли мышей; с обработкой лекарственным препаратом и носителем в случае не имеющих опухолей мышей; и имеющих и не имеющих опухолей мышей. Образцы получали от мышей в шести репликах для каждой временной точки в каждой из категорий. МикроРНК, для которых средние значения по шести репликами отличались по меньшей мере в два раза в случае двух сравнительных категорий, а Р-значение (Т-критерий Стьюдента) составляло менее 0,05, исследовали дополнительно.
[00194] Через 14 дней после обработки лекарственным препаратом мыши, обрабатываемые лекарственным препаратом, имели значительно меньшую опухолевую нагрузку, чем обрабатываемая носителем контрольная группа. Сравнение плазменных профилей миРНК между обрабатываемой лекарственным препаратом и обрабатываемой носителем контрольной группами во временную точку, соответствующую 14 дню, выявило много различий, при этом некоторые миРНК были более многочисленными, а другие - менее многочисленными в случае обрабатываемых лекарственным препаратом мышей по сравнению с контрольными. Чтобы исключить эти различия в содержании миРНК, которые являлись только результатом обработки лекарственным препаратом, проводили исследования профилей миРНК для обрабатываемых иринотеканом нормальных, не имеющих опухолей мышей, по сравнению с мышами того же типа, обрабатываемыми носителем. Все миРНК, которые демонстрировали различия (например, более высокие значения в обрабатываемой лекарственным препаратом группе, чем в обрабатываемой носителем контрольной группе) в одном направлении с теми, что наблюдали в опухолевой экспериментальной группе, были исключены из рассмотрения, как такие, которые являются показателем эффективности лекарственного препарата.
[00195] Профили миРНК исследовали в образцах плазмы, полученных от имеющих опухоли мышей, обрабатываемых лекарственным препаратом или носителем только на протяжении трех дней, - отрезка времени из курса обработки лекарственным препаратом, на протяжении которого не наблюдали существенной разницы в опухолевой нагрузке. Проводили поиск миРНК, для которых характер выявления совпадал с тем, который наблюдали для мышей, обрабатываемых лекарственным препаратом на протяжении 14 дней. Результатом стали 14 миРНК, приведенные в Таблице 1. Характер количественной оценки для этих миРНК - выше или ниже в случае обрабатываемых лекарственным препаратом мышей по сравнению с обрабатываемыми носителем контрольными мышами - совпадал с миРНК для временной точки, соответствующей 14 дню. Были обнаружены три миРНК, miR-30d-3p, miR-483-5p и miR-708-3р, уровни которых были повышены у обрабатываемых лекарственным препаратом имеющих опухоли мышей по сравнению с обрабатываемыми носителем контрольными мышами, и 11 миРНК, miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p и miR-1972, уровни которых были снижены у обрабатываемых лекарственным препаратом мышей по сравнению с контрольными мышами. Эти 14 миРНК составляют отличительный показатель плазменного содержания миРНК, который коррелирует с эффективность лекарственного препарата, наблюдаемой позже в курсе обработки лекарственным препаратом, и прогнозирует эффективность на ранней стадии схемы обработки лекарственным препаратом до того, как можно выявить какое-либо воздействие, оказываемое иринотеканом на опухолевую нагрузку.
[00196] Чтобы лучше понять и оценить признаки эффективности лекарственного препарата, проводили сравнение содержания 14 показательных миРНК у необрабатываемых имеющих опухоли мышей и нормальных, не имеющих опухолей контрольных мышей. 11 миРНК, содержание которых в плазме ниже у обрабатываемых лекарственным препаратом мышей по сравнению с контрольными (колонка 2 в Таблице 1), имели фактически противоположный характер в случае необработанных имеющих опухоли мышей - они были выявлены у имеющих опухоли мышей, но находились ниже предела обнаружения у нормальных контрольных мышей. Выявление этих миРНК в плазме коррелирует с опухолевой нагрузкой. Обработка иринотеканом меняет этот характер на противоположный - 11 миРНК становились выявляемыми в случае обрабатываемых носителем мышей и невыявляемыми в случае обрабатываемых лекарственным препаратом мышей, что отражает эффективность иринотекана в отношении снижения опухолевой нагрузки. Три миРНК, содержание которых в плазме выше у обрабатываемых лекарственным препаратом мышей по сравнению с контрольными (левая сторона Таблицы 1), демонстрировали зеркальный характер - они были выявлены у нормальных мышей и имели сниженные уровни (miR-483-5p) или не были выявлены вообще (miR-30d-3p и miR-708-3р) у имеющих опухоли мышей, при этом обработка имеющих опухоли мышей иринотеканом меняла этот характер на противоположный; из невыявляемых они становились выявляемыми или, в случае miR-483-5p, имели повышенные уровни.
