TWI554275B - 用於治療血膽固醇疾病的方法及裝置 - Google Patents

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Description

用於治療血膽固醇疾病的方法及裝置
本發明是有關於用以將總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)及/或高密度脂蛋白膽固醇(HDL)從全血移除的一種方法以及一種裝置。具體而言，該裝置包含用以將血漿從該全血而來的紅血球中移除的構件。
血漿清除術是一種藉其將血漿與全血分離的常見醫學程序。其已被使用於治療罹患各種慢性病的患者，涉及交換2.5L或更多的體積。考量到體積大，當使用血漿清除術來治療醫學病況時，在血漿與全血分離之後，血液可與置換液(諸如新鮮血漿及/或白蛋白溶液)一起被送回體內。血漿清除術也已被用於取得人類血漿供給物。在這些情況下，所取出的體積不大於880mL，而血液可與或不與置換液一起被送回。
當使用治療性血漿清除術來治療患者時，一個導管被置放在諸如手臂的大靜脈中，而第二個導管被置放在諸如腳或手中的另一條靜脈。血液接而經由導管流出身體並通過分離器。血漿從全血被分離出來。不帶有血漿的血液，所要液體與視情況選用之置換液可經由第二導管被送回身體。但是，就血漿供給而言，使用需要單獨靜脈穿刺的自動化血漿清除術設備，因為血液經由相同部位被取出與送回。
有數種不同類型的治療性血漿清除術，包括：(i)血漿交換，其中分離並丟棄的血漿被置換為新鮮血漿或白蛋白溶液、(ii)雙重過濾血漿清除術，其中血漿通過一個小孔徑的分離器以選擇性地移除大分子量蛋白質，或(iii)血漿吸附，其中血漿流入一個血漿吸附管柱中，其中某些物質可以被吸附並移除。然而，用於血漿供給的血漿清除術大多採用離心(例如Haemonetics血液處理系統)或使用具有簡單型過濾器的離心(例如Fenwal血液處理系統)。
已知使用低密度脂蛋白治療性清除術來治療罹患家族性高膽固醇血症的患者。Evans,Katie D.,"Low-Density Lipoprotein Apheresis in Patients with Severe Familial Hypercholesterolemia Refractory to,or Intolerant of,Lipid-Lowering Drug Therapy：Preventing the Onset or Progression of Cardiovascular Disease"(2011).School of Physician Assistant Studies.Paper 268。此等研究使用低密度脂蛋白(LDL)清除術作為降低脂質藥物的補佐物，而每一至三週施予清除術一次。同前於10。但是，降低LDL濃度通常伴隨著高密度脂蛋白(HDL)濃度降低至不等程度。同前於9。這樣的一個影響可能不是所希望的，尤其是對於帶有邊緣及/或低HDL濃度的患者來說。
如Yokoyama,S.et al.,"Selective Removal of Low Density Lipoprotein by Plasmapheresis in Familial Hypercholesterolemia",(1985).Artheriosclerosis Vol.5,No.6,pp.613-622中所論。使用中空纖維膜過濾器或選擇性吸附極低密度脂蛋白對患者施行治療性血漿清除術，以選擇性地移除LDL。同前於613。已確定膜過濾器血漿分離器不適於高乳糜微粒血症患者。同前於616。儘管LDL濃度降低，但在HDL濃度上沒有統計學上顯著變化且HDL的些微過度恢復是血漿再濃縮的原因。
一種需要比傳統治療性血漿清除術還小的體積、還短的持續時間以及 單一靜脈穿刺而在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度之週期性血漿清除術的治療方案會是需要的。
一種治療罹患膽固醇疾病之患者的方法包括，對在治療前測得帶有異常總膽固醇、異常LDL濃度及/或異常HDL濃度的患者施予包括兩回或更多回血漿清除術的第一治療方案。該方法在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度並在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度。後續回合的血漿清除術可在前一回血漿清除術後約2至約14天進行。例如，第一回在第一天，接著第二回在第4天，第三回在第8天，而第四回可在第11天。
