BRPI0804623B1

BRPI0804623B1 - Uso de albumina humana terapêutica para a preparação de um fármaco para o tratamento de pacientes sofrendo de distúrbios cognitivos

Info

Publication number: BRPI0804623B1
Application number: BRPI0804623-9A
Authority: BR
Inventors: Victor Grifols Roura
Original assignee: Grifols, S.A.
Priority date: 2007-10-26
Filing date: 2008-10-23
Publication date: 2020-02-11
Also published as: CN101417123B; JP5437619B2; CA2641830C; JP2009108059A; US20090111740A1; CN101417123A; ES2332846A1; PL2111868T3; ES2332846B1; BRPI0804623B8; NZ572131A; MX2008013635A; ES2428698T3; AU2008233025B2; RU2414925C2; CA2641830A1; PT2111868E; UY31418A1; EP2111868A1; CL2008003133A1

Abstract

uso de albumina humana terapêutica para a preparação de um fármaco para o tratamento de pacientes sofrendo de distúrbios cognitivos. a presente invenção refere-se ao uso de albumina humana terapêutica para a preparação de um fármaco para o tratamento de pacientes sofrendo de distúrbios cognitivos. a invenção é baseada no uso de albumina humana terapêutica para a preparação de um fármaco para o tratamento de pacientes sofrendo de distúrbios cognitivos, em que o modelo de administração do fármaco inclui a administração ao paciente por um mínimo de três vezes sucessivas, de uma quantidade terapeuticamente eficiente de albumina terapêutica humana por meio de troca de plasma e/ou de perfusão intravenosa, independente do conteúdo de a<225> no sangue do paciente.

Description

USO DE ALBUMINA HUMANA TERAPÊUTICA PARA A PREPARAÇÃO DE UM FÁRMACO PARA O TRATAMENTO DE PACIENTES SOFRENDO DE DISTÚRBIOS COGNITIVOS.

Descrição

A presente invenção refere-se ao uso de albumina humana terapêutica para a preparação de um fármaco para o tratamento de distúrbios cognitivas como doença de Alzheimer. O fármaco será preferivelmente para administração ao paciente por troca de plasma (plasmaferese terapêutica). Ao mesmo tempo, a presente invenção fornecerá os meios para tratamento de distúrbios cognitivos em indivíduos sofrendo de doença de Alzheimer ou aqueles que são suspeitos de estarem sofrendo dessa doença.

A invenção é o resultado de investigações feitas pelo inventor, que resultaram em um novo uso de albumina terapêutica humana para tratamento preferivelmente por troca de plasma terapêutica que tem se provado eficiente no tratamento de doença de Alzheimer.

Estado da Técnica

Doença de Alzheimer é uma patologia cerebral degenerativa irreversível que afeta as células nervosas do córtex cerebral de forma difusa, e também outras estruturas adjacentes como o Hipocampo. Isso causa a deterioração da capacidade de controlar emoções, de reconhecer erros, de reconhecer padrões de comportamento e de coordenar movimento e memória do sujeito, que combinados são conhecidos como demência. Finalmente, a memória e as aptidões mentais superiores são completamente perdidas.

O hipocampo é uma região do cérebro situada no lóbulo temporal que se estende ao longo de toda a parte inferior do corno inferior dos ventrículos laterais (ele mede cerca de 5 cm). Ele tem esse nome por sua forma de um cavalo marinho, cujas dobras ocorrem nas seções transversas do cérebro. O hipocampo é formado principalmente de neurônios da massa cinzenta, embora ele tenha uma fina camada de massa branca na superfície superior conectada aos ventrículos laterais.

Funcionalmente, o hipocampo forma uma das partes mais proePetição 870190003646, de 11/01/2019, pág. 12/32

2/16 minentes do sistema de membros, que desempenha uma função preponderante no controle das funções superiores, especialmente as emoções [Purves D, Augustine G J, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia A, McNamara JO e Williams SM, em: Neuroscience. Sunderland (MA). Sinauer Associates, Inc.; 2001].

É atualmente considerado que o hipocampo é uma das regiões cerebrais mais intensamente afetadas na doença de Alzheimer (perda de volume) e vários relatórios sugerem que a perda de neurônios do hipocampo é correlacionada com a perda de memória que é observada nessa doença [Rossler M, Zarski R, Bohl J. e Ohm TG. Stage-dependent and sectorspecific neuronal loss in hippocampus during Alzheimer’s disease. Acta Neuropatol (2002) 103:363-369].