[00197] Таким образом, 14 миРНК, являющиеся характерными показателями эффективности лекарственного препарата в случае COLO 205, служат в качестве чувствительных ранних прогностических факторов противоопухолевой эффективности иринотекана. В то же время они составляют диагностический показатель опухолевой нагрузки. Описанные в данном документе способы оценки эффективности лекарственного препарата в случае опухоли COLO 205 можно применять при лечении другими лекарственными препаратами и в других ксенографтных опухолевых моделях, а также в случае генетически индуцированных опухолей. Те же способы можно применять в случае любого заболевания, для которого существует или разрабатывается эффективная терапия.
[00198] Хотя это изобретение было описано с акцентом на типовые варианты реализации, специалистам в данной области техники понятно, что можно применять вариации типовых вариантов реализации и что реализацию изобретения можно осуществлять способом, отличным от описанного в данном документе. Соответственно, данное изобретение включает в себя все модификации, соответствующие сущности и объему изобретения, которые определены в нижеприведенной формуле изобретения.
Claims (26)
1. Способ регулирования дозировки противоопухолевого лекарственного препарата, вводимого пациенту, имеющему рак толстой кишки, включающий:
определение первого уровня каждого из опухолевых биомаркеров miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-30d-3p, miR-483-5p и miR-708-3р в первом биологическом образце, полученном от пациента, при этом первый образец получают до введения пациенту первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата;
определение второго уровня каждого из опухолевых биомаркеров в последующем биологическом образце, полученном от пациента, при этом последующий образец получают после введения пациенту первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата;
после чего пациент получает вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата, при этом режим дозирования второй дозой противоопухолевого лекарственного препарата меняют, если уровень каждого из miR-30d-3p, miR-483-5p и miR-708-3р не повышен и если уровень каждого из miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p и miR-1972 не снижен в последующем биологическом образце, полученном от пациента после введения первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
определение количества контрольного маркера до и после введения пациенту первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата, при этом вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата корректируют в соответствии с изменением уровня опухолевых биомаркеров по сравнению с изменением уровня контрольного маркера на этапе определения, при этом контрольный маркер отличается от каждого из опухолевых биомаркеров.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первый биологический образец и второй биологический образец представляют собой образцы жидкости, полученные из крови, плазмы, сыворотки, цереброспинальной жидкости, синовиальной жидкости, лимфы, слюны или мочи пациента.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что второй биологический образец получают от пациента непосредственно после, через 6 часов, через 12 часов, через 1 день, через 2 дня, через 3 дня, через 4 дня, через 5 дней, через 10 дней, через две недели, через один месяц, через 1-3 месяца, через 3-6 месяцев или через 6-12 месяцев после введения первой дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что терапевтическая эффективность противоопухолевого лекарственного препарата возрастает после введения второй дозы противоопухолевого лекарственного препарата.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что противоопухолевый лекарственный препарат включает цисплатин, доцетаксел или иринотекан.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вторую дозу противоопухолевого лекарственного препарата вводят вместе с другим противоопухолевым лекарственным препаратом.
8. Способ выбора по меньшей мере одного противоопухолевого лекарственного препарата, включающий:
определение уровня каждого из опухолевых биомаркеров miR-21-3р, miR-101-5р, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-30d-3p, miR-483-5p и miR-708-3р до и после введения кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата отличному от человека животному-хозяину, имеющему раковую опухоль толстой кишки; и
выбор противоопухолевого лекарственного препарата, если кандидатный противоопухолевый лекарственный препарат повышает уровень каждого из miR-30d-3p, miR-483-5p, and miR-708-3р и снижает уровень каждого из miR-21-3р, miR-101-5р, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p и miR-1972 у отличного от человека животного-хозяина.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что по меньшей мере один противоопухолевый лекарственный препарат входит в состав композиции.
