KR101908899B1

KR101908899B1 - 혈액 콜레스테롤 질환의 치료방법 및 장치

Info

Publication number: KR101908899B1
Application number: KR1020180072810A
Authority: KR
Inventors: 빅터 그리폴스 루카스; 빅터 그리폴스 로라
Original assignee: 그리폴스, 에스.에이.
Priority date: 2012-03-12
Filing date: 2018-06-25
Publication date: 2018-10-16
Also published as: TWI554275B; TW201340973A; UY34667A; ES2598241T3; BR102013005877B1; PT2638918T; BR102013005877A2; RU2013110503A; EP2638918A1; AR090295A1; IL225129A0; PL2638918T3; HUE029681T2; KR20130105452A; CL2013000667A1; JP2013188475A; AU2013201550B2; RU2625774C2; US20130236559A1; CA2809012A1

Abstract

본 발명은 치료 전에 비정상 총 콜레스테롤, 비정상 LDL 수준 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 2 회전 이상의 혈장분리교환술을 포함하는 적어도 하나의 처리 요법을 실시하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한, 콜레스테롤 질환 치료용 전혈 세포를 포함하는 조성물 및 장치에 관한 것이다. 상기 조성물 및 장치로 치료는 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시킨다. 혈장분리교환술의 각각의 후속 회전은 매주 수행되지만, 주당 두 번을 초과하지는 않는다.

Description

혈액 콜레스테롤 질환의 치료방법 및 장치 {METHOD AND DEVICE FOR TREATING BLOOD CHOLESTEROL DISORDERS}

본 발명은 전혈 (whole blood)로부터 총 콜레스테롤 (total cholesterol), 저밀도 지질단백질 (low density lipopr otein) 콜레스테롤 (LDL) 및/또는 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 (HDL)을 제거하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 특히 상기 장치는 상기 전혈의 적혈구 (red blood cells)로부터 혈장 (blood plasma)을 분리시키는 수단을 포함한다.

혈장분리교환술 (plasmapheresis)은 일반적인 의료 과정으로, 여기서 혈장은 전혈로부터 분리된다. 이것은 2.5ℓ 이상의 부피의 교환을 포함하며, 여러 만성 질환으로부터 고통받은 환자를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 큰 부피를 취하는 것을 고려하여, 의료적 조건하에서 혈장분리교환술을 사용하는 경우, 상기 혈장이 상기 전혈로부터 분리되자마자, 상기 혈액은 신선한 혈장 및/또는 알부민 용액과 같은 대체 유체와 함께 신체로 되돌려질 수 있다. 혈장분리교환술은 또한 사람의 혈장 기증을 얻을 목적으로 사용되어 왔다. 이 경우에 있어서, 추출된 부피는 880㎖ 미만이고, 상기 혈액은 대체 유체 함께 또는 대체 유체 없이 되돌려질 수 있다.

치료학적인 혈장분리교환술로 환자를 치료하는 경우, 카테터 (catheter)는 팔에서와 같은 큰 정맥에 위치되고, 제2 카테터는 발 또는 손의 정맥과 같은 다른 정맥에 위치된다. 그 다음 혈액은 상기 카테터를 통하여 신체로부터 배출되어, 분리기로 향한다. 혈장은 전혈로부터 분리된다. 혈장이 없는 혈액, 원하는 유체 및 선택적으로 대체 유체는 제2 카테터를 통하여 신체로 되돌려질 수 있다. 그러나, 혈장 기증에 있어서, 자동화된 혈장분리교환술 장치가 사용되는데, 여기서 상기 혈액이 동일 부위를 통하여 제거되고 되돌려지기 때문에 단일 정맥 천자 (venipuncture)가 요구된다.

치료학적인 혈장분리교환술의 여러 가지 다른 유형이 있는데: (i) 분리 및 제거된 혈장이 신선한 혈장 또는 알부민 용액으로 대체되는 혈장 교환, (ii) 혈장이 더 큰 분자량 단백질을 선택적으로 제거하기 위하여 작은 기공 크기를 갖는 분리기를 통과된 이중 여과 혈장분리교환술, 또는 (iii) 혈장이 혈장 흡착 컬럼 (adsorption column)을 통해 특정한 물질이 흡수되고 제거될 수 있는 혈장 흡착을 포함한다. 그러나, 혈장 기증을 위해 사용된 혈장분리교환술은 대부분 원심분리 (예를 들어, 균질 혈액 공정 시스템) 또는 간단한 여과기를 갖는 원심분리기 (예를 들어, 펜월 (Fenwal) 혈액 공정 시스템)를 사용한다.

유전적인 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia)으로부터 고통받는 환자를 치료하기 위해 저-밀도 지질단백질 치료 혈장 교환 (low-density lipoprotein therapeutic apheresis)을 사용하는 것으로 알려져 있다. Evans, Katie D., "Low-Density lipoprotein Apheresis in Patients with Severe Familial Hypercholesterolemia Refractory to, or Intolerant of, Lipid-Lowering Drug Therapy: Preventing the Onset or Progression of Cardiovascular Disease": Preventing the Onset or Progression of Cardiovascular Disease" (2011). School of Physician Assistant Studies. Paper 268. 이러한 연구는 지질 강하제 (lipid-lowering drugs)에 대한 보조약 (adjunct)으로 저-밀도 지질단백질 (LDL) 혈장교환에 사용되어 왔고, 상기 혈장교환은 3주에 한번 씩 투여된다. 10p 참조. 그러나, LDL 수준에서 감소는 통상적으로 변화하는 정도에 따른 고-밀도 지질단백질 (HDL) 수준에서의 감소에 의해 달성될 수 있다. 9 p 참조. 이러한 영향은 경계 (borderline) 및/또는 저 HDL 수준을 갖는 환자에게 특히 바람직하지 않을 수 있다.