圖2中顯示一種用以從全血移除低密度脂蛋白膽固醇(LDL)的裝置。該裝置可含有一殼體(1)、一用以從供給者接收全血的入口埠(3)、一用於將血漿與血液的細胞組分分離的構件(2)，以及一用於將血液的細胞組分送回至血液細胞組分自其離開該裝置之第一出口埠(4)的構件，與血漿自其離開該裝置的第二出口埠(5)。較佳地，該用於將血漿與血液的細胞組分分離的構件為離心構件(亦即離心機)。更佳地，該用以將血漿與血液的細胞組分分離的構件為過濾構件(亦即諸如雙重過濾血漿清除術中所用的過濾器)。本發明之裝置可用於體外方法中以供如本文中所述降低膽固醇。圖1為將血漿與全血紅血球體外分離的概要代表圖。全血容納在一血液容器(6)中並視情況藉由一泵(7)被迫通過該分離裝置(8)。血漿接而與紅血球分離，經由血漿出口埠(9)離開該裝置。紅血球視情況被送至全血容器(6)中，且若需要的話，視情況在離開該裝置後添加食鹽水溶液(10)。
本文提供一種用以治療高膽固醇血症與其他血膽固醇疾病的方法。該 方法包括，對帶有異常HDL及/或異常LDL濃度的患者施予第一治療方案，該第一治療方案包含第一回的血漿清除術。進行更多回的血漿清除術來維持已改善的LDL或HDL濃度。血漿清除術可一週進行兩次，較佳在期間有至少兩天且低頻率血漿清除術可接受治療之間至多10天。第一治療方案接著是第二治療方案，其亦包含兩回或更多回本文所述的血漿清除術。該方法可用於在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度。
如本文所用，術語”膽固醇疾病”表示總膽固醇、LDL及HDL濃度異常的疾病，且包括諸如高膽固醇血症、高血脂症、血脂異常的疾病及/或總、LDL及/或HDL膽固醇濃度異常為其症狀的任何其他疾病。
如本文所用，術語”高膽固醇血症”表示一種膽固醇疾病，其中血液的膽固醇濃度比美國心臟協會所定義的正常還高。
如本文所用，術語”高血脂症”表示一種脂質代謝疾病，其造成血液中的膽固醇、三酸甘油酯與脂蛋白濃度異常地高。
如本文所用，術語”血脂異常”表示一種疾病，其中患者遭受LDL增加以及HDL濃度降低。
如本文所用，術語”高總膽固醇”表示總膽固醇濃度高於或等於每分升240毫克(mg/dL)，如美國心臟協會(AHA)以及國際心臟、肺臟與血液機構(NHLBI)所定義。
如本文所用，術語”邊緣總膽固醇”表示總膽固醇濃度在約200 mg/dL至約239 mg/dL的範圍，由美國心臟協會所定義。
如本文所用，術語”低體積血漿清除術”表示血漿清除術治療涉及約1000 mL，較佳800 mL或更低的血液體積。
如本文所用，術語”異常LDL濃度”表示LDL濃度高(亦即大於約160 mg/dL，如美國心臟協會所定義)或比所希望的還高(亦即，範圍約130至約159 mg/dL，如美國心臟協會所定義)。
如本文所用，術語”異常HDL濃度”表示HDL濃度低(亦即就男性而言少於約40 mg/dL或少於約50 mg/dL，如美國心臟協會所定義)或邊緣(亦即就男性而言約40 mg/dL至約60 mg/dL，或就女性而言約50 mg/dL至約60 mg/dL)。
如本文所用，術語”全血細胞”、”紅血球”、”血液的細胞組分”以及”不具有血漿的血液”，尤其意指在藉由諸如血漿清除術的程序移除血漿之後剩餘下來的血液部分。
在一個較佳具體例中，治療膽固醇疾病的方法包括對在第一治療方案前帶有異常LDL濃度及/或異常HDL濃度的患者施予包括兩回或更多回血漿清除術的第一治療方案。較佳地，該第一治療方案在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度並且在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度。
較佳地，每一後續回合的第一治療方案是前一回第一治療方案後約5至7天進行。或者，後續回合的第一治療方案一週進行兩次，其中較佳在供給之間至少有兩天。該方法亦可包括額外的治療方案，各包含兩回或更多回血漿清除術，間隔約2至約14天(例如約2至約10天、約4至約8天，或約5至約7天)。額外的治療方案可在任何時間開始。
在一個具體例中，該方法亦可包括在第一治療方案之前、期間及/或之後對患者組合使用史塔汀(statins)的規律藥理學治療，呈足以維持及/或降低總膽固醇及/或LDL濃度的數量。適當的史塔汀為包括彼等諸如由Pfizer,Inc所製造的LIPITOR®。