10. Способ по п. 8, дополнительно содержащий:
(a) получение отличного от человека животного-хозяина, имеющего раковую опухоль толстой кишки;
(b) получение первого биологического образца от отличного от человека животного-хозяина;
(c) определение исходного уровня каждого из опухолевых биомаркеров miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p, miR-1972, miR-30d-3p, miR-483-5p и miR-708-3р в первом биологическом образце;
(d) введение кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата отличному от человека животному-хозяину;
(e) получение второго биологического образца от отличного от человека животного-хозяина;
(f) определение первого уровня каждого из опухолевых биомаркеров во втором биологическом образце;
(g) сравнение исходного уровня и первого уровня каждого из опухолевых биомаркеров для выявления, имеет ли пациент сниженный или повышенный уровень каждого из опухолевых биомаркеров; и
(h) выбор кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата в качестве противоопухолевого лекарственного препарата, если введение кандидатного противоопухолевого лекарственного препарата приводит к повышению уровня каждого из miR-30d-3p, miR-483-5p и miR-708-3р и снижению уровня каждого из miR-21-3р, miR-101-5p, miR-122-3р, miR-197-3р, miR-429, miR-501-3р, miR-509-3р, miR-598, miR-206, miR-885-5p и miR-1972 у отличного от человека животного-хозяина.
11. Способ по п. 8, дополнительно включающий внесение опухолевой клетки толстой кишки, опухолевой ткани толстой кишки или опухолевого органа толстой кишки в отличное от человека животное-хозяина, чтобы получить отличное от человека животное-хозяина, имеющее раковую опухоль толстой кишки.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что опухоль получена от пациента-человека, имеющего рак толстой кишки, а отличное от человека животное является грызуном.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361812033P | 2013-04-15 | 2013-04-15 | |
US61/812,033 | 2013-04-15 | ||
PCT/US2014/034217 WO2014172376A2 (en) | 2013-04-15 | 2014-04-15 | Markers of tumor cell response to anti-cancer therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015148638A RU2015148638A (ru) | 2017-05-22 |
RU2664180C2 true RU2664180C2 (ru) | 2018-08-15 |
Family
ID=51686961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015148638A RU2664180C2 (ru) | 2013-04-15 | 2014-04-15 | Маркеры ответа опухолевых клеток на противораковую терапию |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10023916B2 (ru) |
EP (1) | EP2986739B1 (ru) |
JP (1) | JP2016518124A (ru) |
KR (1) | KR20150140728A (ru) |
CN (1) | CN105308189B (ru) |
AU (1) | AU2014254091B2 (ru) |
BR (1) | BR112015026095A8 (ru) |
CA (1) | CA2909642A1 (ru) |
HK (1) | HK1214630A1 (ru) |
MX (1) | MX2015014486A (ru) |
MY (1) | MY180365A (ru) |
RU (1) | RU2664180C2 (ru) |
SG (2) | SG11201508058TA (ru) |
WO (1) | WO2014172376A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201507309B (ru) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9510569B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-12-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified mouse with an inducible Acvr1 gene with a mutant R206H exon 5 that has ectopic bone formation |
RU2664180C2 (ru) | 2013-04-15 | 2018-08-15 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Маркеры ответа опухолевых клеток на противораковую терапию |
CN104388561A (zh) * | 2014-11-14 | 2015-03-04 | 浙江理工大学 | 肝癌生物标记物及其用途 |
CN106636315B (zh) * | 2015-10-30 | 2020-06-02 | 益善生物技术股份有限公司 | 淋巴瘤相关microRNA检测试剂盒 |
CN106636311B (zh) * | 2015-10-30 | 2020-06-02 | 益善生物技术股份有限公司 | 大肠癌相关microRNA检测试剂盒 |
