RS54747B2

RS54747B2 - Postupak lečenja proliferativnih oboljenja i drugih patoloških stanja posredovanim kinaznom aktivnošću bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 ili pdgf-r

Info

Publication number: RS54747B2
Application number: RS20160303A
Authority: RS
Inventors: Neil Gallagher; Ophelia Yin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2009-11-17
Filing date: 2010-11-17
Publication date: 2024-02-29
Also published as: TN2012000206A1; FI2501384T4; HK1169950A1; CA2779490A1; AU2010322102B2; EP2501384B1; TW201141481A; WO2011062927A1; IL219727A0; JP2013511524A; NZ599968A; EP2501384B2; DK2501384T4; RU2625835C2; US20120289528A1; AU2010322102A1; MX2012005694A; AR079029A1; SI2501384T2; ES2572128T5

Description

Opis

[0001] Dati pronalazak odnosi se na režim primene pirimidilaminobenzamida formule I

u kojoj

Py označava 3-piridil,

R<1>predstavlja vodonik,

R<2>predstavlja 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil; i gde

R<4>predstavlja metil;

ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu so,

za upotrebu u lečenju hronične mijeloidne leukemije(CML).

[0002] Jedinjenje formule I, u kojoj Py označava 3-piridil, gde R<1>predstavlja vodonik, R<2>predstavlja 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil i R<4>predstavlja metil, poznato je pod internacionalnim nezaštićenim imenom "nilotinib". Nilotinib (4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamid) je odobren i predstavljen na tržištu u obliku njegove monohidrohloridne monohidratne soli pod trgovačkim imenom Tasigna™. Nilotinib predstavlja ATP-kompetitivni inhibitor za Bcr-Abl i takođe inhibira aktivnost c-Kit, DDR1, DDR2 i PDGF-R kinaze u klinički relevantnim koncentracijama (videti M. Hazarika et al., Clin. Cancer Res. 2008; 14(17): 5325-5331, i N. P. van Erp et al., Cancer Treatment Reviews 2009; 35: 692-706). Tasigna™ je dostupan u obliku tvrdih želatinskih kapsula od 200 mg za oralnu primenu, za tretman hronične mijeloidne leukemije Filadelfija-pozitivne (CML) u hroničnoj fazi (CP) i ubrzanoj fazi (AP) kod pacijenata koji su otporni ili netolerantni na bar jednu od predhodnih terapija koja uključuje imatinib. Za tretman CML dnevna doza od 800 mg nilotiniba se primenjuje u dve doze od 400 mg svaka.

[0003] Delovanje hrane na farmakokinetičke parametre oralne doze od 400 mg nilotiniba formulisane u obliku kapsule, kako je gore pomenuto, je testirano na humanim ispitanicima. Davanje nilotiniba uz hranu značajno je povećalo izlaganje ispitanika. U pomenutom ispitivanju ukupno izlaganje (AUC0-t) je bilo 82% (videti kod C. Tanaka et al., J. Clin.

Oncol. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings, vol.24, no.18S, p.3095) i Cmax je bilo 112% posle doručka sa visokim sadržajem masti, dok je povećanje ukupnog izlaganja (AUC0-

t) bilo 29% i Cmax 55% posle laganog doručka koji je dat 30 minuta pre primene leka. U svetlu ovih rezultata preporučuje se da se nilotinib ne uzima sa obrokom kako bi se uticaj hrane na njegovu bioraspoloživost sveo na minimum. Izveštaj po ovom pitanju je uključen u poglavlja 4.2, 4.4 i 4.5 SPC-a (Summary of Product Characteristics) tržišne autorizacije za Tasigna™ koji je izdala Evropska agencija za lekove (engl EMEA. - European Medicines Agency). Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta je takođe dovelo do blagog povećanja apsorpcije nilotiniba; Cmax je povećana 60% i AUC je porasla 29% (Yin OQ, Gallagher N, Li A, et al. J ClinPharmacol. 2010; 50:188-194).

