RU2625835C2 - Способ лечения пролиферативных нарушений и других патологических состояний, опосредованных активностью киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r - Google Patents

Способ лечения пролиферативных нарушений и других патологических состояний, опосредованных активностью киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r Download PDF

Info

Publication number
RU2625835C2
RU2625835C2 RU2012124811A RU2012124811A RU2625835C2 RU 2625835 C2 RU2625835 C2 RU 2625835C2 RU 2012124811 A RU2012124811 A RU 2012124811A RU 2012124811 A RU2012124811 A RU 2012124811A RU 2625835 C2 RU2625835 C2 RU 2625835C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ness
group
alkyl
nilotinib
phenyl
Prior art date
Application number
RU2012124811A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012124811A (ru
Inventor
ГАЛЛАГЕР Нил
ИНЬ Офелия
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43513643&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2625835(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2012124811A publication Critical patent/RU2012124811A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2625835C2 publication Critical patent/RU2625835C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения гидрохлоридной соли 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида в форме моногидрата (нилотиниб) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения хронического миелоидного лейкоза. При этом гидрохлоридная соль 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида в форме моногидрата и фармацевтически приемлемые носители диспергированы в яблочном соусе. Изобретение обеспечивает гибкость дозирования, уменьшение трудностей при глотании, биоэквивалентность терапевтических результатов при лечении пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. 1 табл., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к способу введения пиримидиламинобензамида формулы I
Figure 00000001
где
(а) Ру обозначает 3-пиридил,
R1 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковых или различных радикалов R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три кольцевых атома азота и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и
R3 обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкоксигруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, аминогруппу, моно-или дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, содержащий ноль, один, два или три кольцевых атома азота и ноль или один атом кислорода ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе обозначают алкилен, содержащий 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный (низш.)алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или дизамещенной аминогруппой, оксогруппой, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксакалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, фенил(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкилом, карбокси(низш.)алкилом, карбамоил(низш.)алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенным карбамоил(низш.)алкилом, циклоалкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, карбоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом,
R4 обозначает водород, (низш.)алкил или галоген,
или
(б) Ру обозначает 5-пиримидил, R1 обозначает водород, R2 обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, и R4 обозначает метил,
или его фармацевтически приемлемой соли,
для лечения пролиферативных нарушений, прежде всего, солидных опухолей и лейкозов и других патологических состояний, опосредованных активностью онкобелка Bcr-Abl, клеточного трансмембранного рецептора тирозинкиназы c-Kit, активностью киназ DDR1 (рецептора 1 дискоидинового домена), DDR2 (рецептора дискоидинового домена 2) или PDGF-R (рецептора тромбоцитарного фактора роста).
Соединение формулы I, где Ру обозначает 3-пиридил, R1 обозначает водород, R2 обозначает 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил и R4 обозначает метил, известно под международным непатентованным названием «нилотиниб». Нилотиниб (4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид) утвержден к применению и выпускается в виде моногидрата моногидрохлорида под торговым названием Tasigna™. Нилотиниб является АТФ-конкурентным ингибитором онкобелка Bcr-Abl, а также ингибирует активность киназ c-Kit, DDR1, DDR2 и PDGF-R в клинически значимых концентрациях. Продукт Tasigna™ выпускается в виде твердых желатиновых капсул, содержащих 200 мг активного агента, для перорального введения при лечении хронического миелоцитарного лейкоза, положительного к филадельфийской хромосоме (CML) в хронической фазе (CP) и прогрессирующей фазе (АР) у пациентов, резистентных по крайней мере к одному предшествующему курсу лечения иматинибом или у которых наблюдается его непереносимость. Для лечения CML суточную дозу 800 мг нилотиниба вводят в виде двух доз по 400 мг каждая.
Влияние пищи на фармакокинетические параметры при введении перорально нилотиниба в дозе 400 мг в составе капсулы, как описано выше, исследовали при испытании с участием людей. Одновременное введение нилотиниба с пищей значительно увеличивает действие лекарственного средства. В указанном исследовании общее суммарное действие (AUC0-t) составило 82%, а Смакс составила 112% после завтрака с высоким содержанием жира, в то время как увеличение суммарного действия (AUC0-t) составило 29%, а Смакс составила 55% после легкого завтрака за 30 мин до введения дозы лекарственного средства. С учетом этих результатов не рекомендуется принимать нилотиниб во время еды для сведения к минимуму влияния пищи на его биодоступность. Данная информация включена, например, в подразделы 4.2, 4.4 и 4.5 раздела SPC (Summary of Product characterization, Краткие характеристики продукта) торговой лицензии на продукт Tasigna™, выданной Европейским Медицинским Агентством (ЕМЕА). Одновременное потребление сока грейпфрута также приводит к небольшому увеличению действия нилотиниба, Смакс увеличилась на 60%, a AUC на 29% (Yin O.Q., Gallagher N., Li А. и др., J Clin. Pharmacol., т.50, c.c.88-194 (2010)).
Некоторые пациенты, например пациенты пожилого возраста и дети, иногда испытывают трудности при глотании твердых желатиновых капсул целиком. Для таких пациентов, страдающих от пролиферативного нарушения, прежде всего, от солидных опухолей и лейкозов или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, существует необходимость в разработке альтернативной лекарственной формы нилотиниба. Для оптимизации дозы в соответствии с массой тела детей необходима гибкая дозировка.