WO2017207623A1 (en) * | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Université de Lausanne | Mirna as biomarkers and regulators of cancer stem cells |
CN105950768A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-09-21 | 江苏医诺万细胞诊疗有限公司 | 一种microRNA组合作为肿瘤标志物辅助诊断多种肿瘤的试剂盒及其检测方法 |
CN106350582B (zh) * | 2016-08-25 | 2020-02-14 | 朱伟 | 一种与肺鳞癌辅助诊断相关的血清miRNA标志物及其应用 |
CN106282360B (zh) * | 2016-08-31 | 2019-11-08 | 武汉博杰生物医学科技有限公司 | 一种用于结肠癌预测转移的血浆miRNA组合、其探针组合物及应用 |
CN107913284B (zh) * | 2016-10-09 | 2022-09-16 | 上海市东方医院 | miRNA302-367簇的微小RNA在靶向抑制血管新生和肿瘤生长的应用 |
CN106778073B (zh) * | 2017-01-19 | 2019-09-06 | 北京吉因加科技有限公司 | 一种评估肿瘤负荷变化的方法和系统 |
CN106834470A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-13 | 张灏 | miRNA在制备癌症诊断试剂盒中的用途 |
CN106676196B (zh) * | 2017-03-10 | 2019-05-07 | 上海核盾生物科技有限公司 | 一种用于诊断重度吸烟人群中肺鳞癌患者的非侵入性标记物及试剂盒 |
CN107326092B (zh) * | 2017-08-25 | 2021-07-20 | 深圳市恩普电子技术有限公司 | 大肠癌相关的miRNA作为生物标志物的应用及大肠癌检测试剂盒 |
CN107858427B (zh) * | 2017-10-24 | 2021-03-02 | 昆明理工大学 | miR-429在制备乳腺癌诊断和检测试剂盒中的应用 |
CN108220381A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-06-29 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 试剂在制备药物中的用途以及筛选药物的方法 |
CN108531586B (zh) * | 2018-03-19 | 2022-03-29 | 朱伟 | 一种与乳腺癌辅助诊断相关的位于X染色体上的循环miRNA标志物及其应用 |
CN109097473A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-28 | 南京求臻基因科技有限公司 | 一种非小细胞肺癌辅助诊断试剂盒 |
KR102256747B1 (ko) * | 2018-10-30 | 2021-05-25 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 엑소좀 miR-125b를 포함하는 간암 전이 진단 또는 예측용 바이오마커 및 이의 용도 |
CN109593852B (zh) * | 2018-12-24 | 2022-03-08 | 朱伟 | 一种与鼻咽癌辅助诊断相关的血清miRNA标志物及其应用 |
WO2020232474A1 (en) * | 2019-05-15 | 2020-11-19 | The University Of Chicago | Lactate response system and methods |
CN110484620B (zh) * | 2019-08-09 | 2023-09-19 | 深圳市第二人民医院 | 生物标志物及其在制备诊断ptmc的产品中的应用 |
KR102293777B1 (ko) * | 2019-12-31 | 2021-08-25 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 UQCRB-관련 순환 miRNA 바이오 마커 및 이를 이용한 대장암의 진단 방법 |
CN114214420B (zh) * | 2020-03-30 | 2023-06-23 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 外泌体miR-106b-3P、IL1B等在肺癌诊断中的应用 |
CN111808950B (zh) * | 2020-06-02 | 2023-11-14 | 中南大学湘雅医院 | 一种甲状腺乳头状癌miRNA标志物及其应用 |
EP4168039A1 (en) * | 2020-06-19 | 2023-04-26 | Agensys, Inc. | Markers for use in methods for treating cancers with antibody drug conjugates (adc) |
CN111676291B (zh) * | 2020-07-14 | 2021-04-13 | 徐州医科大学 | 一种用于肺癌患病风险评估的miRNA标志物 |
CN113025713B (zh) * | 2021-02-23 | 2022-11-22 | 浙江东睿生物科技有限公司 | 用于预测肿瘤患者对特定抗肿瘤药物的敏感性的生物标志物的应用 |
CN115029347B (zh) * | 2022-05-11 | 2024-02-20 | 珠海中科先进技术研究院有限公司 | 识别和调控肝肾细胞纤维化的分子监测序列、重组质粒、抑制病毒 |
WO2024006581A1 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | City Of Hope | Biomarkers in colorectal cancer |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005059179A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-30 | Bayer Pharmaceutical Corporation | Methods for prediction and prognosis of cancer, and monitoring cancer therapy |
CA2570887C (en) | 2004-06-18 | 2014-09-16 | Genentech, Inc. | Tumor treatment |
EP1951235B1 (en) * | 2005-09-20 | 2010-03-10 | Scinopharm Singapore Pte, Ltd. | Novel crystal forms of irinotecan hydrochloride |
EP2369017B8 (en) | 2006-07-13 | 2014-03-12 | The Ohio State University Research Foundation | Micro-RNA-based methods and compositions for the diagnosis and treatment of colon related diseases |
KR20090071603A (ko) * | 2006-09-19 | 2009-07-01 | 노파르티스 아게 | Raf 억제제에 대한 표적 조절, 효능, 진단 및/또는 예후의 바이오마커 |
WO2008143795A1 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-27 | Champions Biotechnology, Inc. | Human mesenchymal chrondrosarcoma xenograft model and its use in chemosensitivity testing |
