BR102013005877A2 - Method and device for treatment of cholesterol disorders in blood - Google Patents

Abstract

método e dispositivo para tratamento de desordens de colesterol no sangue. a presente invenção refere-se a um método e dispositivo para o tratamento de desordens de colesterol que incluem a administração de pelo menos um regime de tratamento incluindo duas ou mais rodadas de plasmaferese a um paciente possuindo níveis de colesterol total anormais, ldl anormais e/ou hdl anormais antes do tratamento. o tratamento de acordo com o método resulta nos níveis ldl reduzidos em pacientes possuindo níveis de ldl anormais e nlveis de hdl aumentados em pacientes possuindo níveis de hdl anormais. cada rodada subsequente de plasmaferese é conduzida semanalmente, mas não mais do que duas vezes por semana.

Description

Relatório Descritivo da;;.Páte«ife para "MÉTODO E DISPOSITIVO PARA TRATAMEÍTO\DCiDÊS£WRDENS DE COLESTEROL NO SANGUE", Antecedentes A presente invenção :MyilÉ>«'íS;iüe:vMtodo e a um dispositivo para a remoção tfeeeteeterol total, colesterol de lipoproteiría de baixa densidade (LDL) ateu colesteroí de lipoprotelmtdte^iaitetdinsidade (HDL) de todo o sangue. Em paiticUtir, o· dispositivo -«»np're#n:tter;itiiit» para a separação de plasma de sangue':*!» hemácías do dife*ar»güê#teiro, Aiiirnáiái a presente invwip©::teftie-8e ao uso de células de sangue inteire»':«m^plasma para ptepa«rámé composição farmacêutica, um dispositivo eftfcvum sistema pára: 0 tratamento de desordens de colesteroí, Plasmaferese é um procedimento médico comum pelo qual o plasma é separado do sangue inteiro. Tem Sido utilizado para tratar pacientes que sofrem de várias doenças crônica® envolvendo uma permuta de volume de 2,5 litros ou mais. Levando-se em consideração o grande volume, quando da utilização de píasmaferese para se tratar as condições médicas uma vez que o plasma 6 separado do sangue inteiro, o sangue pode ser retornado para o corpo com fluWdaíde^itíiteite plasma fresco e/ou solução de albumina. A plasmaferese também tem sido utilizada para fins de obtenção de doações de plasma humano. Nesses casos, o volume extraído não é superior a 880 ml, e o sangue pode ser retornado com ou sem os fluidos de substituição.

Quando do tratamento de pacientes com plasmaferese terapêutica, um cateter é coSocado em uma veia de grande calibre, tal como no braço, e um segundo cateter é colocado em outra veia, tal como uma veia no pé ou mão. O sangue então passa para fora do corpo através do cateter e através de um separador. O plasma é separado do sangue inteiro. O sangue sem plasma, os fluidos desejados e fluidos de substituição opcionais pode ser retomado para o corpo através do segundo cateter. Pará doações de plasma, no entanto, o equipamento de plasmaferese automático é utilizado onde uma única perfuração de veta é necessária, visto que o sangue é removido e retomado através do mesmo local.

Existem vários tipos diferentes de plasmaferese terapêutica incluindo: (i) pemnuta de plasma onde o plasma que é separado e descartado é substituído por plasma fresco ou uma solução de albumina, (ii) plasmaferese de filtragem dupla na qual o plasma é passado através de um separador com um tamanho de poro reduzido de modo a removersetetivamente as proteínas dé peso molecular alto, ou (iif) absorção de plasma onde o plasma flui para dentro da coluna de adsorçâo de plasma onde determinadas substâncias podem ser absorvidas e removidas. A plasmaferese utilizada para doações de plasma, no entanto, utiliza basicamente a centrrfugação (por e-xemplo, sistemas de processamento de sangue Haemonetics) ou centrWuga-çáo com um filtro simples (por exemplo, sistemas de processamento de sangue Fenwaf). É conhecido o uso de aférese terapêutica de Hpoproteina de baixa densidade para tratar pacientes qüè sofrem de hipercotesterolemia familiar. Evans, Katie D., "Low-Density Lipoprotein Apheresis in Patients with Se-vere Famllial Hypercbolesterolemla Refractory to, or Intolerant of, Lipid-Lovverfng Drug Tberapy: Preventing the Onset or Progression of Cardiovas-©üiar Disease" (2011). School of Physician Assistant Studies, artigo 268. Tais estudos utilizaram aférese de Hpoproteina de baixa densidade (LDL) pomo um assistente para drogas de redução de lipídíos, e a aférese é administrada uma vez a cada três seOtanaidas. Id em 10. No entanto, a redução «Os uiveis de LDL è tiDÍcamenteL«5ornpanhada pela redução de níveis de ;l|jppiFOteína de alta densidade (Hit) em graus variados. Id em 9, Tal efeito ppdesar Indesejável particutamriefilÉ: em pacientes passuíflte^ íllíiçifée e/ou baixos, Como discutido em Yokoyama, S. et af, Removal of Low Density L ipoprotein by Plasmapheresia in Famllial Hyperchoiesíerole-Ifiia", (1985). Aftheríoscbmsis volume 5, No. 6, páginas 613-622. A piasma» teí#»e terapêutica foi realizada «το pacientes utilizando filtros de membrana dolbrai oca ou adsorçâo seletiva de lípoproteínas de densidade muito baixa, para remover seletivamerrte LDL, Id. em S13. DetermirtQU-se que os separadores de plasma de filtro de membrana não são adequados para pacientes hyperchylomicronemic. Id em 618, Enquanto os nívetsíde LDL foram reduzidos, não houve mudança estatisticamente significa,tfta.:n©e níveis de HDL a recuperações ligeiras de HDI foram atribuídas à nova concentração de plasma. Id em 81S.