Неожиданно было установлено, что проблемы, описанные выше, можно исключить при пероральном введении нилотиниба, диспергированного в составе на основе фруктов.
Более подробно, как показано в разделе Примеры, однократное пероральное введение 400 мг нилотиниба (содержимое двух капсул по 200 мг нилотиниба), каждая из которых диспергирована в одной чайной ложке яблочного пюре, является биоэквивалентным однократному пероральному введению 400 мг нилотиниба в виде целой капсулы. Однако введение аналогичного количества нилотиниба, диспергированного в простом обезжиренном йогурте, оказалось не биоэквивалентным.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного нарушения или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, включающему пероральное введение эффективной дозы пиримидиламинобензамида формулы I
Figure 00000002
где заместители имеют значения, описанные выше, или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, других фармацевтически приемлемых носителей, диспергированных в составе на основе фруктов, пациенту-человеку, нуждающемуся в указанном лечении.
Основные термины, использованные в настоящем контексте, предпочтительно имеют приведенные ниже значения, если не указано иное.
Приставка "низш." обозначает радикал, содержащий не более 7, прежде всего не более 4 атомов углерода, при этом указанный радикал содержит прямую или разветвленную цепь с одним или несколькими ответвлениями.
Соединения, соли и т.п. во множественном числе обозначают также соединение, соль и т.п. в единственном числе.
Термин «(низш.)алкил» предпочтительно обозначает алкил, включающий от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно термин «(низш.)алкил» обозначает бутил, такие как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительно (низш.)алкил обозначает метил, пропил или трет-бутил.
Термин «(низш.)ацил» обозначает формил или (низш.)алкилкарбонил, прежде всего ацетил.
Термин «арил» обозначает ароматический радикал, связанный с молекулой через связь от атома углерода в составе ароматического цикла радикала. В предпочтительном варианте термин «арил» обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, прежде всего фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и является не замещенным или замещенным одним или более, предпочтительно не более трех, прежде всего одним или двумя заместителями, которые предпочтительно выбраны из аминогруппы, моно- или двузамещенной аминогруппы, галогена, (низш.)алкила, замещенного (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, фенила, гидроксигруппы, гидроксигруппы в виде простого или сложного эфира, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, карбоксигруппы в виде простого или сложного эфира, алканоила, бензоила, карбамоила, N-моно- или N,N-дизамещенного карбамоила, амидиногруппы, гуанидиногруппы, уреидогруппы, меркаптогруппы, сульфогруппы, (низш.)алкилтиогруппы, фенилтиогруппы, фенил(низш.)алкилтиогруппы, (низш.)алкилфенилтиогруппы, (низш.)алкилсульфинила, фенилсульфинила, фенил(низш.)алкилсульфинила, (низш.)алкилфенилсульфинила, (низш.)алкилсульфонила, фенилсульфонила, фенил(низш.)алкилсульфонила, (низш.)алкилфенилсульфонила, галоген(низш.)алкилмеркаптогруппы, галоген(низш.)алкилсульфонила, таких как, прежде всего, трифторметансульфонил, дигидроксибора (-B(OH)2), гетероциклил, моно -или бициклический гетероарил и (низш.)алкилендиоксигруппа, связанная с соседними атомами углерода в кольце, такая как метилендиоксигруппа. Термин «арил» более предпочтительно обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, которые в каждом случае являются либо незамещенными или независимо замещенными одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор или бром, гидроксигруппу, гидроксигруппу, этерефицированную (низш.)алкилом, например метилом, галоген(низш.)алкилом, например трифторметилом, или фенилом; (низш.)алкилендиоксигруппу, связанную с двумя соседними атомами углерода, например метилендиоксигруппу, (низш.)алкил, например метил или пропил, галоген(низш.)алкил, например трифторметил, гидрокси(низш.)алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например метоксиметил или 2-метоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, например метоксикарбонилметил, (низш.)алкинил, такой как 1-пропинил; этерифицированная карбоксигруппа, прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил, N- монозамещеный карбамоил, прежде всего карбамоил, монозамещенный (низш.)алкилом, например метилом, н-пропилом или изопропилом, аминогруппу, (низш.)алкиламиногруппу, например метиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, например диметиламиногруппу и диэтиламиногруппу, (низш.)алкиленаминогруппу, например пирролидино или пиперидиногруппу, (низш.)оксаалкиленаминогруппу, например морфолиногруппу, (низш.)азаалкиленаминогруппу, например пиперазиногруппу, ациламин, например ацетиламиногруппу или бензоиламиногруппу, (низш.)алкилсульфонил, например метилсульфонил, сульфамоил или фенилсульфонил.
Термин «циклоалкил» предпочтительно обозначает циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил и является не замещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, описанной выше в качестве заместителей для арила, наиболее предпочтительно из (низш.)алкила, такого как метил, (низш.)алкоксигруппы, например метоксигруппы или этоксигруппы, или гидроксигруппы, а также оксогруппой, или конденсированным с бензольным кольцом, таким как бензоциклопентил или бензоциклогексил.
