ES2332846A1 - Utilizacion de albumina humana terapeutica para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desordenes cognitivos. - Google Patents
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Abstract
Utilización de albúmina humana terapéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desórdenes cognitivos. La invención se basa en la utilización de albúmina humana terapéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes afectados por desórdenes cognitivos, en la que el modelo de administración del medicamento comprende la administración al paciente de un mínimo de tres veces sucesivas, de una cantidad terapéutica mente efectiva de albúmina terapéutica humana mediante recambio plasmático y/o perfusión intravenosa, sin dependencia del contenido de A{be} en sangre del paciente.
Description
Utilización de albúmina humana terapéutica para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de pacientes
afectados por desórdenes cognitivos.
La presente invención se refiere a la
utilización de albúmina humana terapéutica para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de desórdenes cognitivos tales
como la enfermedad de Alzheimer. El medicamento estará destinado
preferentemente a su administración al paciente por recambio
plasmático (plasmaféresis terapéutica). Al propio tiempo, la
presente invención proporciona los medios para el tratamiento de
desórdenes cognitivos en individuos afectados por la enfermedad de
Alzheimer o de los que se sospecha que pueden estar afectados por
dicha enfermedad.
La invención es el resultado de las
investigaciones llevadas a cabo por el inventor, que han dado como
resultado una nueva utilización de la albúmina humana terapéutica
para un tratamiento preferentemente por recambio plasmático
terapéutico que resulta eficaz en el tratamiento de la enfermedad
de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer es una patología
degenerativa cerebral irreversible que afecta de modo difuso a las
células nerviosas de la corteza cerebral, así como otras
estructuras adyacentes como el Hipocampo. Esto provoca un deterioro
de la capacidad del sujeto para el control de las emociones,
reconocimiento de errores y pautas de conducta y coordinación de
los movimientos y memoria, que es lo que en conjunto se conoce
como demencia. Por último, se acaba perdiendo por completo la
memoria y las facultades mentales superiores.
El hipocampo es una región cerebral situada en
el interior del lóbulo temporal que se extiende a lo largo de toda
la parte baja del asta inferior de los ventrículos laterales (mide
unos 5 cm.). Toma su nombre de la forma de "caballito de mar"
que adoptan sus pliegues en las secciones transversales del
cerebro. El hipocampo está formado principalmente por neuronas de
la sustancia gris aunque en la superficie que se relaciona con los
ventrículos laterales posee una fina capa de sustancia blanca.
Funcionalmente, el hipocampo constituye una de
las partes más prominentes del sistema límbico, el cual juega un
papel preponderante en el control de las funciones superiores,
especialmente de las emociones [Purves D, Augustine G J,
Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia A, McNamara JO and Williams SM,
in: Neuroscience. Sunderland (MA). Sinauer Associates, Inc.;
c2001].
Actualmente se considera que el hipocampo es
una de las regiones cerebrales más intensamente afectadas en la
enfermedad de Alzheimer (pérdida de volumen) y varios estudios
sugieren que la pérdida de neuronas del hipocampo se correlaciona
con la pérdida de memoria que se observa en dicha enfermedad
[Rössler M, Zarski R, Bohl J. and Ohm TG.
Stage-dependent and
sector-specific neuronal loss in hippocampus during
Alzheimer's disease. Acta Neuropatol (2002)
103:363-369].
En la enfermedad de Alzheimer se producen
también cambios específicos en las estructuras cerebrales, entre
ellas un enmarañamiento de las fibrillas de las neuronas, conocido
como ovillos neurofibrilares, y un depósito proteico extracelular
en forma de placa del llamado péptido beta-amiloide
(A\beta). Estos ovillos neurofibrilares y las placas de beta
amiloide se han relacionado con el desarrollo de la enfermedad. A
pesar de ello la causa de la enfermedad no es conocida, aunque la
teoría comúnmente aceptada asocia el desarrollo de la enfermedad
con la deposición del péptido beta-amiloide
(A\beta).
Los ovillos neurofibrilares contienen, entre
otros, restos de microtúbulos dañados, estos microtúbulos forman la
estructura que permite el flujo de nutrientes a través de la
neurona. Un componente fundamental de estos ovillos es una forma
aberrante de la llamada proteína tau, que en su forma "normal"
contribuye a la formación de la estructura adecuada de los
microtúbulos. En cambio, la proteína tau anómala bloquea la acción
de la proteína tau sana.