[0004] Određeni pacijenti, na primer stariji pacijenti i pedijatrijski pacijenti, ponekad imaju probleme da progutaju tvrde želatinske kapsule u celini. Za takve pacijente, koji pate od proliferativnih poremećaja, naročito oboljenja solidnog i tečnog tumora, ili drugih patoloških stanja posredovanih Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 ili PDGF-R aktivnošću kinaze, potrebna je alternativni dozni oblik za nilotinib. Za pedijatrijske pacijente fleksibilnost davanja doze je poželjna kako bi se omogućilo podešavanje doze u skladu sa telesnom težinom.

[0005] Sada je neočekivano pronađeno da ranije opisan problem može da se reši oralnom primenom nilotiniba koji je pomešan u voćnom preparatu.

[0006] Preciznije, kao što je pokazano u primerima, jedinična oralna primena od 400 mg nilotiniba (sadržaji dve kapsule nilotiniba od 200 mg), gde se svaka primenjuje pomešana u jednog kašičici sosa od jabuke predstavlja bioekvivalent za jediničnu oralnu primenu od 400 mg nilotiniba koja je data u obliku čitavih kapsula. Međutim, za istu količinu koja se primenjuje pomešana u običnim jogurtima bez masnoća nije utvrđeno da postoji bioekvivalent.

[0007] Stoga je ovde obelodanjen postupak lečenja hronične mijeloidne leukemije (CML), koji obuhvata oralnu primenu efikasne doze pirimidilaminobenzamida formule I

gde radikali imaju značenja kao što je predhodno navedeno u tekstu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i po slobodnom izboru, drugih farmaceutski prihvatljivih nosača, pomešanih (dispergovanih) sa sosom od jabuke, za humane pacijente, za potrebe njihovog lečenja.

[0008] Ukoliko drugačije nije naznačeno, opšti uslovi koji su korišćeni u predhodnom delu teksta, kao i u delu teksta koji sledi, po mogućstvu imaju u kontekstu ovog pronalaska sledeća značenja:

Gde se koristi množina za jedinjenja, soli i slično, ovo se podrazumeva i za pojedinačna jedinjenja, soli, ili slično.

[0009] Pirimidilaminobenzamidi u okviru formule I, gde py predstavlja 3-piridil i postupak za njegovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste kao i korišćenje za tretman neoplastičnih oboljenja, posebno leukemije, opisani su u objavljenoj patentnoj prijavi WO 04/005281. Objavljena patentna prijava WO 2006/119154 opisuje upotrebu pomenutog jedinjenja za lečenje sistemske mastocitoze.

[0010] Farmaceutski prihvatljive soli pirimidilaminobenzamida formule I, u kojoj py predstavlja 3-piridil, su posebno one navedene u objavljenoj patentnoj prijavi WO2007/015871. U jednom poželjnom izvođenju nilotinib se upotrebljava u obliku njegovog monohidrohloridnog monohidrata. Objavljena patentna prijava WO2007/015870 navodi određene polimorfe nilotiniba i njihove farmaceutski prihvatljive soli koje su korisne za dati pronalazak. Odgovarajuća formulacija za primenu nilotinib monohidrohloridnog monohidrata opisana je u objavljenoj patentnoj prijavi WO2008/037716.

[0011] Kako se ovde koristi, izraz "proliferativno oboljenje ili druga patološka stanja posredovana aktivnošću Bcr-Abl, c-Kit, DDR1, DDR2 ili PDGF-R kinaze " gde aktivnost označava melanom, posebno melanoma koji u svom sastavu ima c-KIT mutacije, karcinom dojke, kancer debelog creva, kancer pluća, kancer prostate ili Kapošijev sarkom, gastrointestinalne stromalne tumore (GIST), akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), leukemija koja odgovara na inhibiciju aktivnosti Abl tirozin kinaze, kao što je hronična mijeloidna leukemija (CML) i Filadelfija hromozom pozitivna akutna limfoblastna leukemija (Ph+ ALL), mezoteliom, sistemska mastocitoza, hipereozinofilni sindrom (HES), fibroza, naročito hepatska fibroza i renalna fibroza, reumatoidni artritis, poliartritis, skleroderma, lupus eritematozus, bolest kalema protiv domaćina, neurofibromatoza, pulmonarna hipertenzija, pulmonarna arterijska hipertenzija, Alchajmerova bolest, seminomi i disgerminomi i psorijaza. Poželjno, ovde opisani režim se primenjuje kod sledećih poremećaja i stanja (bolesti): GIST, CML, Ph+ ALL, sistemska mastocitoza, HES, fibroza, skleroderma, neurofibromatoza i pulmonarna arterijska hipertenzija.