較佳地，每一回合的第一及/或後續治療方案包含低體積血漿清除術，其中處理少於約1000 mL的血液(亦即，少於約800 mL或少於約600 mL)。
較佳地，該第一及/或後續治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達至少約5 mg/dL至約45 mg/dL(例如約10 mg/dL或約35 mg/L、約15 mg/dL至約30 dL，或約20 mg/dL至約25 mg/dL)。
亦較佳地，該第一及/或後續治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度之患者中增加HDL濃度達約1 mg/dL至約5 mg/dL或約2 mg/dL至約4 mg/dL。
在一個較佳具體例中，各治療方案持續至少約2週(例如至少約4週、至少約6週、約至少約8週、至少約10週、至少約12週、至少約14週、至少約16週、至少約18週、至少約20週、至少約22週或更久)。
亦較佳地，該方法可包括基於患者的總膽固醇、LDL及/或HDL濃度量身設計第一治療方案及/或後續治療方案。因此，可調整該等治療方案以改變回合之間的時間、治療方案間的時間、使用史塔汀、增加飲食或運動、血漿清除術的類型、血漿清除術體積與其他取決於患者，患者如何反應及/或對治療調整與類似的變因。另外，各治療方案可持續歷時與第一治療方案相同或不同時間期間。
出乎意料地，發現具有期間約2至約14天之採用低體積血漿清除術並包括兩回或更多回血漿清除術的本文所述方法在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度，而在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度。這些未預期的結果在下面詳細說明，且結果也作為血漿清除術不具有安全性風險而僅會降低帶有異常LDL濃度的患者之LDL濃度，並提高帶有異常HDL濃度的患者之HDL濃度，且顯示這些效用僅有在當血漿清除術係週期性而非單次事件時才會發現到的證據。
本發明亦涉及不具有血漿的全血細胞，血漿係藉由血漿清除術與全血細胞分離，以供使用在包含下列的方法中： 對在治療前經測量帶有異常總膽固醇、異常LDL濃度及/或異常HDL濃度的患者施行包括兩回或更多回血漿清除術的第一治療方案，其中該第一治療方案在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度，及其中各後續回合的第一治療方案維持新、較低的總膽固醇濃度、較低的LDL濃度，及/或較高的HDL濃度，以供治療膽固醇疾病。
較佳地，在該方法中，各後續回合的第一治療方案可在前一回合之後約2至約4天進行，更佳地，各後續回合的第一治療方案在前一回合後約5至約9天進行，且又更佳地各後續回合的第一治療方案在前一回合後約10至約14天進行。
較佳地，該方法進一步包括在該第一治療方案之前、期間及/或之後對患者投予至少一種史塔汀。又較佳地，全血細胞進一步包含食鹽水溶液。
較佳地，在該方法中，每一回合的第一治療方案包含低體積血漿清除術，其中處理少於約1000 mL的血液。
又較佳地，在該方法中，該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達約5 mg/dL至約45 mg/dL，更佳達約10 mg/dL至約35 mg/dL。
又較佳地，在該方法中，該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度達1 mg/dL至約5 mg/dL，更佳達約2 mg/dL至約4 mg/dL。
較佳地，在該方法中，該第一治療方案持續至少約2週或更久。
較佳地，該方法進一步包括施行重複的血漿清除術以維持較低的總膽固醇與LDL濃度及/或較高的HDL濃度。
又較佳地，該方法進一步包括基於患者的總膽固醇、LDL，及/或HDL濃度量身設計該第一治療方案。
本發明亦關於一種治療膽固醇疾病之方法中的裝置，該方法包含：對在治療前經測量帶有異常總膽固醇、異常LDL濃度及/或異常HDL濃度的患者施行包括兩回或更多回血漿清除術的第一治療方案，其中該第一治療方案在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度，及其中各後續回合的第一治療方案維持新、較低的總膽固醇濃度、較低的LDL濃度，及/或較高的HDL濃度，該裝置包含：一殼體；一用以從供給者接收全血的入口埠；用於將血漿與全血的細胞組分分離的構件；以及用於將全血的細胞組分送回供給者的構件。