Термин «замещенный алкил» обозначает алкил, как определено выше, прежде всего (низш.)алкил, предпочтительно метил, содержащий один или более, прежде всего до трех, заместителей, прежде всего выбранных из группы, включающий галоген, прежде всего фтор, аминогруппу, N-(низш.)алкиламиногруппу, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппу, N-(низш.)алканоиламиногруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Наиболее предпочтительным является трифторметил.
Моно- и дизамещенными аминогруппами прежде всего являются аминогруппы, замещенные одним или двумя радикалами, независимо друг от друга выбранными из (низш.)алкила, такого как метил, гидрокси(низш.)алкила, такого как 2-гидроксиэтил, (низш.)алкокси(низш.)алкила, такого как метоксиэтил, фенил(низш.)алкила, такого как бензил или 2-фенилэтил, (низш.)алканоила, такого как ацетил, бензоила, замещенного бензоила, в котором фенильный радикал прежде всего замещен одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, галогена, N-(низш.)алкиламиногруппы, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алканоила, и карбамоила; и фенил(низш.)алкоксикарбонила, в котором фенильный радикал является незамещенным или прежде всего замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из нитрогруппы, аминогруппы, галогена, N-(низш.)алкиламиногруппы, N, N-ди(низш.)алкиламиногруппы, гидроксигруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, (низш.)алкоксикарбонила, (низш.)алканоила и карбамоила, и предпочтительно N-(низш.)алкиламиногруппы, такой как N-метиламиногруппа, гидрокси(низш.)алкиламиногруппу, такой как 2-гидроксиэтиламиногруппа или 2-гидроксипропил, (низш.)алкокси(низш.)алкила, такого как метоксиэтил, фенил(низш.)алкиламиногруппы, такой как бензиламиногруппа, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппы, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламиногруппы, N,N-ди(низш.)алкилфениламиногруппы, (низш.)алканоиламиногруппы, такой как ацетиламиногруппа, или заместителем, выбранным из группы, включающей бензоиламиногруппу и фенил(низш.)алкоксикарбониламиногруппу, в которых фенильный радикал в каждом случае является незамещенным или прежде всего замещенным нитрогруппой или аминогруппой, или также галогеном, аминогруппой, N-(низш.)алкиламиногруппой, N,N-ди(низш.)алкиламиногруппой, гидроксигруппой, цианогруппой, карбоксигруппой, (низш.)алкоксикарбонилом, (низш.)алканоилом, карбамоилом или аминокарбониламиногруппой. Дизамещенная аминогруппа также обозначает (низш.)алкиленаминогруппу, например пирролидиногруппу, 2-оксопирролидиногруппу или пиперидиногруппу, (низш.)оксаалкиленаминогруппу, например морфолиногруппу или (низш.)азаалкиленоаминогруппу, например пиперазиногруппу или N-замещенную пиперазиногруппу, такую как N-метилпиперазиногруппа или N-метоксикарбонилпиперазиногруппа.
Галоген прежде всего обозначает фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор, хлор или бром.
Гидроксигруппа в виде простого эфира прежде всего обозначает C8-C20алкилоксигруппу, такую как н-децилоксигруппа, (низш.)алкоксигруппа (предпочтительно), такая как метоксигруппа, этоксигруппа, изопропилоксигруппа или трет-бутилоксигруппа, фенил(низш.)алкоксигруппа, такая как бензилоксигруппа, фенилоксигруппа, галоген(низш.)алкоксигруппа, такая как трифторметоксигруппа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа или 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппа, или (низш.)алкоксигруппа, замещенная моно- или бициклическим гетероарилом, содержащим один или два атома азота, предпочтительно (низш.)алкоксигруппа, замещенная имидазолилом, таким как 1Н-имидазол-1-ил, пирролилом, бензимидазолилом, таким как 1-бензимидазолил, пиридилом, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридилом, пиримидинилом, прежде всего 2-пиримидинилом, пиразинилом, изохинолинилом, прежде всего 3-изохинолинилом, хинолинилом, индолилом или тиазолилом.
Гидроксигруппа в виде сложного эфира прежде всего обозначает (низш.)алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонилоксигруппу, такую как трет-бутоксикарбонилоксигруппу, или фенил(низш.)алкоксикарбонилоксигруппу, такую как бензилоксикарбонилоксигруппу.
Карбоксигруппа в виде сложного эфира прежде всего обозначает (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.
Алканоил прежде всего обозначает алкилкарбонил, прежде всего (низш.)алканоил, например ацетил.
N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил прежде всего обозначает карбамоил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (низш.)алкила, фенил(низш.)алкила и гидрокси(низш.)алкила или (низш.)алкилена, окса(низш.)алкилена или аза(низш.)алкилена, необязательно замещенного по концевому атому азота.
