WO2020084346A1 - Uso de recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de la enfermedad de alzheímer en etapas temprana y moderada - Google Patents

Uso de recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de la enfermedad de alzheímer en etapas temprana y moderada Download PDF

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WO2020084346A1
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lvpe
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disease
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Victor Grifols Roura
Antonio Manuel Paez Regadera
Laura Nuñez Domenech
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Grifols Worldwide Operations Limited
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the medical sector, in particular to the use of low-volume plasma exchange for the treatment of Alzheimer's disease in early and moderate stages.
  • AD Alzhelmer's Disease
  • NFT Inrane Neurofibrillary Tangles
  • Ab amyloid plaques formed from the extracellular aggregates of b-amylolde (Ab) peptides
  • amyloid precursor protein APP
  • secretases secretases
  • APP is cleaved by b-secretase to release a soluble N-terminal fragment (sAPP b, for its English g s) and a membrane-bound C-terminal fragment (C99), which in turn is cleaved by y-secrelase to produce the intracellular domain of the soluble amyloid precursor protein (AICD) and a heterogeneous generation of peptides Ab insoluble, with Ab1 -40 and Ab1 -42 being the most common.
  • AICD soluble amyloid precursor protein
  • the hydrophobic properties of Ab facilitate the formation of amyloid plaques in the brain, particularly Ab1 -42 because it is less soluble and more toxic relative to Ab1-40.
  • APP is constitutively cleaved by the o-secretase within the Ab sequence; therefore, the formation of amylddogenic Ab is avoided.
  • AD Alzheimer's disease
  • therapies for the treatment of AD including cholinesterase inhibitors and arctic N-metll-D-asp acid receptor antagonists (NMDA).
  • NMDA arctic N-metll-D-asp acid receptor antagonists
  • LVPE low volume
  • IVIG intravenous venous immunoglubulin
  • ADCS-ADL Inventory the Activities of the Cooperative Studies of Alzheimer's Disease of Daily Living (ADCS-ADL Inventory) (Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, and others An Inventory to Assess Actlvi ties of Daly Uving for Clinical Triais in Aizheimer's Disease. Akhaimer O ⁇ s Assoc Disord. 1997; 11: 33 9) in relatives with mild and moderate AE were improved. Surprisingly, this improvement is greater in patients with moderate AD.
  • the LVPE treatment regimen requires smaller volumes than traditional therapeutic plasma exchange, a shorter duration time, and a single venipuncture, reducing patient discomfort and reducing the adverse effects of treatment.
  • FIG 1 is a schematic view of the interventions of the diphnic study according to the present Invention (TPE: therapeutic plasma exchange; LVPE: low volume plasma exchange; F: Flebogamma 5% DIF [inrnunoglobullna by intravenous vfa]; A: Albumin 5% -20% (albumin]; S: sham treatment; B: final visit; IV: intermediate visit: VF: final visit)
  • TPE therapeutic plasma exchange
  • LVPE low volume plasma exchange
  • F Flebogamma 5% DIF [inrnunoglobullna by intravenous vfa]
  • A Albumin 5% -20% (albumin]
  • S sham treatment
  • B final visit
  • IV intermediate visit: VF: final visit
  • Figure 2 is a graph showing the change in ADAS-Cog with respect to the baseline over time for the four groups of relatives included in the clinical study.
  • Figure 3 is a graph showing the change in ADCS-ADL with respect to the baseline over time in the four groups of patients included in the clinical study.
  • Figure 4 is a graph showing the change of ADAS-Cog with respect to the baseline over time in all treated patients compared to the control group.
  • Figure 5 is a graph showing the change of ADCS-ADL with respect to the baseline over time in all treated patients compared to the control group.
  • Figure 6 is a graph showing the change of ADAS-Cog with respect to the baseline in time of relatives treated with mild AD (MMSE 22-26) compared to the control group.
  • Figure 7 is a graph showing the change in ADCS-ADL with respect to the baseline over time for patients treated with mild AD (MMSE 22-26) compared to the control group.
  • Figure 8 is a graph showing the change in ADAS-Cog with respect to the baseline over time for patients treated with moderate AD (MMSE 18-21) compared to the control group.
  • Figure 9 is a graph showing the change in ADCS-ADL with respect to the baseline over time for patients treated with moderate AD (MMSE 18-21) compared to the control group.
  • Figure 10 is a graph showing the change of ADCS-ADL with respect to the baseline in time of patients treated with moderate AD (MMSE 18-21) of the three treated groups compared to the control group.
  • Figure 11 is a graph showing Abn 42 levels in SCI at the end of each of the two treatment periods in all relatives (A), in patients with mild AD (MMSE 22-26) (B) and with Moderate EA (MMSE 18-21) (C).
  • Figure 12 is a graph showing the levels of T-tau (A) and P-tau (B) in SCI at the end of each of the two treatment periods in patients with moderate AD (MMSE 18-21).
  • the present invention relates to the use of human albumin at a concentration between 5% (w / v) and 25% (w / v) for the treatment of mild and moderate Alzheimer's Disease (AD) by means of replacement. low volume plasma (LVPE).
  • LVPE low volume plasma
  • low volume plasma exchange refers to plasma exchange treatments with blood volumes between 600 mL - 900 mL.
  • 'mild AD' refers to individuals who have a Miri-Mental State Examination (MMSE) score of 22-26 at the initial visit (Folstein MF. Folstein SE, McHugh PR. Mlnl-mental State, A practical method for gradlng the cognitive State of patlents for the dinidan. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-98).