較佳地，該用於將血漿與全血之細胞組分分離的構件為離心機。又較佳地，該用於將血漿與全血之細胞組分分離的構件為過濾器。
另一方面，該用於將全血之細胞組分送回供給者的構件包含一導管。
本發明亦有關於一種系統，其包含：a)一種組成物，由無血漿的全血細胞所組成，血漿是藉由血漿清除術與全血細胞分離；以及b)一種包含下列的裝置：一殼體；一用以從供給者接收全血的入口埠； 一用於將血漿與全血的細胞組分分離的構件；以及一用於將血液的細胞組分送回供給者的構件。
供用於包含下列的方法：對當在治療前經測量帶有異常總膽固醇、異常LDL濃度及/或異常HDL濃度的患者施行包括兩回或更多回血漿清除術的第一治療方案，其中該第一治療方案在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度，及其中各後續回合的第一治療方案維持新、較低的總膽固醇濃度、較低的LDL濃度，及/或較高的HDL濃度，以供治療膽固醇疾病。
較佳地，在本發明的系統中，於該方法中，各後續回合的第一治療方案可在前一回合之後約2至約4天進行，更佳地，在前一回合後約5至約9天進行，且又更佳地在前一回合後約10至約14天進行。
在本發明的系統中，該全血細胞組成物較佳地包含至少一種史塔汀，且該全血細胞組成物又較佳地進一步包含一食鹽水溶液。
較佳地，在本發明系統中該用於分離血漿與血液之細胞組分的構件為離心構件。
又較佳地，在本發明系統中該用於分離血漿與血液之細胞組分的構件為過濾構件。
又較佳地，在本發明系統中該用於送回血液的細胞組分的構件包含一導管。
較佳地，在本發明系統中，在該方法中於該第一治療方案的每一回合中包含低體積血漿清除術，其中處理少於約1000 mL的血液。
較佳地，在本發明系統之方法中，該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達約5 mg/dL至約45 mg/dL，更佳達約10 mg/dL至約35 mg/dL。
較佳地，在本發明系統之方法中，該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度達約1 mg/dL至約5 mg/dL，更佳達約2 mg/dL至約4 mg/dL。
較佳地，在本發明系統之方法中，該第一治療方案較佳持續至少約2週或更久。
較佳地，本發明系統進一步包括在該方法中施行重複的血漿清除術以維持較低的總膽固醇與LDL濃度及/或較高的HDL濃度。
較佳地，本發明系統進一步包括在該方法中基於患者的總膽固醇、LDL，及/或HDL濃度量身設計該第一治療方案。
1‧‧‧殼體
2‧‧‧構件
3‧‧‧入口埠
4‧‧‧第一出口埠
5‧‧‧第二出口埠
6‧‧‧血液容器
7‧‧‧泵
8‧‧‧分離裝置
9‧‧‧血漿出口埠
10‧‧‧食鹽水溶液
圖1為用於本發明方法中的一個裝置。
圖2為說明自全血之分離方法的圖式。
圖3為說明血漿清除術在女性供給者中對於總膽固醇(mg/dL)之影響的圖式。
圖4為說明血漿清除術在男性供給者中對於總膽固醇(mg/dL)之影響的圖式。
圖5為說明在女性供給者的總膽固醇方面，估算值與觀察值相對於基線的變化的圖式。
圖6為說明在男性供給者的總膽固醇方面，估算值與觀察值相對於基線的變化的圖式。
圖7為說明基於血漿清除術治療間的天數，女性供給者在LDL膽固醇方面變化的圖式。
圖8為說明基於血漿清除術治療間的天數，男性供給者在LDL膽固醇方面變化的圖式。
圖9為針對女性供給者，比較觀察值與GEE模型估算值在LDL膽固醇上相對於基線變化的圖式。
圖10為針對男性供給者，比較觀察值與GEE模型估算值在LDL膽固醇上相對於基線變化的圖式。
圖11為說明基於血漿清除術治療間的天數，女性供給者在HDL膽固醇方面變化的圖式。
圖12為說明基於血漿清除術治療間的天數，男性供給者在HDL膽固醇方面變化的圖式。
圖13為針對女性供給者，比較觀察值與GEE模型估算值在HDL膽固醇上相對於基線變化的圖式。
圖14為針對男性供給者，比較觀察值與GEE模型估算值在HDL膽固醇上相對於基線變化的圖式。
為了評估血漿清除術對於血漿供給者之血膽固醇濃度的影響，對於帶有異常與正常膽固醇濃度的不同患者進行研究。在美國的九個收集中心進行研究並且研究供給者歷時16週。
程序具體說明參與者在16週期間每週至少供給一次。在US指導方針下，於16週期間內最多可供給32次，但是改變供給形式以研究帶有異常與正常總膽固醇、LDL及HDL濃度的患者在供給之間不同時期的效用。