Моно- или бициклическая гетероарильная группа, содержащая ноль, один, два или три атома азота в кольце и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, которые в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, обозначает гетероциклический остаток, который является ненасыщенным в кольце, связывающем гетероарильный радикал с остальной частью молекулы в формуле I и предпочтительно обозначает кольцо, где в связующем кольце, и не обязательно также и в любом конденсированном кольце, по крайней мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, где связующее кольцо предпочтительно содержит от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце, и который является незамещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя, заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, наиболее предпочтительно (низш.)алкилом, таким как метил, (низш.)алкоксигруппой, такой как метоксигруппа или этоксигруппа, или гидроксигруппой. Предпочтительно, моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из 2Н-пирролила, пирролила, имидазолила, бензимидазолила, пиразолила, индазолила, пуринила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридацинила, 4Н-хинолизинила, изохинолила, хинолила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалила, хиназолинила, хинолинила, птеридинила, индолизинила, 3Н-индолила, индолила, изоиндолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, тетразолила, фуразанила, бензо[d]пиразолила, тиенила и фуранила. Более предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, состоящей из пирролила, имидазолила, такого как 1Н-имидазол-1-ил, бензимидазолила, такого как 1-бензимидазолил, индазолила, прежде всего 5-индазолила, пиридила, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридила, пиримидинила, прежде всего 2-пиримидинила, пиразинила, изохинолинила, прежде всего 3-изохинолинила, хинолинила, прежде всего 4- или 8-хинолинила, индолила, прежде всего 3-индолила, тиазолила, бензопиразолила, тиенила и фуранила. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пиридильный радикал замещен гидроксигруппой в орто-положении к атому азота и, следовательно, существует по крайней мере частично в виде соответствующего таутомера, пиридин-(1Н)-2-она. В другом предпочтительном варианте пиримидинильный радикал замещен гидроксигруппой как в положении 2 и 4 и, следовательно, существует в нескольких таутомерных формах, например, пиримидин-(1Н,3Н)-2,4-диона.
Гетероциклил обозначает, прежде всего, пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, которая является ненасыщенной или полностью или частично насыщенной, и не замещенной или замещенной прежде всего (низш.)алкилом, таким как метил, фенил(низш.)алкилом, таким как бензил, оксогруппой, или гетероарилом, таким как 2-пиперазинил; и гетероциклил прежде всего обозначает 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкилпиперазинил, морфолинил, например, 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1Н-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил.
Пиримидиламинобензамиды формулы I, где «Ру» обозначает 3-пиридил, и способ их получения описаны в заявке WO 04/005281, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Пиримидиламинобензамид формулы I, где Ру обозначает 5-пиримидил, R1 обозначает водород, R2 обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, a R4 обозначает метил, выпускают в виде продукта INNO-406. Соединение, его получение и фармацевтические композиции, пригодные для его введения, описаны в патенте EP 1533304A.
Фармацевтически приемлемые соли пиримидиламинобензамидов формулы I, где «Ру» обозначает 3-пиридил, прежде всего являются солями, описанными в заявке WO 2007/015871. В одном предпочтительном варианте нилотиниб используют в виде его моногидрата моногидрохлорида. В заявке WO 2007/015870 описаны некоторые полиморфные формы нилотиниба и его фармацевтически приемлемых солей, пригодные для применения по настоящему изобретению. Пригодный состав для введения моногидрата моногидрохлорида нилотиниба описан в заявке WO 2008/037716.
Словосочетание «пролиферативное нарушение или другие патологические состояния, опосредованные активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R», использованное в данном контексте, обозначает меланому, прежде всего меланому с мутациями c-KIT, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легких, рак предстательной железы или саркому Капоши, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), острый миелобластный лейкоз (AML), лейкоз, чувствительный к ингибированию тирозинкиназы Abl, такой как хронический миелодный лейкоз (CML) и хронический миелоцитарный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ALL), мезотелиому, системный мастоцитоз, гиперэозинофильный синдром (HES), фиброз, прежде всего фиброз печени и фиброз почек, ревматоидный артрит, полиартрит, склеродермию, красную волчанку, реакцию «трансплантат против хозяина», нейрофиброматоз, легочную гипертензию, прежде всего артериальную легочную гипертензию, болезнь Альцгеймера, семиномы, дисгерминому и псориаз. В предпочтительном варианте курс лечения, описанный в данном контексте, используют для лечения следующих нарушений и состояний: GIST, CML, Ph+ALL, системный мастоцитоз, HES, фиброз, склеродермия, нейрофиброматоз и легочная артериальная гипертензия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из CML и Ph+ALL, более предпочтительно CML.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из GIST и меланомы, прежде всего меланомы с мутациями c-KIT.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из системного мастоцитоза и HES.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения нарушение выбирают из системной склеродермии, нейрофиброматоза и легочной артериальной гипертензии.
Термин «Смакс», использованный в данном контексте, обозначает максимальную концентрацию в плазме.
Термин «AUC», использованный в данном контексте, обозначает площадь под кривой концентрации в плазме.
Словосочетание «пероральное введение пиримидиламинобензамида формулы I, диспергированного в составе на основе фруктов», использованное в данном контексте, предпочтительно обозначает, что соединение формулы I в отдельности или в смеси по крайней мере с одним пригодным фармацевтическим носителем диспергируют в составе на основе фруктов и вводят, предпочтительно вручную, пациенту-человеку перорально с использованием пригодного приспособления, например ложки. При необходимости состав на основе фруктов можно запивать водой от 100 до 250 мл.