El A\beta es una proteína que se acumula en
forma de placas neuríticas que aparecen rodeadas por los restos de
ramificaciones destruidas de las neuronas afectadas. El A\beta es
a su vez un fragmento de la llamada proteína precursora amiloide
(APP) que al ser cortada por determinados enzimas puede dar lugar a
diferentes tipos de A\beta, por ello esta proteína presenta
cierta heterogeneidad en su secuencia de aminoácidos, siendo la
forma A\beta40 la mayoritaria en sujetos normales, la forma
A\beta42 ("A\beta largo") presenta una tendencia mayor a la
agregación, existiendo alguna teoría que postula que sería
responsable de iniciar la agregación en placas.
Los niveles altos de A\beta en el Líquido
Cefalorraquídeo (LCR) se asocian con unos niveles bajos de
acetilcolina, que es un importante neurotransmisor, o mensajero
químico que transmite las señales entre las neuronas cerebrales. La
acetilcolina forma parte del sistema colinérgico, fundamental para
la memoria y el aprendizaje, y que es progresivamente destruido en
los pacientes de la enfermedad de Alzheimer.
Al producirse en esta enfermedad una pérdida
sináptica muy acusada y una profunda alteración de los sistemas
neurotransmisores colinérgico y glutamatérgico, el tratamiento
actual trata de mejorar esta patología sináptica con los
medicamentos hoy en uso, los anticolinesterásicos y los
antagonistas glutamatérgicos NMDA. Estos medicamentos colinérgicos
y antiglutamatérgicos podrían mantener su indicación en el futuro
porque, siendo molecularmente tan compleja esta enfermedad, puede
ser necesaria una politerapia ajustada a cada fase evolutiva en que
se encuentre el proceso.
Por otra parte, la investigación actual se
centra fundamentalmente en fármacos que intentan frenar desde el
inicio la progresión de la enfermedad. Mediante agentes
antiamiloides que impidan bien la excesiva producción de A\beta,
bien su agregación y depósito o bien que limpien los acúmulos de
A\beta una vez que se han formado. Otra importante diana son los
agentes que eviten la fosforilación y agregación de tau para que no
se formen los ovillos.
En la actualidad hay varios medicamentos que
están ya en ensayo clínico siguiendo estas vías de actuación, con
agentes que tratan de inhibir la formación de APP, como indica por
ejemplo la patente EP1576955.
Otra estrategia actualmente en ensayo es el uso
de determinados antiinflamatorios, como el fluribuprofeno, descrito
en la patente WO2005065069, que actúa modulando la actividad
\gamma-secretasa.
La opción de inhibición de la
\gamma-secretasa es comprometida porque esta
enzima tiene otros muchos substratos que, si también se inhiben,
pueden comportar efectos adversos.
Otra posibilidad terapéutica que está siendo
actualmente estudiada es la de evitar la conversión del A\beta
soluble en las estructuras insolubles que forman los depósitos,
como el medicamento Alzhemed de la compañía canadiense
Neurochem, que se opone a la fibrilización de A\beta, inhibiendo
su depósito.
Por otra parte, el A\beta no se agrega
espontáneamente sino que depende de metales tales como el Cu, Fe y
Zn. Estos metales aumentan en el cerebro en caso de enfermedad de
Alzheimer provocando la precipitación de A\beta. Los compuestos
quelantes que se unen a tales metales pueden corregir la agregación
de A\beta y ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer, como describe el documento
WO2004031161.
La inmunoterapia anti-A\beta
nació al conocerse que alrededor de los depósitos de A\beta y de
los ovillos neurofibrilares aparecen áreas de inflamación, como
respuesta a esas estructuras anormales. Esto ha promovido la
realización de estudios clínicos con vacunas en base a A\beta
sintético, que si bien han actuado sobre los acúmulos de A\beta,
han producido reacciones adversas graves, como el desarrollo de
meningoencefalitis grave con resultado de muerte en algunos casos.
En la actualidad se sigue con la búsqueda de agentes más seguros y
eficaces.
Los mecanismos de acción citados se basan
fundamentalmente en bloquear la formación de la forma insoluble del
A\beta, en evitar su depósito o en la eliminación de los
depósitos ya formados, actuando todos ellos directamente en el
tejido cerebral. Esto implica, como hemos comentado, un riesgo de
reacciones adversas por acción directa sobre el sistema nervioso
central.
Otro aspecto considerado en la estrategia
terapéutica frente a la enfermedad de Alzheimer es que, teniendo en
cuenta que la producción de A\beta es continua en el cerebro, la
acumulación del mismo por un deficiente trasvase desde el LCR a la
sangre y eliminación del mismo, podría incrementar la posibilidad
de deposición de este A\beta en el cerebro.