一開始，在每次供給前收集非禁食血液樣本且分析每個樣本以決定總膽固醇、HDL濃度與LDL濃度。供給者也要完成關於可能會影響膽固醇濃度之生活型態因素以及他們是否已開始降脂治療的簡短問卷。
研究包括663名供給者，在整個研究期間總計9,153次供給。所有研究參與者為首次供給者或在研究開始前已經至少6個月未曾供給過的先前供給者。
研究包括男性與女性供給者，年紀範圍在18歲至69歲，他們符合供給血漿的資格。表1按照性別、種族、年齡與體重列出供給者數目及全部各組的百分比。
表2顯示參與研究之供給者的總膽固醇濃度、LDL濃度、HDL濃度與總研究供給。
在研究期間調查供給總次數作為相關變數。
咸信就完整研究族群而言，受限於考量總變化的分析可能會缺漏特定變數(諸如調查次數、供給間的天數、基線膽固醇濃度與其他變數)所致的期間變化。因此，統計模型需要：(a)個體及其供給的使用資訊；(b)針對每個人的不均等貢獻進行控制；(c)容許估算每個變數的獨立貢獻；以及(d)說明個體的重複測量以及觀察的不同次數。
使用廣義估算方程式(GEE)法的多變數重複測量回歸模型被用來分析數據。使用GEE法，數據組被用來建構一個模型以估算在帶有不同基線膽固醇濃度的供給者中血漿清除術對膽固醇濃度的影響。這個模型考慮到特定某人的膽固醇測量值可能相似且考量到追蹤訪視的次數不定。另外，該模型容許分析供給者內以及供給者間以不同時間間隔取得的測量值。這個模型的解釋類似於多變數回歸模型且容許再針對其他變數的影響對照來檢定各獨立變數的影響。感興趣的可能變數包括性別、年齡、體重、種族、基線膽固醇、LDL與HDL，供給間的時間、供給次數以及生活型態變化(諸如飲食和運動)。
使用模型來評估感興趣的所有變數以決定何種變數具有顯著影響。最終模型採用基線膽固醇濃度(3組)、供給間天數(3組)以及性別(2組)，產生18種不同的組合(3x3x2)。已確定供給者年齡、種族、體重和先前供給次數對於膽固醇變化的影響不大。另外，對於生活型態問卷的回覆未顯示對膽固醇變化的獨立影響。模型的效度是藉由比對GEE模型的估算結果以及在數據組中實際觀察到者來進行檢核。
血漿清除術在女性和男性供給者中對於總膽固醇濃度的影響顯示於圖3及圖4中。如圖3中所示，在整個研究期間，帶有異常膽固醇濃度的女性供給者經歷總膽固醇降低，範圍為約5 mg/dL至約50 mg/dL。經歷具有期間2至4天之血漿清除術以及帶有異常總膽固醇濃度的女性供給者經歷降低最多，範圍約20 mg/dL至約50 mg/dL，而那些經歷具有期間5至9天之血漿清除術者經歷降低約10 mg/dL至約35 mg/dL，而那些在先前血漿清除術10天或更多天後經歷血漿清除術者看到降低約5 mg/dL至約25 mg/dL。
如圖4中所示，在整個研究期間，帶有異常膽固醇濃度的男性供給者經歷總膽固醇降低，範圍約1 mg/dL至約35 mg/dL。經歷在先前血漿清除術2至4天後之血漿清除術以及帶有異常總膽固醇濃度的男性供給者經歷降低最多，範圍約20 mg/dL至約35 mg/dL，而那些經歷具有期間5至9天之血漿清除術者降低約8 mg/dL至約15 mg/dL，而那些在先前血漿清除術10天或更多天後經歷血漿清除術看到降低約1 mg/dL至約20 mg/dL。
圖5與圖6說明相對於基線在總膽固醇上的變化以及使用GEE模型估算值來比較研究觀察結果。如圖5中所示，帶有高膽固醇濃度(亦即高於240 mg/dL)的女性比那些按GEE模型估算者經歷略少的降低，而帶有邊緣總膽固醇濃度(亦即約200 mg/dL至約239 mg/dL)的女性比那些按GEE模型估算者經歷略大的降低。
如圖6中所示，除了在回合之間超過10天以外，在所有期間帶有高總膽固醇濃度(亦即高於240 mg/dL)的男性比那些估算者經歷略少的降低。帶有邊緣總膽固醇濃度(亦即約200 mg/dL至約239 mg/dL)的男性與那些按照GEE模型所估算者經歷實質上相同的膽固醇濃度，除了血漿清除術回合間超過10天以外。在那個情況下，所觀察到的降低情況略高於所估算者。
圖7與圖8說明血漿清除術在男性與女性供給者中對於LDL濃度的影響。