Um regime d© tratamento no qual a plesmaferese períódícavexí-Çjlridò. menores volumes de plasmaferese terapêufca^M itíriçâo mais curto e uma única perfuração de vee-qfc iDLrém pacientes possuindo níveis anormais de LDL eteü''.:aiiftetttev''Ce,,'il· tàftvde HDL em pacientes possuindo nivele anoimafe:^^ vel.:·' .SÉnfltkfcflas Caracteristigas, Selecionadas., Um' método de tratamento de pacientes sofrandotte desordens df)Ot)te'iÉlerol inclui a administração de um primeiro regime de tratamento CO'rrtip#endendcJ duas ou mais rodada» de plasmaferese para um paciente pOiiüindo níveis anormais de colesterol total, níveis anormais de LDL e/ou hf#í»:inomais de HDL quando medido» antes do tratamento,, O método rédtíK:d#:;;níveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL e aumenta os níveis de HDL em pacfentos;.:.|>ossulndo níveis anormais de HDL. A rodada subsequente de plasmaferese pode ser conduzida cerca de 2 a 14 dias após uma rodada anterior de plasmaferese. Por exemplo, uma primeira rodada ocorrendo no dia 1 pode ser seguida por uma segunda rodada no dia 4, a terceira rodada no dia 8 e a quarta rotada pode ser no dia:® A figura 1 ê um dispositivo para ser utilizado no método da presente invenção; A figura 2 é um diagrama ilustrando o processo de separação do sangire inteira; A figura 3 é um grafico iiusirando o eíeiio da píasmaíerese no coiesteroÍ total (mg/dL) em doadoras mulheres; A figura 4 é um gráfico ilustrando o efeito da plasmafenese no GGlesterol total (mg/dL) em doadores homens; A figura 5 é um gráfico ilustrando a mudança da linha de base, tanto estimada quanto observada, no colesterol total para doadoras mulheres:; A figura 6 é um gráfico ilustrando uma mudança da linha de base, tanto estimada quando observada, no colesterol total para doadores homens; A figura 7 ê um gráfico ilustrando a mudança no colesterol LDL com base no número de dias entre os tratamentos de plasmaferese para doadoras mulheres; Â figura 8 é um gráfico ilustrando a mudança no colesterol total com base no número de dias entre os tratamentos de plasmaferese para doadores homens; A figura 9 ê um gráfico comparando as estimativas de modelo GEE e observadas da mudança no colesterol LDL a partir da linha de base para doadoras mulheres; A figura 10 ê um gráfico comparando as estimativas de modelo GEE e observadas da mudança de colesterol LDL a partir da linha de base para doadores homens; A figura 11 è um gráfico ilustrando a mudança no colesterol HDL para doadoras mulheres com base no número de dias entre os tratamentos de plasmaferese; A figura 12 é um gráfico ilustrando a mudança no colesterol HDL com base no número de dias entre os tratamentos de plasmaferese para doadores homens; A figura 13 é um gráfico comparando as estimativas de modelo GEE e observadas da mudança no colesterol HDL a partir da linha de base para doadoras mulheres; A figura 14 é um gráfico comparando as estimativas de modelo GEE e observadas da mudança no colesterol HDL a partir da linha de base para doadores homens.

Descncão Detalhada Um dispositivo para remoção de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) do sangue inteiro é ilustrado na figura 2. O dispositivo pode compreender um alojamento (1), uma porta de entrada {3) para receber o sangue inteiro de um doador, meios para separar o plasma dos componentes celulares do sangue (2), e um dispositivo para retomar os componentes celulares do sangue para uma primeira porta de saída (4) de onde os componentes celulares cto sangue saíram do dispositivo e uma segunda porta de salda (5) de onde o plasma saiu do dispositivo. Preferivelmente, os ditos dispositivos para separação de plasma dos componentes celulares do sangue sào dispositivos de centrifugação (isso é, uma centrífuga). Mais preferivelmente, os ditos dispositivos de separação de plasma dos componentes celulares do sangue são dispositivos de filtragem (isso ê, um filtro tal como o utilizado na plasmaferese de filtragem dupla). O dispositivo da presente invenção pode ser utilizado em um método extracorporal para redução de colesterol como descrito aqui. A figura 1 é uma representação esquemática da separação extracorporal do plasma e das hemâcias do sangue inteiro. O sangue inteiro é contido em um recipiente para sangue (6) e é forçado através do dispositivo de separação (8) opcíonalmente por uma bomba (7). O plasma é então separado das hemâcias que saem do dispositivo através da porta de salda de plasma (9). As hemâcias são opcionalmente enviadas para o recipiente de sangue inteiro (6) e, opcionalmente, juntamente com uma solução salina (10) adicionadas após saírem do dispositivo como necessário.