  • MMSE Miri-Mental State Examination
  • the term “moderate AD” refers to individuals who they have a MMSE score on the indal visit from 18 to 21.
  • the treatment of the present invention further comprises intravenous immunoglobulin administration (IVIG).
  • IVIG intravenous immunoglobulin administration
  • the treatment of the present invention further comprises intravenous immunoglobulin administration (IVIG).
  • IVIG intravenous immunoglobulin administration
  • each LVPE treatment involves automated plasma exchange using a single venopundon.
  • the device may induce an inlet port to drain the complete blood from the applicant, means to separate the plasma from the cellular components of the blood, and means to return the cellular components of the blood through the inlet port from where the cellular components of the blood leave the device.
  • the means for separating plasma from cellular components of blood are centrifuge stockings (ie, a centrifuge). More preferably, the means for separating the plasma from the cellular components of the blood are filtering means (ie, a filter such as that used in the double filtering plasma exchange).
  • the treatment regimen comprises administering three or more times one LVPE, four or more times one LVPE, one or more times one LVPE, six or more times one LVPE, seven or more times one LVPE, eight or more times one LVPE, nine or more times one LVPE, or ten or more times one LVPE, eleven or more times one LVPE, or twelve or more times one LVPE to the relative.
  • pre-treatment of convendonal plasma exchange can be carried out prior to the tralation regimen.
  • said TPE regimen can be carried out at a frequency of 1 TPE per week, more preferably for at least 6 weeks.
  • the term 'PTE' refers to plasma exchange in which 2,500 to 3,000 mL of the relative's plasma is replaced with the same volume of a replacement fluid.
  • each subsequent treatment of LVPE is carried out from 10 to 45 days after pretreatment
  • each post-treatment of LVPE is carried out 15 to 35 days after pretreatment, more preferably each post-treatment of LVPE is carried out 30 days after pretreatment.
  • Between 10 g and 40 g of albumin are used for replacement in each LVPE treatment, preferably between 20 g and 40 g of albumin in each LVPE treatment.
  • the study in Africa was a multi-center, randomized, blind, placebo-controlled trial of parallel groups with a total of 498 relatives with mild and moderate AD from 41 centers, 19 in Spain and 22 in United States.
  • PE plasma exchange treatment
  • Placebo a control group
  • Patients in the control group underwent sham PE using a noninvasive (sham) procedure that mimicked plasma turnover but did not replace fluid or administer albumin or IVIG.
  • Patients, caregivers, and evaluators were unaware of the therapy received.
  • a unique code was used for the anonymity of the patients.
  • MRI was used during the selection period to rule out any finding that could affect patient safety, such as microbleeds.
  • the intervention regimen included a 6-week first stage of intensive treatment with one conventional therapeutic plasma exchange (TPE) session per week, where all patients assigned to any of the treatment groups followed the same regimen. of treatment, followed by a 12-month second stage of maintenance treatment with one session of plasma bay volume (LVPE) per month, as summarized in Figure 1.
  • TPE therapeutic plasma exchange
  • LVPE plasma bay volume
  • LVPE 5% Albutein®
  • Albutein® 20% GRIFOLS, SA
  • TPE was performed using a commercial continuous flow cell separator with kissed technology in centrifugation or filtration.
  • a peripheral (eg, radial / ulnar vein) or central (eg, sub avia / jugular vein) access was used depending on the patient's individual characteristics.
  • Implantation and maintenance of venous access were carried out according to the standard procedures used in each center and the correct placement of a central catheter was always confirmed with a chest x-ray.
  • the volume of plasma withdrawn and replaced depended on the characteristics of the patient (ie, sex, height, weight, and hematocrit). It was approximately 35-45 mUkg, corresponding to a volume of 2500-3000 mL.
  • LVPE was performed through a peripheral line using a prototype apheresis device based on the Auto-C TM device (Fenwal Inc, Lake Zurich, IL, USA) or the Aurora 1 * 1 device (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Germany), the new version of Auto-C TM.
  • the volume of plasma withdrawn was similar to that of a plasma donation (650-880 ml) and depended on the weight of the patient.
  • the volume of albumin infused was consistent with the treatment arm as previously described. Normal saline was used when there was a negative balance between the volume of plasma withdrawn and the albumin infused.
  • the tip of a cut catheter was sewn onto an adhesive colostomy patch (acting as a "second skin") that was placed in the subdavicular or jugular region.
  • the patch with the stitched catheter tip was covered with a gauze dressing and an adhesive film.
  • the corlated catheter B had similar characteristics to the catheters used in the treatment group.
  • a conventional PE device was loaded with an iron-colored saline that mimicked intravenous plasma, operating in a closed fashion without any exchange of tpe between the device and the patient.
  • a prototype based on Autopheresis-C or Aurora provided an apparently realistic working state, in which expired human blood from a local blood bank circulated in a closed fashion.
  • the co-priming efficacy variables were: i) the change from the beginning in the cognitive scores, measured with the ADAS-Cog scale; and II) the change with respect to the baseline in the functional scores measured by the ADCS-ADL inventory. In both cases 6 measurements were made: one in week -3, -2 or -1 (baseline), one in week 7-8 (end of intensive treatment period) and one in months 6, 9, 12 and 14 (end of maintenance treatment period). The final point for the primary efficacy analysis was at fourteen months (see Figure 1).