如圖7中所示，帶有異常LDL濃度的女性供給者於整個研究期間在LDL濃度上經歷降低，範圍約5 mg/dL至約40 mg/dL。在上一次血漿清除術2至4天後經歷血漿清除術並且帶有異常LDL濃度的女性供給者經歷降低約15 mg/dL至約40 mg/dL，而那些在上一次血漿清除術5至9天後經歷血漿清除術者經歷降低約10 mg/dL至約25 mg/dL，而那些在上一次血漿清除術10天或更多天後經歷血漿清除術者看到降低約5 mg/dL至約30 mg/dL。注意到當治療間隔約2至約4天或超過約10天，帶有最高LDL濃度(亦即高於約160 mg/dL)的患者比那些回合間隔約5至約9天者經歷較高的減少。
如圖8中所示，帶有異常LDL濃度(亦即130 mg/dL與超過)的男性供給者於整個研究期間在LDL濃度上經歷降低，範圍約0 mg/dL至約35 mg/dL。在上一次血漿清除術2至4天後經歷血漿清除術並且帶有異常LDL濃度的男性供給者經歷降低，範圍約15 mg/dL至約40 mg/dL，而那些在上一次血漿清除術5至9天後經歷血漿清除術者經歷降低約10 mg/dL至約25 mg/dL，而那些在上一次血漿清除術10天或更多天後經歷血漿清除術者經歷降低約0 mg/dL至約20 mg/dL。注意到當治療在上一次血漿清除術後2至約4天或在上一次血漿清除術後超過約10天，帶有最高LDL濃度(亦即 高於約160 mg/dL)的男性患者比那些回合間隔約5至約9天者經歷最高的降低。然而，當血漿清除術的回合間隔超過10天以上，帶有邊緣LDL濃度介於約130 mg/dL至約150 mg/dL的男性患者在LDL濃度上經歷微不足道的降低。
圖9與圖10說明相對於基線在LDL濃度上的變化以及使用GEE模型估算值來比較研究觀察結果。如圖9中所示，帶有高LDL濃度(亦即高於160 mg/dL)的女性經歷比那些估算者更少的降低。帶有邊緣總膽固醇濃度(亦即約130 mg/dL至約159 mg/dL)的女性經歷比那些按GEE模型估算者更少的降低，除了血漿清除術回合間隔超過10天以上者。
如圖10中所示，帶有高膽固醇濃度(亦即高於160 mg/dL)的男性經歷降低，其略少於針對所有期間所估算者，除了回合間超過10天以外。帶有邊緣總膽固醇濃度(亦即約130 mg/dL至約159 mg/dL)的男性經歷與按照GEE模型所估算者實質上相同的膽固醇濃度，除了血漿清除術各回合間超過10天以外。
如所示，當距前次血漿清除術2至4天後進行血漿清除術，帶有高，或比所要基線還高之總膽固醇濃度(亦即高於約200 mg/dL)以及LDL濃度(亦即高於約130 mg/dL)的男性與女性血漿清除術供給者於膽固醇方面有經估算、統計學上顯著降低。這個預測的變化在女性供給者中較大。在總膽固醇與LDL濃度上的預測降低於供給之間間隔較長的供給者中較小，暗示在停止血漿供給後沒有長期影響。另外，具有可接受基線總膽固醇(亦即低於約200 mg/dL)以及LDL(低於約130 mg/dL)的供給者的估算變化非常地小，或者變化在統計學上不顯著。此外，GEE模型估算結果十分類似於研究所觀察到的結果。
圖11與圖12說明在男性與女性供給者中血漿清除術對於HDL濃度的 影響。
如圖11中所示，在整個研究期間帶有邊緣HDL濃度(亦即約50 mg/dL至約60 mg/dL的濃度)的女性供給者在HDL濃度上經歷降低，範圍約0 mg/dL至約5 mg/dL。若在上一回血漿清除術後5至9天或在上一回血漿清除術超過10天進行治療，則那些帶有低HDL濃度(亦即少於50 mg/dL)的供給者經歷HDL增加約2 mg/dL至約4 mg/dL。另外，在帶有正常HDL濃度(亦即大於約60 mg/dL)的患者中觀察到的任何減少使得患者在治療後仍維持正常HDL濃度。
如圖12中所示，在整個研究期間，帶有異常HDL濃度的男性供給者在HDL濃度上經歷降低，範圍約0 mg/dL至約4 mg/dL，而那些帶有低HDL(亦即少於約40 mg/dL)或邊緣HDL濃度(亦即約40至約60 mg/dL)者經歷HDL增加約1 mg/dL至約5 mg/dL。另外，在帶有正常HDL濃度(亦即大於約60 mg/dL)的患者中觀察到的任何減少使得患者在治療後仍維持正常HDL濃度。
圖13與圖14說明相對於基線在HDL濃度上的變化以及比較研究觀察結果與GEE模型估算值。如所示，GEE模型估算結果十分接近研究所觀察到的結果。
帶有低基線HDL的供給者(亦即帶有基線低於50 mg/dL的女性以及帶有基線低於40 mg/dL的男性)於HDL濃度方面具有經估算、統計學上顯著的增加。這個預測的變化在較長供給間隔的情況下較大。另外，具有接近最佳，或最佳HDL濃度的供給者於HDL濃度方面具有經估算、統計學上顯著的降低。這個預測變化與較長供給間隔的情況十分類似。
