TWI831851B - 用於治療輕度及中度阿茲海默氏症的組合物 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本發明係關於一種包含濃度在5%(w/v)與25%(w/v)之間的人類白蛋白的組合物用於藉由低容量血漿置換(LVPE)來治療輕度及中度阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease；AD)。
Description
本發明係關於醫學領域，特定言之，係關於低容量血漿置換用於治療早期及中期階段的阿茲海默氏症之用途。
阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease；AD)為成年人中之癡呆之最常見起因。存在磷酸化tau蛋白沉澱物之細胞內神經原纖維纏結(intracellular neurofibrillary tangle；NFT)以及由澱粉樣β肽(Aβ)之細胞外聚集形成之澱粉樣蛋白斑塊為AD病理學之標誌。儘管懷疑NFT及澱粉樣蛋白沉澱物會引起AD腦中之細胞死亡，但尚未完全闡明該病理學之最初生物學觸發物。已廣泛研究澱粉樣蛋白級聯假設以解釋在AD中觀測到的發病機制。其成為尋求具有疾病改善性質之藥劑之許多藥物研究計劃之目標。該假設提出腦部中澱粉樣蛋白斑塊之產生及沉澱促進AD發病機制。
大量Aβ以多種方式對細胞具有神經毒性，包括細胞凋亡活化及與自由基產生相關聯之氧化應力之誘導，其引起氧化新陳代謝作用改變。引起腦部中Aβ肽積聚之病理學新陳代謝作用係在澱粉樣蛋白前驅體蛋白(amyloid precursor protein；APP)中起始，該澱粉樣蛋白前驅體蛋白由若干種不同的蛋白酶(分泌酶)根據組成性非澱粉樣變性路徑或病原性澱粉樣變性路徑來處理。在澱粉樣變性路徑中，APP由β-分泌酶分解以釋放可溶性N端片段(sAPP-β)及膜結合之C端片段(C99)，該C端片段又由γ-分泌酶分解以產生可溶性澱粉樣蛋白前驅物蛋白細胞內結構域(amyloid precursor protein intracellular domain；AICD)及異代不溶性Aβ肽，其中Aβ1-40
及Aβ1-42
為最常見的。Aβ之疏水性有助於腦部中形成澱粉樣蛋白斑塊，尤其Aβ1-42
，因為其與Aβ1-40
相比可溶性較低且毒性更高。相反，在非澱粉樣變性路徑中，APP由Aβ序列內之α-分泌酶組成性分解；因此，阻止形成澱粉樣變性Aβ。
僅存在批准用於治療AD之症狀治療，包括膽鹼酯酶抑制劑及N-甲基-d-天冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑。當前研究用於防止澱粉樣蛋白沉澱物積聚或減少現有斑塊之療法以用於治療AD，且正在或已經測試澱粉樣變性路徑之若干分子目標。由此，用調節頂部上游APP產生之因子進行之干擾可影響APP之細胞內含量且因此降低總Aβ含量。
類似地，抑制或調節涉及神經毒性Aβ產生之主要參與者(諸如β-分泌酶及γ-分泌酶)似乎為針對AD之重要治療目標。或者，靶向腦部組織中之澱粉樣蛋白沉澱物的下游策略可抑制Aβ聚集體或使已經形成的斑塊裂解。最終，使用被動及活性免疫療法(分別為直接使用抗Aβ單株抗體，及經由用Aβ肽片段進行疫苗接種來刺激免疫系統)清除Aβ。
不幸的是，用小分子藥物療法及免疫療法減少腦部Aβ之臨床試驗未展示效力。持續失敗使得研究者研發新的用於AD之治療策略，其旨在藉由改變穿過血腦障壁之Aβ之運輸來減少Aβ積聚。
因此，仍需要AD之有效治療。本發明者進行一項臨床試驗，其涉及來自41個地區(19個在西班牙且22個在美國)之研究中心之496名患有輕度至中度AD之患者，其中患者藉由治療性血漿置換及低容量血漿置換(low volume plasma exchange；LVPE)接受不同劑量之白蛋白，視情況與靜脈內免疫球蛋白(intravenous immunogliobulin；IVIG)組合，且意外發現在患有輕度及中度AD之患者中，認知分數之自基線之變化得到改善，如藉由阿茲海默氏症認知評估量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale in cognition)(ADAS-Cog量表)(Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease.Am J Psychiatry.
1984;141:1356-64)及阿茲海默氏症合作研究-日常生活活動(Alzheimer Disease Cooperation Studies-Activities of Daily Living)(ADCS-ADL清單)(Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M等人, An Inventory to Assess Activities of Daily Living for Clinical Trials in Alzheimer's Disease.Alzheimer Dis Assoc Disord.