Siguiendo esta línea de actuación, la patente
US 2005/0239062, plantea la actuación terapéutica de incrementar el
transporte del A\beta a través de la Barrera
Hemato-encefálica (mecanismo que parece no funcionar
correctamente en la enfermedad de Alzheimer), actuando a nivel de
transportadores específicos de dicho A\beta.
Los documentos WO 2006/005706 y WO 03/051374
muestran un modo de actuación periférico, que no actúa a nivel de
sistema nervioso central ni barrera
hemato-encefálica, sino a través de la sangre. Con
ello se obvian los problemas de paso de los principios activos a
través de la barrera hemato-encefálica, y la grave
posibilidad de efectos adversos a nivel de sistema nervioso
central.
El documento WO 2006/005706 indica un método de
tratamiento extracorpóreo (aféresis), eliminando del plasma (o
sangre) del paciente la APP mediante un ligando específico en un
equipo de aféresis. La aféresis es una técnica que implica el
tratamiento extracorpóreo de la sangre, mediante la extracción de la
misma, tratamiento y reinfusión; esto, como veremos se aparta de
la presente invención.
El documento WO 03/051374 se basa en la
administración al paciente de un agente con afinidad por el
A\beta en sangre. Dicho agente no traspasa la barrera
hemato-encefálica, pero al secuestrar y reducir el
A\beta en sangre se reduciría la concentración de dicho A\beta
en el líquido cefalorraquídeo (LCR, el líquido que baña al
cerebro). Los agentes reivindicados por esta patente estarían
modificados con objeto de acelerar su metabolización, lo cual
facilitaría la eliminación del A\beta de la sangre.
La solicitud de patente US 2007/0010435 muestra
un método para el tratamiento de enfermedades amiloides por la
eliminación de los péptidos amiloides de los fluidos corporales,
basado en la administración de un compuesto capaz de unirse al
amiloide-beta y su eliminación por diálisis o por
recambio plasmático. En una realización particular nos muestra el
tratamiento de la sangre o el plasma "ex vivo", por
diálisis o hemofiltración por ejemplo, y reinfusión al individuo.
Como hemos visto, esta técnica de tratamiento extracorpóreo la
mostraba también la WO 2006/005706. Una forma de realización
particular en la eliminación del amiloide-beta de
la sangre "ex vivo" se realizaría por recambio
plasmático, sin la utilización de un ligando para el
amiloide-beta, reemplazando el plasma del paciente
por un plasma libre de amiloide-beta. En esta
patente (US 2007/0010435, párrafos 24, 25 y 143) se establece el
régimen de plasmaféresis (protocolo de tratamiento) y la medida de
su eficacia en función del nivel de amiloide-beta
en plasma, controlado mediante la toma de muestras de sangre antes y
después de la plasmaféresis. Los intervalos de tratamiento
(diálisis o recambio plasmático) se establecen en función de estos
datos, con el objeto de mantener un nivel bajo de
amiloide-beta.
Como se indica en el párrafo 32 de esta misma
patente, el "tratamiento" se refiere a un método para reducir
la concentración o cantidad de amiloide-beta en
sangre o LCR.
Resumiendo, esta solicitud de patente US
2007/0010435 muestra dos tipos generales de tratamiento, un
tratamiento "in vivo" mediante la infusión de un
ligando específico del amiloide-beta, con una
afinidad por el mismo mayor al de las proteínas plasmáticas o un
tratamiento "ex-vivo" en el que no se
pone en contacto al individuo con el ligando específico del
amiloide-beta o incluso el recambio plasmático, en
que no se requiere el uso de ligandos. Tal como se deduce de la
descripción y ejemplos que se incluyen en dicha Patente U.S.A.
2007/0010435, ésta se basa en el concepto de reducir el contenido
de amiloide-beta en la sangre del paciente,
indicando expresamente (ejemplo 6, párrafo 143) que el
procedimiento se realiza con frecuencia mensual, analizando
muestras de sangre para deducir los niveles totales de A\beta,
determinando los intervalos precisos entre tratamientos en la
información resultante de analizar los contenidos de A\beta en
sangre. Sin embargo, tal como se explicará más delante de forma más
detallada, el inventor, después de extensas investigaciones, ha
llegado a la conclusión de que este enfoque es erróneo puesto que
el recambio plasmático no consigue prácticamente reducir la
concentración o cantidad de A\beta en sangre, por lo que la
realización del procedimiento previsto en la mencionada Patente
U.S.A. se basa en un supuesto equivocado, puesto que al no variar
prácticamente la concentración de A\beta en sangre después de los
tratamientos de recambio plasmático, el basar el tratamiento en la
concentración de A\beta en sangre significaría un camino
equivocado para el
clínico.
clínico.