Um método de tratamento de hipercolesterolemia e outras desordens de colesterol do sangue ê fornecido aqui. O método incluí a administração de um primeiro regime de tratamento compreendendo uma primeira rodada de plasmaferese para um paciente possuindo níveis anormais d© HDL β/ou LDL. Rodadas adicionais de plasmaferese seriam realizadas para se manter um nivel aperfeiçoado de LDL ou HDL. Plasmaferese pode ser reaiizada duas vezes ροτ semana, preferivelmente curri peiu menus 2 dias de intervalo entre as sessões e a plasmaferese menos frequente seria acei- tável até 10 días rÉtrÓbS tratamentos. CLplimefe fegime de tratáfttiftte^d# ser seguido por um/SégundD ou mais regimes de tratamento também compreendendo duas qd;:.íÉ3fe rodadas de piasmaferese como descrito aqui, O método pode ser utilizado para reduzir os níveis de LDL em pacientes possuindo nív®ls:iiridrtttais de l.DL e/ou pára níveis HDL aumentados eri pacientes possuindo níveis ce hdl anermaii. :..lte:dé;'csiii|áe de sangue íiite|!ò:;:fièrn plasma na preparação de uma compcffii^ifatlttaoêuSca. um dispositivo e/ou um sistema para o trai* lamento de déi#^ colesteroi, em que o plasma é separado das célu* lãsde sanguéd'rtólrt>::ji^r;.meio de piasmaferese, C$^XUlill^o aqui, "desordens de coiesteroi" denotam;:: dens nas quais os níveis de colesteroi total, LDL e HDL são anormais e incluem desordens tal como hipcrcofesteiüjMiniia, hipedipidema, dislrpidemia, e/ou qualquer outra desordem da qual os níveis anormais de colesteroi total,, 'LDL e/ou HDL são sintomas.

Como utilizado aqui, o termo "hípercoíesterolemia" denota uma desordem de colesteroi na quai os níveis de colesteroi no sangue são superiores ao norma! como definido peia Associação Cardíaca Americana.

Como utilizado aqui, o termo "hiperlipidemia" denota uma desordem do metabolismo de lipideos que resulta em níveis anormalmente altos de colesteroi. trigilcerldeoa, e lipoproteínas no sangue.

Como utilizado aqui, o termo "dísllpldemía" denota uma desor-dem na qual um paciente sofre de um aumento no nível de LDL e uma redução no nível de HDL, Como utilizado aqui, o termo ''alto colesteroi total" denota níveis de colesteroi total superiores a ou iguais a 240 miligramas por decilitro (mg/dL) como definido pela Associação Cardíaca Americana (AHA) e Instituto Nacional de Coração, Pulmão e Sangue (NHLBI).

Como utilizado aqui, o termo "colesteroi total limítrofe" denota um nível de colesteroi total variando de cerca de 200 mg/dL a cerca de 239 mg/ríl ίχΜτηο rlftfmiHo nela ÂJLnnciaçãn C.árdíaaa Amfirtfiarua Como utilizado aqui, o termo "piasmaferese de baixo volume" denota os tratamentos de plasmaferese envolvendo volumes de sangue de cética de 1000 ml, preferivelmente 800 rrtL ou menos.

Como utilizado aqui, o termo "níveis anormais de LDL'1 denota níveis de LDL que são altos (isso é, superiores a cerca de 160 mg/dL como definido pela Associação Cardíaca Americana) ou maior do que o desejado (isso é, variando de cerca de 130 a cerca de 150 mg/dL como definido pela Associação Cardíaca Americana).

Como utilizado aqui, o termo "níveis anormais de HDL" denota os níveis de HDL que são baixos (isso é, inferiores a 40 mg/dL para homens ou inferiores a cerca de 50 mg/dL como definido pela Associação Cardíaca Americana) ou limítrofe (isso é, cerca de 40 mg/dL a cerca de 60 mg/dL para homens ou cerca de 50 mg/dL a cerca de 60 mg/dL para mulheres).

Em uma modalidade preferida, o método de tratamento de desordens de cotesterot inclui a administração de um primeiro regime de tratamento compreendendo duas ou mais rodadas de plasmaferese a um paciente possuindo níveis anormais de LDL e/ou niveis anormais de HDL antes do primeiro regime de tratamento. Preferivelmente, o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo niveis de LDL anormais e aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo niveis de HDL ..arwfmaia. caidiiai:eüÉ«HBquente do primeiro regime ;-dte depois de uma rodada anteri- or do primeiro regime de tratamento. AÍ^piiiiiamente. as rodadas subsequentes do primeiro regime de ti^irwntoi^ftp/r.conduzidas duas vezes por semana, com preferivelmente peto menoPiÊtofas entre as doações, O método também pode incluir regimes de tratamento adicionais, cada um compreendendo duas ou mais rodadas de plasmaferese espaçadas por cerca de 2 a cerca de 14 dias, (por exemplo, cerca de 2 a cerca da 10 dias, cerca de 4 a cerca de 8 dias, ou cerca de 5 a cerca de 7 dias). Os regimes de tratamento adicionais podam começar a qualquer momento·.

Ern uma muda lidada, u niúíOuO Íaínuém püdê incluir ã üünibiim- ção com terapia faimacológica regular com estalinas para o paciente, antes, durante e/ou depois do primeiro regime de tratamento em uma quantidade suficiente para manter e/ou reduzir os níveis de colesterol total e/ou LDL. Eslalinas adequadas incluem estalinas tal como LIPITOR® fabricado por Pfizer, Inc.

Preferivelmente, cada rodada de primeiro regime e/ou regimes de tratamento subsequentes compreende uma plasmaferese de baixo volume onde menos de cerca de 1000 mL de sangue sfio tratados (por exemplo, menos de cerca de 800 ml, ou menos do que cerca de 600 mL).

Preferivelmente, os primeiro regime e/ou regimes de tratamento subsequentes reduzem os níveis de LDL nos pacientes possuindo níveis de LDL anormais antes do primeiro regime de tratamento por pelo menos cerca de 5 mg/dL a cerca de 45 mg/dL, (por exemplo, cerca de 10 mg/dl a cerca de 35 mg/dL, cerca de 15 mg/dl a cerca de 13 mg/dL, ou cerca de 20 mg/dL a cerca de 25 mg/dl).