進行規律的供給者監測：血壓、脈搏、體溫、體重測量並監測任何變化、血容比、總蛋白質與測試傳染病。研究結果指出，就特定個體而言， 供給總次數與延期次數沒有直接相關性。
僅在0.15%的供給中報導不良症狀。僅14名供給者經歷任一種不良反應。因此，報導無嚴重症狀或不良反應暗示著本文所述的治療對於治療血膽固醇疾病來說是安全的。
此研究結果暗示，血漿清除術方法在血漿清除術後的數日內對膽固醇濃度產生影響。所觀察到的影響程度取決於基線膽固醇濃度及供給間的時間。
在供給之間間距長的供給者中，膽固醇濃度回復至基線暗示著，在停止血漿供給後沒有長期影響。因此，本文所述方法欲供長期及/或週期性治療使用在治療罹患各種膽固醇疾病的患者中。
在本說明書中，單字”約”通常用於連接數值以指定此等數值的數學精確性不是所要的。因此，若”約”與某數值一起使用，則加或減10%的誤差對於該數值來說意欲是可思及的。
儘管前述已參照其特定具體例詳細說明治療膽固醇疾病的方法，然對於習於技藝者而言，明顯可採用各種變化和修飾以及與該方法等效者，其在實質上不偏離本發明的精神與範疇。

Claims (35)

  1. 一種不具有血漿的全血細胞用於製造供治療膽固醇疾病的藥劑之用途，該血漿係藉由血漿清除術與全血細胞分離，其中：對在治療前經測量帶有異常總膽固醇、異常低密度脂蛋白膽固醇(LDL)濃度及/或異常高密度脂蛋白膽固醇(HDL)濃度的患者施行包括第一回合血漿清除術及一或更多後續回合血漿清除術的第一治療方案，其中該第一治療方案在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度，及其中該第一治療方案的每一回合包含低體積血漿清除術，其中處理少於約1000mL的血液，且第一治療方案的各後續回合維持較低的總膽固醇濃度、較低的LDL濃度及/或較高的HDL濃度。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中各後續回合的第一治療方案在前一回合之後約2至約4天進行。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中各後續回合的第一治療方案在前一回合後約5至約9天進行。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中各後續回合的第一治療方案在前一回合後約10至約14天進行。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中於該第一治療方案之前、期間及/或之後進一步對患者投予至少一種史塔汀(statin)。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該全血細胞進一步包含食鹽水溶液。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中每一回合的第一治療方案包含低 體積血漿清除術，其中處理少於約1000mL的血液。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達約5mg/dL至約45mg/dL。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達約10mg/dL至約35mg/dL。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度達約1mg/dL至約5mg/dL。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度達約2mg/dL至約4mg/dL。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該第一治療方案持續至少約2週或更久。
  13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中進一步包括重複的血漿清除術以維持較低的總膽固醇與LDL濃度及/或較高的HDL濃度。
  14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中進一步包括基於患者的總膽固醇、LDL及/或HDL濃度之該第一治療方案。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該血漿清除術係藉由使用一裝置進行，該裝置包含：一殼體；一用以從供給者接收全血的入口埠；用於將血漿與全血的細胞組分分離的構件；以及 用於將全血的細胞組分送回供給者的構件。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該用於將血漿與全血之細胞組分分離的構件為離心機。
