RU2625774C2

RU2625774C2 - Способ и устройство для лечения нарушений, связанных с уровнем холестерина в крови

Info

Publication number: RU2625774C2
Application number: RU2013110503A
Authority: RU
Inventors: ЛУКАС Виктор ГРИФОЛЬС; РОУРА Виктор ГРИФОЛЬС
Original assignee: Грифольс, С.А.
Priority date: 2012-03-12
Filing date: 2013-03-11
Publication date: 2017-07-18
Also published as: MY169320A; MX2013002681A; TWI554275B; EP2638918A1; ZA201301815B; AR090295A1; AU2013201550B2; HK1185791A1; CL2013000667A1; RU2013110503A; KR20130105452A; US10624924B2; KR20180074646A; HUE029681T2; CA2809012C; NZ608133A; TW201340973A; KR101908899B1; ES2598241T3; PL2638918T3

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии. Применяют схему лечения, включающую два или более сеансов плазмафереза, у пациента, имеющего патологический уровень общего холестерина, патологический уровень ЛПНП и патологический уровень ЛПВП, измеряемые перед началом лечения. При этом схема лечения снижает уровень общего холестерина, снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, и повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП. Каждый последующий сеанс лечения проводят через 2-14 дней после предшествующего сеанса, где каждый сеанс включает низкообъемный плазмаферез, при котором обрабатывают менее чем около 1000 мл крови. При этом применяют устройство, включающее: футляр, входной порт для получения цельной крови от донора, средства для отделения плазмы от клеточных компонентов цельной крови и средства для возврата клеточных компонентов цельной крови донору. Способ позволяет повысить уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП по результатам анализов, проведенных после каждой процедуры лечения, при этом каждый последующий сеанс данной схемы лечения обеспечивает поддержание нового, более низкого уровня общего холестерина, более низкого уровня ЛПНП и более высокого уровня ЛПВП. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 14 ил.

Description

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к способу и устройству для удаления общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и/или холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) из цельной крови. В частности, устройство включает средства для отделения плазмы крови от эритроцитов указанной цельной крови.

Плазмаферез является обычной медицинской процедурой, посредством которой плазма отделяется от цельной крови. Его используют для лечения пациентов, страдающих от различных хронических заболеваний, используя обмен объема 2,5 л или более. Принимая во внимание большой объем, при использовании плазмафереза для лечения медицинских состояний, когда плазму отделяют от цельной крови, кровь может быть возвращена в организм с помощью заменяющих жидкостей, таких как свежая плазма и/или раствор альбумина. Плазмаферез также используют для целей получения донорской человеческой плазмы. В таких случаях экстрагируемый объем составляет не более чем 880 мл и кровь может быть возвращена с помощью или без заменяющих жидкостей.

При лечении пациентов с помощью терапевтического плазмафереза, катетер помещают в крупную вену, например в руку, и второй катетер помещают в другую вену, например, в вену стопы или кисти. Затем кровь выходит из организма через катетер и через сепаратор. Плазма отделяется от цельной крови. Кровь без плазмы, желаемые жидкости и необязательные замещающие жидкости могут быть возвращены в организм посредством второго катетера. Для донорства плазмы, однако, используют автоматизированное оборудование для плазмафереза, где требуется единственная венепункция, так как кровь забирают и возвращают в одно и то же место.

Существует несколько различных типов терапевтического плазмафереза: включающие (i) обмен плазмы, при котором плазму, которую отделяют и выбрасывают, заменяют свежей плазмой или раствором альбумина, (ii) двойной фильтрационный плазмаферез, при котором плазму пропускают через сепаратор с небольшим размером отверстий, так чтобы селективно удалить крупномолекулярные белки или (iii) адсорбцию плазмы, при которой плазма течет в колонку для адсорбции плазмы, где определенные вещества могут быть адсорбированы и удалены. При плазмаферезе, используемом для донорства крови, однако, преимущественно используют центрифугирование (например, системы обработки крови Haemonetics) или центрифугирование с простым фильтром (например, система обработки крови Fenwal).

Известно применение терапевтического афереза липопротеинов низкой плотности для лечения пациентов, страдающих от семейной гиперхолестеринемии. Evans, Katie D., “Low-density lipoprotein apheresis in patients with severe familial hypercholesterolemia refractory to, or intolerant of, lipid-lowering drug therapy: preventing the onset or progression of cardiovascular disease” (2011). School of physician assistant studies. Paper 268. В указанных исследованиях использовали аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в качестве дополнения к липид-снижающим лекарственным средствам, и аферез проводили один раз в одну-три недели. Id at 10. Однако снижение уровня ЛПНП обычно сопровождается в различной степени снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Id at 9. Такой эффект может быть нежелательным особенно у пациентов, имеющих пограничные и/или низкие уровни ЛПВП.