Yokoyama, S. 등이, "Selective Removal of Low Density Lipoprotein by Plasmapheresis in Familial Hypercholesterolemia", (1985), Artheriosclerosis Vol. 5, No. 6, pp.613-622에서 논의한 바와 같이, 치료학적인 혈장분리교환술은, LDL을 선택적으로 제거하기 위하여, 중공사막 (hollow-fiber membrane) 여과기 또는 초저밀도 지질단백질의 선택적 흡착을 이용하여 환자에서 수행된다. 613p 참조. 이것은 막-여과기 혈장 분리기가 과킬로미크론혈증 (hyperchylomicronemic) 환자에게는 적절하지 않음을 확인했다. 616p 참조. LDL 수준이 감소되는 동안, HDL 수준에서 만족할만한 충분한 변화는 없었고, 다소 과-회복의 HDL이 혈장의 농축에 기여하였다. 619p 참조.

전통적인 치료학적인 혈장분리교환술보다 작은 부피를 요구하는, 주기적 혈장분리교환술에서의 치료 요법 (treatment regime), 짧은 지속 시간 및 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에서 LDL 수준을 감소시키며, 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준을 증가시키는 단일 정맥 천자가 바람직할 수 있다.

콜레스테롤 질환으로부터 고통받는 환자의 치료방법은 치료 전에 측정된 비정상 총 콜레스테롤, 비정상 LDL 수준 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 2 회전 이상의 혈장분리교환술 (plasmapheresis)을 포함하는 제1 치료 요법을 실시하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시킨다. 상기 혈장분리교환술의 후속 회전은 혈장분리교환술의 이전 회전 이후 약 2 내지 약 14일에 수행될 수 있다. 예를 들어, 1일에 수행한 제1 회전 다음은 4일에 제2 회전, 8일에 제3 회전, 및 11일에 제4 회전이 수행될 수 있다.

본 발명의 조성물 및 장치로의 치료는 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시킨다.

도 1은 본 발명의 방법에 사용된 장치이다.
도 2는 전혈로부터 분리 공정을 설명하는 개략도이다.
도 3은 여성 기증자에서 총 콜레스테롤 (㎎/㎗)에 대한 혈장분리교환술의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 남성 기증자에서 총 콜레스테롤 (㎎/㎗)에 대한 혈장분리교환술의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 여성 기증자에 대한 총 콜레스테롤에서 평가 및 관찰된 모두에 대한, 기준선으로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 남성 기증자에 대한 총 콜레스테롤에서 평가 및 관찰된 모두에 대한, 기준선으로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 여성 기증자에 대한 혈장분리교환술 치료 사이의 일수에 기초하여 LDL 콜레스테롤에서 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 남성 기증자에 대한 혈장분리교환술 치료 사이의 일수에 기초하여 LDL 콜레스테롤에서 변화를 나타내는 그래프이다.
도 9는 여성 기증자에 대한 기준선으로부터 LDL 콜레스테롤에서의 변화에 대한 GEE 모델 평가 및 관찰을 비교한 그래프이다.
도 10은 남성 기증자에 대한 기준선으로부터 LDL 콜레스테롤에서의 변화에 대한 GEE 모델 평가 및 관찰을 비교한 그래프이다.
도 11은 혈장분리교환술 치료 사이의 일수를 기초로 한 여성 기증자에 대한 HDL 콜레스테롤의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 12는 혈장분리교환술 치료 사이의 일수를 기초로 한 남성 기증자에 대한 HDL 콜레스테롤의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 13은 여성 기증자에 대한 기준선으로부터 HDL 콜레스테롤에서의 변화에 대한 GEE 모델 평가 및 관찰을 비교한 그래프이다.
도 14는 남성 기증자에 대한 기준선으로부터 HDL 콜레스테롤에서의 변화에 대한 GEE 모델 평가 및 관찰을 비교한 그래프이다.

전혈로부터 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (LDL)의 제거를 위한 장치는 도 2에 도시되었다. 상기 장치는 하우징 (housing) (1), 기증자로부터 전혈을 수용하기 위한 유입 포트 (entrance port) (3), 상기 전혈의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단 (2) 및 상기 장치에서 상기 전혈의 세포 구성 성분이 유출되는 제1 유출 포트 (4) 및 상기 장치에서 상기 혈장이 유출되는 제2 유출 포트 (5)로 상기 전혈의 세포 구성 성분을 되돌려주는 수단을 포함한다. 바람직하게는, 상기 혈액의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단은 원심분리 수단 (즉, 원심분리기)이다. 좀더 바람직하게는, 상기 혈액의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단은 여과 수단 (즉, 이중 여과 혈장분리교환술에 사용된 것과 같은 여과기)이다. 본 발명의 장치는 여기에 기술된 바와 같이 콜레스테롤을 체외에서 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 도 1은 전혈로부터 혈장 및 적혈구의 체외 분리를 나타낸 개략도이다. 전혈은 혈액 용기 (6)에 수용되고, 펌프 (7)에 의해 선택적으로 분리 장치 (8)로 강제 이송된다. 상기 혈장은 그 다음 적혈구로부터 분리되어 혈장 유출 포트 (9)를 통하여 상기 장치를 빠져나온다. 상기 적혈구는 선택적으로 상기 전혈 용기 (6), 및 선택적으로, 필요에 따라 상기 장치를 빠져나온 후에 첨가된 식염수 (10)와 함께 보내진다.