  • the ADAS-Cog is an instrument specifically designed to assess the severity of fundamental cognitive and behavioral disturbances that are characteristic of AD patients. Functional ability is assessed using the ADCS-ADL test, which as outlined above provides detailed descriptions of each activity and provides the Reporter with descriptions of the observed behaviors or acdons.
  • PE is a safe technique that can induce expected and therefore preventable and controllable adverse reactions (by temple, hypocal stinging, hypotension).
  • the vital signs and the parameters of the laboratory tests were controlled more frequently than in the typical environment.
  • relatives had to remain in the center before and after the PE procedure for longer than usual and the caregiver was present with the exception of the actual procedure to maintain their blindness.
  • agitated or anxious patients were accompanied by the caregiver during the procedure to alleviate the relative's anxiety.
  • the blind protocol was maintained for both the relative and the caregiver.
  • the primary criterion for the safety assessment was the percentage of TPE and LVPE procedures (including albumin infusion and IVIQ) associated with at least one adverse event (AE) that could be related to the procedure. study (adverse reaction).
  • vital signs blood pressure, heart rate, respiratory rate, and body temperature
  • parameters of laboratory tests blood cell count, platelet count, prothrombin time [Fast], activated partial thromboplastin time [aPTT ], flbrinogen, total protein, and drop
  • the AE were coded according to the World Health Organization (WHO) classification of adverse events (current version of MeDRA), and were described by a synonym (Lower level term) and the affected organ / system, the intensity, causality and severity.
  • WHO World Health Organization
  • Figures 4 and 5 show a graph in which the treated groups were grouped and compared with the control group. A change was observed with respect to the baseline of 2.1 and 3.5 of ADAS-Cog and ADCS-ADL, respectively.
  • Figure 1 1 A shows that APMZ levels in the LCE decrease in all patients treated with therapeutic plasma exchange (TPE) and low-volume plasma exchange (LVPE) compared to untreated patients (placebo group) (N-299 ).
  • Figure 11B shows that Abi-ti levels in LCE decrease in patients with mild AD (MMSE 22-26) treated with TPE compared to untreated patients (N-145).
  • Figure 11B shows that Ab, or SCI levels are maintained in patients with mild AD (MMSE 22-26) treated with LVPE compared to untreated patients (N-145).
  • Figure 1C shows that Aflv t a levels in SCI decrease in patients with moderate AD (MMSE 16-21) treated with TPE and LVPE compared to untreated patients (N-154).
  • Figure 12 shows that the levels of T-tau (Figure 12A) and P-tau (Figure 12B) in LCE decrease in patients with moderate AD (MMSE 18-21) treated with TPE and LVPE compared to untreated patients (group placebo) (N-154).

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Abstract

La presente invención se refiere e una composición que comprende albúmina humana a una concentración entre 5% (p/v) y 25% (p/v) para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer leve y moderada mediante recambio plasmático de bajo volumen (LVPE, por sus siglas en inglés).

Description

USO DE RECAMBIO PLASMÁTICO DE BAJO VOLUMEN PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN ETAPAS TEMPRANA Y MODERADA
DESCRIPCIÓN
La presente Invención se refiere al sector médico, en particular al uso de recambio plasmático de bajo volumen para el tratamiento de la Enfermedad de Alzhelmer en etapas temprana y moderada.
La Enfermedad de Alzhelmer (EA) es la causa más común de demencia en adultos. La presencia de ovillos neurofibrllares Inlraneurales (NFT, por sus siglas en Inglés) de depósitos de proteína tau fosforilada, asi como de placas amiloides formadas a patir de agregados extracelulares de péplidos b- amilolde (Ab), son características de la patología de la EA. Aunque se sospecha que lanío los NFT como los depósitos amiloides son responsables de la muerte celular en el cerebro con EA, el desencadenante biológico inicial de la patología no ha sido completamente dilucidado. Se ha estudiado profundamente la hipótesis de la cascada amiloide para explicar la patogénesis observada en la EA. Esta ha servido como diana para muchos programas de desarrollo de medicamentos en búsqueda de un agente con propiedades modificadoras de la enfermedad. La hipótesis propone que la producción y deposición de las placas amiloides en el cerebro conduce a la patogénesis de la EA. Grandes cantidades de Ab son neurolóxicas para las células en una variedad de formas, Incluida la activación de la apoptosis y ia inducción del estrés oxidativo asociado con la producción de radicales libres, lo que conlleva a un metabolismo oxidativo alterado. El metabolismo patológico que conduce a la acumulación del péptido Ab en el cerebro se inicia en la proteína precursora de amiloide (APP, por sus siglas en Inglés), que se procesa por varias proteasas diferentes (secretases!). , siguiendo una vía constitutiva no amiloidogénica o una vía patógena amiloidogénica En ia ruta amiloidogénica, la APP se escinde por la b-secretasa para liberar un fragmento soluble N-termlnal (sAPP b, por sus s)g|as en inglés) y un fragmento del C-terminal unido a la membrana (C99), que a su vez se escinde por la y- secrelasa para producir el dominio inlracelular de la protefna precursora amiloide soluble (AICD, por sus siglas en inglés) y una generación heterogénea de péplidos Ab insolubles, siendo Ab1 -40 y Ab1 -42 los más comunes. Las propiedades hidrófobas de Ab facilitan la formación de placas amiloides en el cerebro, particularmente de Ab1 -42 porque es menos soluble y más tóxica en relación con Ab1-40. A la Inversa, en la vía no amiloidogénica, la APP se escinde de manera constitutiva por la o-secretasa dentro de la secuencia Ab; por lo tanto, se evita la formación de Ab amilddogénlco.