[0012] Kako se ovde koristi, izraz "Cmax" označava maksimalni pik koncentracije u plazmi.

[0013] Kako se ovde koristi, izraz "AUC" označava površinu ispod krive koncentracije u plazmi.

[0014] Izraz “oralna primena disperzije pirimidilaminobenzamida sa formulom I u voćnom preparatu” poželjno označava u ovom tekstu, jedinjenje sa formulom I pojedinačno ili zajedno sa najmanje jednim odgovarajućim farmaceutskim nosačem, dispergovano u voćnom preparatu, koje se primenjuje, poželjno je ručno, na usta humanog pacijenta uz pomoć odgovarajuće sprave, npr. kašike. Ukoliko postoji potreba, 100 do 250 ml vode se može konzumirati zajedno sa voćnim preparatom.

[0015] U ovom tekstu izraz „voćni preparat“ označava sok, sos ili pire, napravljen od jabuka. U jednom poželjnom izvođenju pronalaska, kao voćni preparat korišćen je sos od jabuka. Odgovarajući sos od jabuka može se nabaviti pod tržišnim imenom sos od jabuka Andros®, sos od jabuka „Mott’s® applesauce“ i OdenwaldApfelmus (Odenwald-Früchte GmbH, Germany). Poznato je da grejpfrut utiče na kinetiku preuzimanja leka kod ljudi. Dakle, izraz „voćni preparat“ ne obuhvata bilo kakav sok, sos ili pire napravljen od grejpfruta.

[0016] Za potrebe ovog pronalaska, ukupna dnevna doza nilotiniba može se prilagoditi potrebama pacijenata u zavisnosti naročito od bolesti koja se leči i statusa bolesti kod pacijenta pod terapijom, ali u svakom slučaju ne premašuje ukupnu dnevnu dozu od 800 mg.

[0017] U jednom izvođenju pronalaska, sadržaj dve kapsule nilotiniba od 200 mg koji je opisan u objavljenoj prijavi WO2008/037716, gde je svaka od kapsula pomešana u jednoj kašičici sosa od jabuke što za rezultat ima jediničnu oralnu primenu od 400 mg nilotiniba.

[0018] Po mogućstvu, smešu jedinjenja formule I koja je pomešana u voćnom preparatu treba uzeti odmah nakon njegove pripreme, gde izraz "odmah" za potrebe ovog pronalaska označava unutar vremenskog opsega 30 minuta, najbolje tokom 15 minuta, još poželjnije tokom 5 minuta i najpoželjnije u roku od 2 minuta nakon pripreme.

[0019] Predmetni pronalazak se odnosi na pirimidilaminobenzamid formule I

u kojoj

Pyoznačava 3-piridil,

R1predstavlja vodonik,

R2predstavlja 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil; i

gde R4predstavlja metil;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu hronične mijeloidne leukemije CML, gde se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i po slobodnom izboru farmaceutski prihvatljivi nosači, oralno primenjuje tako što se pomeša u sosu od jabuke.

[0020] Osim toga, ovde je opisana upotreba pirimidilaminobenzamida formule I

u kojoj

Pyoznačava 3-piridil,

R1predstavlja vodonik,

R2predstavlja 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil; i

gde R4predstavlja metil;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za tretman hronične mijeloidne leukemije (CML), gde se lek primenjuje pomešan sa sosom od jabuke, po slobodnom izboru sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, i gde se oralno daje humanim pacijentima za potrebe njihovog lečenja.