Es evidente, por lo tanto, que dada la gran
importancia que encierra el posible tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, sigue siendo una necesidad el encontrar nuevas vías que
contribuyan al tratamiento de dicha enfermedad. Con este objetivo,
el inventor decidió investigar nuevas vías, descubriendo que el
recambio plasmático con albúmina permitía conseguir avances
significativos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
sorprendentemente, de forma independiente a la concentración de
amiloide-beta en el plasma o sangre.
El recambio plasmático terapéutico (RPT) o
plasmaféresis es utilizado para eliminar substancias patógenas de
la sangre de un paciente. La terminología relativa al recambio
plasmático terapéutico (RPT) y plasmaféresis no es uniforme en la
literatura especializada. Tal como se utiliza en esta descripción,
el término recambio plasmático terapéutico se refiere a la
substitución del plasma de un paciente por un medio de
substitución. En el proceso los constituyentes normales del plasma
son eliminados junto con las substancias patogénicas. Para una
explicación general del recambio plasmático terapéutico y la
utilización de albúmina en el mismo, ver Patente U.S.A. nº
4.900.720, que se incorpora a la actual a título de referencia.
Específicamente, el RPT comporta la eliminación
del plasma en el paciente, substituyéndolo por otra solución para
el mantenimiento simultáneo del estado normovolémico, es decir,
equilibrio osmótico. Para el RPT se ha utilizado la reposición con
albúmina u otros coloides, plasma fresco congelado (PFC) y
cristaloides. La solución empleada y el volumen empleado dependerán
de la intensidad (frecuencia) de la plasmaféresis. En el caso de la
albúmina se han usado soluciones al 4% (p/v), al 5% (p/v) y a otras
concentraciones hasta el 25% (p/v), si es necesario, tras dilución
en soluciones fisiológicamente compatibles. El objetivo principal
del RPT es eliminar sustancias tóxicas del plasma como pueden ser:
auto anticuerpos, alo anticuerpos, complejos inmunes, proteínas o
toxinas.
Varias referencias describen dispositivos para
la realización del RPT. Ver por ejemplo Patente U.S.A. N^{os}
5.112.298 (Método simplificado de separación de fluido y
dispositivos a utilizar para diferentes procesos de aféresis,
incluyendo plasmaféresis); y 5.178.603 (Método y sistema para
retirada/infusión adaptativamente controlada de un fluido tal como
sangre a una fuente de fluido o desde la misma, tal como un vaso
sanguíneo) que se incorpora a la actual a título de referencia.
La eficacia clínica del RPT depende de muchos
factores incluyendo el volumen de intercambio, el número y la
frecuencia de las sesiones, la naturaleza de la solución
reemplazadora y la técnica de separación.
Cuando el RPT se realiza con un líquido de
reposición distinto al PFC, se produce una depleción importante de
las proteínas plasmáticas, teniendo especial importancia las
inmunoglobulinas y los factores de la coagulación. No se pueden
descartar, pues, cuadros hemorrágicos causados por el descenso de
los factores de coagulación. En casos extremos, es aconsejable la
administración de estos factores de coagulación. Por el mismo
mecanismo, también se pueden producir cuadros trombóticos. La
hipotensión es una de las complicaciones más frecuentes en el RPT.
Se considera que el riesgo de efectos adversos es elevado cuando el
volumen extracorpóreo es superior al 15% de la volemia total. Este
riesgo puede minimizarse con un cuidado minucioso del balance
hídrico y con la debida monitorización de los pacientes. Con menor
frecuencia, también se han descrito cuadros de insuficiencia
cardiaca, isquemia miocárdica, edema pulmonar y distrés
respiratorio.
\newpage
El uso de este procedimiento terapéutico está
restringido a indicaciones muy concretas y solamente la solicitud
de patente US 2007/0010435 lo ha asociado a la eliminación, o
reducción del amiloide-beta. Tal como se ha
indicado anteriormente esta solicitud de patente se limita a
describir esta posibilidad pero, como se observa en dicha
solicitud, la posible utilidad de este recambio plasmático es una
mera especulación teórica y el concepto y medios de control de la
administración previstos en dicha Patente inducen a conclusiones
erróneas ya que como se ha indicado y se verá más adelante por las
experimentaciones realizadas, el recambio plasmático no comporta
una reducción de la concentración o cantidad de
amiloide-beta en sangre.