Как обсуждается в Yokoyama, S. Et al., “Selective removal of low density lipoprotein by plasmapheresis in familial hypercholesterolemia”, (1985). Atherosclerosis Vol. 5, No. 6, pp. 613-622. Терапевтический плазмаферез проводили у пациентов с использованием пористо-волоконных мембранных фильтров или селективной адсорбции липопротеинов очень низкой плотности для селективного удаления ЛПНП. Id. at 613. Было определено, что сепараторы плазмы с мембранными фильтрами не подходят для пациентов с гиперхиломикронемией. Id. at 616. Тогда как уровень ЛПНП снижался, не было статистически значимых изменений уровня ЛПВП и небольшое перевосстановление ЛПВП было обусловлено реконцентрацией плазмы. Id at 619.

Желательна схема лечения, в которой используют периодический плазмаферез, требующий меньших объемов, чем традиционный терапевтический плазмаферез, с более короткой продолжительностью времени и единственной венепункцией, который снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, и/или повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП.

Сущность выбранных признаков

Способ лечения пациентов, страдающих от нарушений, связанных с уровнем холестерина, включает применение первой схемы лечения, включающей два или более сеансов плазмафереза, у пациентов, имеющих патологический уровень общего холестерина, патологический уровень ЛПНП и/или патологический уровень ЛПВП при измерении перед лечением. Способ снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, и повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП. Последующие сеансы плазмафереза можно проводить через 2-14 дней после предшествующего сеанса плазмафереза. Например, за первым сеансом в 1 день может следовать второй сеанс в день 4, третий сеанс в день 8 и четвертый сеанс может быть в день 11.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой устройство для использования в способе по настоящему изобретению.

Фиг. 2 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую процесс сепарации из цельной крови.

Фиг. 3 представляет собой график, иллюстрирующий эффект плазмафереза на уровень общего холестерина (мг/дл) у женщин-доноров.

Фиг. 4 представляет собой график, иллюстрирующий эффект плазмафереза на уровень общего холестерина (мг/дл) у мужчин-доноров.

Фиг. 5 представляет собой график, иллюстрирующий изменение от исходного, и оцененное и наблюдаемое, уровня общего холестерина для женщин-доноров.

Фиг. 6 представляет собой график, иллюстрирующий изменение от исходного, и оцененное и наблюдаемое, уровня общего холестерина для мужчин-доноров.

Фиг. 7 представляет собой график, иллюстрирующий изменение уровня холестерина ЛПНП на основании количества дней между сеансами плазмафереза для женщин-доноров.

Фиг. 8 представляет собой график, иллюстрирующий изменение уровня холестерина ЛПНП на основании количества дней между сеансами плазмафереза для мужчин-доноров.

Фиг. 9 представляет собой график, сравнивающий наблюдаемые и оцененные по GEE модели изменения уровня холестерина ЛПНП от исходного для женщин-доноров.

Фиг. 10 представляет собой график, сравнивающий наблюдаемые и оцененные по GEE модели изменения уровня холестерина ЛПНП от исходного для мужчин-доноров.

Фиг. 11 представляет собой график, иллюстрирующий изменение уровня холестерина ЛПВП для женщин-доноров на основании количества дней между сеансами плазмафереза.

Фиг. 12 представляет собой график, иллюстрирующий изменение уровня холестерина ЛПВНП на основании количества дней между сеансами плазмафереза для мужчин-доноров.

Фиг. 13 представляет собой график, сравнивающий наблюдаемые и оцененные по GEE модели изменения уровня холестерина ЛПВП от исходного для женщин-доноров.

Фиг. 14 представляет собой график, сравнивающий наблюдаемые и оцененные по GEE модели изменения уровня холестерина ЛПВП от исходного для мужчин-доноров.