1997;11:33-9)所量測。意外的是，該改善在中度AD患者中增強。LVPE之治療方案需要與傳統治療性血漿置換相比更小的容量、更短的持續時間以及單次靜脈穿刺，從而降低患者之不適感及減少治療之副作用。
為了幫助理解，下文參考作為實例呈現之圖式及說明性而非限制性實例來更詳細地描述本發明。
在第一態樣中，本發明係關於濃度在5%(w/v)與25%(w/v)之間的人類白蛋白之用途，其係用於藉由低容量血漿置換(LVPE)來治療輕度及中度阿茲海默氏症(AD)。
如本文中使用，術語「低容量血漿置換」係指涉及600 mL-900 mL之間的血容量的血漿置換治療。
如本文中使用，術語「輕度AD」係指在基線訪問時簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examination；MMSE)分數為22至26之個體(Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-mental state, A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.J Psychiatr Res.
1975;12:189-98)。
如本文中使用，術語「中度AD」係指在基線訪問時MMSE分數為18至21之個體。
在一個實施例中，本發明之治療額外包含投與靜脈內免疫球蛋白(IGIV)。較佳使用10 g與20 g之間的免疫球蛋白進行某一回合之LVPE，但從不與白蛋白同時投與。
根據特定實施例，每一回合LVPE涉及使用單次靜脈穿刺進行之自動血漿置換。可根據本發明使用此項技術中已知的任何體外血漿置換裝置。舉例而言，該裝置可包括接收來自患者之全血之入口、用於分離血漿與血液之細胞組分之構件及用於使血液之細胞組分經由入口返回之構件(血液細胞組分自入口離開裝置)、以及出口，其中血漿自出口離開裝置。較佳地，用於分離血漿與血液之細胞組分之構件為離心構件(亦即，離心機)。更佳地，用於分離血漿與血液之細胞組分之構件為過濾構件(即，過濾器，諸如用於雙重過濾血漿置換之過濾器)。
根據特定實施例，治療方案包含向患者投與三回合或更多回合LVPE、四回合或更多回合LVPE、五回合或更多回合LVPE、六回合或更多回合LVPE、七回合或更多回合LVPE、八回合或更多回合LVPE、九回合或更多回合LVPE，或十回合或更多回合LVPE、十一回合或更多回合LVPE或十二回合或更多回合LVPE。
在另一特定實施例中，在LVPE治療方案之前，可預先進行若干回合習知治療性血漿置換(TPE)。較佳地，可以每週1次TPE之頻率，更佳地，至少在6週期間進行該TPE方案。術語「TPE」係指其中2500至3000 mL患者血漿被置換成相同體積之置換流體之血漿置換。
根據特定實施例，各後續回合次的LVPE係在上一回合之後10-45天進行。較佳地，各後續回合次的LVPE係在上一回合之後15-35天進行，更佳在上一回合之後30天進行。
根據特定實施例，每一回合LVPE中可使用10 g與40 g之間的白蛋白，較佳每一回合LVPE中使用20 g至40 g之間的白蛋白進行置換。
實例1.臨床試驗
整體研究設計
臨床試驗為多中心、隨機化、盲式及安慰劑對照、平行組試驗，其中具有496名來自41個地區(19個西班牙且22個在美國)之中心之輕度至中度AD患者。研究包括四組患者：三個接受不同劑量之白蛋白及IVIG之治療組，及一個對照(安慰劑)組。對照患者經由非侵襲性程序(假)經歷模擬PE，其模擬血漿置換，但既不置換體液，亦不投與白蛋白或IVIG。患者、護理提供者及評估員不知曉所使用之療法。使用單一代碼進行患者之匿名。
研究嚴格遵循由第十八屆赫爾辛基世界醫學大會宣言採用之倫理標準(XVIII World Medical Assembly Declaration of Helsinki)(及後續修訂版)以及關於涉及藥物產品之試驗之歐盟良好臨床實踐標準(European Union standards of Good Clinical Practice(GCP))。來自兩個國家之地區及衛生局之機構審查委員會(Institutional Review Board；IRB)或倫理委員會(Ethics Committee)批准方案、知情同意書及患者資訊表。
密切監測介入之安全性。報導所有嚴重及或意外不良反應以及任何可能改變研究設計或引起患者風險之額外資訊。