Na doença de Alzheimer, também ocorrem mudanças específicas nas estruturas cerebrais, uma das quais é um enovelamento das fibrilas de neurônios, conhecido como pacotes neurofibrilares, e um depósito de proteínas extracelular na forma da tão-chamada placa de peptídeo betaamilóide (Αβ). Esses pacotes neurofibrilares e placas beta-amilóides têm sido conectados com o desenvolvimento da doença. Apesar disso, a causa da doença é desconhecida, embora a teoria comumente aceita associe o desenvolvimento da doença com uma deposição de peptídeo beta-amilóide (Αβ).

Os pacotes neurofibrilares contêm, dentre outros, resíduos de microtúbulos danificados, e esses microtúbulos formam uma estrutura permitindo o fluxo de nutrientes através do neurônio. Um componente fundamental desses pacotes é a forma aberrante da tão-chamada proteína tau, que em sua forma normal contribui com a formação de uma estrutura apropriada de microtúbulos. Ao invés disso, uma proteína tau anômala bloqueia a ação de uma proteína tau saudável. Aβ é uma proteína que se acumula na forma de placas neuríticas que aparecem cercadas por resíduos de ramificações destruídas dos neurônios afetados. Aβ é, então, um fragmento da tãochamada proteína precursora de amilóide (APP) que ao ser cortada por determinadas enzimas pode gerar diferentes tipos de Aβ, logo, essa proteína

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3/16 tem uma certa heterogeneidade em sua seqüência de aminoácidos, a forma Αβ40 sendo a mais comum em sujeitos normais. A forma Αβ42 (Αβ longa) mostra uma maior tendência de agregação, e há uma teoria que sugere que ela pode ser responsável por iniciar agregação em plaquetas.

Altos níveis de Aβ no Fluido Cerebroespinhal (CSF) são associados com baixos níveis de acetilcolina, que é um neurotransmissor importante, ou um mensageiro químico que transmite sinais entre os neurônios cerebrais. Acetilcolina forma parte do sistema colinérgico, vital para memória e aprendizado, que é progressivamente destruído em pacientes com doença de Alzheimer.

Como essa doença tem uma forte perda sináptica e ocorre uma profunda mudança nos sistemas colinérgico e glutamatérgico, e o tratamento atual tenta mitigar a patologia sináptica com os fármacos em uso hoje, os antagonistas anticolinesterásicos e NMDA glutamatérgicos. Esses fármacos colinérgicos e antiglutamatérgicos poderiam reter sua indicação no futuro, pois, como essa doença é tão molecularmente complexa, uma politerapia ajustada pode ser necessária em cada etapa de desenvolvimento em que o processo se encontra.

Adicionalmente, a presente investigação é fundamentalmente centrada em fármacos que tentam impedir a progressão da doença desde o início. Agentes antimialóides são usados, o que efetivamente impedem a produção excessiva de Aβ, sua agregação e seu depósito ou limpam acumulações de Aβ, uma vez que tenham sido formadas. Outro alvo importante são os agentes que evitam fosforilação e agregação de tau para que não sejam formados pacotes.

Há atualmente vários fármacos que já estão sob testes clínicos seguindo essas rotas de ativação, com agentes que tentam inibir a formação de APP, como indicado, por exemplo, na patente EP1576955. Outra estratégia atual sob testes é o uso de certos antiinflamatórios, como flurbiprofen, descrito na patente WO2005065069, que age na modulação na atividade de γ-secretase.

A opção de inibir γ-secretase é comprometida, pois essa enzima

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4/16 tem muitos outros substratos que, se também forem inibidos, podem produzir efeitos colaterais.

Outra possibilidade terapêutica que está sendo atualmente estudada é aquela de evitar a conversão de Αβ solúvel em reestruturas insolúveis que formam depósitos, como o fármaco Alzhemed da companhia canadense Neurochem, que opõe a fibrilização de Αβ, inibindo o depósito.

Além disso, o Aβ não se agrega espontaneamente, mas depende de metais como Cu, Fe e Zn. Esses materiais aumentam no cérebro em casos de doença de Alzheimer ativando a precipitação de Aβ. Os compostos quelantes que se combinam com esses metais podem corrigir a agregação de Aβ e podem ser de uso terapêutico no tratamento da doença de Alzheimer, como descrito no documento WO2004031161.