Подробное описание

Устройство для удаления холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) из цельной крови показано на фиг. 2. Устройство может включать футляр (1), входной порт (3) для получения цельной крови от донора, средства для отделения плазмы от клеточных компонентов крови (2), и средства для возврата клеточных компонентов крови в первый выходной порт (4), откуда клеточные компоненты крови выходят из устройства, и второй выходной порт (5), из которого плазма покидает устройство. Предпочтительно указанные средства для отделения плазмы от клеточных компонентов крови представляют собой центрифугирующие средства (т.е. центрифугу). Более предпочтительно указанные средства для отделения плазмы от клеточных компонентов крови являются фильтрационными средствами (т.е. фильтр, как таковой, который используется в двойном фильтрационном плазмаферезе). Устройство по настоящему изобретению может быть использовано в экстракорпоральном методе для снижения холестерина, как описано в настоящем описании. Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение экстракорпорального отделения плазмы и эритроцитов из цельной крови. Цельная кровь содержится в контейнере для крови (6) и подается через разделяющее устройство (8) необязательно с помощью насоса (7). Затем плазму отделяют от эритроцитов, она выходит из устройства через выходной порт для плазмы (9). Эритроциты необязательно отправляют в контейнер для цельной крови (6) и, необязательно, вместе с солевым раствором (10), добавленным после выхода из устройства, если необходимо.

В настоящем описании предоставляют способ лечения гиперхолестеринемии и других нарушений, связанных с уровнем холестерина крови. Способ включает применение первой схемы лечения, включающей первый сеанс плазмафереза у пациента, имеющего патологический уровень ЛПВП и/или патологический уровень ЛПНП. Дополнительные сеансы плазмафереза необходимо проводить для поддержания улучшенного уровня ЛПНП или ЛПВП. Плазмаферез можно проводить два раза в неделю, предпочтительно с, по меньшей мере, 2 днями между сеансами, и менее частый плазмаферез будет приемлемым до 10 дней между сеансами. За первой схемой лечения может следовать вторая или больше схем лечения, также включающие два или более сеансов плазмафереза, как описано в настоящем описании. Способ может быть использован для снижения уровня ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП и/или для повышения уровня ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП.

Как используется в настоящем описании, термин «нарушения, связанные с уровнем холестерина» обозначает расстройства, при которых уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП являются патологическими, и включает расстройства, такие как гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, дислипидемия и/или любые другие расстройства, при которых патологические уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и/или ЛПВП являются симптомами.

Как используется в настоящем описании, термин «гиперхолестеринемия» обозначает нарушение, связанное с уровнем холестерина, при котором уровень холестерина в крови выше, чем нормальный, определяемый American Heart Association.

Как используется в настоящем описании, термин «гиперлипидемия» обозначает расстройство метаболизма липидов, которое приводит к патологически высокому уровню холестерина, триглицеридов и липопротеинов в крови.

Как используется в настоящем описании, термин «дислипидемия» обозначает расстройство, при котором у пациента развивается повышение уровня ЛПНП и снижение уровня ЛПВП.

Как используется в настоящем описании, термин «высокий уровень общего холестерина» обозначает уровень общего холестерина больше или равный 240 миллиграмм на децилитр (мг/дл), как определено American Heart Association (АНА) и National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI).

Как используется в настоящем описании, термин «пограничный уровень общего холестерина» обозначает уровень общего холестерина, варьирующийся от около 200 мг/дл до около 239 мг/дл, как определено American Heart Association.

Как используется в настоящем описании, термин «низкообъемный плазмаферез» обозначает лечение плазмаферезом, включающее объемы крови около 1000 мл, предпочтительно 800 мл или меньше.

Как используется в настоящем описании, термин «патологический уровень ЛПНП» обозначает уровень ЛПНП, который является высоким (т.е. более чем около 160 мг/дл, как определено American Heart Association) или выше, чем желательно (т.е. варьирующийся от около 130 до около 159 мг/дл, как определено American Heart Association).

Как используется в настоящем описании, термин «патологический уровень ЛПВП» обозначает уровень ЛПВП, который является низким (т.е. менее чем около 40 мг/дл для мужчин или менее чем около 50 мг/дл, как определено American Heart Association) или пограничным (т.е. от около 40 мг/дл до около 60 мг/дл для мужчин или от около 50 мг/дл до около 60 мг/дл для женщин).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ лечения нарушений, связанных с уровнем холестерина включает применение первой схемы лечения, включающей два или более сеансов плазмафереза у пациента, имеющего патологический уровень ЛПНП и/или патологический уровень ЛПВП перед первой схемой лечения. Предпочтительно первая схема лечения снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, и повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП.

Предпочтительно каждый последующий сеанс первой схемы лечения проводят через около 5-7 дней после первого сеанса первой схемы лечения. Альтернативно, последующие сеансы первой схемы лечения проводят два раза в неделю, предпочтительно с, по меньшей мере, 2 днями между сдачами крови.