Термин «состав на основе фруктов», использованный в данном контексте, обозначает сок, соус или пюре, полученные из фруктов, более предпочтительно из яблок, груш или персиков, наиболее предпочтительно из яблок. В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения в качестве состава на основе фруктов используют яблочный соус. Пригодные яблочные соусы выпускают под торговыми названиями Andros®, Mott’s® и Odenwald Apfelmus (фирмы Odenwald-Fruchte GmbH, Германия). Грейпфрут, как известно, влияет на кинетику потребления лекарственного средства человеком. Следовательно, термин «состав на основе фруктов» не включает любой сок, соус или пюре, полученные из грейпфрута.
Согласно настоящему изобретению общую суточную дозу нилотиниба можно привести в соответствие с потребностями пациентов в зависимости прежде всего от природы заболевания, подлежащего лечению, и степени развития заболевания пациента, но в любом случае она не должна превышать общую суточную дозу 800 мг.
В одном варианте настоящего изобретения содержимое двух капсул по 200 мг нилотиниба, как указано в заявке WO 2008/037716, каждую в отдельности диспергируют в одной чайной ложке яблочного соуса, при этом получают одну дозу 400 мг нилотиниба для перорального введения.
Предпочтительно смесь соединения формулы I, диспергированного в составе на основе фруктов, необходимо вводить немедленно после приготовления, при этом термин «немедленно», использованный в настоящем контексте, обозначает 30 мин, предпочтительно 15 мин, более предпочтительно 5 мин и наиболее предпочтительно 2 мин после приготовления.
Настоящее изобретение относится также к коммерческой упаковке, содержащей пиримидиламинобензамид формулы I, например нилотиниб, как описано в данном контексте, вместе с инструкциями по диспрегированию пиримидиламинобензамида формулы I, например нилотиниба, в составе на основе фруктов.
Другой объект настоящего изобретения относится к пиримидиламинобензамиду формулы I
Figure 00000003
где
(a) Py обозначает 3-пиридил,
R1 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил, или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и
R3 обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкоксигруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, содержащий ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе обозначают алкилен, содержащий 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный (низш.)алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или дизамещенной аминогруппой, оксогруппой, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксакалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, фенил(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкилом, карбокси(низш.)алкилом, карбамоил(низш.)алкилом, N-моно- или N,N-замещенным карбамоил(низш.)алкилом, циклоалкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, карбоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом,
R4 обозначает водород, (низш.)алкил или галоген,
или
(б) Ру обозначает 5-пиримидил, R1 обозначает водород, R2 обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, и R4 обозначает метил,
или к его фармацевтически приемлемой соли, для лечения пролиферативного нарушения или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и, необязательно, фармацевтически приемлемые носители диспергированы в составе на основе фруктов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению пиримидиламинобензамида формулы (I)
Figure 00000004
где
(а) Ру обозначает 3-пиридил,
R1 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,
R2 обозначает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензоциклоалкил, гетероциклил, арил, или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и
R3 обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкоксигруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, циклоалкил, гетероциклил, арил или моно- или бициклический гетероарил, содержащий ноль, один, два или три атома азота в цикле и ноль или один атом кислорода и ноль или один атом серы, при этом указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,
или где R1 и R2 вместе обозначают алкилен, содержащий 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный (низш.)алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидроксигруппой, (низш.)алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или дизамещенной аминогруппой, оксогруппой, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом, бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксакалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным (низш.)алкилом, фенил(низш.)алкилом, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкилом, карбокси(низш.)алкилом, карбамоил(низш.)алкилом, N-моно- или N,N-замещенным карбамоил(низш.)алкилом, циклоалкилом, (низш.)алкоксикарбонилом, карбоксигруппой, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом,
R4 обозначает водород, (низш.)алкил или галоген,
или
(б) Ру обозначает 5-пиримидил, R1 обозначает водород, R2 обозначает [[(3S)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]метил]-3-(трифторметил)фенил, и R4 обозначает метил,
или его фармацевтически приемлемой соли,
для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного нарушения или других патологических состояний, опосредованных активностью киназ Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 или PDGF-R, при этом лекарственное средство предназначено для диспергирования в составе на основе фруктов, необязательно в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, и перорального введения пациенту-человеку, нуждающемуся в этом.
Пример 1
Испытания на стабильность in vitro
Содержимое капсулы с нилотинибом, полученным, как описано в заявке WO 2008/037716, диспергировали в йогурте или яблочном соусе. Было установлено, что нилотиниб стабилен при комнатной температуре в течение 15 мин, и среднее содержание нилотиниба составляет от 97,6 до 99,9%.
Пример 2
Рандомизированные перекрестные испытания с открытой этикеткой в одном медицинском центре с участием 48 здоровых субъектов в течение трех периодов при сравнении биодоступности нилотиниба после введения в виде целой капсулы или содержимого капсулы, смешанного с йогуртом или яблочным соусом
Здоровым субъектам (HV) в возрасте от 18 до 65 лет натощак вводили либо однократную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде двух целых капсул по 200 мг нилотиниба (способ А), либо однократную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба каждая, диспергированного в одной чайной ложке обезжиренного йогурта (способ В), или однократную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба каждая, которое диспергировали в одной чайной ложке яблочного соуса (способ С). Образцы крови для определения концентрации нилотиниба в сыворотке отбирали через 72 ч после каждого введения нилотиниба. Нилотиниб вводили вместе с 240 мл воды утром натощак, по крайней мере через 10 ч после последнего приема пищи. Субъекты продолжали голодать в течение 4 ч после введения. Участники испытаний принимали стандартизированную пищу через 4 ч (обед) и 10 ч (ужин) после введения нилотиниба. Было запрещено потребление грейпфрута, сока грейпфрута или любых напитков с кофеином в течение 48 ч после начала испытаний.