Existen solo tratamientos sintomáticos aprobados para el tratamiento de la EA, incluidos los Inhibidores de la colinesterasa y los antagonistas del receptor de ácido N-metll-D-asp ártico (NMDA). Las terapias para prevenir la acumulación de depósitos de amiloide o para la reducción de la placa existente se Investigan actualmente para el tratamiento de la EA, y se están probando o se han probado varias dianas moleculares de la vía amiloidogénica. Por lo tanto, Interferir con los factores que regulan la producción de la APP aguas arriba puede afectar los niveles Intracelulares de APP y, por lo tanto, reducir los niveles generales de Ab.
De manera similar, la Inhibición o modulación de los principales actores involucrados en la generación de Ab neurotóxica, como la b-secretasa y la y-secretasa, parecen ser objetivos terapéuticos clave contra la EA. Alternativamente, las estrategias posteriores dirigidas a los depósitos de amiloide en el tejido cerebral pueden inhibir la agregación de Ab o alterar la placa ya formada. Finalmente, existe la eliminación de Ab utilizando inmunoterapias tanto pasivas como activas (uso directo de anticuerpos monodonales anti-Ab y estimulación del sistema inmunitario mediante la vacunación con fragmentos de péptido Ab, respectivamente).
Desafortunadamente, los ensayos clínicos con farmacolerapia con moléculas pequeras e ¡nmunoterapla para reducir el Ab cerebral no han demostrado eficacia. El fracaso persistente ha llevado a los investigadores a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para la EA dirigidas a reducir la acumulación de Ab en el cerebro al cambia' el transporte de Ab a través de la barrera hem atoen cefállca.
Por lo tanto, todavía existe una necesidad de tratamientos exitosos paa la EA. Los presentes inventores han realizado un ensayo clínico con 496 parientes con EA de leve a modaada de centros en 41 centros, 19 en Esparta y 22 en los Estados Unidos, en los que los parientes reclbiaon diferentes dosis de albúmina por recambio plasmático taapéutico y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE, por sus siglas en Inglés), opcionalmente combinado con inmunogüobullna por vfa intravenosa (IGIV), y sorprendentemente se encontró que el cambio desde el inicio en las puntuaciones cognltivas medidas con la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer en la cognición (escala ADAS-Cog, por sus siglas en inglés), (Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new ratlng scale for Aizheimer's disease. Am J Psychiatry. 1984;141 :1356-64) y las Actividades de los Estudios de Cooperación de la Enfermedad de Alzheimer de la vida diaria (Inventario ADCS-ADL, por sus siglas en Inglés) (Galasko D, Bennett D, Sano M, Ernesto C, Thomas R, Grundman M, y otros An Inventory to Assess Actlvities of Daly Uving for Clinical Triáis in Aizheimer's Disease. Akhaimer Oís Assoc Disord. 1997; 11 :33 9) en parientes con EA leve y moderada se mejoraron. Sorprendentemente, dicha mejora es superior en pacientes con EA moderada. El régimen de tratamiento de LVPE requiere volúmenes más pequertos que recambio plasmático terapéutico tradicional, un tiempo de duración más corto y una sola punción venosa, lo que disminuye la incomodidad del paciente y reduce los efectos adversos del tratamiento. Para facilita la comprensión, la presente Invención se describe con mayor detalle a continuación, con referencia a las figuras adjuntas, que se presentan a modo de ejemplo, y con referencia a ejemplos ilustrativos pao no limitativos.
La figura 1 es una vista esquemática de las intervenciones del estudio dfnico según la presente Invención (TPE: recambio plasmático terapéutico; LVPE: recambio plasmático de bajo volumen; F: Flebogamma 5% DIF [inrnunoglobullna por vfa intravenosa]; A: Albúmina 5%-20% (albúmina]; S: tratamiento simulado; B: visita ¡nidal; IV: visita intermedia: FV: visita final)
La figura 2 es una gráfica que muestra el cambio de ADAS-Cog con respecto a la línea base en el tiempo para los cuatro grupos de parientes incluidos en el estudio clínico.
La figura 3 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la linea base en el tiempo en los cuatro grupos de pacientes Incluidos en el estudio clínico. La figura 4 es una gráfica que mueslra el cambio de ADAS-Cog con respecto a la linea base en el tiempo en todos los pacientes tratados en comparación con el grupo de control.
La figura 5 es una gráfica que muestra el cambo de ADCS-ADL con respecto a la linea base en el tiempo en todos los pacientes tratados en comparación con el grupo de control.
La figura 6 es una gráfica que muestra el cambo de ADAS-Cog con respecto a la linea base en el tiempo de parientes tratados con EA leve (MMSE 22-26) en comparadón con el grupo de control.
La figura 7 es una gráfica que muestra el cambo de ADCS-ADL con respecto a la linea base en el tiempo de pacientes tratados con EA leve (MMSE 22-26) en comparación con el grupo de control.
La figura 8 es una gráfica que muestra el cambo de ADAS-Cog con respecto a la linea base en el tiempo de pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21 ) en comparación con el grupo de control.
La figura 9 es una gráfica que muestra el cambo de ADCS-ADL con respecto a la linea base en el tiempo de pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21 ) en comparación con el grupo de control.