Способ также может включать дополнительные схемы лечения, каждая включающая два или более сеансов плазмафереза, разнесенных на около 2–14 дней (например, от около 2 до около 10 дней, от около 4 до около 8 дней или от около 5 до около 7 дней). Дополнительная схема лечения может начаться в любое время.

В одном варианте осуществления изобретения метод также может включать комбинацию с регулярной фармакологической терапией статинами у пациентов до, во время и/или после первой схемы лечения в количестве, достаточном для поддержания и/или снижения уровня общего холестерина и/или ЛПНП. Подходящие статины включают таковые, такие как LIPITOR®, производимый Pfizer, Inc.

Предпочтительно каждый сеанс первой и/или последующей схем лечения включает низкообъемный плазмаферез, при котором обрабатывают менее чем около 1000 мл крови (например, менее чем около 800 мл или менее чем около 600 мл).

Предпочтительно первая и/или последующие схемы лечения снижают уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП перед первой схемой лечения на, по меньшей мере, от около 5 мг/дл до около 45 мг/дл (например, от около 10 мг/дл до около 35 мг/дл, от около 15 мг/дл до около 30 мг/дл или от около 20 мг/дл до около 25 мг/дл).

Также предпочтительно первая и/или вторая последующая схемы лечения повышают уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП перед первой схемой лечения на от около 1 мг/дл до около 5 мг/дл или от около 2 мг/дл до около 4 мг/дл.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения каждая схема лечения продолжается, по меньшей мере, около 2 недель (например, по меньшей мере, около 4 недель, по меньшей мере, около 6 недель, около, по меньшей мере, около 8 недель, по меньшей мере, 10 около недель, по меньшей мере, около 12 недель, по меньшей мере, около 14 недель, по меньшей мере, около 16 недель, по меньшей мере около 18 недель, по меньшей мере, около 20 недель, по меньшей мере, около 22 недель или более).

Также предпочтительно способ может включать адаптацию первой схемы лечения и/или последующих схем лечения на основании уровня общего холестерина, ЛПНП и/или ЛПВП пациента. Следовательно, схемы лечения могут быть приспособлены для варьирования времени между сеансами, времени между схемами лечения, применения статинов, добавления диеты или физической нагрузки, типа плазмафереза, объема плазмафереза и/или других таких переменных, в зависимости от пациента, как пациент реагирует и/или приспосабливается к лечению и подобного. Более того, каждая схема лечения может продолжаться в течение такого же или отличного периода времени, чем первая схема лечения.

Неожиданно было обнаружено, что в способе, описанном в настоящем описании, использующем низкообъемный плазмаферез и включающем два или более сеансов плазмафереза с от около 2 до около 14 дней между сеансами, снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, и повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП. Такие неожиданные результаты подробно описаны ниже, и результаты также служат доказательством того, что плазмаферез не предполагает риска безопасности, только снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, только повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП, и показывают, что такие эффекты обнаруживают только когда плазмаферез является скорее периодическим, чем разовым явлением.

Для оценки эффектов плазмафереза на уровень холестерина крови доноров плазмы проводили исследование у множества пациентов, имеющих патологический и нормальный уровень холестерина. Исследование проводили в девяти центрах сбора в Соединенных Штатах и доноров исследовали в течение 16 недель.

В протоколе указывали, что участники сдавали кровь, по меньшей мере, один раз в неделю в течение периода 16 недель. Согласно руководствам США, донорство может осуществляться до 32 раз в течение периода 16 недель, однако донорство пациентов варьировалось так, чтобы изучить эффект различных временных периодов между сдачами крови для пациентов, имеющих патологический и нормальный уровень общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП.

Исходно получали образцы крови не натощак перед каждой сдачей крови и каждый образец анализировали для определения уровня общего холестерина, уровня ЛПВП и уровня ЛПНП. Доноры также заполняли короткий опросник по факторам образа жизни, которые могут влиять на уровень холестерина, и начинали ли они или нет липидснижающую терапию.

Исследование включало 663 доноров, осуществивших 9153 сдачи крови в течение исследования. Все участники исследования сдавали кровь впервые или сдавали ее ранее с перерывом в сдаче крови в течение, по меньшей мере, шести месяцев до начала исследования.

Исследование включало доноров - и мужчин, и женщин, варьирующихся по возрасту от 18 лет до 69 лет, которые могли сдавать плазму. В таблице 1 перечислено количество доноров по полу, расе, возрасту и массе и процент каждой группы от целого.