CN104031984A (zh) * | 2008-02-28 | 2014-09-10 | 俄亥俄州立大学研究基金会 | 用于前列腺相关病症的诊断、预后和治疗的基于微rna的方法和组合物 |
US20110107440A1 (en) * | 2008-06-04 | 2011-05-05 | Andor Pivarcsi | Skin cancer associated micrornas |
JP2012509675A (ja) * | 2008-11-25 | 2012-04-26 | ジェン−プロウブ インコーポレイテッド | 低分子rnaを検出するための組成物および方法、ならびにその使用 |
US20120231970A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-09-13 | Japan Health Sciences Foundation | Colon cancer marker and method for testing for colon cancer |
WO2011156777A1 (en) * | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of blood mir-210 for cancer prognosis |
CA2830301A1 (en) * | 2011-03-18 | 2012-09-27 | Baylor Research Institute | Changes in the expression of mir-200c/141 cluster of micrornas as biomarkers for epithelial-to-mesenchymal transition in human colorectal cancer metastasis |
JP2014526032A (ja) | 2011-06-07 | 2014-10-02 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス エス.アー.エール.エル. | 癌に対する循環バイオマーカー |
WO2012174293A2 (en) * | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Nestec Sa | Methods for identifying inflammatory bowel disease patients with dysplasia or cancer |
WO2014078850A1 (en) * | 2012-11-19 | 2014-05-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Method of cancer diagnosis, progression and response to therapy using a primary xenograft mouse model for cancer serum biomarker discovery |
RU2664180C2 (ru) | 2013-04-15 | 2018-08-15 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Маркеры ответа опухолевых клеток на противораковую терапию |
-
2014
- 2014-04-15 RU RU2015148638A patent/RU2664180C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-15 BR BR112015026095A patent/BR112015026095A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-04-15 US US14/253,592 patent/US10023916B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-15 CN CN201480032378.8A patent/CN105308189B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-15 JP JP2016509033A patent/JP2016518124A/ja not_active Ceased
- 2014-04-15 CA CA2909642A patent/CA2909642A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-15 EP EP14784689.3A patent/EP2986739B1/en not_active Not-in-force
- 2014-04-15 SG SG11201508058TA patent/SG11201508058TA/en unknown
- 2014-04-15 MX MX2015014486A patent/MX2015014486A/es unknown
- 2014-04-15 SG SG10201708464TA patent/SG10201708464TA/en unknown
- 2014-04-15 KR KR1020157031485A patent/KR20150140728A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-15 MY MYPI2015703672A patent/MY180365A/en unknown
- 2014-04-15 WO PCT/US2014/034217 patent/WO2014172376A2/en active Application Filing
- 2014-04-15 AU AU2014254091A patent/AU2014254091B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-10-01 ZA ZA2015/07309A patent/ZA201507309B/en unknown
-
2016
- 2016-03-04 HK HK16102504.7A patent/HK1214630A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2018
- 2018-06-12 US US16/006,641 patent/US20180291468A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Boren T. et al. MicroRNAs and their target messenger RNAs associated with ovarian cancer response to chemotherapy //Gynecologic oncology. - 2009. - Vol. 113. - n. 2. - P. 249-255. * |
Hummel R., Hussey D. J., Haier J. MicroRNAs: predictors and modifiers of chemo-and radiotherapy in different tumor types //European journal of cancer. - 2010. - Vol. 46. - n. 2. - С. 298-311. * |
Hummel R., Hussey D. J., Haier J. MicroRNAs: predictors and modifiers of chemo-and radiotherapy in different tumor types //European journal of cancer. - 2010. - Vol. 46. - n. 2. - С. 298-311. Boren T. et al. MicroRNAs and their target messenger RNAs associated with ovarian cancer response to chemotherapy //Gynecologic oncology. - 2009. - Vol. 113. - n. 2. - P. 249-255. Пономарева А. А. и др. Молекулярно-генетические маркеры в диагностике рака легкого // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - n. 2. - С. 203-217. * |