La figura 10 es una gráfica que muestra el cambio de ADCS-ADL con respecto a la linea base en el tiempo de pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21 ) de los tres grupos tratados en comparación con el grupo de control.
La figura 11 es una gráfica que muestra los niveles de Abn42 en LCE al final de cada uno de los dos periodos de tratamiento en todos los parientes (A), en pacientes con EA leve (MMSE 22-26) (B) y con EA moderada (MMSE 18-21) (C).
La figura 12 es una gráfica que muestra los niveles de T-tau (A) y P-tau (B) en LCE al final de cada uno de los dos periodos de tratamiento en pacientes con EA moderada (MMSE 18-21).
En un primer aspecto, la presente invención se refiere ai uso de albúmina humana a una concentración entre 5% (p/v) y 25% (p/v) para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA) leve y moderada medíanle recambo plasmático de bajo volumen (LVPE).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "recambio plasmático de bajo volumen" se refiere a tratamientos de recambo plasmático con volúmenes de sangre entre 600 mL - 900 mL.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término‘AD leve" se refiere a individuos que tienen una puntuación en el Miri-Examen del Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés) de 22 a 26 en la visita inidal (Folstein MF. Folstein SE, McHugh PR. Mlnl-mental State, A practical method for gradlng the cognitive State of patlents for the dinidan. J Psychiatr Res 1975;12:189-98).
Tal como se utiliza en el presente documento, d término "AD moderada" se refiere a individuos que tienen una puntuación en el MMSE en la visita indal de 18 a 21.
En una realizadón, el tratamiento de la presente invendón comprende además la admlnlstradón de inmunoglobulinas por vía intravenosa (IGIV). Preferentemente, se utilizan entre 10 g y 20 g de inmunoglobulinas para el recambo en algunos tratamientos de LVPE, pero nunca se administra al mismo tiempo que la albúmina.
Según realizaciones particulares, cada tratamiento de LVPE implica recambio plasmático automatizado utilizando una única venopundón. Se puede utilizar cualquier dispositivo de recambio plasmático extracorpóreo conoddo en la técnica anterior según la presente invendón. Por ejemplo, el dispositivo puede Induir un puerto de entrada para redbir la sangre completa del pedente, medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre, y medios para retornar los componentes celulares de la sangre a través del puerto de entrada desde donde los componentes celulares de la sangre salen del dispositivo. Preferentemente, los medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre son medias de centrifugadón (es dedr, una centrífuga). Más preferentemente, los medios para separar el plasma de los componentes celulares de la sangre son medios de filtradón (es dedr, un filtro tal como el que se utiiza en el recambio plasmático de doble filtradón).
Según realizadones particulares, el régimen de tratamiento comprende administrar tres o más veces una LVPE, cuatro o más veces una LVPE, anco o más veces una LVPE, seis o más veces una LVPE, siete o más veces una LVPE, ocho o más veces una LVPE, nueve o más veces una LVPE, o diez o más veces una LVPE, once o más veces una LVPE, o doce o más veces una LVPE al pariente.
En otra realización particular, antes del régimen de tralamiento se pueden llevar a cabo tratamientos previos de recambio plasmático convendonal (TPE). Preferentemente, dicho régimen de TPE se puede llevar a cabo a una frecuencia de 1 TPE por semana, más preferentemente como mínimo durante 6 semanas. El término‘TPE" se refiere al recambo plasmático en el que se remplazan de 2500 a 3000 mL del plasma del pariente con el mismo volumen de un fluido de remplazo. Según realizadoras particulares, cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo de 10 a 45 días después del tratamiento previo. Preferentemente, cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo de 15 a 35 días después del tratamiento previo, más preferentemente cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo 30 días después del tratamiento previo. Según realizadones pmticuiares, se utilizan entre 10 g y 40 g de albúmina para el recambo en cada tratamiento de LVPE, preferentemente entre 20 g y 40 g de albúmina en cada tratamiento de LVPE.
Ejemplo 1. Estudio dfnico Diseño global del estudio
El estudio d frico fue un ensayo mullicentro, aleatorio, a ciegas, con control de placebo, de grupos en paralelo con un total de 498 parientes con EA leve y moderada de 41 centros, 19 en España y 22 en Estados Unidos. Q estudio incluyó cuatro grupos de pacientes: tres grupos con tratamiento de recambio plasmático (PE, por sus siglas en inglés) que recibieron diferentes dosis de albúmina y IVIG, y un grupo de control (placebo). Los pacientes del grupo de control se sometieran a PE simulada mediante un procedimiento no invasivo (simulado), que imitaba el recambio plasmático pero en el que no se remplazó fluido ni se administró albúmina o IGIV. Los pacientes, cuidadores y evaluadores no conocían la terapia recibida. Se utilizó un código único para el anonimato de los pacientes.
El estudio siguió estrictamente los estándares éticos adoptados por la XVIII Declaración de la Asamblea Médica Mundial de Helsinki (y posteriores revisiones), así como los estándares de la Unión Europea de Buenas Prácticas Clínicas (GCP, por sus siglas en inglés) en relación con los ensayos que involucran productos farmacéuticos. Las Cámaras de Revisión Institucional (IRB) o los Comités Éticos de cada país y las autoridades sanitarias de ambos países aprobaron el protocolo, el formulario de consentimiento y las hojas de Información de los pedentes. Se monitorizó de cerca la seguridad de la Intervención. Se informaron todas las reacciones adversas serias y/o no esperadas así como cualquier información adicional que pudiera alterar el diseño del estudio o que conllevara riesgo para el paciente.