Таблица 1
		Количество доноров	Процент (%)
Пол	Мужчины	407	61,4
	Женщины	256	38,6
Раса	Европеоидная	304	45,9
	Латинская	119	17,9
	Африканская	88	13,3
	Не доступно	152	22,9
Возраст (годы)	18-24	263	39,7
	25-34	218	32,9
	35-44	103	15,5
	>45	79	11,9
Масса (ф)	<200	427	64,4
	200-249	164	24,7
	250-299	49	7,4
	>300	23	3,5

В таблице 2 показан уровень общего холестерина, уровень ЛПНП, уровень ЛПВП и общее количество сдач крови в исследовании донорами, включенными в исследование

Таблица 2
	Группа	Количество доноров	Процент (%)
Общий холестерин* (мг/дл)	Высокий (>240)	38	5,7
	Выше, чем желательно (200-239)	132	19,9
	Приемлемый (<200)	493	74,4
ЛПНП* (мг/дл)	Высокий (>160)	41	6,2
	Выше, чем желательно (130-159)	112	16,9
	Приемлемый (<130)	510	76,9

ЛПВП* (мг/дл)	Низкий (<40, мужчины; <50, женщины)	228	34,4
	Средний (40-60, мужчины; 50-60, женщины)	341	51,4
	Оптимальный (>60)	94	14,2
Общее количество сдач крови в исследовании	2-10	296	44,6
	11-20	168	25,3
	21-32	199	30,0
*классификация AHA/NHLBI-NCEP

Общее количество сдач крови оценивали как соответствующую переменную в течение исследования.

Считали, что анализ, ограниченный рассмотрением общих изменений для всей популяции исследования, может упустить промежуточные изменения, возникающие в результате специфических переменных, таких как количество наблюдений, дни между сдачами, исходный уровень холестерина и другие. Следовательно, была необходима статистическая модель, в которой: (а) использовали информацию от пациентов и их сдач крови; (b) контролировали неравные вклады каждого человека; (с) допускали оценку независимого вклада каждой переменной; и (d) учитывали повторные измерения среди пациентов и различного количества наблюдений.

Для анализа данных использовали мультивариабельную регрессионную модель повторных измерений с использованием подхода Общего оценочного уравнения (GEE). С использованием подхода GEE установленные данные использовали для создания модели для оценки эффекта плазмафереза на уровень холестерина у доноров с различным исходным уровнем холестерина. Такая модель принимает во внимание, что измерения холестерина для заданного человека более вероятно являются сходными, и учитывает различное количество визитов наблюдения. Более того, модель допускает анализ измерений, получаемых в различные временные интервалы у одного и нескольких доноров. Такая модель дает интерпретацию сходно с мультивариабельной регрессионной моделью и позволяет исследовать эффекты каждой независимой переменной при контроле эффектов других переменных. Потенциальные интересующие переменные включают пол, возраст, массу, расу, исходный общий холестерин, ЛПНП и ЛПВП, время между сдачами крови, количество сдач крови и изменения образа жизни, такие как питание и физическая нагрузка.

Все интересующие переменные оценивали с использованием модели для определения, какая переменная оказывает достоверные эффекты. В конечной модели использовали исходный уровень холестерина (3 группы), дни между сдачами крови (3 группы) и пол (2 группы), что давало 18 различных комбинаций (3х3х2).

Определили, что возраст, раса, масса и количество предшествующих сдач крови донора оказывали небольшой эффект на изменения уровня холестерина. Более того, ответы на опросники по образу жизни не показали независимого эффекта на изменения уровня холестерина. Достоверность модели проверяли путем сравнения оцененных результатов модели GEE с таковыми, реально наблюдаемыми в массиве данных.

Эффект плазмафереза на уровень общего холестерина у женщин и мужчин доноров показан на фиг. 3 и 4. Как показано на фиг. 3, у женщин-доноров, имеющих патологический уровень холестерина, развивалось снижение уровня общего холестерина, варьирующееся от около 5 мг/дл до около 50 мг/дл в течение исследования. У женщин-доноров, получавших плазмаферез с 2-4 днями между сеансами и имеющих патологический уровень общего холестерина, развивалось наибольшее снижение, варьирующееся от около 20 мг/дл до около 50 мг/дл, тогда как у таковых, получавших плазмаферез с 5-9 днями между сеансами, развивалось снижение на от около 10 мг/дл до около 35 мг/дл, и у таковых, получавших плазмаферез через 10 или более дней после предыдущего плазмафереза, развивалось снижение на от около 5 мг/дл до около 25 мг/дл.