고콜레스테롤혈증 및 다른 혈액 콜레스테롤 질환을 치료하는 방법이 여기에 제공된다. 상기 방법은 비정상 LDL 수준 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 제1 회전의 혈장분리교환술을 포함하는 제1 치료 요법을 실시하는 단계를 포함한다. 혈장분리교환술의 부가적인 회전은 개선된 LDL 또는 HDL 수준을 유지하게 위해 수행된다. 혈장분리교환술 일주에 두 번, 바람직하게는 적어도 2일 간격으로 수행될 수 있고, 드물게 혈장분리교환술은 치료 간격을 10일까지 수용할 수 있다. 상기 제1 치료 요법은 여기에 기술된 바와 같이 2 회전 이상의 혈장분리교환술을 또한 포함하는 제2 이상의 치료 요법이 수반될 수 있다. 상기 방법은 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시키는데 사용될 수 있다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "콜레스테롤 질환"은 총 콜레스테롤, LDL, 및 HDL 수준이 비정상인 질환을 나타내고, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 (hyperlipidemia), 이상지질혈증 (dyslipidemia), 및/또는 비정상인 총, LDL 및/또는 HDL 콜레스테롤 수준이 이의 증상인 어떤 다른 질환과 같은 질환을 포함한다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "고콜레스테롤혈증"은 혈액의 콜레스테롤의 수준이 미국 심장 학회 (American Heart Association)에 의해 정의된 정상보다 더 높은 것을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "고지혈증"은 혈액에서 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 지질단백질의 비정상적으로 높은 수준을 결과하는 지질 대사의 질환을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "이상지질혈증"은 환자가 LDL에서 증가 및 HDL에서 감소를 경험하는 질환을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "높은 총 콜레스테롤"은 미국 심장 학회 (AHA) 및 국제 심장, 폐 및 혈액 협회 (National Heart, Lung, and Blood Institute) (NHLBI)에 의해 정의된 240 ㎎/㎗ 이상의 총 콜레스테롤 수준을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "경계 총 콜레스테롤"은 미국 심장 학회에 의해 정의된 약 200 ㎎/㎗ 내지 약 239 ㎎/㎗ 범위의 총 콜레스테롤 수준을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "저-부피 혈장분리교환술"은 약 1000 ㎖, 바람직하게는 800 ㎖ 이하의 혈액 부피를 포함하는 혈장분리교환술 치료를 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "비정상 LDL 수준"은 원하는 것 (즉, 미국 심장 학회에 의해 정의된 약 130 내지 약 159 ㎎/㎗의 범위)보다 높은 (즉, 미국 심장 학회에 의해 정의된 약 160 ㎎/㎗ 초과) 또는 더 높은 LDL 수준을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "비정상 HDL 수준"은 낮은 HDL 수준 (즉, 남성에 대해서는 약 40 ㎎/㎗ 미만 또는 미국 심장 학회에 의해 정의된 바와 같이 약 50 ㎎/㎗ 미만) 또는 경계 (즉, 남성에 대해서는 약 40 ㎎/㎗ 내지 약 60 ㎎/㎗ 또는 여성에 대해서는 약 50 ㎎/㎗ 내지 약 60 ㎎/㎗)인 HDL 수준을 나타낸다.

여기에 사용된 바와 같은, 상기 용어 "전혈 세포", " 적혈구 세포", "혈액의 세포내 구성 성분" 및 특히 "혈장이 없는 혈액"은 혈장분리교환술과 같은 과정에 의해 혈장을 제거한 후에 남겨진 혈액 부분에 관한 것이다.

바람직한 구체 예에 있어서, 콜레스테롤 질환을 치료하는 방법은 제1 치료 요법 이전에 비정상 LDL 수준 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 2 회전 이상의 혈장분리교환술을 포함하는 제1 치료 요법을 실시하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 제1 치료 요법은 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에게서 LDL 수준을 감소시키고, 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게서 HDL 수준을 증가시킨다.

바람직하게는, 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 상기 제1 치료 요법의 이전 회전후 약 5 내지 7일에 수행된다. 선택적으로, 상기 제1 치료 요법의 후속 회전은 일주에 2번, 바람직하게는 기증 사이에 적어도 2일에 수행된다.

본 발명의 방법은 또한 약 2 내지 14일 간격으로 혈장분리교환술 (예를 들어, 약 2 내지 10일, 약 4 내지 8일, 또는 약 5 내지 7일)의 2 회전 이상을 각각 포함하는 부가적인 치료 요법을 포함할 수 있다. 상기 부가적인 치료 요법은 언제든지 시작할 수 있다.

어떤 구체 예에 있어서, 상기 방법은 또한 총 콜레스테롤 및/또는 LDL 수준을 유지 및/또는 감소시키기 위하여, 상기 제1 치료 요법 전, 동안 및/또는 후에 환자에게 충분한 양의 스타틴 (statin)으로 일반 약학적 요법과의 조합을 포함할 수 있다. 적절한 스타틴은 Pfizer, Inc사에 의해 제조된 LIPITOR^®과 같은 것을 포함한다.

바람직하게는, 제1 회전 및/또는 후속 회전 각각의 치료 요법은 약 1000 ㎖ 미만 (예를 들어, 약 800 ㎖ 미만 또는 약 600 ㎖ 미만)의 혈액이 처리되는 저-부피 혈장분리교환술을 포함한다.

바람직하게는, 제1 및/또는 후속 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에서 LDL 수준을 적어도 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 45 ㎎/㎗, (예를 들어, 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗, 약 15 ㎎/㎗ 내지 약 30 ㎎/㎗, 또는 약 20 ㎎/㎗ 내지 약 25 ㎎/㎗)로 감소시킨다.

또한 바람직하게는, 제1 및/또는 후속의 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준을 약 1 ㎎/㎗ 내지 약 5 ㎎/㎗ 또는 약 2 ㎎/㎗ 내지 약 4 ㎎/㎗으로 증가시킨다.

바람직한 구체 예에 있어서, 각 치료 요법은 적어도 약 2주 (예를 들어, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 8주, 적어도 약 10주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 18주, 적어도 약 20주, 적어도 약 22주 이상)동안 지속된다.

또한 바람직하게는, 상기 방법은 환자의 총 콜레스테롤, LDL, 및/또는 HDL 수준에 기초하여 제1 치료 요법 및/또는 후속 치료 요법을 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 치료 요법은 회전들 사이의 시간, 치료 요법 사이의 시간, 스타틴의 사용, 식이 또는 운동의 부가, 혈장분리교환술의 유형, 혈장분리교환술 부피 및 환자가 치료에 대한 반응 및/또는 적응 등, 상기 환자에게 의존하는 기타 이런 변화를 변화시켜 조정될 수 있다. 더구나, 각 치료 요법은 제1 치료 요법보다 같거나 다른 기간 동안 지속될 수 있다.