A imunoterapia anti-Aβ originada quando foi descoberto que as áreas de inflamação apareciam em volta de depósitos de Aβ e pacotes neurofibrilares, em resposta a essas estruturas anormais. Isso deu origem a estudos clínicos com vacinas baseadas em Aβ sintética, que até mesmo se estes agirem contra acumulação de Aβ, causarão efeitos colaterais severos, como o desenvolvimento de meningoencegalite séria resultando em morte em alguns casos. Atualmente, agentes mais seguros e mais eficientes estão sendo procurados.

Esses mecanismos de ação são principalmente baseados no bloqueio da formação da forma insolúvel de Aβ, evitando seu depósito ou a eliminação de depósitos já formados, todos eles agindo diretamente no tecido cerebral. Isso envolve, como já citamos, um risco de efeitos colaterais adversos por ação direta no sistema nervoso central.

Outro aspecto considerado na estratégia terapêutica contra doença de Alzheimer é que, tendo em mente que a produção de Aβ é contínua no cérebro, sua acumulação devido à transferência deficiente do CSF ao sangue e a eliminação disso poderia aumentar a possibilidade de deposição desse Αβ no cérebro.

Seguindo essa linha de atividade, a Patente US 2005/0239062 refere-se à atividade terapêutica de aumentar o transporte de Aβ através da

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Barreira Hematoencefálica (um mecanismo que parece não funcionar corretamente na doença de Alzheimer), agindo no nível de transportadores específicos desse Αβ.

Os documentos WO 2006/005706 e WO 03/051374 mostram um modo de atividade periférica, que não age no nível do sistema nervoso central ou da barreira hematoencefálica, mas através do sangue. Dessa maneira, os problemas de cruzar essas substâncias ativas pela barreira hematoencefálica e a possibilidade séria de efeitos colaterais adversos no sistema nervoso central são evitados.

O documento WO 2006/005706 descreve um método de tratamento extracorpóreo (aférese), eliminando o APP do plasma (ou sangue) do paciente por um ligante específico no dispositivo de aférese. Aférese é uma técnica que envolve o tratamento extracorpóreo do sangue, por sua extração, tratamento e reinfusão; isso, como veremos, está fora do escopo da presente invenção.

O documento WO 03/051374 é baseado na administração do paciente de um agente com afinidade para Ae no sangue. Esse agente não cruza a barreira hematoencefálica, mas sob o isolamento e redução de Αβ no sangue, a concentração desse Aβ no fluido cerebroespinhal (CSF, o fluido que banha o cérebro) será reduzida. Os agentes reivindicados por essa patente seriam modificados a fim de acelerar seu metabolismo, o que iria facilitar a eliminação de Aβ do sangue.

O pedido de patente US 2007/0010435 mostra um método para o tratamento de doenças amilóides pela eliminação de peptídeos amilóides dos fluidos corporais, baseado na administração de um composto capaz de unir a amilóide-beta e sua eliminação por diálise ou troca de plasma. Em uma realização particular, ela mostra o tratamento do sangue ou plasma ex vivo, por diálise ou hemofiltração, por exemplo, e reinfusão ao indivíduo. Como vimos, WO 2006/005706 também mostrou essa técnica de tratamento extracorpóreo. Uma forma particular de realização dessa eliminação da amilóide-beta do sangue ex vivo será alcançada por troca de plasma, sem o uso de um ligante para amilóide-beta, substituindo o plasma do paciente por

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6/16 plasma livre de amilóide-beta. Nessa patente (US 2007/0010435, parágrafos 24, 25 e 143), o sistema de plasmaférese (protocolo de tratamento) e a medida de sua eficiência de acordo com o nível de amilóide-beta no plasma, controlados pela tomada de amostras de sangue antes e depois da plasmaférese são estabelecidos. Os intervalos de tratamento (diálise ou troca de plasma) estão de acordo com esses dados, para o propósito de manter um baixo nível de amilóide-beta.

Como indicado no parágrafo 32 desta patente, o tratamento se refere a um método de redução da concentração ou quantidade de amilóidebeta no sangue ou no CSF.