Também preferivelmente, o primeiro regime e/ou os regimes de tratamento subsequentes aumentam os níveis de HDL em pacientes possuindo níveis HDL anormais antes do primeiro regime de tratamento por cerca de 1 mg/dL a cerca de 5 mg/dL ou cerca de 2 mg/dl a cerca de 4 mg/dL.

Na modalidade preferida, cada regime de tratamento dura cerca de 2 semanas (por exemplo, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca d© 8 semanas, pelo menos cerca de 10 semanas, pelo menos oerca de 12 semanas, pelo menos cerca de 14 semanas, pelo menos cerca de 16 semanas, pelo menos cerca de 18 semanas, pelo menos cerca de 20 semanas, pelo menos cerca de 22 semanas ou mais).

Também preferivelmente, o método pode incluir a personalização do primeiro regime de tratamento e/ou regimes de tratamento subsequentes com base nos níveis de colesterol total, LDL e/ou HDL do paciente. Dessa forma, os regimes de tratamento podem ser ajustados para variar o tempo entre as rodadas, tempo entre os regimes de tratamento, uso de esta-iinas, adição de dieta ou exercício, tipo de piasrnaíerese, volumes de píastns-ferese e outras variáveis dependendo do paciente, de como o paciente rea- ge β/ou ajusta ao tratamento e similares. Ademais, cada regime de tratamento pode ctórtánpélo mesmo período ou por períodos diferentes de tempo em comparação com o primeiro regime de tratamento.

Inesperadamente, descobriu-se que o método descrito aqui utili-zando plasmaferese de baixo volume e incluindo duas ou mais rodadas dè plasmaferese com cerca de 2 a cerca de 14 dias entres as sessões reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL e aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo niveis anormais de HDL. Esses resultados inesperados são detalhados abaixo, e os resultados também servem como evidencia que a plasmaferese não impõem um risco á segurança, apenas reduz os níveis de LDL de pacientes com níveis anormais de LDL, apenas eleva os níveis de HDL de pacientes possuindo níveis anormais de HDL e mostra que esses efeitos só são encontrados quando a plasmaferese ó periódica ao invés de um evento singular.

Para se avaliar os efeitos da plasmaferese nos niveis de coleste-roi do sangue dos doadores de plasma, um estudo foi conduzido em uma variedade de pacientes possuindo níveis anormais e normais de colesterol. O estudo foi realizado em nove centros de coleta nos Estados Unidos e os doadores foram estudados por 16 semanas. O protocolo especificou que os participantes doaram pelo menos uma vez por semana durante o período de 16 semanas. Sob as linhas mestras dos Estados Unidos, as doações podem ser feita® até 32 vezes durante um período de 16 sernanas. no entanto, os padrões de doação variaram de modo a se estudar o efeito de diferentes períodos de tempo entre as doações para pacientes possuindo niveis de colesterol total, LDL e HDL anormais e normais Inicialmente, amostras de sangue sem jejum foram coletadas antes de cada doação e cada amostra foi analisada para determinar o nível de colesterol total, HDL e LDL. Os doadores também preencheram um questionário curto sobre fatores do estilo de vida que afetam os niveis de colesterol e se ou não os meemos iniciaram um tratamento de redução de lipídios. O estudo incluía 663 doadór©$vnpinpndo 9.153 doações durante q. curso do estudo. Todos os particíparrtae;;tte;:áetudo foram doadores de prt-ímka vez ou doadores anteriores doado pelos último® seis ,rneses antes do inicio do estudo. O estudo incluiu tanto doado» homens quanto mulheres variando na faixa etária de 13 a 69 anos de idade, que qualificaram como doadores de plasma. A tabela 1 lista o número d© doado» por sexo, raça, idade e peso e percentual de cada grupo do total Tabela .1 _________________________________________ A T>iKnle> O SinefMk νι «Ίδ /«nlâielAml frtlel víEyj-aI A& 1 ΓΜ a «f. i wwviu tm. ituatiu v MiTUt mw:'wwiw»#iwi vi iww.i) iiitwi. %(«« *.wh* w «n vel de HD/AMRL e as doações de estudos dos doadores envolvidos no estudo.

Tabela 2í.............. ........................_...... .O número total d· dce^ôee foi investigado como uma variável relevante durante o estudo.

Acredita-se que uma afiàlise limitada ã consideração da mudança geral para a população do estudo completo pode não perceber as mudanças intermediárias resultando de variáveis especificas tal como número de observações, dias entres as doações, níveis básicos de colesterol e outros. Dessa forma, um modelo estatístico foi necessário no qual (a) a informação de indivíduos a suas doações foi utilizada; a (b) controlada para contribuições desiguais da cada pessoa; (c) permitida para estimativa de contribuição independente ite úuuu viairiávéi, « (u) COTfipeiibáuã pata medição repetida entre sujeitos ás numero diferente ded;t»ervaçôes.