Концентрации нилонитиба в сыворотке определяли в образцах крови, отобранных до начала испытания (0 ч) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 и 72 ч после введения нилотиниба в дни 1, 13 и 25. Для каждого измерения 2,5 мл цельной крови вакуумировали с использованием вакуумных пробирок для отделения сыворотки Separator Vacutainer (фирмы Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, New Jersey, США). Пробирку выдерживали в вертикальном положении в течение 30 мин при КТ, затем центрифугивали при 5°C в течение 10 мин при 1100 g. После завершения центрифугивания верхний слой сыворотки немедленно отделяли и хранили при температуре не менее -15°C до передачи в лабораторию для анализа образца.
Концентрации нилотиниба в сыворотке определяли с использованием стандартного метода тандемной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), как было описано ранее, с небольшими модификациями (Larson R.A., le Coutre P.D., Reiffers J. и др,. J. Clin. Oncol., т.28, с.7 (2010, доп; абстракт 6501)). Нилотиниб и внутренний стандарт, [М+4]нилотиниб, экстрагировали из 100 мкл образца сыворотки с использованием 700 мкл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ). Слой МТБЭ отделяли, упаривали досуха и смешивали со смесью 400 мкл ацетонитрила и 0,2% муравьиной кислоты (40:60, об./об.). Хроматографию проводили с использованием колонки Phenomenex Synergi™ Polar-RP (размер частиц 4 мкм, 50 мм х 2 мм внутренний диаметр, фирмы Phenomenex, Inc, Torrance, Калифорния) при комнатной температуре. Элюцию исследуемых веществ проводили в изократических условиях при скорости потока 0,5 мл/мин с использованием в качестве подвижной фазы смеси 0,2% муравьиная кислота в 10 мМ водном растворе формиата аммония: 0,2% муравьиная кислота в ацетонитриле (60:40, об./об.). Детекцию проводили с использованием метода МС/МС в режиме положительной ионизации на масс-спектрометре Sciex API4000 (фирмы Applied Biosystem, США) с мониторингом в интервале m/z 530→289 для нилотиниба и 534→293 для внутреннего стандарта. Нижний предел для количественного определения нилотиниба составлял 2,50 нг/мл с использованием 100 мкл сыворотки. Погрешность анализа на каждом уровне контроля качества составляла менее 11%, а точность варьировали от 95,2% до 104,3%.
После введения одной пероральной дозы 400 мг нилотиниба в виде двух целых капсул по 200 мг максимальную концентрацию нилотиниба в сыворотке наблюдали через приблизительно (tмакс) 4,0 ч, а усредненная величина Смакс составляла 398 нг/мл. Средний период полураспада 11/2 нилотиниба составил 19,8 ч. Эти результаты находятся в соответствии с данными предыдущих испытаний с участием здоровых добровольцев, которым вводили аналогичную пероральную дозу 400 мг нилотиниба в виде целых капсул. По сравнению с введением 400 мг нилотиниба в виде двух целых капсул по 200 мг (способ А) было установлено, что после введения нилотиниба в виде содержимого двух капсул (400 мг), смешанного с йогуртом (способ В), наблюдается системное значительно более эффективное действие нилотиниба. Среднегеометрические величины Смакс, AUC0-tпосл и AUC0-∞ для нилотиниба оказались увеличенными на 31%, 11% и 8% соответственно. 90% Доверительный интервал (ДИ) среднегеометрических соотношений (способ B по сравнению со способом А) Смакс) AUC0-t и AUC0-∞ для нилотиниба составил 1,22-1,41, 1,05-1,06, 1,02-1,15 соответственно.
Введение содержимого двух капсул нилотиниба (400 мг), диспергированного в яблочном соусе (способ С), свидетельствует об аналогичном действии по сравнению с введением нилотиниба в виде целых капсул (способ А). Среднегеометрическое соотношение (способ С по сравнению со способом А) величин Смакс, AUC0-tmax и AUC0-∞ для нилотиниба составило 0,95, 0,99 и 0,97 соответственно, а соответствующие 90% доверительные интервалы (ДИ) составили 0,88-1,02, 0,94-1,04 и 0,90-1,03 соответственно.
Результаты приведены в таблице 1.