De las investigaciones realizadas por el
inventor, y como se puede comprobar en los ejemplos de esta
patente, el recambio plasmático no comporta un efecto de reducción
del amiloide-beta en la sangre de los pacientes
afectados por trastornos cognitivos como la enfermedad de
Alzheimer.
La presente invención queda definida por el
texto de la reivindicación 1.
Las reivindicaciones dependientes se refieren a
detalles de desarrollo de dicha invención.
La presente invención también prevé un método
terapéutico para el tratamiento de pacientes afectados por
trastornos cognitivos.
De las investigaciones realizadas por el
inventor, sorprendentemente, de manera independiente a la
concentración de amiloide-beta en sangre, cuando se
utiliza el recambio plasmático terapéutico y reposición del volumen
normovolémico con albúmina con una frecuencia de tratamiento
determinada, se produce un aumento de volumen del hipocampo, que se
asocia a una mejora en los síntomas clínicos de la enfermedad de
Alzheimer. Esto puede ser debido a factores que son solubles y
permeables a la barrera sangre-cerebro; no
obstante, el alcance de las reivindicaciones no debe quedar
limitado por ninguna teoría específica.
El recambio plasmático terapéutico con albúmina
puede ser utilizado como un método para el tratamiento de
desórdenes cognitivos. En una realización se dispone un método para
el tratamiento de un paciente que sufra de desórdenes cognitivos o
al que se han diagnosticado los mismos, comprendiendo la
realización del recambio plasmático terapéutico en el paciente,
cuya frecuencia implica la substitución terapéutica efectiva con
albúmina.
Tal como se utiliza en esta descripción, el
término "desórdenes cognitivos" se refiere a patologías
cerebrales degenerativas incluyendo la enfermedad de Alzheimer.
El método de tratamiento no depende de un nivel
de concentración específico, plasmático o en LCR (titulación) del
péptido amiloide-beta, ni depende de su reducción
relativa. Las ventajas del método se demuestran por un aumento del
volumen del hipocampo. El recambio plasmático terapéutico de la
invención consigue un aumento de volumen del hipocampo, expresado
como Volumen del Hipocampo corregido que es igual a: (Volumen
Hipocampo Izquierdo +
Volumen Hipocampo Derecho)/Volumen cerebral x 1000.
Volumen Hipocampo Derecho)/Volumen cerebral x 1000.
Este método comprende la realización de un
régimen específico de recambio plasmático terapéutico para
conseguir un aumento del volumen del hipocampo. Tal como en otras
realizaciones, la albúmina se encuentra presente en el medio de
intercambio a 4% hasta 25% peso/volumen. En algunas realizaciones,
la albúmina se encuentra presente aproximadamente de 4,5% a 5,5%
peso/volumen.
En otra realización adicional, el recambio
plasmático terapéutico puede ser utilizado profilácticamente en
pacientes diagnosticados de desordenes cognitivos, que están en
fases iniciales de la enfermedad, o en aquellos en los que se
identifican otros factores de riesgo para el desarrollo de
desórdenes cognitivos. En estos casos, el efecto terapéutico
deseado puede no estar limitado al aumento de volumen del
hipocampo, sino a la prevención de la disminución de su
volumen.
La realización repetida del recambio plasmático
es imprescindible. En general, es necesario un mínimo de 3
recambios para proporcionar un aumento de volumen del
hipocampo.
Con el objetivo de determinar si un régimen de
recambio plasmático exhaustivo (mayor o igual a 3 veces en 3
semanas) es capaz de provocar la modificación en el deterioro
cognitivo y conductual se ha diseñado y realizado un estudio en
pacientes con enfermedad de Alzheimer.
En este estudio se investigan variables de
eficacia y de seguridad. Como indicadores de eficacia se miden la
variación del deterioro cognitivo y conductual mediante diferentes
escalas y la variación del volumen del hipocampo.
La muestra del estudio se centra en pacientes
con enfermedad de Alzheimer leve-moderada, con Mini
Mental Status Examination (MMSE) entre 20-24
(Criterios NINCDS-ADRDA: Neurology
1984;34:939-944).