Selección de la población de estudio
Los participantes del ensayo dinico eran hombres o mujeres de entre 55 y 85 años de edad en el momento de la firma del documento de consentimiento Informado. Debían haber sido diagnosticados con EA según los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y de la Comunicatión y Accidentes Cerebrovascuiares y de la Asociación de Enfermedades de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA, por sus siglas en inglés), que tenían una puntuadón en el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) de 18 a 26 y un tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchEIs) y/o memantina con los tres meses anteriores a una dosis estable. Además, los pacientes no podían padecer de enfermedades cerebrovascuiares, evidenciadas por un estudio de tomograffa axial computerizada (TAC) cerebral o imágenes de resonancia magnética (IRM) obtenidas en los 12 meses previos a la selección. Se utilizó una IRM durante el periodo de selección para descartar cualquier hallazgo que pudiera afectar la seguridad del paciente, tal como mlcrohemorragias. Infarto, hematoma, accidente cerebrovascular o tumores cerebrales, incluido el meningioma. Los criterios de exclusión incluían cualquier condición en la que el recambio plasmático estuviera contraindicado o no fuera factible, como trastornos del comportamiento, acceso venoso difícil, parámetros anormales de coagulación o productos de remplazo que no puedan administrarse, así como antecedentes de reacciones adversas frecuentes o complicaciones tromba embólicas asociadas con componentes sanguíneos, particularmente hipersenslbilldad a la albúmina o alergias a cualquiera de los componentes de Albuteine o Flebogamma® DIF. Otros criterios de exclusión debidos al efecto sobre la seguridad del paciente Incluyeron la deficiencia de IgA; hemoglobina baja (<10 g/dL); creatinina plasmática alia (> 2 mg/tiL); hipertensión no controlada (sistóiica 2160 mmHg, diastólica 2100 mmHg, a pesar dei tratamiento regular durante los últimos 3 meses), enfermedad hepática (GPT> 2,5 x ULN o bilirrubina» 2 mg/dL), enfermedades cardiacas, enfermedad con menos de un año de supervivencia esperada, abuso de drogas o alcohol; y el embarazo o la lactancia. Intervenciones de PE
Después de la visita de selección, los pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento o al grupo de control (simulado) de acuerdo con un esquema [1 :1 :1 :1]. B régimen de intervención incluyó una primera etapa de 6 semanas de tratamiento intensivo con una sesión de recambio plasmático terapéutico convencional (TPE, por sus siglas en Inglés) por semana, donde todos los pacientes asignados a cualquiera de los grupos de tratamiento siguieron el mismo régimen de tratamiento, seguido de una segunda etapa de 12 meses del tratamiento de mantenimiento con una sesión de recambio plasmático de bayo volumen (LVPE por sus siglas en inglés) por mes, como se resume en la Figura 1. Entre estos dos períodos de tratamiento, hubo una visita intermedia para evaluar el estado del paciente y recopilar datos adicionales relacionados con el estudio. En las sesiones de PE correspondentes, se recogió suficiente sangre con EDTA para todas las pruebas de laboratorio. Se recogieron muestras de LCR antes y después de ambos períodos de tratamiento para todas las pruebas de laboratorio. Las alícuotas de plasma y LCR se almacenaron a -70*C para futuros análisis. Al final del período de mantenimiento, el paciente tuvo la visita final, que evaluó las mismas variables que la selección y las visitas intermedias.
Durante el TPE, se reemplazaron de 2500 a 3000 mL de plasma dei paciente con el mismo volumen de Albutein® al 5% (GRIFOLS, SA), mientras que durante el LVPE solo se reemplazaron de 650 mL a 880 mL de plasma del paciente por 100 mL o 200 mL de Albutein® al 20% (GRIFOLS, SA), según la aleatorizadón del brazo de tratamiento. Hubo tres brazos de LVPE: en un brazo solo se utilizaron 20 gramos de Albutein® al 20% para el reemplazo en LVPE, mientras que en los otros dos brazos se alternó el reemplazo de Albutein® al 20% (20 o 40 gramos) con Flebogamma® DIF al 5% (10 o 20 gramos; GRIFOLS, SA).
El TPE se realizó utilizando un separador de células de flujo continuo comercial con tecnología besada en centrifugación o filtración. Se utilizó un acceso periférico (por ejemplo, vena radial/cubital) o central (por ejemplo, vena subd avia/yugular) en función de las características individuales del paciente. La implantación y el mantenimiento del acceso venoso se llevaron a cabo de acuerdo con los procedimientos estándar utilizados en cada centro y la colocación correcta de un catéter central siempre se confirmó con una radiografía de tórax. El volumen de plasma extraído y reemplazado dependió de las características del paciente (es decir, sexo, altura, peso y hematocrito). Fue aproximadamente de 35-45 mUkg, correspondiente a un volumen de 2500-3000 mL. El LVPE se realizó a través de una linea periférica mediante un prototipo de dispositivo de aféresis basado en el dispositivo Auto-C™ (Fenwal Inc, Lake Zurich, IL, EE UU.) o el dispositivo Aurora1*1 (Fresenius Kabi, Bad Homburg, Alemania), la versión nueva de Auto-C™. El volumen de plasma extraído fue similar al de una donación de plasma (650-880 mi) y dependió del peso del paciente. El volumen de albúmina infundida fue consistente con el brazo de tratamiento tal como se ha descrito anteriormente. Se utilizó una solución salina normal cuando hubo un balance negativo entre el volumen de plasma extraído y la albúmina infundida.