Таблица 1
Результаты испытаний
Фармако-кинетические параметры Среднегеометрические величины Соотношение и 90% ДИ, Способ A по сравнению со способом В
Способ А (целая капсула) Способ B(смесь с йогуртом)
Тмакс (ч) 4,0 4,0 -0,02 (-8,0, 6,0)
Смакс (нг/мл) 398 525 1,31 (1,22-1,41)
AUC0-t (нг×ч/мл) 11223 12559 1,11 (1,05-1,16)
AUC0-∞ (нг×ч/мл) 11965 13655 1,08 (1,02-1,15)
t1/2 (ч) 19,7 21,0 н/о
Способ A (целая капсула) Способ C (смесь с яблочным соусом) Соотношение и 90% ДИ, Способ C по сравнению со способом А
Тмакс (ч) 4,0 3,0 -0,02 (-6,00, 6,07)
Смакс (нг/мл) 398 378 0,95 (0,88-1,02)
AUC0-t (нг×ч/мл) 11223 11214 0,99 (0,94-1,04)
AUC0-∞ (нг×ч/мл) 11965 12105 0,97 (0,90-1,03)
t1/2 (ч) 19,7 20,6 н/о
На основании испытаний можно сделать следующие выводы:
- Однократное пероральное введение 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба, каждая из которых диспергирована в одной чайной ложке обезжиренного йогурта, не является биоэквивалентным однократному пероральному введению 400 мг нилотиниба в виде целых капсул.
- Однократное пероральное введение 400 мг нилотиниба в виде содержимого двух капсул по 200 мг нилотиниба, каждая из которых диспергирована в одной чайной ложке яблочного соуса, является биоэквивалентным однократному пероральному введению 400 мг нилотиниба в виде целых капсул.
Проведенные испытания показали также, что введение нилотиниба в составе на основе фруктов является безопасным и хорошо переносится пациентами.

Claims (1)

  1. Применение гидрохлоридной соли 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида в форме моногидрата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения хронического миелоидного лейкоза, в котором гидрохлоридная соль 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида в форме моногидрата и фармацевтически приемлемые носители диспергированы в яблочном соусе
RU2012124811A 2009-11-17 2010-11-17 Способ лечения пролиферативных нарушений и других патологических состояний, опосредованных активностью киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r RU2625835C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26181209P 2009-11-17 2009-11-17
US61/261,812 2009-11-17
PCT/US2010/056926 WO2011062927A1 (en) 2009-11-17 2010-11-17 Method of treating proliferative disorders and other pathological conditions mediated by bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 or pdgf-r kinase activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012124811A RU2012124811A (ru) 2013-12-27
RU2625835C2 true RU2625835C2 (ru) 2017-07-19

Family

ID=43513643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012124811A RU2625835C2 (ru) 2009-11-17 2010-11-17 Способ лечения пролиферативных нарушений и других патологических состояний, опосредованных активностью киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r

Country Status (37)

Country Link
US (1) US9061029B2 (ru)
EP (1) EP2501384B2 (ru)
JP (2) JP5829615B2 (ru)
KR (1) KR101743315B1 (ru)
CN (1) CN102612368B (ru)
AR (1) AR079029A1 (ru)
AU (1) AU2010322102B2 (ru)
BR (1) BR112012011693A2 (ru)
CA (1) CA2779490C (ru)
CL (1) CL2012001270A1 (ru)
CO (1) CO6551690A2 (ru)
DK (1) DK2501384T4 (ru)
EC (1) ECSP12011903A (ru)
ES (1) ES2572128T5 (ru)
FI (1) FI2501384T4 (ru)
GT (1) GT201200150A (ru)
HK (1) HK1169950A1 (ru)
HR (1) HRP20160472T4 (ru)
HU (1) HUE027307T2 (ru)
IL (1) IL219727A (ru)
JO (1) JO3634B1 (ru)
MA (1) MA33738B1 (ru)
ME (1) ME02413B (ru)
MX (1) MX2012005694A (ru)
MY (1) MY169956A (ru)
NZ (1) NZ599968A (ru)
PE (1) PE20121476A1 (ru)
PL (1) PL2501384T5 (ru)
RS (1) RS54747B2 (ru)
RU (1) RU2625835C2 (ru)
SG (1) SG10201501169VA (ru)
SI (1) SI2501384T2 (ru)
SM (1) SMT201600143B (ru)
TN (1) TN2012000206A1 (ru)
TW (1) TWI498116B (ru)
WO (1) WO2011062927A1 (ru)
ZA (1) ZA201203328B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2776130A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) A ddr1 antagonist or an inhibitor of ddr1 gene expression for use in the prevention or treatment of crescentic glomerulonephritis
BR112014026266A2 (pt) 2012-04-24 2017-06-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd derivado de quinazolidinadiona
US9567304B2 (en) * 2012-04-24 2017-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinedione derivative
AU2013256227B2 (en) 2012-05-02 2017-06-15 Georgetown University Treating neural disease with tyrosine kinase inhibitors
DK2861579T5 (da) * 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1
US9561245B2 (en) 2012-09-06 2017-02-07 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination treatments for melanoma
US20140080772A1 (en) * 2012-09-06 2014-03-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatments for melanoma
US9572828B2 (en) 2013-07-18 2017-02-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment for melanoma
WO2015060373A1 (ja) 2013-10-23 2015-04-30 中外製薬株式会社 キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
TW201718474A (zh) * 2015-08-31 2017-06-01 東麗股份有限公司 尿素衍生物及其用途
CN108103186B (zh) * 2018-02-28 2021-07-02 固安博健生物技术有限公司 诊断类风湿性关节炎和骨关节炎的分子标志物