Sumarizando, o pedido de patente US 2007/0010435 mostra dois tipos de tratamento geral, um tratamento in vivo pela infusão de um ligante amilóide-beta específico, com uma afinidade para este maior que aquela das proteínas do plasma ou um tratamento ex vivo onde não há contato do indivíduo com o ligante amilóide-beta específico ou incluindo a troca de plasma, onde o uso de ligantes não é requerido. Como deduzido da descrição e dos exemplos incluídos nessa patente US 2007/0010435, isso é baseado no conceito de reduzir o teor de amilóide-beta no sangue do paciente, expressamente indicando (exemplo 6, parágrafo 143) que o procedimento é realizado mensalmente pela análise de amostras de sangue a fim de deduzir os níveis totais de Αβ, determinando os intervalos precisos entre tratamentos da informação resultando da análise do teor de Αβ no sangue. Entretanto, como será explicado abaixo em mais detalhes, o inventor, após investigações extensivas, chegou à conclusão que esse foco é errôneo, já que a troca de plasma não reduz em prática a concentração ou quantidade de Aβ no sangue, tal que o desempenho do procedimento fornecido na patente US é baseado em uma suposição errada, já que não pratica a variação de concentração de Aβ no sangue após tratamentos de troca de plasma, baseando o tratamento na concentração de Aβ no sangue, seria um erro por parte da clínica.

É, logo, claro que devido à importância considerável do possível tratamento da doença de Alzheimer, ainda é necessário encontrar novos

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7/16 métodos para o tratamento dessa doença. Por essa razão, o inventor decidiu investigar novas maneiras, descobrindo que a troca de plasma com albumina permitiría que avanços significantes fossem feitos no tratamento da doença de Alzheimer, surpreendente, independentemente da concentração de amilóide-beta no plasma ou sangue.

A troca de plasma terapêutica (TPE) ou plasmaferese é usada para eliminar substâncias patogênicas do sangue do paciente. A terminologia relacionada a troca de plasma terapêutica (TPE) e plasmaferese não é uniforme na literatura especializada. Como é usado nesta descrição, o termo troca de plasma terapêutica refere-se à substituição do plasma de um paciente por um meio de substituição. Durante o processo, os constituintes normais do plasma são eliminados junto com as substâncias patogênicas. Para uma explicação geral da troca de plasma terapêutica e do envolvimento de albumina nesta, vide Patente US n° 4,900,720, que é incorporada na presente para referência.

Especificamente, TPE envolve a eliminação de plasma no paciente, substituindo-o com outra solução para simultaneamente preservar o estado normovolêmico, ou seja, o equilíbrio osmótico. A substituição por albumina ou outras colóides, plasma fresco congelado (FFP) e cristalóides tem sido usada para TPE. A solução e o volume usado dependerão da intensidade (freqüência) de plasmaferese. No caso de soluções de albumina a 4% (p/v), 5% (p/v) e outras concentrações até 25% (p/v) tem sido usadas, se necessário, após diluição em soluções fisiologicamente compatíveis. O objetivo básico de TPE é eliminar substâncias tóxicas do plasma, que podem ser: auto-anticorpos, aloanticorpos, complexos imunes, proteínas ou toxinas.

Vários documentos descrevem dispositivos para a realização de TPE. Vide, por exemplo, Patente US N— 5.112.298 (Método simplificado de separação de fluido e dispositivos para serem usados para vários processos de aférese, incluindo plasmaferese); e 5.178.603 (Método e sistema para extração/infusão adaptativamente controlada de um fluido como sangue para uma fonte de fluido ou deste último, como um vaso sanguíneo) que são incorporadas nesta para referência.

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A eficiência clínica de TPE depende de muitos fatores incluindo volume de transmissão, número e freqüência de sessões, a natureza da solução de substituição e a técnica de separação.

Quando TPE é feita com um fluido de substituição diferente de FFP, uma depleção considerável de proteínas de plasma ocorre, uma importância especial sendo dada a fatores de imunoglobulinas e coagulação. Condições hemorrágicas causadas pela queda nos fatores de coagulação não podem, logo, ser desprezadas. Em casos extremos, é recomendável administrar esses fatores de coagulação. Condições trombóticas podem também ser causadas pelo mesmo mecanismo. Hipotensão é uma das mais freqüentes complicações em TPE. É considerado que o risco de efeitos colaterais adversos é alto quando o volume extracorpóreo é maior que 15% do que a volemia total. Esse risco pode ser ministrado com atenção meticulosa para o equilíbrio de água e com o devido monitoramento de pacientes. Condições de insuficiência cardíaca, isquemia de miocárdio, edema pulmonar e complicações respiratórias também têm sido descritas menos freqüentemente.