Um modelo de regressão d· medições repetidas de múltiplas variáveis utilizando a abordagem de Equação de Estimativa Geral (GEE) foi utilizado para analisar os dados. Utilizando-se a abordagem GEE. o conjunto de dados foi utilizado par construir um modelo para estimar o efeito de pias-mafèrese nos rslveis de coiesterol em doadores com niveis de oolesterol de linha base variáveis. Esse modelo leva em consideração que m medições de coiesterol para uma determinada pessoal devem ser similares e compensa o número variável de visitas de acompanhamento. Ademais, O modelo permite a análise de medições realizadas em diferentes intervalos 'de tempo dentro e entre doadores. Esse modelo foi interpretado de forma similar a uma modelo de regressão de múltiplas variáveis e permitido par» o teste do efeito de cada variável independente enquanto controla os efeitos de outras variáveta,· As;Vàíttte|S em pctehctel:de interesse incluem sexo, idade, peso, raça, coiesterol total de linha de base, LDL e HDL tempo entre as doações, número de doações, e mudanças de estilo de vida, tal como dieta e exerci-fíei, Todas as variáveis de interesse foram avaliadas utilizando-se o modelo para oeterminar qual variável tinha efeitos significativos. O modelo final empregou o nível de cotesteroi de linha base (3 grupos), dias entre as doações (3 grupos), e sexo (2 grupos), o que resultou em 18 combinações diferentes (3x3x2), Foi determinado que a idade, raça, peso do doador e número de doações anteriores apresentava pouco efeito na mudança do coiesterol. A-demais, respostas ao questionário sobre estilo de vida não mostraram um efeito independente na mudança de coiesterol. A validade do modelo foi verificada pela comparação dos resultados estimados do modelo GEE com os observados de fato no conjunto de dados. O efeito da plasmaferese nos níveis de coiesterol total em doadores mulheres e homens foi ilustrado nas figuras 3 e 4. Como ilustrado na figura 3, as doadoras mulheres possuindo níveis de coiesterol anormais so-fmram uma r^u0o no cnlestero· total variando de de 5 mg/dL a cerca de 50 mg/dL durante o curso do estudo. Doadoras mulheres sofrendo pias- maferese com 2 a 4 dias de intervalo entre as sessões e possuindo níveis de colesterol total anormais sofreram a maior redução, variando de cerca de 20 mg/dt a cerca de 50 mg/dl. enquanto as que se submeteram a plasmafere-se com 5 a 9 dias de intervalo entre as sessões sofreram reduções de cerca de 10 mg/dl a cerca de 35 mg/dl e as que se submeteram ã plasmaferase depois de 10 ou mais dias a contar a plasmaferase anterior sofreram uma redução de cerca de 5 mg/dl a cerca de 25 mg/dl.

Como ilustrado na figura 4, os doadores homens possuindo níveis de colesterol anormais sofreram uma redução no colesterol total variando de cerca de 1 mg/dL a 35 mg/dl durante o curso do estudo. Doadores homens sofrendo de plasmaferase depois de 2 a 4 dias a partir da sessão de plasmaferase anterior e possuindo uiveis de colesterol total anormais sofreram a Mario redução, variando de cerca de 20 mg/dl a cerca de 35 mg/dl, enquanto os que se submeteram a plasmaferase com 5 a 9 dias de intervalo entre as sessões sofrem reduções de cerca de 8 rmg/dL a cerca de 15 mg/dL e os que se submeteram a plasmaferase depois de 10 ou mais dias a partir da última sessão de plasmaferase observaram uma redução de cerca de 1 mg/dl a cerca de 20 mg/dL.

As figuras 5 e 8 ilustram a mudança da linha de base no colesterol total e comparam as observações do estudo com as estimativas do Modelo GEE. Como ilustrado na figura 5, as mulheres possuindo altos níveis de colesterol total (isso é, superior a 240 mg/dL) sofreram reduções ligeiramente menores do que foi estimado enquanto as mulheres possuindo niveis de colesterol total limítrofe (isso é, cerca de 200 mg/dl a cerca de 230 mg/dl) sofreram reduções ligeiramente maiores do que o estimado pelo modelo GEE.

Como ilustrado na figura 6, homens possuindo altos níveis de colesterol total (isso é, superior a 240 mg/dl) sofreram reduções ligeiramente menores do que o que foi estimado para todos os períodos exceto quando um intervalo superior a 10 dias passou entre as rodadas. Os homens possuindo níveis de coiesieroi foíai iimííroíe (isso ê, em tomo ue 200 my/uL a twi-ca de 239 mg/dL) sofreram redução de níveis de colesterol que foram subs- tancíalmente iguais âs estimadas pelo modelo GEE exceto quando mais de 10 dias se passaram entre rodadas de piasmaferese. Nesse caso, as redu-ções observadas foram ligeiramente maiores do que o estimado.

As figuras 7 e 8 ilustram o efeito da piasmaferese nos nfveis de LDL em doadores homens e doadores mulheres.

Como ilustrado na figura 7, as doadoras mulheres possuindo níveis de LDL anormais sofreram uma redução nos níveis de LDL variando de cerca de 5 mg/dL a cerca de 40 mg/dL durante o curso do estudo. As doadoras mulheres que se submeteram a piasmaferese depois de 2 a 4 dias a partir da última piasmaferese e possuindo nfveis normais de LDL sofreram reduções variando de cerca de 15 mg/dL a cerca da 40 mg/dL, enquanto as que se submeteram a piasmaferese depois de 5 a 9 dias a partir da última piasmaferese sofreram reduções de cerca de 10 mg/dL a cerca de 25 mg/dL e as que se submeteram a piasmaferese depois de 10 ou mais dias a partir da última piasmaferese observaram uma redução de cerca de 5 mg/dL a cerca de 30 mg/dL. Deve-se notar que os pacientes possuindo os maiores níveis de LDL (isso é. superior a cerca de 160 mg/dL) sofreram perdas maiores quando os tratamentos foram espaçados por cerca de 2 a 4 dias ou mais do que cerca de 10 dias com relação aos pacientes nos quais as rodadas foram espaçadas por cerca de 5 a 9 dias.