PRIMERI

Primer 1: Testovi stabilnosti in vitro

[0021] Sadržaj kapsula nilotinib pripremljenih kao što je to opisano u patentnoj prijavi WO2008/037716 je rastvoren u jogurtu ili sosu od jabuka. Pokazano je da je nilotinib stabilan na sobnoj temperaturi 15 minuta sa srednjim prinosom nilotiniba između 97,6 i 99,9%.

Primer 2: Randomizovana, otvorena, troterminska ukrštena monocentrična studija sprovedena kod 48 zdravih ispitanika koja upoređuje bioraspoloživost nilotiniba kada se primenjuje u obliku intaktne kapsule u odnosu na primenu kapsule pomešane sa jogurtom ili sosom od jabuka kod zdravih ispitanika dobrovoljaca (HV, engl. „healthy volunteers“)

[0022] HV starosti između 18 i 65 godina su primili, pod uslovima gladovanja, ili pojedinačnu oralnu dozu od 400 mg nilotiniba putem dve intaktne kapsule od 200 mg nilotiniba (tretman A); ili pojedinačnu oralnu dozu od 400 mg nilotiniba putem dve intaktne kapsule od 200 mg nilotiniba od kojih je svaka rastvorena u jednoj kašičici nemasnog običnog jogurta (tretman B); ili pojedinačnu oralnu dozu od 400 mg nilotiniba putem dve intaktne kapsule od 200 mg nilotiniba od kojih je svaka rastvorena u kašičici sosa od jabuka (tretman C). Serijski uzorci krvi za određivanje serumske koncentracije nilotiniba su prikupljani do 72 sata nakon svake od primena nilotiniba. Svi tretmani su primenjeni sa 240 ml vode, izjutra, posle prekonoćnog gladovanja od najmanje 10 sati. Ispitanici su nastavili gladovanje još 4 sata nakon primene. Standardizovani obroci su služeni 4 sata (ručak) i 10 sati (večera) nakon primene nilotiniba. Konzumiranje grejpfruta, soka od grejpfruta, ili bilo kakvog kafeinskog napitka tokom 48 sati od početka studije, bilo je najstrože zabranjeno.

[0023] Koncentracije nilotiniba u serumu, su bile određivane u uzorcima krvi koji su prikupljeni kao preddoza (nulti sat) i 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48 i 72 sata posle primene nilotiniba, i to 1., 13. i 25. dana. U svakom ispitivanom terminu, vađeno je po 2,5 ml krvi uz pomoć epruvete tipa Serum Separator Vacutainer® (Becton, Dickinson and Company, Franklin Lakes, New Jersey, USA). Epruveta je ostavljena da stoji uspravno 30 minuta pre centrifugiranja na temperaturi od 5°C, 10 minuta na 1100 g. Odmah nakon centrifuriranja, gornji sloj seruma je prebačen u odgovarajuće sudove i čuvan na ≤ -15°C do transporta na mesto gde se vrši analiziranje uzorka.

[0024] Koncentracija nilotiniba je određivana u validiranom testu tečna hromatografijatandem masena spektroskopija (eng. „liquid chromatography-tandem mass spectrometry“-LC-MS/MS) kao što je to ranije opisano, sa nekim modifikacijama (Larson RA, le Coutre PD, Reiffers J et al. J ClinOncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 6501)). Nilotinib i unutrašnji standard, [M+4]nilotinib, su ekstrahovani iz 100 ml uzorka seruma, sa 700 ml metil-tercbutil-etra (MTBE). MTBE sloj je odvojen, uparavan do suva, i rekonstituisan sa smešom 400 ml acetonitrila i 0,2% mravlje kiseline (40:60, v/v). Hromatografija je urađena korišćenjem kolone tipa PhenomenexSynergi™ Polar-RP (čestice veličine 4 mm, 50 mm x 2 mm i.d.) (Phenomenex, Inc, Torrance, California) koja stoji na sobnoj temperaturi. Eluiranje analita je urađeno izokratskim eluiranjem, pri brzini protoka od 0,5 ml/min sa mobilnim fazama 0,2% mravlja kiselina u 10 mM vodenom amonijum-formatu : 0,2% mravlja kiselina u acetonitrlu (60:40, v/v). Detekcija je urađena uz pomoć MS/MS u modu pozitivnih jona na masenom spektrometru tipa Sciex API4000 (Applied Biosystem, USA) sa monitoringom višestrukih reakcija m/z 530→289 za nilotinib i 534→293 za unutrašnji standard. Donja granica kvantifikacije za nilotinib je bila 2,50 ng/ml iz 100 ml uzorka seruma. Preciznost testa na svakom nivou QC je bila <11% i tačnost je bila u opsegu od 95,2% do 104,3%.