예상외로, 이것은 저-부피 혈장분리교환술을 활용하고, 약 2 내지 14일 사이의 주기 (sessions)로 2회전 이상의 혈장분리교환술을 포함하는 본 발명에 기술된 방법이 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에게서 LDL 수준의 감소시키고, 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게서 HDL 수준의 증가시키는 것을 발견했다. 이러한 예상외의 결과는 하기에 상세히 기술되었고, 상기 결과는 또한 혈장분리교환술이 안전을 위협하지 않으면서, 오직 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 낮추고, 오직 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 높이는 증거로서 제공되며, 혈장분리교환술이 특별하지 않는 주기적인 경우, 이러한 효과가 발견된다는 것을 보여준다.

본 발명은 또한 치료 전에 측정된 비정상 총 콜레스테롤, 비정상 LDL 수준 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 2 회전 이상의 혈장분리교환술을 포함하는 제1 치료 요법을 실시하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 제1 치료 요법은 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시키며, 그리고,

여기서 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 새로운, 낮은 총 콜레스테롤 수준, 낮은 LDL 수준, 및/또는 높은 HDL 수준을 유지시키는 방법에 사용되는, 혈장분리교환술에 의해 전혈 세포로부터 혈장이 분리된, 콜레스테롤 질환 치료용 혈장이 없는 전혈 세포 (Whole blood cells)에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 약 2 내지 약 4일에 수행, 더 바람직하게는, 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 약 5 내지 약 9일에 수행, 좀더 바람직하게는, 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 약 10 내지 약 14일에 수행된다.

바람직하게는, 상기 방법은 제1 치료 요법 전, 동안 및/또는 후에 환자에게 적어도 하나의 스타틴 (statin)을 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 또한 바람직하게는, 상기 전혈 세포는 식염수를 더욱 포함한다.

바람직하게는, 상기 제1 치료 요법의 각각의 회전은 약 1000 ㎖ 미만의 혈액이 처리되는 저-부피 혈장분리교환술을 포함한다.

또한 바람직하게는, 상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에서 LDL 수준을 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 45 ㎎/㎗로 감소시키고, 좀더 바람직하게는 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗로 감소시킨다.

또한 바람직하게는, 상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준을 약 1 ㎎/㎗ 내지 약 5 ㎎/㎗로 증가, 좀더 바람직하게는 약 2 ㎎/㎗ 내지 약 4 ㎎/㎗로 증가시킨다.

바람직하게는, 상기 제1 치료 요법은 적어도 약 2 주 이상 동안 지속한다.

바람직하게는, 상기 방법은 낮은 총 콜레스테롤 및 LDL 수준 및/또는 높은 HDL 수준을 유지하게 위해 반복된 혈장분리교환술을 실시하는 단계를 더욱 포함한다.

또한 바람직하게는, 상기 방법은 환자의 총 콜레스테롤, LDL, 및/또는 HDL 수준에 기초하여 제1 치료 요법을 조절하는 단계를 더욱 포함한다.

여기서 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 새로운, 낮은 총 콜레스테롤 수준, 낮은 LDL 수준, 및/또는 높은 HDL 수준을 유지시키는 콜레스테롤 질환의 치료 방법에 사용되는 장치로서,

상기 장치는:

하우징;

기증자로부터 전혈을 수용하기 위한 유입 포트;

상기 전혈의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단; 및

상기 기증자에 상기 전혈의 세포 구성 성분을 되돌려주는 수단을 포함하는 것에 관한 것이다.

바람직하게는, 상기 전혈의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단은 원심분리기이다. 또한 바람직하게는 상기 전혈의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단은 여과기를 포함한다.

반면, 상기 기증자에 상기 전혈의 세포 구성 성분을 되돌려주는 수단은 카테터 (catheter)를 포함한다.

본 발명은 또한:

a) 혈장분리교환술에 의해 전혈 세포로부터 혈장이 분리된, 혈장이 없는 전혈 세포로 이루어진 조성물; 및

b) 하우징;

기증자로부터 전혈을 수용하기 위한 유입 포트;

상기 기증자에 상기 전혈의 세포 구성 성분을 되돌려주는 수단을 포함하는 장치를 포함하며,

치료 전에 측정된 비정상 총 콜레스테롤, 비정상 LDL 수준 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 2 회전 이상의 혈장분리교환술을 포함하는 제1 치료 요법을 실시하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 제1 치료 요법은 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 및/또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시키며, 그리고,

여기서 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 새로운, 낮은 총 콜레스테롤 수준, 낮은 LDL 수준, 및/또는 높은 HDL 수준을 유지시키는 방법을 포함하는 시스템에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 시스템에서, 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 약 2 내지 약 4일에 수행, 더 바람직하게는, 이전 회전 후 약 5 내지 약 9일에 수행, 및 좀더 바람직하게는, 이전 회전 후 약 10 내지 약 14일에 수행된다.

본 발명의 시스템에서, 바람직하게는, 상기 전혈 세포 조성물은 적어도 하나의 스타틴을 포함하고, 또한 바람직하게는, 상기 전혈 세포 조성물은 식염수를 더욱 포함한다.

바람직하게는, 본 발명의 시스템에서 상기 혈액의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단은 원심분리 수단이다.

또한 바람직하게는, 본 발명의 시스템에서 상기 혈액의 세포 구성 성분으로부터 혈장을 분리시키는 수단은 여과 수단이다.

또한 바람직하게는, 본 발명의 시스템에서 상기 혈액의 세포 구성 성분을 되돌려주는 수단은 카테터를 포함한다.

바람직하게는, 본 발명의 시스템에서 상기 제1 치료 요법의 각각의 회전방법에서는 약 1000 ㎖ 미만의 혈액이 처리되는 저-부피 혈장분리교환술을 포함한다.