Как показано на фиг. 4, у доноров-мужчин, имеющих патологический уровень холестерина, развивалось снижение уровня общего холестерина, варьирующееся от около 1 мг/дл до около 35 мг/дл в течение исследования. Мужчины-доноры, получающие плазмаферез через 2-4 дня после предшествующего сеанса плазмафереза и имеющие патологический уровень холестерина, давали наибольшее снижение, варьирующееся от около 20 мг/дл до около 35 мг/дл, тогда как таковые, получавшие плазмаферез через 5-9 дней между сеансами, давали снижение от около 8 мг/дл до около 15 мг/дл, и таковые, получавшие плазмаферез через 10 и более дней после последнего сеанса плазмафереза, показали снижение от около 1 мг/дл до около 20 мг/дл.

На фиг. 5 и 6 проиллюстрировано изменение от исходного уровня общего холестерина и сравниваются наблюдения в исследовании с оценками модели GEE. Как показано на фиг. 5, женщины, имеющие высокий уровень общего холестерина (т.е. более чем 240 мг/дл) давали снижение, немного меньшее, чем оцененное, тогда как женщины, имеющие пограничный уровень общего холестерина (т.е. от около 200 мг/дл до около 239 мг/дл), показали немного большее снижение, чем оцененное по модели GEE.

Как показано на фиг. 6, мужчины, имеющие высокий уровень общего холестерина (т.е. более чем 240 мг/дл), показали снижение немного меньшее, чем оцененное, для всех периодов, за исключением того, где между сеансами проходило более чем 10 дней. Мужчины, имеющие пограничный уровень общего холестерина (т.е. от около 200 мг/дл до около 239 мг/дл), показали уровень холестерина, который был по существу таким же, как оцененный по модели GEE, за исключением того, когда между сеансами плазмафереза проходило более чем 10 дней. В таком случае наблюдаемое снижение было немного больше, чем оцененное.

На фиг. 7 и 8 проиллюстрирован эффект плазмафереза на уровень ЛПНП у доноров мужчин и женщин.

Как показано на фиг. 7, женщины-доноры, имеющие патологический уровень ЛПНП, давали снижение уровня ЛПНП, варьирующееся от около 5 мг/дл до около 40 мг/дл в течение исследования. Женщины-доноры, получавшие плазмаферез через 2-4 дня от последнего плазмафереза и имеющие патологический уровень ЛПНП, давали снижение, варьирующееся от около 15 мг/дл до около 40 мг/дл, тогда как таковые, получавшие плазмаферез через 5-9 дней после последнего плазмафереза, давали снижение от около 10 мг/дл до около 25 мг/дл, и таковые, получавшие плазмаферез более чем через 10 дней после предшествующего плазмафереза, показали снижение от около 5 до около 30 мг/дл. Отмечено, что пациенты, имеющие наивысший уровень ЛПНП (т.е. более чем около 160 мг/дл), давали наибольшее снижение, когда перерыв в лечении составлял от около 2 до около 4 дней, или более чем около 10 дней, чем таковые, у которых между сеансами проходило от около 5 до около 9 дней.

Как показано на фиг. 8, доноры-мужчины, имеющие патологический уровень ЛПНП (т.е. 130 мг/дл и выше), давали снижение уровня ЛПНП, варьирующееся от около 0 мг/дл до около 35 мг/дл в течение исследования. Доноры-мужчины, получавшие плазмаферез через 2-4 дня от последнего плазмафереза и имеющие патологический уровень ЛПНП, давали снижение, варьирующееся от около 15 мг/дл до около 40 мг/дл, тогда как таковые, получавшие плазмаферез через 5-9 дней после последнего плазмафереза, давали снижение от около 10 мг/дл до около 25 мг/дл, и таковые, получавшие плазмаферез через 10 или более дней после последнего плазмафереза, показали снижение от около 0 мг/дл до около 20 мг/дл. Было отмечено, что мужчины-пациенты, имеющие наивысшие уровни ЛПНП (т.е. более чем около 160 мг/дл), показали большее снижение, когда лечение проводили через от около 2 до около 4 дней после предшествующего плазмафереза или более чем около 10 дней после предшествующего плазмафереза, чем таковые, получавшие сеансы, разнесенные на от около 5 до около 9 дней. Однако мужчины-пациенты, имеющие пограничный уровень ЛПНП, варьирующийся от около 130 мг/дл до около 150 мг/дл давали незначительное снижение уровня ЛПНП, когда сеансы плазмафереза была разнесены на более чем 10 дней.