研究群體之選擇
臨床試驗之參與者為在簽署知情同意書時年齡在55-85週歲之間的男性或女性。其必須根據國家神經及社交障礙以及中風及阿茲海默氏症及相關病症協會(National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association；NINCDS-ADRDA)標準診斷患有AD，簡易精神狀態量表(MMSE)分數為18至26，且在前三個月用穩定劑量之乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AchEI)及或美金剛(memantine)進行治療。此外，患者未患有腦血管疾病，由在篩檢之間12個月獲得之腦部電腦輔助軸向斷層攝影術(CAT)或磁共振成像(MRI)證明。使用在篩檢期期間所需的MRI以排除任何可能影響患者安全性之發現結果，諸如微量出血、梗塞、血腫、中風或腦腫瘤，包括腦膜瘤。排除標準包括任何其中禁忌血漿置換或不可行之情況，諸如行為障礙、靜脈通路困難或凝血參數異常，或不能投與置換產品，諸如頻繁不良反應病史或與血液組分相關聯之血栓栓塞性併發症，尤其對白蛋白之超敏反應或針對Albutein®或Flebogamma® DIF之任何組分之過敏。歸因於對患者安全性之影響之其他排除標準包括IgA不足；低血紅蛋白(>10 g/dL)；高血漿肌酐(>2 mg/dL)；不受控高血壓(心臟收縮的≥160 mm Hg、心臟舒張的≥100 mm Hg，與前3個月期間之定期治療無關)、肝臟疾病(GPT>2.5×ULN，或膽紅素> 2 mg/dL)、心臟疾病、存活期不足一年之疾病、藥物或酒精濫用；及懷孕或哺乳。
PE介入
在篩檢訪問之後，根據[1:1:1:1]方案將患者隨機分配至三個治療組中之一組或對照(假)組。介入方案包括最初6週強化治療階段，其中每週進行一次習知治療性血漿置換(TPE)，其中所有被分配至任一個治療組之患者遵循相同治療方案，接著進行後續12個月維持治療階段，其中每個月進行一次低容量血漿置換(LVPE)，如表1中所概述。在此等兩個治療期之間，存在中間訪問以評估患者狀態及收集額外研究相關資料。在相應的PE期間，收集足夠的EDTA-血液以用於所有的實驗室測試。在兩個治療期之前及之後收集CSF樣品以用於所有實驗室測試。血漿及CSF之等分試樣在-70℃下儲存以用於將來的分析。在維持週期結束時，患者接受最後一次訪問，其評估與篩檢及中間訪問相同之變數。
視治療方式隨機化而定，在TPE期間，2500至3000 ml患者血漿用相同體積之Albutein® 5%(GRIFOLS, S.A.)置換，而在LVPE期間，僅650 mL至880 mL患者血漿用100 mL或200 mL Albutein® 20%(GRIFOLS, S.A.)。存在三種LVPE方式：在一種方式中，LVPE中僅使用20公克Albutein® 20%進行置換，而在另兩種方式中，替代性地用Flebogamma® DIF 5%(10或20公克；GRIFOLS, S.A.)進行Albutein® 20%置換(20或40公克)。
藉由離心或基於過濾之技術，使用市售連續流細胞分離器進行TPE。根據患者之個別特徵使用末梢(例如橈靜脈/肘靜脈)或中樞接觸(例如鎖骨下靜脈/頸靜脈)。根據各中心使用之標準程序進行靜脈接觸灌輸及維持，且始終藉由胸部X射線確認中央導管之正確安置。所移除及置換之血漿體積視患者特徵(亦即，性別、身高、體重及血細胞比容)而定。其為約35-45 mL/kg，對應於2500-3000 mL體積。藉助於基於Auto-C™裝置(Fenwal Inc, Lake Zurich, IL, USA)或Aurora™裝置(Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany)(Auto-C™之最新版本)之原型血漿析離裝置，經由末梢脈管進行LVPE。所移除之血漿體積與供予之血漿(650-880 mL)類似且視患者體重而定。所輸注之白蛋白體積與如上文所述之治療方式一致。在所移除之血漿體積與所輸注之白蛋白之間存在負平衡時使用生理食鹽水。
對於對照組(假TPE)，將切口導管之頂端縫合至位於鎖骨下或頸部區域之結腸造口貼片(充當「第二皮膚」)。接著，用紗布及黏膜覆蓋具有所縫合之導管頂端之貼片。切口導管之特徵與治療組中使用之導管類似。習知PE裝置裝載有用靜脈內鐵模擬血漿著色之生理食鹽水溶液且以閉路方式工作，其中裝置與個體之間不存在任何流體交換。對於對照組假LVPE，基於Autopheresis-C或Aurora之原型提供表觀及實際工作狀態，其中來自地區血庫之過期人類血液以閉路方式循環。