[0025] Nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg nilotiniba u obliku dve intaktne kapsule od 200 mg, vrh koncentracije nilotiniba u serumu se detektuje u terminu od 4,0 sata medijana (tmax), sa srednjom vrednošću Cmax 398 ng/ml. Izmereno je srednje t1/2nilotiniba 19,8 sati. Ovi rezultati su u skladu sa onim koji su dobijeni u prethodnim studijama kod zdravih dobrovoljnih ispitanika, koji su primili istu oralnu dozu od 400 mg nilotiniba u obliku intaktnih kapsula. U poređenju sa primenom 400 mg nilotiniba u obliku dve intaktne kapsule od 200 mg (Tretman A), nađeno je da je sistemsko izlaganje za nilotinib generalno veće nakon primene nilotiniba kada je sadržaj dve kapsule (400 mg) pomešan sa jogurtom (Tretman B). Geometrijske srednje vrednosti Cmax, AUC0-tlast, i AUC0-infnilotiniba su povećane 31%, odnosno 11%, odnosno 8%.90% Cls geometrijska sredina odnosa (Tretman B prema A) nilotinib Cmax, AUC0-ti AUC0-∞iznosile su 1,22-1,41, odnosno 1,05-1,06, odnosno 1,02-1,15.

[0026] Pri primeni sadržaja dve kapsule nilotiniba (400 mg) pomešanog sa sosom od jabuke (Tretman C), dobija se slično izlaganje u poređenju sa primenom nilotiniba u obliku intaktnih kapsula (Tretman A). Geometrijska sredina odnosa (Tretman C prema A) nilotinibCmax, AUC0-tlast, i AUC0-infje iznosila 0,95, odnosno 0,99, odnosno 0,97, a odgovarajuće vrednosti 90% Cls su bile 0,88-1.02, odnosno 0,94-1,04, odnosno 0,90-1,03.

[0027] Rezultati su sumirani u Tabeli 1.

Tabela 1: Rezultati studije

[0028] Na osnovu rezultata studije moguće je izvesti sledeće zaključke:

● Pojedinačna oralna primena 400 mg nilotiniba, sa sadržajem dve kapsule od 200 mg nilotiniba, od kojih je svaka rastvorena u jednoj kašičici nemasnog običnog jogurta nije bioekvivalent pojedinačnoj oralnoj primeni 400 mg nilotiniba datog u obliku intaktnih kapsula.

● Pojedinačna oralna primena 400 mg nilotiniba, sa sadržajem dve kapsule od 200 mg nilotiniba, od kojih je svaka rastvorena u jednoj kašičici sosa od jabuka je bioekvivalent pojedinačnoj oralnoj primeni 400 mg nilotiniba datog u obliku intaktnih kapsula.

[0029] Ove studije takođe pokazuju da je primena nilotiniba u voćnom preparatu bezbedna i da je humani ispitanici dobro podnose.

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Pirimidilaminobenzamid formule (I) u kojoj Pyoznačava 3-piridil, R1predstavlja vodonik, R2predstavlja 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-fenil; i R4predstavlja metil;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju hronične mijeloidne leukemije (CML), gde se jedinjenje formule (I) ili njena farmaceutski prihvatljiva so i, po slobodnom izboru, farmaceutski prihvatljivi nosači, oralno primenjuju pomešani sa sosom od jabuke.
2. Pirimidilaminobenzamid formule (I) za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 u obliku njegove monohidrohloridne monohidratne soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 12