O uso desse procedimento terapêutico é restrito para indicações muito definidas e apenas o pedido de patente US 2007/0010435 o associou com a eliminação ou redução de amilóide-beta. Como tem sido indicado acima, dito pedido de patente é limitado a descrever essa possibilidade, mas, como é observado neste pedido de patente, a possível utilidade dessa troca de plasma é uma mera especulação teórica e o conceito e os métodos de controle de administração fornecidos nessa Patente nos levam a conclusões errôneas, já que, como foi indicado e será visto abaixo nos testes realizados, a troca de plasma não envolve qualquer redução na concentração ou quantidade de amilóide-beta no sangue.

Das investigações realizadas pelo inventor, como pode ser verificado nos exemplos desta patente, a troca de plasma não fornece o efeito de redução de amilóide-beta no sangue de pacientes sofrendo de distúrbios cognitivos como a doença de Alzheimer.

Descrição da Invenção

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A presente invenção é definida pelo texto da reivindicação 1.

As reivindicações dependentes referem-se a detalhes do desenvolvimento dessa invenção.

A presente invenção também fornece um método terapêutico para o tratamento de pacientes sofrendo de distúrbios cognitivos.

Das investigações feitas pelo inventor, surpreendentemente, independente da concentração de amilóide-beta no sangue, quando a troca de plasma terapêutica e substituição da albumina de volume normovolêmico com uma determinada freqüência de tratamento são usados, um aumento no volume do hipocampo ocorre, que está associado com uma melhora nos sintomas clínicos de doença de Alzheimer. Isso pode ser devido a fatores que são solúveis e permeáveis à barreira de sangue-cérebro; todavia, o escopo das reivindicações não deve ser limitado por qualquer teoria específica.

A troca de plasma terapêutica com albumina pode ser usada como um método para tratamento de distúrbios cognitivos. Um uso fornece um método para tratamento de um paciente que sofre de distúrbios cognitivos ou em quem essas tenham sido diagnosticadas, incluindo a realização de troca de plasma terapêutica no paciente, a freqüência da qual envolve substituição terapêutica eficiente com albumina.

Como usado nessa descrição, o termo distúrbios cognitivos refere-se a patologias cerebrais degenerativas incluindo doença de Alzheimer.

O método de tratamento não depende em um nível de CSF ou plasma específico de concentração de peptídeo amilóide-beta (titulação), nem depende de sua redução relativa. As vantagens do método são demonstradas pelo aumento no volume do hipocampo. A troca de plasma terapêutica da invenção aumenta o volume do hipocampo, expresso como o Volume do Hipocampo corrigido que é igual a: (Volume do Hipocampo Esquerdo + Volume do Hipocampo Direito)/ Volume Cerebral x 1000.

Esse método estabelece um regime específico de troca de plasma terapêutica para aumentar o volume do hipocampo. Como com outros usos, albumina está presente no meio de transferência a 4% até a 25%

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10/16 peso/volume. Em alguns usos, albumina está presente aproximadamente de 4,5% a 5,5% peso/volume.

Outro uso adicional é para troca de plasma terapêutica ser usada profilaticamente em pacientes diagnosticados com distúrbios cognitivos, que estão nos estados iniciais da doença, ou naqueles onde outros fatores de risco para o desenvolvimento de distúrbios cognitivos são identificados. Em alguns casos, o efeito terapêutico desejado pode não ser limitado a um aumento de volume de hipocampo, mas a uma prevenção da redução de seu volume.

A repetição de troca de plasma é indispensável. Em geral, um mínimo de 3 trocas é necessário para fornecer um aumento no volume do hipocampo.

Descrição detalhada (Exemplos)

Um teste para pacientes com doença de Alzheimer tem sido desenvolvido e realizado para o propósito de determinar se um regime de troca de plasma exaustivo (mais de 3 vezes ou 3 vezes por semana) pode modificar a deterioração cognitiva e comportamental.

As variáveis de eficiência e segurança são investigadas nesse teste. A variação na deterioração cognitiva e comportamental e no volume do hipocampo são medidas como indicadores de eficiência por diferentes escalas.

A amostra de teste é concentrada em pacientes com doença de Alzheimer branda-moderada, com MiniExame de Estado Mental (MEEM) entre 20-24 (Critério NINCDS-ADRDA: Neurology 1984;34:939-944).