Para el grupo de control (TPE simulado), la punta de un catéter cortado se cosió a un parche adhesivo de colostomfa (actuando como una "segunda piel") que se colocó en ¡a región subdavicular o yugular. A continuación, ei parche con la punta del catéter cosido se cubrió con un apósito de gasa y una película adhesiva. B catéter corlado tenía características similares a los catéteres utilizados en el grupo de tratamiento. Un dispositivo de PE convencional se cargó con una solución salina coloreada con hierro que imitaba el plasma intravenoso, funcionando de manera cerrada sin ningún Intercambio de tpe entre el dispositivo y el paciente. Para el grupo de control de LVPE simulado, un prototipo basado en Autoferesis-C o Aurora proporcionó un estado da trabajo aparentemente realista, en el que la sangre humana expirada de un banco de sangre local circulaba de manera cerrada.
Medición de resultados
Las variables de eficacia coprimarlas fueron: i) el cambio desde el Inicio en las puntuaciones cognitlvas, medido con la escala ADAS-Cog; y II) ei cambio con respecto a la linea base en las puntuaciones funcionales medidas por el inventario ADCS-ADL En ambos casos se realizaron 6 mediciones: una en la semana -3, -2 o -1 (linea de base), una en la semana 7-8 (final del periodo de tratamiento intensivo) y una en los meses 6, 9, 12 y 14 (final del período de tratamiento de mantenimiento). El punto finjal para ei análisis de eficacia primarlo fue a los catorce meses (ver Figura 1 ). También se midieron variables secundarias de eficacia tales como el cambio en los niveles de Api 4o y Abi « en el plasma entre antes y después de cada PE, cambios en los niveles de Aflijo y Abi.« en el líquido cerebroespinal (LCE) entre la finalización y el comienzo de cada uno de los dos periodos de tratamiento, cambios en los niveles de T-tau y P-tau en el LCE durante el estudio, evaluación de los cambios estructurales en el volumen del hipocampo, el volumen cinguiado posterior y otras áreas de interés, como se muestra en la imagen por resonancia magnética (IRM), la evaluación de los cambios funcionales en el cerebro detectados por tomografla de emisión de positrones con 1 SF-fludeoxiglucosa. Metodología específica para la evaluación cognitiva/conductual.
El ADAS-Cog es un instrumento diseñado específicamente para evaluar la gravedad de las alteraciones fundamentales en la fundón cognitiva y conductual que son características de los pacientes con EA. La capacidad funcional se evalúa mediante la prueba ADCS-ADL, que tal como se m endonó anteriormente ofrece descripdones detalladas de cada actividad y solidta al Informador que describa las acdones o comportamientos observados.
Consideraciones de seguridad El PE es una técnica segura que puede inducir reacdones adversas esperadas y, por lo tanto, prevenibles y controlables (por templo, hipocal cernía, hipotensión). Teniendo en cuenta la vulnerabilidad especial de los parientes estudiados, para minimizar los riesgos, se controlaron los signos vitales y los parámetros de las pruebas de laboratorio con más frecuencia que en el entorno dlnlco típico. Además, los parientes debían permanecer en el centro antes y después del procedimiento de PE durante más tiempo de lo habitual y el cuidador estaba presente con la excepción del procedimiento real para mantener su carácter ciego. En raras ocasiones, los pacientes agitados o ansiosos fueron acompañados por el cuidador durante el procedimiento para aliviar la ansiedad del pariente. Sin embargo, el protocolo a ciegas se mantuvo tanto para el pariente como para el cuidador. El criterio principal de la evaluación de seguridad fue el porcentaje de procedimientos de TPE y LVPE (incluida la infusión de albúmina e IVIQ) asociados con al menos un evento adverso (AE, por sus siglas en inglés) que pudiera estar relacionado con el procedimiento del estudio (reacción adversa). Además, los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal) y los parámetros de las pruebas de laboratorio (recuento de células sanguíneas, recuento de plaquetas, tiempo de protrombina [Rápido], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT], flbrinógeno, proteínas totales, y caído) se registraron antes, durante y después de cada sesión de PE. Los AE se codificaron de acuerdo con la dasificadón de eventos adversos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (versión actual de MeDRA), y se describieron mediante un sinónimo (Término de nivel más bajo) y el órgano/sistema afectado, la intensidad, la causalidad y la gravedad.
Resultados Los cambios con respecto a la linea base de las puntuadones de ADAS-Cog y el Inventario ADCS-ADL se analizaron a lo largo del tiempo utilizando un modelo mixto para el enfoque de medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés). La eficada se determinó por el cambio en la puntuación total de ADAS-Cog y en la puntuadón del inventarlo ADCS-ADL desde el ¡nido hasta los 14 meses de seguimiento. Como se muestra en la Figura 2, el cambio de ADAS-Cog en los tres grupos de dosis (albúmina baja sin IGIV; albúmina b¾a con IGIV y albúmina alta con IGIV) fue menor que el grupo control (-1 ,6; -2,4 y -2,4; respectivamente), después de 14 meses de tratamiento. Se observó el mismo comportamiento para ADCS-ADL (ver Figura 3), (-2,8; -4,7 y 3,1 ; respectivamente). No se observó diferencia estadística entre todos los grupos tratados. Las figuras 4 y 5 muestran un gráfico en el que los grupos tratados se agruparon y compararon con el grupo de control. Se observó un cambio respecto a la linea de base de 2,1 y 3,5 de ADAS-Cog y ADCS-ADL, respectivamente.