Gomo ilustrado na figura S, os doadores homens possuindo níveis anormais de LDL (isso é, 130 mg/dL e acima) sofrerem uma redução nos níveis de LDL variando de oerca de 0 mg/dL a cerca de 35 mg/dL através do curso do estudo. Os doadores homens que se submeteram a piasmaferese 2 a 4 dias a partir da última plasmafereseas possuindoníveis anor-ma s de LOL sofreram reduções variando de cerca de 15 mg/dL a cerca de 40 mg/dL, enquanto os que se submeteram a piasmaferese depois de 5 a 9 dias a partir da última piasmaferese sofreram reduções de cerca de 10 mg/dL a cerca de 25 mg/dL, e os que se submeteram a piasmaferese depois de 10 ou mais dias a partir da última piasmaferese observaram uma redução de cerca oe 0 mg/dL a cerca de 20 mg/dL. Deve-se notar que os pacientes homens possuindo os maiores nfveis de LDL (isso é, superiores a cerca de 160 mg/dL) sofreram as maiores perdas quando os tratamentos foram a 2 a 4 dias após a plasmaferese anterior ou maior do que i|3 dias depôs da pismaferese jr^rtor do que os pacientes cuias rodadas foram espaçadas por perca de 5 a 9 dias. No entanto, pacientes homens possuindo níveis LDL limítrofes variando de cerca de 130 mg/dL a oerca de ISO mg/dL sofreram tâna reduçãoIrrisória nos níveis de LDL quando as rodadas de plasmaferese foram espaçadas.por mais de 10 dias.

As figuras 9 e 10 ilustram a mudança da linha de base nos níveis de LDL e comparam as observações de estudo com as estimativas de Modelo GEE. Como ilustrado na figura 9, as mulheres .possuindo níveis de LDL altos (isso é, superiores a 160 mg/dL) sofreram reduções que foram inferiores ás que foram estimadas. As mulheres possuindo níveis de coiesterol total limítrofes (isso é, cerca de 130 mg/dL a cerca de 159 mg/dL) sofreram reduções inferiores às estimadas pelo modelo GEE exceto quando mais de 10 dias se passaram entre as rodadas de plasmaferese.

Como ilustrado na figura 10, os homens possuindo níveis de oo-•:lesteTOl,''tolil''-altos (isso é, superiores a 160 mg/dL) sofreram reduções que '':fwae'1i|eirftmente menows do que as que foram estimadas para todos os periddds «K»eto quando mais de 10 dia& se passaram entre as rodadas. Os homens possumdo níveis de coiesterol total limítrofes (isso é, oerca de 130 mg/dL a cerca de 158 mg/dL) sofreram reduções no nível de coiesterol que foram substancial mente iguais ás estimadas pelo modelo GEE exceto quando mais cfe 10 dias se passaram entre as rodadas de plasmaferese, Como ilustrado, os doadores de piasmaferese homens e mulheres, que apresentavam níveis dè coiesterol total altos, ou superiores à linha de base desejável (isso é, superiores a cerca de 200 mg/dL) e níveis de LDL {isso è, superiores a 130 mg/dL) obtiveram uma redução estimada, estatisticamente significativa no cnlestoffpf quando ^^Wdtaterese foi conduzida depois de 2 a 4 dias a partir da anterior. Essa mudança prevista foi maior nas doadoras mulheres. A redução prevista no coiesterol total e nos níveis de LDL foi menor rtos doadores com intervalos maiores entre as doações, o que sugere que nib existe um efeito de longo termo após a descorrtinuaçâo da doação d^ptema, Ademais, os doadores eom um nível de eoleejto!;:tci1aly de Snha de base aceitável (isso é, inferior a cerca de 200 mg/dl) e : rior a cerca de 130 mg/dl) apresentaram uma mudança estimada muito pequena ou uma mudança qife niõ foi estatisticamente significativa. Adicionalmente, o modelo GEE estimou resultados paralelos aos resultados obser-vados do estudo.

As figuras 11 e 12 ilustram o efeito da plasmaferese nos nfveis de HDLem doadores homens edoadoras mulheres.

Gomo ilustrado na figura 11, as doadores mulheres possuindo níveis de HDL limítrofes (isso è, nfveis de cerca de 50 mg/dL a cerca de 60 mg/dL) sofreram uma redução nos nfveis de HDL variando de cerca de 0 mg/dL a cerca de 5 mg/dL durante o curso do estudo. Essas doadoras possuindo níveis de HDL baixos (isso é, inferiores a 50 mg/dL) sofreram ganhos de HDL de cerca de 2 mg/dL® cerca de 4 mg/dL quando os tratamentos foram feitos de 5 a 9 dias depois da última plasmaferese ou mais de 10 dias a partir da plasmaferese anterior. Ademais, quaisquer perdas observadas em pacientes possuindo níveis de HDL normais (isso é, superiores a cerca de 60 mg/dl) foram tais qi» ,«. pacientes ainda mantiveram níveis de HDL normais apòs o tratamento.

Como ilustrado na figura 12, os doadores homens possuindo níveis HDL anormais sofreram uma redução nos nfveis de HDL variando de cerca de Q mg/dL a cerca de 4 mg/dL durante o curso do estudo, e os que possuiram níveis de HDL baixos (isso ô, menos de cerca de 40 mg/dL) ou níveis de HDL limítrofes (isso é, cerca cte 40 a cerca de 60 mg/dL) sofreram ganhos no HDL de cerca de 1 mg/dL a cerca de 5 mg/dL. Ademais, quaisquer perdas observadas nos pacientes possuindo niveis anormais de HDL (isso é, superiores a cerca de 60 mg/dL) foram tais que os pacientes ainda mantiveram os nfveis de HDL normais depois do tratamento.