El procedimiento experimental consistió en
realizar un régimen exhaustivo de recambios plasmáticos, que
implica necesariamente el uso de albúmina como solución de
reemplazo del plasma, en este ejemplo a la concentración del 5%
(p/v) por la conveniencia de no necesitar dilución previa en
sustancias fisiológicamente compatibles, pero igualmente podría
haberse usado cualquier otra concentración de albúmina inicial, con
la condición de su ajuste a concentraciones fisiológicamente
compatibles para su uso intravenoso. La albúmina usada es una
albúmina de uso terapéutico que cumple las especificaciones de
Farmacopea Europea pero cualquier otra composición de albúmina
aplicable terapéuticamente seria útil en esta invención.
Durante 3 semanas se realizaron entre 3 y 5
recambios plasmáticos terapéuticos con un volumen de recambio
similar a la volemia plasmática del paciente, en este ejemplo a
velocidad de 60-100 ml/min.
Finalmente, en el estudio se incluyeron 9
pacientes de los cuales 2 fueron asignados como controles; es
decir, que no se les sometió a ningún tratamiento. A los 7
pacientes restantes se les practicaron 3, 4 ó 5 recambios
plas-
máticos.
máticos.
La fase experimental del estudio se compuso de
un período de reclutamiento, un período de recambios plasmáticos,
un período de seguimiento de 5 meses (1 visita / mes) y una visita
final a los 6 meses de finalizar los recambios. En todas estas
visitas se realizaron diferentes medidas adicionales de
seguimiento: extracciones de plasma y de LCR para cuantificar
diferentes formas del péptido beta-amiloide, una
valoración cognitiva mediante tests neuropsicológicos y neuroimagen
(Resonancia Magnética Nuclear y Tomografía por Emisión de Fotón
Único). El volumen del hipocampo se evaluó mediante Resonancia
Magnética Nuclear.
\vskip1.000000\baselineskip
De los 7 pacientes sometidos a tratamiento, 3
recibieron 5 recambios plasmáticos (pacientes 4, 5 y 6), 2
recibieron 4 recambios (pacientes 2 y 3) y 2 recibieron 3 recambios
(pacientes 7 y 9).
En la figura 1 se muestran los resultados de las
concentraciones de A\beta42 en plasma, expresados en pg/ml,
analizados con el kit Innotest A\beta42 de Innogenetics. Se
muestran los resultados por paciente, de los 7 pacientes tratados y
los 2 pacientes control (0 recambios). Entre paréntesis aparece el
número de recambios realizados.
Los resultados no muestran variación de los
valores de A\beta42 respecto a los valores basales (período de
reclutamiento). Por tanto este parámetro no es útil para establecer
un régimen de tratamiento mediante plasmaféresis, o para determinar
su éxito.
En la figura 2 se compara el porcentaje de
variación del volumen del hipocampo (promedio) respecto al valor
basal, durante el estudio (3 meses).
\vskip1.000000\baselineskip
Respecto a la valoración cognitiva mediante
tests neuropsicológicos, se han utilizado diferentes tests de los
cuáles nos referiremos al MMSE (Folstein MF et al.
"Mini-mental state", a practical method for
grading the cognitive state of patients for the clinician. J
Psychiatr Res 1975; 12:189-198) y al
Adas-Cog (Rosen WG et al. A new scale for
Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1984;
141:1356-1364).
El MMSE es un test que valora alteraciones
cognitivas. La puntuación va de 0 a 30 siendo 30 la mejor puntación
a obtener.
El test Adas-Cog es un test
diseñado específicamente para evaluar la gravedad de las
alteraciones fundamentales cognoscitivas características de los
enfermos de Alzheimer. La puntuación total va de 0 a 70 siendo 0 la
mejor puntuación a obtener.
En las tablas 1 y 2, que se adjuntan a
continuación, se sintetizan los resultados obtenidos por los
pacientes en estos tests, mediante las diferencias de puntuación
entre las valoraciones basal (antes de los recambios plasmáticos) y
el seguimiento a los 3 y 6 meses (después de los recambios
plasmáticos).
\newpage
Tabla 1: Test cognitivo
MMSE
Se expresan las diferencias entre las
valoraciones cognitivas del seguimiento a 3 y 6 meses respecto al
basal.
(El resultado es mejor cuando las diferencias
son más positivas)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tabla 2: Test cognitivo
Adas-Cog
Se expresan las diferencias entre las
valoraciones cognitivas del seguimiento a 3 y 6 meses respecto al
basal.
(El resultado es mejor cuando las diferencias
son más negativas)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 1, podemos observar que los
pacientes que han recibido 4 o más recambios plasmáticos han
mejorado en la puntuación del MMSE (diferencia de 1 a 6 puntos
positivos).