結果量測
共同主要功效變數為：i)認識分數自基線之變化，如藉由ADAS-Cog量表量測；及ii)藉由ADCS-ADL調查表量測之功能分數自基線之變化。在兩種情況下，進行6次量測：在第3、2或1週(基線)進行一次，在第7-8週(強化治療期結束時)進行一次，且在第6、9、12及14個月(維持治療期結束時)進行一次。主要功效分析之終點為第十四個月(參見圖1)。亦量測次要功效變數，如各PE之前與之後之間，Aβ1-40
及Aβ1-42
之血漿含量之變化；兩個治療期中之每一者之結束與開始之間，Aβ1-40
及Aβ1-42
之腦脊髓液(CSF)含量變化；整個研究期間，T-tau及P-tau之CSF含量變化；海馬體積、後扣帶迴(posterior cingulate)體積及其他相關面積之結構變化之評估，如由磁共振成像(MRI)所示；腦部功能變化之評估，如藉由用18F-氟脫氯葡萄糖進行之正電子發射造影術所偵測。
用於認知/行為評估之特定方法
ADAS-Cog為經特定設計以評估認識及行為功能之基本變化之嚴重程度之工具，認識及行為功能之基本變化為AD患者之特徵。藉由ADCS-ADL測試評估功能能力，該測試提供每次活動之詳細說明且要求報告者描述所觀測到的動作或行為，如上文所說明。
安全性考慮因素
PE為安全的可感應預期且因此可預防及可控制的不良反應(例如低鈣血症、血壓過低)之技術。考慮所研究之患者之專有弱點，最小化生命體征風險且比典型臨床設定更頻繁地檢測實驗室測試參數。此外，要求患者在PE程序之前及之後比通常更久地留在中心，且告知護理提供者實際程序之差異以維持其盲式特徵。在極少數情況下，在程序期間由護理提供者陪伴急躁或焦慮患者以緩解患者之焦慮。然而，對患者及護理提供者維持盲式方案。
安全評估之主要準則為與至少一個可能與研究程序有關之不良事件(adverse event; AE)(不良反應)相關聯之TPE及LVPE程序(包括白蛋白及IVIG之輸注)之百分比。此外，在各次PE之前、期間及之後記錄生命體征(血壓、心率、呼吸率及體溫)及實驗室測試參數(血球計數、血小板計數、前凝血酶時間[Quick]、活化部分凝血活酶時間[aPTT]、纖維蛋白原、總蛋白及鈣)。根據世界衛生組織(World Health Organization；WHO)之不良事件分類(MeDRA當前版本)將AE編碼，且藉由同義詞(最低級術語)及所影響之器官/系統、強度、因果性及嚴重性來描述。
結果
使用用於重複量測之混合模型(mixed model for repeated measure; MMRM)方法，隨時間推移分析ADAS-Cog分數及ADCS-ADL調查表之自基線之變化。藉由總ADAS-Cog分數及ADCS-ADL調查表分數自基線至第14個追蹤月之變化來測定功效。如圖2所示，在治療14個月之後，三個給藥組(低白蛋白且無IGIV；低白蛋白及IGIV；以及高白蛋白及IGIV)中之ADAS-Cog之變化小於對照組(分別為-1.6；-2.4；及-2.4)。在ADCS-ADL情況下觀測到相同特性(參見圖3)(分別為-2.8；-4.7；及3.1)。在所有治療組之間未觀測到統計差異。圖4及圖5顯示其中將治療組分組且與對照組進行比較之圖。觀測到ADAS-Cog及ADCS-ADL之自基線之變化分別為2.1及3.5。
除上述結果以外，如圖6及圖7所示，經治療之輕度AD患者(MMSE 22-26)與對照組類似。觀測到ADAS-Cog及ADCS-ADL之自基線之變化分別為1.1及0.7。然而，如圖8及圖9所示，經治療之中度AD患者(MMSE 18-21)之ADAS-Cog及ADCS-ADL之自基線之變化分別為3.9及8.6。此為極驚人的結果，因為其表明可在AD之更晚期階段獲得更好的結果。
觀測到血漿Aβ1-42
含量(其在各治療期後在經PE治療之組中較低，P>0.05)及CSF Aβ1-42
含量(與基線相比，在最後一次PE之後，邊際P=0.072)之改良。
此外，神經成像研究證實，經PE治療之患者與對照者相比在前區、顳區及頂區中之灌注不足較少，且在PE治療期期間在布洛德曼區(BA38-R)中灌注穩定(P>0.05)；認為BA38在語言方面起重要作用。
