RU2582297C1 - Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием - Google Patents
Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2582297C1 RU2582297C1 RU2014143673/15A RU2014143673A RU2582297C1 RU 2582297 C1 RU2582297 C1 RU 2582297C1 RU 2014143673/15 A RU2014143673/15 A RU 2014143673/15A RU 2014143673 A RU2014143673 A RU 2014143673A RU 2582297 C1 RU2582297 C1 RU 2582297C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- diacetate
- betulinic
- seed oil
- thymol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/42—Cucurbitaceae (Cucumber family)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственному средству, обладающему гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием. Указанное средство содержит 0,1-1,0 мас.% бетулоновой кислоты и/или диацетата бетулиновой кислоты, 0,05-1,0 мас.% тимола и 98,0-99,85 мас.% масла семян тыквы. Изобретение характеризуется высокой эффективностью, биодоступностью и отсутствием побочных эффектов. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием и фармацевтической промышленности.
В настоящее время известны средства, обладающие гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием.
Так, известно средство, обладающее гиполипидемическим и противоатеросклеротическим действием, на основе шрота ягод облепихи, содержащего тритерпеновые кислоты [патент РФ №2011383, МПК A61K 35/78, опубл. 30.04.1994].
Известное средство обладает гиполипидемическим и противоатеросклеротическим действием.
Однако шрот ягод облепихи содержит значительное количество экстрагируемых органических кислот, обладающих раздражающим действием.
Известен также биологически активный комплекс тритерпеновых кислот, содержащий урсоловую кислоту (минимум 75%), олеандровую кислоту (10-15%) и другие тритерпеновые кислоты (4-10%): гидроксиурсоловую, гидроксиолеандровую, бетулиновую, дигидробетулиновую, содержащиеся в виде свободных кислот или Na, K, NH4 солей [PCT №2006/088385].
Однако несмотря на высокую эффективность комплекса он имеет относительно низкую биодоступность, плохую растворимость как в воде, так и липидах, что создает большие проблемы при разработке лекарственных форм на их основе. Так, при создании инъекционного раствора 2%-ного биоактивного комплекса необходимо использовать в качестве растворителей бензиловый спирт, содержание которого должно составить не менее 10%, и пропиленгликоль с содержанием 78%. Высокое содержание указанных растворителей способно вызывать множество побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как диарея, запор, тошнота, рвота, метеоризм, а также возникновение аллергических реакций.
Кроме того, заявленные лекарственные формы крайне нестабильны при хранении.
Наиболее близким по совокупности существенных признаков и достигаемому результату является лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, содержащее биологически активные вещества из класса тритерпеноидов (патент RU №2394587, МПК A61K 36/72, B01D 11/02, A61P 1/16, A61P 3/00, A61P 9/10, опубл. 20.07.2010).
Известное лекарственное средство содержит концентрат тритерпеновых кислот не менее 75 вес.%, полученный из шрота ягод облепихи путем трехкратной экстракции метил-третбутиловым эфиром в общей сложности в течение 15 ч, последующей очистки от неполярных примесей промывкой петролейным эфиром, удалением остаточных количеств полярных соединений экстракцией горячей водой 80-90°C с одновременной отгонкой с водяным паром петролейного эфира.
Известное лекарственное средство проявляет гиполипидемическое и гипохолестеринемическое и желчегонное действие.
Однако недостатком известного средства является относительно невысокая эффективност, за счет низкого содержания тритерпеновых кислот 75-80%. Кроме того, структура и свойства остальных компонентов известного средства (20-25%) не указаны, что делает невозможным реализацию сухого остатка шрота плодов облепихи как лекарственного препарата.
Задачей изобретения является создание эффективного лекарственного средства, обладающего гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием, с хорошей биодоступностью и лишенного побочных эффектов, в частности, аллергических реакций.
Это достигается тем, что лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием, содержащее биологически активные вещества из класса тритерпеноидов, согласно изобретению в качестве тритерпеноидов содержит бетулоновую кислоту и/или диацетат бетулиновой кислоты, масло семян тыквы и тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| бетулоновая кислота и/или | |
| диацетат бетулиновой кислоты | 0,1-1,0 |
| тимол | 0,05-1,0 |
| масло семян тыквы | 98-99,85 |
Предпочтительно, что она содержит бетулоновую кислоту и диацетат бетулиновой кислоты при соотношении от 1:9 до 9:1.
Предпочтительно, что она может быть использована для изготовления различных лекарственных форм на мазевой основе, в частности мази, кремы, суппозитории, а также капсул.