  17. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該用於將血漿與全血之細胞組分分離的構件包含過濾器。
  18. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該用於將全血之細胞組分送回供給者的構件包含一導管。
  19. 一種組成物用於製造供治療膽固醇疾病的藥劑之用途，該組成物係由無血漿的全血細胞所組成，該血漿是藉由血漿清除術與全血細胞分離，其係藉由使用一裝置，該裝置包含：一殼體；一用以從供給者接收全血的入口埠；用於將血漿與全血的細胞組分分離的構件；以及用於將血液的細胞組分送回供給者的構件，其中：對在治療前經測量帶有異常總膽固醇、異常LDL濃度及/或異常HDL濃度的患者施行包括兩回或更多回血漿清除術的第一治療方案，其中該第一治療方案在帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度及/或在帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度，及其中各後續回合的第一治療方案維持較低的總膽固醇濃度、較低的LDL濃度，及/或較高的HDL濃度。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中各後續回合的第一治療方案可在前一回合之後約2至約4天進行。
  21. 如申請專利範圍第19項之用途，其中各後續回合的第一治療方案可 在前一回合之後約5至約9天進行。
  22. 如申請專利範圍第19項之用途，其中各後續回合的第一治療方案可在前一回合之後約10至約14天進行。
  23. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該全血細胞組成物包含至少一種史塔汀。
  24. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該全血細胞組成物進一步包含食鹽水溶液。
  25. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該用於分離血漿與血液之細胞組分的構件為離心構件。
  26. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該用於分離血漿與血液之細胞組分的構件為過濾構件。
  27. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該用於送回血液的細胞組分的構件包含一導管。
  28. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該第一治療方案的每一回合包含低體積血漿清除術，其中處理少於約1000mL的血液。
  29. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達約5mg/dL至約45mg/dL。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常LDL濃度的患者中降低LDL濃度達約10mg/dL至約35mg/dL。
  31. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度達約1mg/dL至約5mg/dL。
  32. 如申請專利範圍第31項之用途，其中該第一治療方案在於第一治療方案前帶有異常HDL濃度的患者中增加HDL濃度達約2mg/dL至約4mg/dL。
  33. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該第一治療方案持續至少約2週或更久。
  34. 如申請專利範圍第19項之用途，其中進一步包括重複的血漿清除術以維持較低的總膽固醇與LDL濃度及/或較高的HDL濃度。
  35. 如申請專利範圍第19項之用途，其進一步包括基於患者的總膽固醇、LDL及/或HDL濃度之該第一治療方案。
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