На фиг. 9 и 10 проиллюстрированы изменения от исходного уровня ЛПНП и сравнительные наблюдения в исследовании с оценками модели GEE. Как показано на фиг. 9, у женщин, имеющих высокий уровень ЛПНП (т.е. более чем 160 мг/дл), развивалось снижение, которое было меньше, чем оцененное. У женщин, имеющих пограничный уровень общего холестерина (т.е. от около 130 мг/дл до около 159 мг/дл), развивалось снижение меньше, чем оцененное посредством модели GEE, за исключением тех случаев, когда между сеансами плазмафереза проходило более чем 10 дней.

Как показано на фиг. 10, у мужчин, имеющих высокий уровень общего холестерина (т.е. более чем 160 мг/дл), развивалось снижение, которое было немного меньше, чем оцененное, для всех периодов, за исключением того, где между сеансами проходило более чем 10 дней. У мужчин, имеющих пограничный уровень общего холестерина (т.е. от около 130 мг/дл до около 159 мг/дл), получали уровень холестерина, который был по существу таким же, как оцененный посредством модели GEE, за исключением того, где между сеансами плазмафереза проходило более чем 10 дней.

Как показано, мужчины-доноры и женщины-доноры на плзамаферезе, у которых были высокие или более высокие, чем желательно, исходные уровни общего холестерина (т.е. более чем около 200 мг/дл) и уровни ЛПНП (т.е. более чем около 130 мг/дл), имели оцененное, статистически достоверное снижение холестерина, когда плазмаферез проводили через 2-4 дня после предыдущего. Такое предсказанное изменение было больше у женщин-доноров. Предсказанное снижение уровня общего холестерина и ЛПНП было меньше у доноров с более длительными интервалами между сдачей крови, что предполагает отсутствие длительного эффекта после прекращения донорства плазмы. Более того, доноры с приемлемым исходным уровнем общего холестерина (т.е. менее чем около 200 мг/дл) и ЛПНП (менее чем около 130 мг/дл), имели очень небольшое оцененное изменение, или изменение, которое не было статистически достоверным. Кроме того, результаты, оцененные по модели GEE, четко соответствовали результатам, наблюдаемым в исследовании.

На фиг. 11 и 12 проиллюстрирован эффект плазмафереза на уровень ЛПВП у мужчин-доноров и женщин-доноров.

Как показано на фиг. 11 у женщин-доноров, имеющих пограничный уровень ЛПВП (т.е. уровень от около 50 мг/дл до около 60 мг/дл), развивалось снижение уровня ЛПВП, варьирующееся от около 0 м/дл до около 5 мг/дл в течение исследования. У доноров, имеющих низкий уровень ЛПВП (т.е. менее чем 50 мг/дл), развивалось повышение ЛПВП от около 2 мг/дл до около 4 мг/дл, когда сеанс проводили через 5-9 дней после предыдущего плазмафереза или более чем 10 дней после предыдущего плазмафереза. Более того, любые потери, наблюдаемые у пациентов, имеющих нормальный уровень ЛПВП (т.е. более чем около 60 мг/дл) были таковыми, что пациенты все еще сохраняли нормальный уровень ЛПВП после лечения.

Как показано на фиг. 12, у мужчин-доноров, имеющих патологический уровень ЛПВП, развивалось снижение уровня ЛПВП, варьирующееся от около 0 мг/дл до около 4 мг/дл в течение исследования, и у таковых, имеющих низкий уровень ЛПВП (т.е. менее чем около 40 мг/дл) или пограничный уровень ЛПВП (т.е. от около 40 до около 60 мг/дл), развивалось повышение ЛПВП от около 1 мг/дл до около 5 мг/дл. Более того, любые потери, наблюдаемые у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП (т.е. более чем около 60 мг/дл), были таковыми, что пациенты все еще сохраняли нормальный уровень ЛПВП после лечения.

На фиг. 13 и 14 проиллюстрированы изменения от исходного уровня ЛПВП и сравнения наблюдений в исследовании с оценками модели GEE. Как показано результаты, оцененные моделью GEE, крайне сходны с результатами, наблюдаемыми в исследовании.

Доноры с исходно низким уровнем ЛПВП (т.е. женщины, имеющие исходные значения менее чем 50 мг/дл и мужчины, имеющие исходные значения менее чем 40 мг/дл) имели оцененное статистически достоверное повышение уровня ЛПВП. Такое предсказанное изменение было больше при более длительных интервалах между сдачами крови. Более того, доноры с около оптимальными или оптимальными уровнями ЛПВП имели оцененное, статистически достоверное снижение уровня ЛПВП. Такое предсказанное изменение было меньше при более длительных интервалах между сдачами крови.