바람직하게는 본 발명 시스템의 방법에서 상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에서 LDL 수준을 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 45 ㎎/㎗로 감소, 좀더 바람직하게는 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗로 감소시킨다.

바람직하게는, 본 발명 시스템의 방법에서 상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준을 약 1 ㎎/㎗ 내지 약 5 ㎎/㎗로 증가, 좀더 바람직하게는, 약 2 ㎎/㎗ 내지 약 4 ㎎/㎗로 증가시킨다.

바람직하게는, 본 발명 시스템의 방법에서, 상기 제1 치료 요법은 적어도 약 2 주 이상 동안 바람직하게 지속한다.

바람직하게는, 본 발명의 시스템에서는 낮은 총 콜레스테롤 및 LDL 수준 및/또는 높은 HDL 수준을 유지하게 위해 반복된 혈장분리교환술을 실시하는 단계를 더욱 포함한다.

바람직하게는, 본 발명 시스템은 환자의 총 콜레스테롤, LDL, 및/또는 HDL 수준에 기초하여 제1 치료 요법을 조절하는 단계를 더욱 포함한다.

혈장 기증자의 혈액 콜레스테롤 수준에 혈장분리교환술의 효과를 평가하기 위해서, 연구는 비정상 및 정상 콜레스테롤 수준을 갖는 다양한 환자에 대해 수행된다. 상기 연구는 미국에서 9개의 수집 센터에서 수행되었고, 기증자는 16주동안 연구되었다.

프로토콜 (protocol)은 참가자가 16주 동안 한 주당 적어도 한번 기증하는 것으로 구체화된다. US 지침하에서, 기증은 16주 동안 32번 할 수 있지만, 상기 기증패턴은 비정상 및 정상 총 콜레스테롤, LDL, 및 HDL 수준 모두를 갖는 환자에 대한 기증 사이에 다른 기간의 효과를 연구하기 위해서 변경된다.

초기에, 비-금식 혈액 샘플은 각 기증 전에 수집되고, 각 샘플은 총 콜레스테롤, HDL 수준, 및 LDL 수준을 결정하기 위해 분석된다. 기증자는 또한 그들이 지질-하강 치료와 상관없이 콜레스테롤 수준에 영향을 미칠 수 있는 생활방식 요소에 대한 짧은 설문조사를 완성한다.

상기 연구는 연구의 과정에 걸쳐 총 9,153의 기증을 하는 663 기증자를 포함한다. 모든 연구 참가자들은 처음 기증자이거나, 또는 상기 연구의 개시 전에 적어도 6달 동안 기증하지 않은 이전 기증자이다.

상기 연구는 혈장 기증의 자격이 있는, 18세 내지 69세 범위의 여성 및 남성 기증자 모두가 포함된다. 표 1은 성, 인종, 나이, 및 몸무게 및 전체의 각 그룹의 퍼센트로 기증자의 수를 기록한다.

		기증자의 수	퍼센트 (%)
성	남성	407	61.4
성	여성	256	38.6
인종	백인 (Caucasian)	304	45.9
	히스패닉 (Hispanic)	119	17.9
	아프리카계-미국인	88	13.3
	구분이 어려움	152	22.9
나이 (년)	18-24	263	39.7
	25-34	218	32.9
	35-44	103	15.5
	＞45	79	11.9
몸무게 (1b)	＜200	427	64.4
	200-249	164	24.7
	250-299	49	7.4
	＞300	23	3.5

연구에 포함된 기증자의 총 콜레스테롤 수준, LDL 수준, HDL 수준 및 총 연구 기증 (total study donations)

	그룹	기증자의 수	퍼센트 (%)
총 콜레스테롤＊ (㎎/㎗)	높음 (＞240)	38	5.7
총 콜레스테롤＊ (㎎/㎗)	원하는 것보다 높음 (200-239)	132	19.9
	수용가능 (＜200)	493	74.4
LDL＊ (㎎/㎗)	높음 (＞160)	41	6.2
LDL＊ (㎎/㎗)	원하는 것보다 높음 (130-159)	112	16.9
	수용가능 (＜130)	510	76.9
HDL＊ (㎎/㎗)	낮음 (＜40, 남성; ＜50, 여성)	228	34.4
HDL＊ (㎎/㎗)	평균 (40-60, 남성; 50-60, 여성)	341	51.4
	최적 (＞60)	94	14.2
총 연구 기증	2-10	296	44.6
총 연구 기증	11-20	168	25.3
	21-32	199	30.0
＊AHA/NHLBI-NCEP 분류

상기 기증의 총 수는 연구동안 연관된 변수로서 조사된다.

이것은 완성된 연구 집단에 대한 전체적인 변화를 고려하는 제한된 분석이 관찰 횟수, 기증 사이의 일자, 기준선 콜레스테롤 수준 및 기타와 같은 특별한 변수로부터 결과하는 일시적인 변화를 놓칠 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 통계적 모델은: (a) 개별적 및 이들의 기증으로부터의 정보를 사용; (b) 각 개인의 불공평한 기여를 조절; (c) 각 변화가능한 독립적 기여의 평가를 허용; 및 (d) 대상 및 관찰의 다른 수 가운데 반복된 측정을 설명하는 것이 필요하다.

일반 평가 방정식 (General Estimating Equation) (GEE) 접근법을 사용하여 다변수 반복된 측정 회귀 모델은 데이터를 분석하기 위해 사용된다. GEE 접근법을 사용하여, 상기 데이터 셋트는 변화하는 기준선 콜레스테롤 수준을 갖는 기증자의 콜레스테롤 수준에 대한 혈장분리교환술의 효과를 평가하기 위한 모델을 구성하기 위해 사용된다. 이러한 모델은 제공한 사람에 대한 콜레스테롤 측정이 유사할 수 있고, 추가 방문자의 변화된 수를 차지하는 것을 고려한다. 더구나, 상기 모델은 기증 내 및 사이의 다른 시간 간격에서 수행된 측정의 분석을 허용한다. 이러한 모델은 다변수 회귀 모델과 유사하게 해석되고, 다른 변수의 효과를 위해 조절하는 동안 각각 독립적 변수의 효과의 시험을 위해 허용된다. 관심의 잠재적인 변수는 성, 나이, 무게, 인종, 기준선 총 콜레스테롤, LDL, 및 HDL, 기증사이 시간, 기증의 수 및 식이 및 운동과 같은, 생활방식 변화를 포함한다.