Пономарева А. А. и др. Молекулярно-генетические маркеры в диагностике рака легкого // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - n. 2. - С. 203-217. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014254091A1 (en) | 2015-11-12 |
KR20150140728A (ko) | 2015-12-16 |
US20180291468A1 (en) | 2018-10-11 |
BR112015026095A8 (pt) | 2020-01-21 |
ZA201507309B (en) | 2017-08-30 |
HK1214630A1 (zh) | 2016-07-29 |
SG11201508058TA (en) | 2015-10-29 |
MY180365A (en) | 2020-11-28 |
US20140308370A1 (en) | 2014-10-16 |
MX2015014486A (es) | 2016-07-21 |
AU2014254091B2 (en) | 2019-03-21 |
SG10201708464TA (en) | 2017-11-29 |
CN105308189B (zh) | 2018-09-04 |
JP2016518124A (ja) | 2016-06-23 |
RU2015148638A (ru) | 2017-05-22 |
CA2909642A1 (en) | 2014-10-23 |
EP2986739A2 (en) | 2016-02-24 |
CN105308189A (zh) | 2016-02-03 |
US10023916B2 (en) | 2018-07-17 |
EP2986739A4 (en) | 2017-03-01 |
WO2014172376A3 (en) | 2015-10-29 |
WO2014172376A2 (en) | 2014-10-23 |
BR112015026095A2 (pt) | 2017-07-25 |
EP2986739B1 (en) | 2018-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2664180C2 (ru) | Маркеры ответа опухолевых клеток на противораковую терапию | |
Xie et al. | Ovarian tumor-associated microRNA-20a decreases natural killer cell cytotoxicity by downregulating MICA/B expression | |
EP3506912B1 (en) | Micrornas as biomarkers for endometriosis | |
van Empel et al. | Circulating miRNAs: reflecting or affecting cardiovascular disease? | |
WO2008042231A2 (en) | Compositions and methods for evaluating and treating heart failure | |
JP2011516033A (ja) | 急性骨髄性性白血病(aml)における細胞遺伝学および予後と関連するマイクロrnaシグネチャーおよびその使用 | |
CA2608359A1 (en) | Gene expression signatures for oncogenic pathway deregulation | |
CN102725420A (zh) | 用于染色体重排相关肿瘤的诊断、预后和治疗的基于微小rna的方法和组合物 | |
EP3122905B1 (en) | Circulating micrornas as biomarkers for endometriosis | |
US11603566B2 (en) | Methods for diagnosing and treating esophageal cancer | |
Yu et al. | N4-acetylcytidine modification of lncRNA CTC-490G23. 2 promotes cancer metastasis through interacting with PTBP1 to increase CD44 alternative splicing | |
Tanoglu et al. | MicroRNA expression profile in patients with stage II colorectal cancer: a Turkish referral center study | |
Durante et al. | Circulating microRNA biomarkers in melanoma and non-melanoma skin cancer | |
WO2013082105A1 (en) | Stat3 activation as a marker for classification and prognosis of dlbcl patients | |
Shao et al. | Involvement of non-coding RNAs in chemotherapy resistance of ovarian cancer | |
Chaddha et al. | Integrated analysis of circulating cell free nucleic acids for cancer genotyping and immune phenotyping of tumor microenvironment | |
US20190316207A1 (en) | Mir-320e and colorectal cancer | |
EP2942399B1 (en) | Method for the diagnosis of breast cancer | |
Abdel‐Sater et al. | Triple negative breast cancer: microRNA expression profile and novel discriminators according to BRCA1 status | |
Manne et al. | Prognostic and Predictive Biomarkers for Colorectal Cancer | |
Gandham | Reprogramming of Tumor and Extracellular Vesicular MicroRNA in Relapsed Ovarian Cancer | |
Mencucci et al. | Decoding the role of microRNA dysregulation in the interplay of pancreatic cancer and type 2 diabetes | |
Campayo Guillaumes et al. | miR-21, miR-99b and miR-375 combination as predictive response signature for preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200416 |