O procedimento de teste incluído usando um regime de troca de plasma exaustivo, que necessariamente envolve o uso de albumina como uma solução de reposição para o plasma, nesse exemplo, na concentração de 5% (p/v) devido à conveniência de não necessitar de diluição anterior em substâncias fisiologicamente compatíveis, mas qualquer outra concentração inicial de albumina poderia também ser usada, sujeita a ser ajustada a concentrações fisiologicamente compatíveis para uso intravenoso. A albumina que é usada para uso terapêutico cumpre as especificações da FarmacoPetição 870190003646, de 11/01/2019, pág. 21/32

11/16 péia Européia, mas qualquer outra composição de albumina seria útil nesta invenção.

Entre 3 e 5 trocas de plasma terapêutico foram feitas por 3 semanas com um volume de troca similar à volemia de plasma do paciente, nesse exemplo a uma velocidade de 60-100 mL/min.

Finalmente, 9 pacientes foram incluídos no teste 2 do qual estes eram controles; ou seja, não receberam nenhum tratamento. Os 7 pacientes restantes receberam 3, 4 ou 5 trocas de plasma. A etapa experimental do teste incluiu um período de recrutamento, um período de troca de plasma, um período de monitoramente de 5 meses (1 consulta/mês) e uma consulta final 6 meses após as trocas serem completas. Em todas as consultas, diferentes meios de monitoramento adicionais foram usados: extrações de plasma e CSF a fim de quantificar diferentes formas de peptídeo betaamilóide, e um exame cognitivo por testes neuropsicológicos e neuroimagem (Ressonância Magnética Nuclear e Tomografia por Emissão de Fóton Único). O volume do hipocampo foi examinado por Ressonância Magnética Nuclear.

Resultados:

Dos 7 pacientes tratados, 3 receberam 5 trocas de plasma (pacientes 4, 5 e 6), 2 receberam 4 trocas (pacientes 2 e 3) e 2 receberam 3 trocas (pacientes 7 e 9).

A Figura 1 mostra resultados das concentrações de Αβ42 em plasma, em pg/mL, em que a análise foi feita com o kit Innotest Αβ42, da Innogenetics. Os resultados são mostrados para cada paciente, dos 7 pacientes tratados e dos 2 pacientes controle (0 trocas). O número de trocas realizadas aparece entre parênteses.

Os resultados não mostram variação nos valores de Αβ42 quando comparados com os valores basais (período de recrutamento). Logo, esse parâmetro não é útil para estabelecer um regime de tratamento de plasmaférese, ou para determinar seu sucesso.

A figura 2 mostra a porcentagem de variação do volume de hipocampo (média) comparada com o valor basal, ao longo do teste (3 mePetição 870190003646, de 11/01/2019, pág. 22/32

12/16 ses).

Avaliação dos testes neuropsicológicos:

Com respeito à avaliação cognitiva por testes neuropsicológicos, diferentes testes foram usados para os quais nos referimos ao MEEM (Folstein MF et al. Mini-Mental State, um método prático para classificar o estado cognitivo de pacientes para o clínico. J Psychiatr Res 1975; 12:189-198) e ao Adas-Cog (Rosen WG et al. Uma nova escala para a doença de Alzheimer. Am J Psychiatry 1984; 141:1356-1364).

MEEM é um teste que avalia mudanças cognitivas. A pontuação vai de 0 a 30, sendo 30 a pontuação mais alta.

O teste de Adas-Cog é um teste especificamente desenvolvido para avaliar a severidade das mudanças cognitivas fundamentais características de pacientes com Alzheimer. A pontuação total vai de 0 a 70, com 0 sendo a pontuação máxima.

Nas tabelas 1 e 2, que estão anexadas abaixo, os resultados obtidos pelos pacientes nesses testes estão sumarizados, pela tomada de diferenças na pontuação entre avaliações basais (antes das trocas de plasma) e pelo monitoramento a 3 e 6 meses (após as trocas de plasma). Tabela 1: Teste cognitivo de MEEM.

As diferenças são mostradas entre avaliações cognitivas de monitoramento a 3 e 6 meses comparadas com o basal.

(Os resultados são melhores quando as diferenças são mais positivas).

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Tabela 1

Teste de MEEM	Paciente de Controle 1	Paciente de Controle 8	Paciente 7
N° de Trocas de Plasma	0	0	3

Paciente

Paciente 2	Paciente 3	Paciente 4	Paciente 5	Paciente 6
4	4	5	5	5

Monitoramento a 3 meses comparado com o basal	-2	1	1	-2

Monitoramento a 6 meses comparado com o basal	-7	2	4	-6

-2	2	5	4	6

1	2	1	6	5

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Tabela 2: Teste cognitivo de Adas-Cog

(O resultado é melhor quando as diferenças são mais positivas).