관심의 모든 변수는 변수가 상당한 효과를 갖는다는 것을 측정하기 위해 상기 모델을 사용하여 평가된다. 상기 최종 모델은 18개의 다른 조합 (3x3x2)에서 결과된, 기준선 콜레스테롤 수준 (3 그룹), 기증 사이의 일 (3 그룹), 및 성 (2 그룹)이 사용된다.

이것은 기증자 나이, 인종, 무게, 및 기증 전의 수가 콜레스테롤 변화에 거의 영향이 없다는 것이 결정된다. 더구나, 생활방식 설문조사에 대한 반응은 콜레스테롤 변화에 독립적인 영향을 나타내지 않는다. 상기 모델의 타당성 (validity)은 데이터 셋트에서 사실적으로 관찰된 것과 GEE 모델의 평가된 결과를 비교하여 검토된다.

여성 및 남성 기증자에게서 총 콜레스테롤 수준에서의 혈장분리교환술의 효과는 도 3 및 4에 나타난다. 도 3에서 도시된 바와 같이, 비정상 콜레스테롤 수준을 갖는 여성 기증자는 연구의 과정에 걸쳐 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 50 ㎎/㎗의 총 콜레스테롤 범위로 감소를 경험한다. 2 내지 4일 사이의 주기를 갖는 혈장분리교환술을 수행 및 비정상 총 콜레스테롤을 갖는 여성 기증자는 약 20 ㎎/㎗ 내지 약 50 ㎎/㎗으로부터의 범위에서 가장 큰 감소를 경험하는 반면, 5 내지 9일 사이의 주기를 갖는 혈장분리교환술을 수행한 것은 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗의 감소를 경험하며, 이전 혈장분리교환술로부터 10일 이상 지난 후에 혈장분리교환술을 수행한 것은 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 25 ㎎/㎗의 감소를 보인다.

도 4에서 도시된 바와 같이, 비정상 콜레스테롤 수준을 갖는 여성 기증자는 연구의 과정에 걸쳐 약 1 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗의 범위로 총 콜레스테롤에서 감소를 경험한다. 이전 혈장분리교환술 주기로부터 2 내지 4일 후 혈장분리교환술을 수행 및 비정상 총 콜레스테롤 수준을 갖는 남성 기증자는 약 20 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗의 범위로 가장 큰 감소를 경험하는 반면, 5 내지 9일 사이의 주기를 갖는 혈장분리교환술을 수행한 것은 약 8 ㎎/㎗ 내지 약 15 ㎎/㎗로 감소를 경험하고, 상기 마지막 혈장분리교환술 주기로부터 10일 이상 지난 후 혈장분리교환술를 수행한 것은 약 1 ㎎/㎗ 내지 약 20 ㎎/㎗의 감소를 보인다.

도 5 및 6은 총 콜레스테롤에서 기준선으로부터 변화를 설명하고, GEE 모델 평가와 연구 관찰을 비교한다. 도 5에 도시된 바와 같이, 높은 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 240 ㎎/㎗ 초과)을 갖는 여성은 평가된 것보다 다소 적은 감소를 경험하는 반면, 경계 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 약 200 ㎎/㎗ 내지 약 239 ㎎/㎗)을 갖는 여성은 GEE 모델에 대해 평가된 것보다 다소 큰 감소를 경험한다.

도 6에서 도시된 바와 같이, 높은 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 240 ㎎/㎗초과)을 갖는 남성은 회전 사이에 10일이 경과한 것보다 더 긴 모든 기간동안 평가된 것보다 다소 적은 감소를 경험한다. 경계 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 약 200 ㎎/㎗ 내지 약 239 ㎎/㎗)을 갖는 남성은 혈장분리교환술의 회전 사이에 10일 경과보다 더 긴 것을 제외한 GEE 모델에 의해 평가된 것과 실질적으로 같은 콜레스테롤 수준을 경험한다. 이런 경우에 있어서, 관찰된 감소는 평가된 것보다 다소 더 크다.

도 7 및 8은 남성 및 여성 기증자에게서 LDL 수준에 혈장분리교환술의 효과를 설명한다.

도 7에서 도시된 바와 같이, 비정상 LDL 수준을 갖는 여성 기증자는 연구 과정에 걸쳐 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 40 ㎎/㎗의 범위에서 LDL 수준에서 감소를 경험한다. 마지막 혈장분리교환술로부터 2 내지 4일 후에 혈장분리교환술을 수행하고, 비정상 LDL 수준을 갖는 여성 기증자는 약 15 ㎎/㎗ 내지 약 40 ㎎/㎗ 범위의 감소를 경험하는 반면, 마지막 혈장분리교환술로부터 5 내지 9일 후에 혈장분리교환술을 수행한 여성 기증자는 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 25 ㎎/㎗의 감소를 경험하고, 이전 혈장분리교환술로부터 10일 후 이상 혈장분리교환술을 수행한 여성 기증자는 약 5 ㎎/㎗ 내지 약 30 ㎎/㎗의 감소를 보인다. 가장 높은 LDL 수준 (예를 들어, 약 160 ㎎/㎗ 초과)를 갖는 환자는, 치료가 약 2 내지 약 4 일 간격, 10일 이상 간격일 경우, 회전이 약 5 내지 9일 간격으로 떨어져 있는 것보다 더 큰 손실을 경험한다는 것이 주목된다.