另一方面，如圖11所示，證實在兩個治療期中之每一者結束時，CSF中Aβ1-42
含量之變化。
圖11之A顯示與未經治療之患者(安慰劑組)相比，所有經習知治療性血漿置換(TPE)及低容量血漿置換(LVPE)治療之患者中之CSF中之Aβ1-42
含量降低(N=299)。圖11之B顯示與未經治療之患者相比，經TPE治療之輕度AD患者(MMSE 22-26)中之CSF中之Aβ1-42
含量降低(N=145)。然而，圖11之B顯示與未經治療之患者相比，經LVPE治療之輕度AD患者(MMSE 22-26)中之CSF中之Aβ1-42
含量維持原有水準(N=145)。最終，圖11之C顯示與未經治療之患者相比，經TPE及LVPE治療之中度AD患者(MMSE 18-21)中之CSF中之Aβ1-42
含量降低(N=154)。
此外，如圖12所示，證明在兩個治療期中之每一者結束時，CSF中之T-tau及P-tau含量之變化。
圖12顯示與未經治療之患者(安慰劑組)相比，經TPE及LVPE治療之中度AD患者(MMSE 18-21)中之CSF中之T-tau(圖12A)及P-tau(圖12B)含量降低(N=154)。
無。
圖1係根據本發明之臨床試驗介入之示意圖(TPE：治療性血漿置換；LVPE：低容量血漿置換；F：Flebogamma 5% DIF[靜脈內免疫球蛋白]；A：Albumin 5%-20%[白蛋白]；S：虛假治療；B：基線訪問；IV：中期訪問：FV：最後一次訪問)。
圖2係說明在臨床試驗中所包括的四組患者中隨時間推移的自基線之ADAS-Cog變化之圖。
圖3係說明在臨床試驗中所包括的四組患者中隨時間推移的自基線之ADCS-ADL變化之圖。
圖4係說明與對照組相比，所有經治療之患者中隨時間推移的自基線之ADAS-Cog變化之圖。
圖5係說明與對照組相比，所有經治療之患者中隨時間推移的自基線之ADCS-ADL變化之圖。
圖6係說明與對照組相比，經治療之患有輕度AD(MMSE 22-26)之患者中隨時間推移的自基線之ADAS-Cog變化之圖。
圖7係說明與對照組相比，經治療之患有輕度AD(MMSE 22-26)之患者中隨時間推移的自基線之ADCS-ADL變化之圖。
圖8係說明與對照組相比，經治療之患有中度AD(MMSE 18-21)之患者中隨時間推移的自基線之ADAS-Cog變化之圖。
圖9係說明與對照組相比，經治療之患有中度AD(MMSE 18-21)之患者中隨時間推移的自基線之ADCS-ADL變化之圖。
圖10係說明與對照組相比，三個治療組中之患有中度AD(MMSE 18-21)之患者中隨時間推移的自基線之ADCS-ADL變化之圖。
圖11係說明在所有經治療之患者(A)、患有輕度AD(MMSE 22-26)之患者(B)及患有中度AD(MMSE 18-21)之患者(C)中，在兩個治療期中之每一者結束時CSF中之Aβ1-42
含量之圖。
圖12係說明在患有中度AD(MMSE 18-21)之患者中，在兩個治療期中之每一者結束時CSF中之T-tau(A)及P-tau(B)含量之圖。
Claims (7)
- 一種用於藉由低容量血漿置換(LVPE)來治療輕度及中度阿茲海默氏症(AD)的組合物，其中前述組合物包含濃度在5%(w/v)與25%(w/v)之間的人類白蛋白；其中，在前述LVPE治療方案之前，至少在6週期間以每週1次之頻率進行預先進行若干回合習知治療性血漿置換(TPE)，且其中在12個月期間每個後一回合LVPE係在前一回合之後30天進行，及其中TPE方案中血漿用相同體積之5%白蛋白(p/v)進行置換，且在LVPE方案期間，血漿用相同體積之20%白蛋白(p/v)進行置換。
- 如請求項1所記載之組合物，其中前述LVPE方案涉及600mL-900mL之間的血容量。
- 如請求項1所記載之組合物，其中在每一回合LVPE中使用10g與40g之間的白蛋白進行置換。
- 如請求項3所記載之組合物，其中在每一回合LVPE中使用20g至40g之間的白蛋白進行置換。
- 如請求項1所記載之組合物，其中前述治療額外包含投與靜脈內免疫球蛋白(IGIV)。
- 如請求項5所記載之組合物，其中在某一回合LVPE中使用10g與20g之間的免疫球蛋白進行置換，但從不與白蛋白同時投與。
- 如請求項1或2所記載之組合物，其中前述組合物係用於治療患有中度阿茲海默氏症(AD)的患者。
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