Tabela 2

Teste de Adas-Cog	Paciente de Controle 1	Paciente de Controle 8	Paciente 7	Paciente 9	Paciente 2	Paciente 3	Paciente 4	Paciente 5	Paciente 6
N° de Trocas de Plasma	0	0	3	3	4	4	5	5	5

Monitoramento a 3 meses comparado com o basal

1

-2

0

-1

5

-8

-1

-5

-6

14/16

Monitoramento a 6 meses comparado com o basal

5

0

-3

5

-2

-1

2

-1

-5

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Na Tabela 1, podemos observar que pacientes que receberam 4 ou mais trocas de plasma tiveram uma pontuação de MEEM melhorada (diferenças de 1 a 6 pontos positivos).

Na Tabela 2, uma melhoria na pontuação pôde também ser observada (diferença de mais de 2 pontos negativos) para o teste de AdasCog.

Deve ser enfatizado que uma avaliação neuropsicológica é considerada muito relevante em alguns pacientes e é refletida no MEEM com diferenças positivas de até 5 a 6 pontos (pacientes 5 e 6, que tiveram 5 mudanças de plasma).

Logo, uma melhora clínica considerável é observada dos resultados cognitivos dos testes neuropsicológicos (MEEM e Adas-Cog) em pacientes que receberam 4 ou mais trocas de plasma. Adicionalmente, a melhora parece mais marcante em pacientes que receberam 5 trocas.

Como resultado, uma nova terapia é descrita na presente invenção usando troca de plasma para pessoas sofrendo de distúrbios cognitivos, especialmente doença de Alzheimer, ou para aqueles que são suspeitos de estarem sofrendo dessa doença. O regime de plasmaferese deve ser intenso (exaustivo) e não pode ser controlado por meio de valores de plasma de amilóide-beta e envolve a substituição do volume de plasma com soluções terapêuticas que contém albumina humana. A eficiência e repetição do tratamento são estabelecidas por neuroimagem e avaliação neuropsicológica. Um tratamento terapêutico também é descrito para pessoas sofrendo de doença de Alzheimer ou pacientes diagnosticados com essa doença que estão nos estágios iniciais da doença, ou para aqueles em que outros fatores de risco são identificados para o desenvolvimento da doença, incluindo dar uma troca de plasma ao paciente com albumina em uma série de sessões, preferivelmente em mais de três, por um período de entre vários dias e várias semanas, preferivelmente em um máximo de aproximadamente três semanas. Vantagens adicionais podem ser obtidas por usar um volume similar de troca para o volume de plasma do paciente.

Vantagens adicionais podem também ser obtidas por usar albuPetição 870190003646, de 11/01/2019, pág. 26/32

16/16 mina com uma capacidade de ligar substâncias maior que a formulação de acordo com a Farmacopéia Européia, já que é possível que os sintomas de distúrbios cognitivos, incluindo doença de Alzheimer, sejam mediados por substâncias capazes de se unir com plasma de albumina, como, por exem5 plo, os metais previamente mencionados (Cu, Fe e Zn) nos quais a agregação de amilóide-beta no cérebro pode depender. Essa albumina com maior capacidade de ligação pôde ser obtida, por exemplo, como mostrado em PCT 2004/071524, que é incorporada na presente como referência. O uso de agentes estabilizadores que ativam a redução dessa habilidade ligante é 10 evitada na formulação dessa albumina.

As investigações e implementações que têm sido descritas não são limitantes. Várias mudanças e alterações baseadas no que foi descrito nas presentes descrições e reivindicações estão dentro das capacidades de versados na técnica e provisões são feitas para incluí-las dentro do escopo 15 desta Patente.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de albumina humana, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes sofrendo de doença de Alzheimer, independentemente do teor de Αβ no sangue do paci-

5 ente, em que o medicamento está na forma de solução para troca de plasma.
2. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
3, caracterizado pela albumina estar inicialmente a uma concentração entre 4% (p/v) e 25% (p/v).

10 3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela albumina usada estar a uma concentração entre 4,5% (p/v) e 5,5% (p/v).
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pela albumina usada ter uma capacidade de ligação su15 perior àquela da albumina terapêutica formulada de acordo com a European Pharmacopoeia.