Обычные обследования доноров включали: артериальное давление, пульс, температуру, измерение массы тела и мониторинг любых изменений, гематокрит, общий белок и исследование на инфекционные заболевания. Результаты исследования показали, что не было прямой корреляции с общим количеством сдач крови и количеством отсрочек для определенного пациента.

Нежелательные симптомы сообщали только в 0,15% сдач крови. Только у 14 доноров развились какие-либо нежелательные явления. Не сообщали о тяжелых симптомах или нежелательных явлениях, таким образом предполагая, что лечение, описанное в настоящем описании, является безопасным для лечения патологических нарушений, связанных с уровнем холестерина крови.

Результаты настоящего исследования предполагают, что процесс плазмафереза влияет на уровень холестерина в дни после плазмафереза. Величина наблюдаемого эффекта зависит от исходного уровня холестерина и от времени между сдачами крови.

Восстановление уровня холестерина относительно исходного у доноров с длительными интервалами между сдачами крови предполагает, что не существует длительных эффектов после прекращения сдачи крови. Следовательно, метод, описанный в настоящем описании, предназначен для длительного и/или периодического терапевтического применения в лечении пациентов, страдающих от различных нарушений, связанных с уровнем холестерина.

В настоящей спецификации слово «около» часто используют в сочетании с числовыми значениями, чтобы показать, что математическая точность таких значений не предусматривается. Соответственно, когда «около» используют с числовым значением, допуск плюс или минус 10% предусматривается для числового значения.

Тогда как в вышеуказанном подробно описывают способ лечения нарушения, связанного с уровнем холестерина со ссылками на специфический вариант осуществления изобретения, специалисту в области техники очевидно, что могут быть использованы различные изменения и модификации и эквиваленты способа, которые существенно не отклоняются от сущности и объема изобретения.

Claims

1. Способ лечения нарушений, связанных с уровнем холестерина, включающий применение схемы лечения, включающей два или более сеансов плазмафереза, у пациента, имеющего патологический уровень общего холестерина, патологический уровень ЛПНП и патологический уровень ЛПВП, измеряемые перед лечением, где схема лечения снижает уровень общего холестерина, снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП, и повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП, при этом каждый последующий сеанс схемы лечения проводят через от около 2 до около 14 дней после предшествующего сеанса, где каждый сеанс схемы лечения включает низкообъемный плазмаферез, при котором обрабатывают менее чем около 1000 мл крови.

2. Способ по п. 1, где каждый последующий сеанс схемы лечения проводят через от около 2 до около 4 дней после предшествующего сеанса.

3. Способ по п. 1, где каждый последующий сеанс схемы лечения проводят через от около 5 до около 9 дней после предшествующего сеанса.

4. Способ по п. 1, где каждый последующий сеанс схемы лечения проводят через от около 10 до около 14 дней после предшествующего сеанса.

5. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение, по меньшей мере, одного статина пациенту до, во время и/или после схемы лечения.

6. Способ по п. 1, где схема лечения снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП перед схемой лечения, на от около 5 мг/дл до около 45 мг/дл.

7. Способ по п. 6, где схема лечения снижает уровень ЛПНП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПНП перед схемой лечения, на от около 10 мг/дл до около 35 мг/дл.

8. Способ по п. 1, где схема лечения повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП перед схемой лечения, на от около 1 мг/дл до около 5 мг/дл.

9. Способ по п. 8, где схема лечения повышает уровень ЛПВП у пациентов, имеющих патологический уровень ЛПВП перед схемой лечения, на от около 2 мг/дл до около 4 мг/дл.

10. Способ по п. 1, где схема лечения продолжается в течение, по меньшей мере, около 2 недель или более.

11. Способ по п. 1, дополнительно включающий адаптацию схемы лечения на основании уровня общего холестерина, ЛПНП и/или ЛПВП у пациента.

12. Применение устройства, включающего:

футляр;

входной порт для получения цельной крови от донора;

средства для отделения плазмы от клеточных компонентов цельной крови; и

средства для возврата клеточных компонентов цельной крови донору в способе по п. 1.

13. Применение по п. 12, где средством для отделения плазмы от клеточных компонентов цельной крови является центрифуга.

14. Применение по п. 12, где средство для отделения плазмы от клеточных компонентов цельной крови включает фильтр.

15. Применение по п. 12, где средство для возврата клеточных компонентов цельной крови донору включает катетер.