Отличительными признаками является то, что в качестве тритерпеноидов предлагаемое средство содержит бетулоновую кислоту и/или диацетат бетулиновой кислоты и дополнительно масло семян тыквы и тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| бетулоновая кислота и/или | |
| диацетат бетулиновой кислоты | 0,1-1,0 |
| тимол | 0,05-1,0 |
| масло семян тыквы | 98-99,85 |
В настоящее время лекарственных препаратов на основе этих компонентов на рынке не представлено.
Предлагаемое лекарственное средство при их заявленном соотношении обеспечивает высокую эффективность предлагаемой композиции за счет улучшения гиполипидемического и гипохолестеринемического эффектов, стабильность, биодоступность и не обладает раздражающим действием и другими побочными эффектами.
Улучшение гиполипидемического и гипохолестеринемического действия обусловлено высоким содержанием фитостеролов, основным из которых является β-ситостерол, в масле семян тыквы, концентрация которых в свободном или связанном с белковыми веществами состояниях в виде сложных комплексов равна 105-200 мг %. С химической точки зрения фитостеролы представляют собой 4-дез метальные стеролы и станолы, содержащие в положении 3 гидроксильные группы, и имеют близкое структурное сходство с холестеролом. Функции фитостеролов и холестерола аналогичны в растительных и животных клетках, они обеспечивают структурную целостность клеточных мембран, интегрируясь в них, однако фитостеролы не синтезируются в животном организме и попадают в него только с пищей. Основное структурное различие между холестеролом и растительными стеролами имеется в боковой цепи: у растительных стеролов имеется дополнительно метальная группа (кампестерол), или этильная группа (ситостерол), или двойная связь (стигмастерол). β-ситестерол и другие фитостеролы масла семян тыквы являются своеобразным вектором доставки тритерпеновых кислот и их производных.
Бетулоновая кислота и диацетат бетулиновой кислоты также относятся к фитостеролам, поскольку их получают из растительного сырья - бетулина, содержащегося в бересте березы, а также в некоторых других растениях. Наличие кето- или сложноэфирной групп в C3 положении молекулы бетулина придает молекулам этих соединений дополнительные кортикостероидные свойства.
Другим фактором, способствующим гиполипидемическому и гипохолестеринемическому эффектам, является высокое содержание ненасыщенных кислот в масле семян тыквы (до 80%), которое в сочетании с фитостеролами открывает широкие возможности для лечения липид-ассоциированных заболеваний.
Введение в лекарственное средство тимола, проявляющего сильные антиоксидантные свойства (E°=-0,98 В) в среде масла, способно обеспечить высокую стабильность таких ценных компонентов масла семян тыквы, как каротиноиды, токоферолы, ненасыщенные жирные кислоты и β-ситостерол. Доказана положительная роль тимола в обеспечении гиполипидемического действия в снижении ЛПНП [M.R. Safari. Effects of Vitamin E and Volatile Oils on the Susceptibility of Low-Density Lipoprotein to Oxidative Modification. Iranian Biomedical Journal 7(2), 2003, p. 79].
Улучшение биодоступности и биоусвояемости используемых тритерпеноидов - бетулоновой кислоты и диацетата бетулиновой кислоты обусловлено их высокой растворимостью в масле семян тыквы, а также высокой концентрацией каротиноидов - зеаксантина, виолаксантина, антероксантина масла семян тыквы, способных выполнять роль вектора доставки этих веществ за счет образования с тритерпеноидами комплексов включения [N.E. Polyakov, T.V. Leshina, N.F. Salakhutdinov et al. Antioxidant and redox properties of supramolecular complexes of carotenoids with β-glycyrrhizic acid. Free Radical Biology and Medicine 40, 2006, p. 1804].
Способ приготовления предлагаемого лекарственного средства. Берут 0,1-1,0 г бетулоновой кислоты и 0,05-0,1 г тимола перетирают в ступке, затем добавляют масло семян тыквы до 100 г. После перемешивания полученную смесь обрабатывают ультразвуком для полного растворения твердых компонентов исследуемого лекарственного средства.
Предлагаемое лекарственное средство может быть использовано для изготовления различных лекарственных форм на мазевой основе, в частности мази, кремы, суппозитории, а также капсул.
Примеры конкретного использования предлагаемого лекарственного средства.