As figuras 13 e 14 ilustram a mudança da tinha de base nos níveis de HDL e comparam as observações do estudo com as estimativas de Modelo GEE. Como ilustrado os resultados estimados do modelo GEE são quase paralelos aos resultados observados do estudo.

Os doadores com HDL d® linha de base baixa (isso é, mulheres possuindo linhas de base de menos de 50 mg/dL e homens possuindo linhas de base de menos de 40 mgWL) apresentaram um aumento estimado estatisticamente sigriijiB^^ A mudança previste foi maior .com maiores intervalos entre as doações. Ademais, os doadores com níveis de HDLquase idífeteeitapresèrtaram uma redução estimada estatisticamente significativa nos níveis de HDL Essa mudança prevista foi menor com menores intervalos entre as doações, O monitoramento de doador de rotina inclui: pressão sanguínea, ptise,temperatura»di peso e monitoramento de quaisquer mudanças, hematócritos, proteína total, e teste por doenças infecciosas. Os resultados do estudo indicam que não houve qualquer correlação direta com o número total de doações e o número de prorrogações para um determinado indivfduo.

Sintomas adversos foram reportados apenas em 0,15% das doações. Apenas 14 doadores sofreram quaisquer efeitos adversos. Nenhum sintoma severo ou efeito adverso foi reportado, sugerindo, dessa forma, que o tratamento descrito aqui é seguro para o tratamento de desordens de co-lestaro! no sangue.

Os resultados desse estudo sugerem que o processo de plasma-ferese afeta os níveis de cotesterol nos dias após a plasmaferese. A magnitude do efeito observado depende dos niveis de cotesterol de linha de base e o tempo entre as doações . A recuperação dos niveis de cotesterol na direção da linha de base em doadores com longos intervalos entre as doações sugere que não existem efeitos de longo termo após a descontinuação da doação de plasma Dessa forma, o método descrito aqui é destinado ao uso terapêutico de longo termo β/ou intermitente no tratamento de pacientes sofrendo de várias desordens de cotesterol.

Nessa especificação, o termo "cerca de" é frequentemente utilizado com rciaçSe a valores numéricos para radicar que a precisão matemática de tais valores não é pretendida. De acordo, é pretendido que onde "o^ ir i uaiteado com um valor numérico, uma tolerância de mais ou •menos 10% seja contemplada para esse valor numérico.

Enquanto o acima exposto descreve em detalhes um método de tratamento de desordem» de coíesterol com referência a uma modalidade especifica, será aparente aos versados na técnica que várias mudanças e modificações e equivalêndas ao método podem ser empregadas, que não devem se distanciar materiatmente do espírito e escopo da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (36)

1. Uso de células de sangue inteiro sem plasma, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica, um dispositivo e/ou um sistema para o tratamento de desordens de colesterol, em que o plasma é separado das células de sangue inteiro por meio de plasmafere- S8.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento das desordens de colesterol compreende um primeiro regime de tratamento compreendendo duas ou mais rodadas de plasmafere-se para um paciente possuindo de colesterol total anormal, níveis anormais de LDL e/ou níveis anormais de HDL, quando medidos antes do tratamento, onde o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL e/ou aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo níveis anormais de HDL, em que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento mantêm o novo nível de colesterol total inferior, o novo nível de LDL inferior e/ou o novo nível de HDL superior.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento é conduzida de 2 a 4 dias após a rodada anterior.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento é conduzida de 5 a 9 dias após a rodada anterior.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento é conduzida de 10 a 14 dias após a rodada anterior.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento de desordens de colesterol ainda compreende uma etapa de administração de pelo menos uma estatina ao paciente antes, durante e/ou depois do primeiro regime de tratamento.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica, o dispositivo e/ou o sistema compreende adiciQíialmente(m) uma solução salina,

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada rodada do primeiro regime de tratamento compreende plasma-ferese de baixo volume onde menos de 1.000 mL de sangue é tratado.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL antes do primeiro regime de tratamento porS mgftlL a 45 mg/dL,

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento reduz os niveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL antes do primeiro regime de tratamento por 10 mg/di a 35 mg/dL.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo niveis anormais de HDL antes do primeiro regime de tratamento por 1 mg/dL a 5 mg/dL.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento aumenta os níveis de HDL em pacemes possuindo niveis anormais de HDL antes do primeira regime de tratamento por 2 mg/dL a 4 mg/dL.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o.·'·.·· prtflWrtw de tratamento dura pelo menos 2 semanas ou mais,

14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento de desordens de coiesterol ainda compreende plasmaferese repetida para manter os niveis mais baixos de coiesterol total e de LDL e/ou níveis mate altos de HDL.

15. Uso de acordo com a reivindicação 1. caracterizado peto fato de que o método de tratamento de desordens de coiesterol aidna compreende a etapa de personalização do primeiro regime de tratamento com base nos niveis de coiesterol total, LDL e/ou HDL do paciente.