Además de los resultados anteriores, como se muestra en las figuras 6 y 7, los pacientes tratados con EA leve (MMSE 22-26) se compararon con el grupo de control. Se observó un cambio con respecto a la línea de base de 1 ,1 y 0,7 de ADAS-Cog y ADCS-ADL, respectivamente. Sin embargo, como se muestra en las Figuras 8 y 9, el cambio desde el inicio del ADAS-Cog y ADCS-ADL en pacientes tratados con EA moderada (MMSE 18-21) fue de 3,9 y 8,6, respectivamente. Este es un resultado muy sorprendente, ya que sugiere que se pueden obtener mejores resultados en etapas más avanzadas de EA
Se observó una modificatión de los niveles de Aflv«i plasmático que eran menores en el grupo tratado con PE después de cada periodo de tratamiento (P< 0,05) y para los niveles de Abi¼3 en LCE (P marginai = 0,072 después del último PE en comparación con la línea base).
Además, los estudios de neuroimagen confirmaron que los pacientes tratados con PE tienen menos hipoperfusión que los controles en las áreas frontal, temporal y parietal y estabilización de la perfusión en el área de Brodmann BA38-R durante el periodo de tratamiento con PE (P< 0,05); se asume que BA38 juega un papel significativo en el lenguaje. Por otro lado, tal y como muestra la figura 11 , se demuestran cambios en los niveles Abi-« en ei LCE ai final de cada uno de los dos periodos de tratamiento.
La figura 1 1 A muestra que los niveles de APMZ en el LCE disminuyen en todos los pacientes tratados con recambio plasmático terapéutico (TPE) y recambio plasmático de bajo volumen (LVPE) comparado con los pacientes no tratados (grupo placebo) (N-299). La figura 11 B muestra que los niveles de Abi-ti en LCE disminuye en pacientes con EA leve (MMSE 22-26) tratados con TPE comparado con los pacientas no tratados (N-145). No obstante, la figura 11 B muestra que los niveles de Ab, o en LCE se mantienen en pacientes con EA leve (MMSE 22-26) tratados con LVPE comparado con los pacientes no tratados (N-145). Por último, la figura 1 C muestra que los niveles de Aflvta en LCE disminuyen en pacientes con EA moderado (MMSE 16-21) tratados con TPE y LVPE comparado con los pacientes no tratados (N-154).
Además, tal y como se muestra en la figura 12, se demuestra que los cambios en los niveles de T-tau y P-tau en LCE al final de cada uno de los dos períodos de tratamiento.
La figura 12 muestra que los niveles de T-tau (Figura 12A) y P-tau (Figura 12B) en LCE disminuye en pacientes con EA moderado (MMSE 18-21) tratados con TPE y LVPE comparado con los pacientes no tratados (grupo placebo) (N-154).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Composidón que comprende albúmina humana a una concentradón entre 5% (p/v) y 25% (p/v) para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer (EA) mediante recambio plasmático de b^o volumen (LVPE).
2. Composidón para su uso, según la reivindicadón 1 , caracterizado por que dicho régimen LVPE implica volúmenes de sangre entre 600 mL y 900 mi
3. Composidón para su uso, según la reivindicadón 1 o 2, caracterizado por que dicho régimen de tratamiento comprende administrar un LVPE tres o más veces al pedente.
4. Composidón para su uso, según cualquiera de las reivindicadones anteriores, caracterizado por que antes del régimen de LVPE se llevan a cabo tratamientos previos de recambio plasmático terapéutico convendonal (TPE).
5. Composición para su uso, según la reivindicación 4, caracterizado por que dicho régimen TPE se puede llevar a cabo a una frecuencia de 1 TPE por semana.
6. Composidón para su uso, según la reivindicadón 4 o 5, caracterizado por que dicho régimen TPE se lleva a cabo como mínimo durante 6 semanas.
7. Composidón para su uso, según cualquiera de las reivindicadones anteriores, caracterizado por que cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo de 10 a 45 dias después del tratamiento previo.
8. Composidón para su uso, según la reivindicadón 7, caracterizado por que cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo 15 a 35 días después del tratamiento previo.
9. Composidón para su uso, según la reivindicadón 8, caracterizado por que cada tratamiento posterior de LVPE se lleva a cabo 30 días después del tratamiento previo.
10. Composidón para su uso, según cualquiera de las reivindicadones anteriores, caracterizado por que se utilizan entre 10 g y 40 g de albúmina para el recambio en cada tratamiento de LVPE.
1 1. Composidón para su uso, según la reivindicadón 10, caracterizado por que se utiízan entra 20 g y
40 g de albúmina para el recambio en cada tratamiento de LVPE.
12. Composidón para su uso, según cualquiera de las reivindicadones anteriores, caracterizado por que dicho tratamiento comprende además la admlnistraaón de inmunoglobulinas par vía intravenosa (IGIV).
13. Composidón para su uso, según la reivindicadón 12, caracterizado por que se utilizan entre 10 g y 20 g de inmunoglobulinas para el recambio en algún tratamiento de LVPE pero nunca se administra a la misma vez que la albúmina.
14. Composición para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que es para el tratamiento de pacientes con la Enfermedad de Alzheimer en etapa moderada.
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