CN113292537B (zh) 2018-06-15 2024-04-05 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
WO2020144649A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
WO2021155254A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Nanocopoeia, Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
IL297776A (en) 2020-04-30 2022-12-01 Nanocopoeia Llc Orally disintegrating tablets containing an amorphous solid dispersion of nalotinib

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005281A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Novartis Ag Inhibitors of tyrosine kinases
WO2004012662A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Aesgen, Inc. Improved treatment of cancer with glutamine
WO2006119154A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Novartis Ag Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis
KR20090042398A (ko) * 2007-10-26 2009-04-30 한국과학기술연구원 악티노마이신 ｄ를 유효성분으로 하는 ｄｄｒ과 콜라겐결합 저해제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315043C2 (ru) 2002-06-28 2008-01-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Амидное производное, фармацевтическая композиция и терапевтические средства на его основе
SA06270147B1 (ar) 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
GT200600315A (es) 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005281A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Novartis Ag Inhibitors of tyrosine kinases
WO2004012662A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Aesgen, Inc. Improved treatment of cancer with glutamine
WO2006119154A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Novartis Ag Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis
KR20090042398A (ko) * 2007-10-26 2009-04-30 한국과학기술연구원 악티노마이신 ｄ를 유효성분으로 하는 ｄｄｒ과 콜라겐결합 저해제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAZARIKA M. et al., Tasigna for chronic and accelerated phase philadelphiachromosome positive chronic myelogenous leukemia resistant to or intolerant of imatinib,Clin Cancer Res 2008;14:5325-5331. Найдено из Интернета [он-лайн] 18.11.2014 на сайте http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/17/5325.full.pdf+html. TANAKA C. et al., Clinical pharmacokinetics (PK) of AMN107, a novel inhibitor of Bcr-Abl, in healthy subjects and patients with imatinib resistant or intolerant chronic myelogenous leukemia (CML) or relapsed/refractory Ph+ acute lymphocytic leukemia (Ph+ALL), Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 24, No 18S (June 20 Supplement), 2006: P. 3095- Abstract. Найдено из Интернета [он-лайн] 18.11.2014 на сайте http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/short/24/18_suppl/3095. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL219727A (en) 2016-07-31
SI2501384T2 (sl) 2024-02-29
ECSP12011903A (es) 2012-09-28
DK2501384T4 (da) 2024-01-02
FI2501384T4 (fi) 2024-01-11
IL219727A0 (en) 2012-07-31
TWI498116B (zh) 2015-09-01
EP2501384B1 (en) 2016-02-17
SG10201501169VA (en) 2015-04-29
TW201141481A (en) 2011-12-01
US9061029B2 (en) 2015-06-23
JO3634B1 (ar) 2020-08-27
HRP20160472T1 (hr) 2016-06-03
HK1169950A1 (zh) 2013-02-15
EP2501384B2 (en) 2023-11-01
CA2779490C (en) 2019-02-12
WO2011062927A1 (en) 2011-05-26
DK2501384T3 (en) 2016-05-17
PL2501384T5 (pl) 2024-01-29
JP5829615B2 (ja) 2015-12-09
EP2501384A1 (en) 2012-09-26
PL2501384T3 (pl) 2016-08-31
CN102612368A (zh) 2012-07-25
RU2012124811A (ru) 2013-12-27
AR079029A1 (es) 2011-12-21
RS54747B1 (sr) 2016-10-31
CN102612368B (zh) 2014-03-05
TN2012000206A1 (en) 2013-12-12
HRP20160472T4 (hr) 2024-02-02
RS54747B2 (sr) 2024-02-29
GT201200150A (es) 2014-08-11
JP2015180636A (ja) 2015-10-15
HUE027307T2 (hu) 2016-10-28
CL2012001270A1 (es) 2012-10-12
ME02413B (me) 2016-09-20
MY169956A (en) 2019-06-19
KR101743315B1 (ko) 2017-06-15
NZ599968A (en) 2014-09-26
CA2779490A1 (en) 2011-05-26
KR20120102635A (ko) 2012-09-18
PE20121476A1 (es) 2012-11-14
MA33738B1 (fr) 2012-11-01
BR112012011693A2 (pt) 2016-03-01
SMT201600143B (it) 2016-07-01
ES2572128T5 (es) 2024-05-17
US20120289528A1 (en) 2012-11-15
AU2010322102B2 (en) 2014-08-28
ES2572128T3 (es) 2016-05-30
CO6551690A2 (es) 2012-10-31
AU2010322102A1 (en) 2012-05-24
JP2013511524A (ja) 2013-04-04
MX2012005694A (es) 2012-06-13
ZA201203328B (en) 2013-02-27
SI2501384T1 (sl) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2625835C2 (ru) Способ лечения пролиферативных нарушений и других патологических состояний, опосредованных активностью киназ bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 или pdgf-r
AU2016216636B2 (en) Method of treating proliferative disorders and other pathological conditions mediated by Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 or PDGF-R kinase activity
US20110281902A1 (en) Combinations comprising a protein kinase inhibitor being a pyrimidylaminobenzamide compound and a hsp90 inhibitor such as 17-aag
KR101276425B1 (ko) 증식성 질환을 치료 또는 예방하기 위한피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 이마티닙의 조합물
AU2006208638B2 (en) Use of pyrimidylaminobenzamides for the treatment of diseases that respond to modulation of tie-2 kinase activity