En la Tabla 2 también se puede observar una
mejoría de la puntuación (diferencia de más de 2 puntos negativos)
para el test Adas-Cog.
Cabe destacar que la valoración
neuropsicológica se considera muy relevante en algunos pacientes y
se refleja en el MMSE con diferencias positivas de hasta 5 y 6
puntos (pacientes 5 y 6, sometidos a 5 recambios plasmáticos.
Así pues, de los resultados cognitivos de los
tests neuropsicológicos (MMSE y Adas-Cog), se
observa una mejoría clínica importante en los pacientes que han
recibido 4 o más recambios plasmáticos. Además, en los pacientes
sometidos a 5 recambios, la mejoría parece ser más acusada.
Por lo tanto, en la presente invención se da a
conocer una nueva terapia utilizando el recambio plasmático para
personas afectadas de desórdenes cognitivos, especialmente la
enfermedad de Alzheimer, o para aquellas a las que se sospecha que
pueden ser afectadas por dicha enfermedad. El régimen de
plasmaféresis ha de ser intenso (exhaustivo) y no se puede
controlar con la medida de los valores de
amiloide-beta plasmático e implica la reposición del
volumen plasmático con soluciones terapéuticas que contienen
albúmina humana. La eficacia y repetición del tratamiento se
establece por neuroimagen y valoración neuropsicológica. También se
da a conocer un tratamiento terapéutico para pacientes afectados
por la enfermedad de Alzheimer o pacientes diagnosticados de dicha
enfermedad que están en fases iniciales de la enfermedad, o en
aquellos en los que se identifican otros factores de riesgo para el
desarrollo de la enfermedad, comprendiendo el someter al paciente a
recambio plasmático con albúmina en una serie de sesiones,
preferentemente más de tres, extendiéndose a un período comprendido
entre varios días y varias semanas, preferentemente un máximo de
tres semanas aproximadamente. Se pueden conseguir ventajas
adicionales utilizando un volumen de recambio similar al volumen de
plasma del paciente. Igualmente, se pueden conseguir también
ventajas adicionales utilizando una albúmina con mayor capacidad de
enlace de sustancias que la formulada según Farmacopea Europea, ya
que es posible que la sintomatología de los desordenes cognitivos,
incluida la enfermedad de Alzheimer, esté mediada por sustancias
con capacidad de unión a la albúmina plasmática, como son, por
ejemplo, los metales mencionados anteriormente (Cu, Fe y Zn) de los
que puede depender la agregación del amiloide Beta en el cerebro.
Esta albúmina con mayor capacidad de enlace podría ser obtenida,
por ejemplo, según muestra la PCT 2004/071524, que se incorpora a
la actual a título de referencia. En esta albúmina se evita en su
formulación el uso de estabilizantes que provoquen una reducción de
la capacidad de enlace de la misma.
Las investigaciones y realizaciones que se han
descrito no son limitativas. Diferentes cambios y alteraciones
basadas en lo que se ha dado a conocer en la presente descripción y
reivindicaciones se encuentran dentro de las capacidades de los
expertos en la materia y se prevé que están comprendidas en el
ámbito de esta Patente.
Claims (7)
1. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, sin dependencia del
contenido de A\beta en sangre del paciente.
2. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, según la
reivindicación 1, en la que el medicamento adopta la forma de
solución para recambio plasmático.
3. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, según la
reivindicación 1, en la que el medicamento adopta la forma de
solución para utilización intravenosa.
4. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, según la
reivindicación 2, en la que el recambio plasmático de albúmina se
lleva a cabo con un volumen de recambio similar al volumen de
plasma del paciente.
5. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, según las
reivindicaciones anteriores, en la que la albúmina está
inicialmente a una concentración comprendida entre el 4% (p/v) y
25% (p/v), diluyéndose si es necesario hasta concentraciones
fisiológicas compatibles para uso intravenoso.
6. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, según la
reivindicación 5, en la que la albúmina usada está a una
concentración comprendida entre el 4,5% (p/v) y 5,5 (p/v).
7. Utilización de albúmina humana terapéutica
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
pacientes afectados por desórdenes cognitivos, según las
reivindicaciones anteriores, en la que el desorden cognitivo es la
enfermedad de Alzheimer.