도 8에서 도시된 바와 같이, 비정상 LDL 수준 (예를 들어, 130 ㎎/㎗ 이상)을 갖는 남성 기증자는 연구의 과정에 걸쳐 약 0 ㎎/㎗ 내지 약 35 ㎎/㎗ 범위의 LDL 수준에서 감소를 경험한다. 마지막 혈장분리교환술로부터 2 내지 4일 후 혈장분리교환술을 수행하고, 비정상 LDL 수준을 갖는 남성 기증자는 약 15 ㎎/㎗ 내지 약 40 ㎎/㎗ 범위에서 감소를 경험하는 반면, 마지막 혈장분리교환술로부터 5 내지 9일 후 혈장분리교환술을 수행한 남성 기증자는 약 10 ㎎/㎗ 내지 약 25 ㎎/㎗의 감소를 경험하고, 마지막 혈장분리교환술로부터 10일 이상 후에 혈장분리교환술을 수행한 남성 기증자는 약 0 ㎎/㎗ 내지 약 20 ㎎/㎗의 감소를 보인다. 가장 높은 LDL 수준 (예를 들어, 약 160 ㎎/㎗초과)을 갖는 남성 환자는, 치료가 이전 혈장분리교환술 2 내지 4일 후 또는 이전 혈장분리교환술 10일 이상 후인 경우, 회전이 약 5 내지 9일 간격의 것보다 더 큰 손실을 경험하는 것이 주목된다. 그러나, 약 130 ㎎/㎗ 내지 약 150 ㎎/㎗ 범위의 경계 LDL 수준을 갖는 남성 환자는 혈장분리교환술의 회전이 10일 간격 이상인 경우 LDL 수준에서 무시할 만큼 감소를 경험한다.

도 9 및 10은 LDL 수준에서 기준선으로부터 변화를 설명하고, GEE 모델 평가와 연구 관찰을 비교한다. 도 9에서 도시된 바와 같이, 높은 LDL 수준 (예를 들어, 160 ㎎/㎗초과)을 갖는 여성은 평가된 것보다 적은 감소를 경험한다. 경계 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 약 130 ㎎/㎗ 내지 약 159 ㎎/㎗)을 갖는 여성은 혈장분리교환술의 회전 사이를 10일 초과 간격을 제외한 GEE 모델에 대해 평가된 것보다 적은 감소를 경험한다.

도 10에서 도시된 바와 같이, 높은 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 160 ㎎/㎗ 초과)을 갖는 남성은 회전 사이에 10 일이 경과한 것보다 더 긴 것을 제외한 모든 기간동안 평가된 것보다 다소 적은 감소를 경험한다. 경계 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 약 130 ㎎/㎗ 내지 약 159 ㎎/㎗)을 갖는 남성은 혈장분리교환술의 회전 사이에 10일 경과보다 더 긴 것을 제외한 GEE 모델에 의해 평가된 것과 실질적으로 같은 콜레스테롤 수준을 경험한다.

도시된 바와 같이, 원하는 기준선 총 콜레스테롤 수준 (예를 들어, 약 200㎎/㎗ 초과) 및 LDL 수준 (예를 들어, 약 130 ㎎/㎗ 미만)보다 높거나 더 높은 수치를 갖는 남성 및 여성 혈장분리교환술 기증자는, 혈장분리교환술이 이전의 것으로부터 2 내지 4일 후에 수행된 경우, 콜레스테롤에서 평가된 실질적으로 상당한 감소를 갖는다. 이런 예측된 변화는 여성 기증자에서 더 크다. 총 콜레스테롤 및 LDL 수준에서 예측된 감소는 기증 사이의 더 긴 간격을 갖는 기증자에게서 더 작고, 이는 불연속적 혈장 기증 후 장시간 (long-term) 영향은 없다는 것을 의미한다. 더구나, 허용가능한 기준선 총 콜레스테롤 (예를 들어, 약 200 ㎎/㎗ 미만) 및 LDL (약 130 ㎎/㎗ 미만)을 갖는 기증자는, 매우 작은 평가된 변화 또는 통계상으로 뚜렷하지 않는 변화를 갖는다. 부가적으로, 상기 GEE 모델 평가된 결과는 연구 관찰된 결과와 거의 비슷하다.

도 11 및 12는 남성 및 여성 기증자에서 HDL 수준에 대한 혈장분리교환술의 효과를 나타낸다. 도 11에 도시된 바와 같이, 경계 HDL 수준 (예를 들어, 약 50 ㎎/㎗ 내지 약 60 ㎎/㎗의 수준)을 갖는 여성 기증자는 연구의 과정에 걸쳐 약 0 ㎎/㎗ 내지 약 5 ㎎/㎗의 범위로 HDL 수준에서 감소를 경험한다. 낮은 HDL 수준 (예를 들어, 50 ㎎/㎗미만)을 갖는 이러한 기증자는 치료가 마지막 혈장분리교환술 5-9일 후 또는 이전 혈장분리교환술로부터 10일 이후에 행해진 경우, 약 2 ㎎/㎗ 내지 약 4 ㎎/㎗의 HDL을 얻는 것을 경험한다. 더구나, 정상 HDL 수준 (예를 들어, 약 60 ㎎/㎗ 초과)을 갖는 환자에게서 관찰된 어떤 손실은 환자가 치료 후 정상 HDL 수준을 여전히 유지되는 것이 가능하다는 것이다.

도 12에서 도시된 바와 같이, 비정상 HDL 수준을 갖는 남성 기증자는 연구 과정에 걸쳐 약 0 ㎎/㎗ 내지 약 4 ㎎/㎗의 범위에서 HDL 수준에서 감소를 경험하고, 낮은 HDL (예를 들어, 약 40 ㎎/㎗미만) 또는 경계 HDL 수준 (예를 들어, 약 40 내지 약 60 ㎎/㎗)을 갖는 남성 기증자는 약 1 ㎎/㎗ 내지 약 5 ㎎/㎗의 HDL에서 얻는 것을 경험한다. 더구나, 정상 HDL 수준 (예를 들어, 약 60 ㎎/㎗초과)를 갖는 환자에게서 관찰된 어떤 손실은 환자가 치료후 정상 HDL 수준을 여전히 유지되는 것이 가능하다는 것이다.