16. Dispositivo para ser utilizado em um método de tratamento de desordens de coiesterol. caracterizado pelo fato de que compreende um alojamento, uma porta de entrada para recebimento do sangue inteiro a partir de um doador, meios para separar o plasma a partir de componentes celulares do sangue inteiro, e meios para retomar os componentes celulares do sangue inteiro para o doador, em que o método de tratamento de desordens de coiesterol compreende um primeiro regime de tratamento compreendendo duas ou mais rodadas de plasmaferese par* um paciente possuindo coiesterol total anormal, níveis anormais de LDL e/ou níveis anormais HDL quando medido* antes do tratamento, em que o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo nf«li;;a'ltormMiã::'de LDL β/ou aumenta os níveis de HDL em pacientes pose«iiàdd;:':'nlWi:;:ánor‘·· mato de HDL, em que cada rodada subsequente do prímeito::r^lifiiè'$É>t^ tamento mantém o novo nível de coiesterol total inferior, o n<jftóíbl^t;|l|iÍD4i inferior β/ou o novo nível de HDL superior,

17, Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado peto fato de que os meios de separação de plasma dos componentes oalula-res do sangue Inteiro são uma centrifuga,

18, Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado :peto:fftode que os meios deiieparação de plasma dos componentes celulares do sangue inteiro compreendem um filtro,

19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que os meios de retomar os componentes celulares do sangue inteiro para o doador compreendem um cateter.

20. Sistema para o tratamento de desordens de coiesterol, caracterizado pelo fato de que compreende: uma composição compreendendo células de sangue inteiro sem plasma, em qt» o pí««me ê separado das células de sangue inteiro por plasmaferese; e, um dispositivo conto definido em qualquer uma das reivindicações de 16 a 19, em que o método és tratamento de desordens de coiesterol compreende um primeiro regime de tratamento compreendendo duas ou mais rodadas de plasmaferese para um paciente possuindo coiesterol total anormal, níveis anormais de LDL e/ou níveis anormais de HDL quando medidos antes do tratamento, em que o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo nivele anormais de LDL efauaumen-ta os níveis de HDL em pacientes possuindo niveis anormais de HDL, em que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento mantém o novo nível de coteeterol total inferior» o novo nfvel de LDL inferior e/ou o novo nível de HDL, superior,

21. Sistema de acordo com a ««indicação 20,. caracterizado peta fato de que cada rodada subsequente do primeiro regirrie de tratamento é conduzida de 2 a 4 dias apôs a rodada anterior.

22. Sistema de acordo com a reivindicação· 2Ê»· caracterizado pelo feto de que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento é conduzida de 5 a 9 dias apôs a rodada anterior.

23. Sistema de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo feto de que cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento é conduzida de 10 a 14 dias após a rodada anterior»

24. Sistema de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição de células de sangue inteiro compreende pelo menos uma estatina.

25. Sistema de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo feto de que a composição de célula de sangue inteira ainda compreende umasoiução salina.

26. Sistema de acordo com a reivindicação 20. caracterizado peto fato de que cada rodada do primeiro regime de tratamento compreende plasmaferese de baixo volume onde menos de 1000 mL de sangue ê tratado.

27. Sistema de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo feto de que o primeiro regime de tratamento reduz os niveis de LDL em pacientes possuindo niveis anormais de LDL antes do primeiro regime de tratamento por 5 mg/dL a 45 mg/dL.

28. Sistema de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento reduzr os níveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL antes do primeiro regime de tratamento por 10 mg/dU a M rr^iL

29. SistemadéapMdOeooin a reivindicação 20, caracterizado peto fato de que o primeiro regime de tratamento aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo níveis anormais de HDL antes do primeiro regime de tratamento por 1 mg/dl a 5 mg/dL,

30. Sistema de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo níveis anormais de HDL antes do primeiro regime de tratamento por 2 mg/dt a 4 mg/dL

31. Sistema de acordo com a reivindicação 20. caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de tratamento durar por pelo menos 2 semanas ou mais.

32. Sistema de acordo cem a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento de desordens de coiesterol ainda compreende plasmaferese repetida para manutenção doe níveis de coiesterol total mais baixos e/ou os níveis de HDL mais altos.

33. Sistema de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o método de tratamento de desordens de coiesterol aind compreende a etapa de personalização do primeiro regime de tratamento com base nos níveis de coiesterol total, LDL e/ou HDL do paciente.

34. Células de sangue inteiro sem plasma, caracterizadas peto feto dé serem utilizadas em um método de tratamento de desordens de coiesterol,, em que o plasma é separado das células de sangue inteiro por plasmaferese; e o método de tratamento de desordens de coiesterol compreende um primeiro regime de tratamento compreendendo duas ou mais rodadas de plasmaferese para um paciente possuindo coiesterol total anormal, niveis anormais de LDL e/ou níveis anormais de HDL quando medidos antes do tratamento em que o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em padentes possuindo niveis anormais de LDL e/ou aumenta pi niveis de HDL em pacientes possuindo níveis anormais de HDL, onde cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento mantém o novo nfvel de colesterol total inferior, o novo nível de LDL inferior tgtou o novo nível de HDL superior.

35. Células de sangue inteire sem plasma, caracterizadas pelo fato de serem utilizadas como princípio ativo em um método de tratamento de desordens de colesterol; em que o plasma é separado das células de sangue inteiro por plasmaferese; e o método de tratamento de desordens de colesterol compreende um primeiro regime de tratamento compreendendo duas ou mais rodadas de plasmaferese para um paciente possuindo colesterol total anormal, níveis anormais de LDL e/ou níveis anormais de HDL quando medidos antes do tratamento, onde o primeiro regime de tratamento reduz os níveis de LDL em pacientes possuindo níveis anormais de LDL β/ou aumenta os níveis de HDL em pacientes possuindo níveis anormais de HDL, onde cada rodada subsequente do primeiro regime de tratamento mantém o novo nível de colesterol total inferior, o novo nível de LDL inferior e/ou o novo nível de HDL superior.

36. Invenção, em qualquer uma de suas modalidades ou qual· quer categoria de reivindicação aplicável, por exemplo, produto, processo ou uso englobado pela presente matéria inicialmente descrita, ou ilustrada no presente pedido de patente.