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---|---|---|---|---|
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US10525107B2 (en) | 2016-08-18 | 2020-01-07 | Alkahest, Inc. | Blood plasma fractions as a treatment for aging-associated cognitive disorders |
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BR112019022402A2 (pt) * | 2017-04-26 | 2020-05-19 | Alkahest Inc | regime de dosagem para tratamento de comprometimentos cognitivo e motor com plasma sanguíneo e produtos de plasma sanguíneo |
AU2019306477A1 (en) * | 2018-07-20 | 2021-02-11 | Alkahest, Inc. | Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products |
EP3643319A1 (en) * | 2018-10-25 | 2020-04-29 | Grifols Worldwide Operations Limited | Use of low volume plasma exchange for the treatment of alzheimer's disease in early and middle stages |
CN113056275A (zh) | 2018-10-26 | 2021-06-29 | 万能溶剂有限公司 | 血浆和血浆组分用于改善疼痛、伤口愈合和术后恢复的用途 |
CA3215030A1 (en) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Victor Grifols Roura | Use of therapeutic plasma exchange and low volume plasma exchange for the treatment of a cognitive impairment |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002078670A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-10-10 | Neuron Therapeutics, Inc. | Neuroprotectants formulations and methods |
WO2004056318A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | New York University | Method for treating amyloid disease |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3612137A1 (de) | 1986-04-10 | 1987-10-15 | Biotest Pharma Gmbh | Steriles plasmaaustauschmittel |
US5112298A (en) | 1990-06-25 | 1992-05-12 | Baxter International Inc. | Apheresis method and device |
US5178603A (en) | 1990-07-24 | 1993-01-12 | Baxter International, Inc. | Blood extraction and reinfusion flow control system and method |
US6627151B1 (en) * | 1997-06-13 | 2003-09-30 | Helmut Borberg | Method for treatment diseases associated with a deterioration of the macrocirculation, microcirculation and organ perfusion |
JP4851676B2 (ja) | 2000-05-23 | 2012-01-11 | ザ ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | アルツハイマー病におけるldlレセプタータンパク質1(lrp−1)の役割 |
US20050227941A1 (en) | 2001-12-17 | 2005-10-13 | Karen Duff | Sequestration of ass in the periphery in the absence of immunomodulating agent as a therapeutic approach for the treatment or prevention of beta-amyloid related diseases |
US7692011B2 (en) | 2002-10-04 | 2010-04-06 | Prana Biotechnology Limited | 8-hydroxy and 8-mercapto quinazolinones |
DK1592439T3 (da) | 2003-02-13 | 2007-09-10 | Octapharma Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af en albuminoplösning |
JP2007528857A (ja) | 2003-07-11 | 2007-10-18 | ミリアド ジェネティクス, インコーポレイテッド | アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態 |
AT413336B (de) * | 2003-09-12 | 2006-02-15 | Mattner Frank Dr | Apherese-vorrichtung |
US20050182044A1 (en) | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
AT500483B1 (de) | 2004-07-13 | 2006-01-15 | Mattner Frank Dr | Set zur vorbeugung oder behandlung der alzheimer'schen erkrankung |
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Patent Citations (2)
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WO2002078670A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-10-10 | Neuron Therapeutics, Inc. | Neuroprotectants formulations and methods |
WO2004056318A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | New York University | Method for treating amyloid disease |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BAR-OR D. et al. An analog of the human albumin N-terminus (Asp- Ala-His-Lys) prevents formation of copper-induced reactive oxygen species. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001, Vol. 284, N$^{o}$ 3, páginas 856-862. ISSN: 0006-291X, todo el documento. * |
BAR-OR D. et al. An analog of the human albumin N-terminus (Asp- Ala-His-Lys) prevents formation of copper-induced reactive oxygen species. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001, Vol. 284, Nº 3, páginas 856-862. ISSN: 0006-291X, todo el documento. * |
BELAYEV L. et al. Human albumin therapy of acute ischemic stroke: marked neuroprotective efficacy at moderate doses and with a broad therapeutic window. Stroke. 02.2001, Vol. 32, páginas 553-560. ISSN: 1524-4628, todo el documento. * |
GALEAZZI L. et al. Albumin protects human red blood cells against Abeta 25-35-induced lysis more effectively than ApoE. Neuropharmacology and Neurotoxicology. 15.11.2002, Vol. 13, N$^{o}$ 16, páginas 2149-2154. ISSN: 0959-4965, todo el documento. * |
GALEAZZI L. et al. Albumin protects human red blood cells against Abeta 25-35-induced lysis more effectively than ApoE. Neuropharmacology and Neurotoxicology. 15.11.2002, Vol. 13, Nº 16, páginas 2149-2154. ISSN: 0959-4965, todo el documento. * |
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