도 13 및 14는 HDL 수준에서 기준선으로부터 변화 및 GEE 모델 평가와 관찰된 연구의 비교를 나타낸다. 도시된 바와 같이, 상기 GEE 모델 평가된 결과는 연구 관찰된 결과와 거의 비슷하다.

낮은 기준선 HDL (예를 들어, 50 ㎎/㎗ 미만의 기준선을 갖는 여성 및 40㎎/㎗ 미만의 기준선을 갖는 남성)을 갖는 기증자는, HDL 수준에서 평가된 통계상으로 상당한 증가를 갖는다. 이런 예측된 변화는 더 긴 기증 간격에서 더 크다. 더구나, 적정 근처 또는 적정 HDL 수준을 갖는 기증자는, HDL 수준에서 평가된 통계상으로 상당한 감소를 갖는다. 이러한 예측된 변화는 긴 기증 간격에서 더 작다.

일상적인 기증자 모니터링은: 혈압, 맥박, 체온, 무게 측정 및 어떤 변화의 모니터링, 헤마토크릿트 (hematocrit), 총 단백질, 및 감염 질병에 대한 시험이 포함된다. 상기 연구의 결과는 기증자의 총수 및 제공된 개인에 대한 지연 (deferral)의 수에 대해 직접적인 상응 관계가 없다는 것을 나타낸다.

역증상은 오직 기증자의 0.15%에서만 보고된다. 오직 14 기증자는 어떤 부작용을 경험한다. 이에 의한 심각한 증상 또는 부작용은 보고된바 없으며, 이는 본 발명에 개시된 치료가 혈액 콜레스테롤 질환의 치료에 대해 안전하다는 것을 의미한다.

이러한 연구의 결과는 상기 혈장분리교환술 공정이 후속하는 혈장분리교환술 일수에서 콜레스테롤 수준에 영향을 준다는 것을 의미한다. 관찰된 효과의 정도는 기준선 콜레스테롤 수준 및 기증 사이의 시간에 의존한다.

기증 사이의 긴 간격을 갖는 기증자에게서 기준선 쪽의 콜레스테롤 수준의 회복은 불연속적 혈장 기증 후 장기간 효과가 없다는 것을 제안한다. 따라서, 여기에 기술된 방법은 다양한 콜레스테롤 질환으로부터 고통받는 환자를 치료하는데 장기간 및/또는 간헐적 치료 용도에 대하여 의도된다.

본 명세서에 있어서, 용어 "약"은 의도되지 않은 어떤 값의 수리적인 정확성을 나타내는 수치 값과 관련하여 종종 사용된다. 따라서, 여기서 "약"은 상기 수치 값을 보상하기 위해 플러스 또는 마이너스 10%의 오차의 수치 값으로 사용된다.

상기에서 특별한 구체 예를 참조하여 콜레스테롤 질환을 치료하는 방법을 상세하게 기술하는 반면, 당 업자들은, 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않는 범위 내에서, 다양한 변화 및 변경 및 상기 방법의 균등한 방법을 사용할 수 있음은 분명하다.

1: 하우징 2: 혈장 분리 수단
3: 유입 포트 4: 제1 유출 포트
5: 제2 유출 포트 6: 혈액 용기
7: 펌프 8: 분리 장치
9: 혈장 유출 포트 10: 식염수

Claims

환자의 전혈에서 유래된 혈장이 없는 전혈 세포 및 대체 유체(replacement fluid)로 이루어진, 환자의 콜레스테롤 질환 치료에 사용되는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서,
환자로부터 얻어진 1000mL 미만의 혈액을 처리하여 혈장이 없는 전혈 세포를 얻는 단계; 및
대체 유체를 상기 얻어진 전혈 세포에 첨가하는 단계를 포함하며,
여기서 상기 약제학적 조성물은, 치료 전에 측정했을 때 비정상 총 콜레스테롤 수준, 비정상 LDL 수준 또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에게 2 회전 이상의 혈장분리교환술(plasmapheresis)을 포함하는 제1 치료 요법을 실시(administer)하는 단계를 포함하는 콜레스테롤 질환을 치료하는 방법에서 환자에게 주사하는데 사용되며,
여기서 상기 제1 치료 요법은 비정상 LDL 수준을 갖는 환자의 LDL 수준을 감소시키고, 또는 비정상 HDL 수준을 갖는 환자의 HDL 수준을 증가시키며, 그리고
여기서 상기 여기서 상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 새롭고, 보다 낮은 총 콜레스테롤 수준, 보다 낮은 LDL 수준, 또는 보다 높은 HDL 수준을 유지시키는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 2 내지 4일에 수행되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 5 내지 9일에 수행되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법의 각각의 후속 회전은 이전 회전 후 10 내지 14일에 수행되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전, 동안 또는 후에 적어도 하나의 스타틴(statin)의 사용을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 대체 유체는 식염수인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에서 LDL 수준을 5 ㎎/㎗ 내지 45 ㎎/㎗로 감소시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 7에 있어서,
상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 LDL 수준을 갖는 환자에서 LDL 수준을 10 ㎎/㎗ 내지 35 ㎎/㎗로 감소시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준을 1 ㎎/㎗ 내지 5 ㎎/㎗로 증가시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 9에 있어서,
상기 제1 치료 요법은 상기 제1 치료 요법 전의 비정상 HDL 수준을 갖는 환자에서 HDL 수준을 2 ㎎/㎗ 내지 4 ㎎/㎗로 증가시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 제1 치료 요법은 적어도 2주 이상 동안 지속하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 콜레스테롤 질환을 치료하는 방법은 반복된 혈장분리교환술을 실시하여 보다 낮은 총 콜레스테롤, 보다 낮은 LDL 수준, 또는 보다 높은 HDL 수준을 유지하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 콜레스테롤 질환을 치료하는 방법은 환자의 총 콜레스테롤, LDL, 또는 HDL 수준에 기초하여 제1 치료 요법을 조절(tailoring)하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.