Пример 1. Лекарственное средство содержит 0,1% бетулоновой кислоты, 0,05% тимола и 99,85% масла семян тыквы. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 2. Лекарственное средство содержит 1% бетулоновой кислоты, 1,0% тимола и 98,0% масла семян тыквы. Средство введено в основу суппозиториев. Жировую основу для суппозиториев составляют смесь жиров Витепсол марки H-15 и W-35 в соотношении 1:1. Для суппозитория массой 2,0 г вводят 0,5 г лекарственного средства. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 3. Лекарственное средство выполнено по аналогии с примером 1, но в качестве тритерпеноида содержит диацетат бетулиновой кислоты. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действии,е приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 4. Лекарственное средство выполнено по аналогии с примером 2, но в качестве тритерпеноида содержит диацетат бетулиновой кислоты. Средство введено в основу суппозиториев. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 5. Лекарственное средство содержит 0,05% бетулоновой кислоты и 0,05% диацетата бетулиновой кислоты, 0,05% тимола, 99,85% масла семян тыквы. Способ получения: 0,05 г бетулоновой кислоты, 0,05 г диацетата бетулиновой кислоты и 0,05 г тимола перетирают в ступке, затем добавляют 99,85 г масло семян тыквы, после перемешивания полученную смесь обрабатывают ультразвуком для полного растворения твердых компонентов исследуемой фармацевтической композиции. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 6. Лекарственное средство содержит 0,5% бетулоновой кислоты и 0,5% диацетата бетулиновой кислоты, 1,0% тимола, 98,0% масла семян тыквы. Средство введено в основу суппозиториев. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 7. Лекарственное средство содержит 0,09% бетулоновой кислоты и 0,01% диацетата бетулиновой кислоты, 0,05% тимола, 99,85% масла семян тыквы. Средство составляет содержимое капсул. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Пример 8. Лекарственное средство содержит 0,1% бетулоновой кислоты и 0,9% диацетата бетулиновой кислоты, 1,0% тимола, 98,0% масла семян тыквы. Средство введено в основу суппозиториев. Данные по содержанию холестерина и триглицеридов в крови, которые подтверждают гипохолестеринемическое и гиполипидемическое действие, приведены в таблицах 1 и 2.
Определение биологической активности заявляемого лекарственного средства проводилось следующим образом.
Экспериментальная гиперхолестеринемия у белых крыс вызывалась внутрибрюшинным введением твина-80 из расчета 200 мг/100 г массы тела животного. Одновременно с твином-80 опытным группам животных перорально в объеме 0,5 мл масляного раствора вводили исследуемые лекарственные средства. Контрольная группа животных в аналогичных условиях вместо исследуемых веществ получала 0,5 мл воды. Через 12 ч после внутрибрюшинной инъекции твина-80 крыс забивали декапитацией и в сыворотке крови определяли содержание холестерина и триглицеридов. В качестве лекарственного средства для сравнения использовался описанный в прототипе концентрат тритерпеновых кислот, полученный из шрота ягод облепихи, представленный, главным образом, тритерпеновыми кислотами, небольшим количеством органических кислот и другими неидентифицируемыми примесями. Средство препарата сравнения вводилось перорально в виде суспензии в дозе 100 мг/кг.
Как показали опыты, в результате введения твина-80 у крыс контрольной группы уровень холестерина в крови по сравнению с интактными животными существенно повысился (на 292,9%). Введение заявляемого лекарственного средства задерживало повышение холестерина в крови у животных под влиянием твина-80.
Как видно из данных таблицы 1, гипохолестеринемическое влияние заявляемого лекарственного средства превышало действие концентрата тритерпеновых кислот, описанного в прототипе.
Для оценки гиполипидимического действия средства определяли следующие биохимические показатели: в плазме крови - содержание триглицеридов.
Как видно из данных, представленных в таблице 2, в результате использования заявленного лекарственного средства отмечается улучшение показателей уровня триглицеридов в крови по сравнению с концентратом тритерпеновых кислот, описанным в прототипе.
Лекарственное средство может быть использовано для лечения и профилактики широкого круга заболеваний нарушения обмена веществ, в том числе липид-ассоциированных заболеваний (сахарный диабет, атеросклероз, варикоз, гепатоз).
Как видно из полученных результатов, предлагаемое лекарственное средство, обеспечивает высокую эффективность, биодоступность, не обладает раздражающим действием и другими побочными эффектами.
Claims (3)
1. Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием, содержащее биологически активные вещества из класса тритерпеноидов, отличающееся тем, что в качестве тритерпеноидов оно содержит бетулоновую кислоту и/или диацетат бетулиновой кислоты и дополнительно масло семян тыквы и тимол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
бетулоновая кислота и/или диацетат бетулиновой кислоты 0,1-1,0
тимол 0,05-1,0
масло семян тыквы 98,0-99,85
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит бетулоновую кислоту и диацетат бетулиновой кислоты при соотношении от 1:9 до 9:1.
3. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что оно может быть использовано для изготовления суппозиторий и капсул.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014143673/15A RU2582297C1 (ru) | 2014-10-30 | 2014-10-30 | Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014143673/15A RU2582297C1 (ru) | 2014-10-30 | 2014-10-30 | Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2582297C1 true RU2582297C1 (ru) | 2016-04-20 |
Family
ID=56195306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014143673/15A RU2582297C1 (ru) | 2014-10-30 | 2014-10-30 | Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2582297C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006088385A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | S.C. Biotehnos S.A. | Bioactive complex of triterpene acids, its production process and medicinal products with therapeutical uses |
| RU2353107C2 (ru) * | 2006-07-25 | 2009-04-27 | Закрытое акционерное общество "СНС-фарма" | Композиция биологически активных веществ |
| RU2394587C1 (ru) * | 2009-02-17 | 2010-07-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) | Средство, обладающее гипохолестеринимическим, гиполипидемическим и желчегонным действием |
| RU2414234C1 (ru) * | 2009-12-31 | 2011-03-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Способ получения средства, обладающего гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, из шрота клюквы |
-
2014
- 2014-10-30 RU RU2014143673/15A patent/RU2582297C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006088385A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | S.C. Biotehnos S.A. | Bioactive complex of triterpene acids, its production process and medicinal products with therapeutical uses |
| RU2353107C2 (ru) * | 2006-07-25 | 2009-04-27 | Закрытое акционерное общество "СНС-фарма" | Композиция биологически активных веществ |
| RU2394587C1 (ru) * | 2009-02-17 | 2010-07-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) | Средство, обладающее гипохолестеринимическим, гиполипидемическим и желчегонным действием |
| RU2414234C1 (ru) * | 2009-12-31 | 2011-03-20 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Способ получения средства, обладающего гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, из шрота клюквы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БУРБЕЛЛО А. Т. "Современные лекарственные средства: клинико-фармакологический справочник практикующего врача", 2007, стр.651. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4593864B2 (ja) | 植物抽出物を含有するエマルション、前記エマルションの製造方法並びに植物抽出物の獲得方法 | |
| JP2955018B2 (ja) | 新規ステロールエステル及びステロールリン化合物 | |
| JP5687287B2 (ja) | 改善された保存性及び溶解特性を有する３−ベータ−ヒドロキシ−５−アルファ−プレグナン−２０−オンを含有する薬学的組成物 | |
| JP5225663B2 (ja) | 経口投与薬、ビタミンおよび栄養素の吸収促進および吸収変動性低減のための方法および製剤 | |
| RO120950B1 (ro) | Complex bioactiv de acizi triterpenici, procedeu de obţinere şi produse medicamentoase cu utilizări terapeutice | |
| JP2003522124A (ja) | フィトステロール又はフィトスタノールとアスコルビン酸との複合体及び心臓血管疾患の治療と予防におけるそれらの使用 | |
| US11819528B2 (en) | Enhanced solubility of milk thistle extract | |
| Yunarto et al. | Effect of purified gambir leaves extract to prevent atherosclerosis in rats | |
| AU2022201271A1 (en) | Honokiol and Magnolol Formulations with Increased Stability and Improved Uptake, and Methods of Use Thereof | |
| JP2022551827A (ja) | 増強されたバイオアベイラビリティを有するルテインおよびゼアキサンチンを含むキサントフィル組成物 | |
| RU2582297C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее гипохолестеринемическим, гиполипидемическим действием | |
| US20100098784A1 (en) | Capsule containing plant preparations | |
| JP2008231057A (ja) | 中性脂肪吸収調節組成物 | |
| JPS61118318A (ja) | 血清脂質改善用組成物 | |
| CN106456783B (zh) | 含有欧米茄-3多不饱和脂肪酸和白藜芦醇的口服均相制剂 | |
| JPS58116415A (ja) | コレステロ−ル低下剤の使用方法 | |
| RU2394587C1 (ru) | Средство, обладающее гипохолестеринимическим, гиполипидемическим и желчегонным действием | |
| Metwally et al. | Rosuvastatin and Ezetimibe loaded PLGA: an investigation approach for the treatment of hyperlipidemia induced by Triton in male albino rats | |
| US10946054B1 (en) | Therapeutic cannabis extracts | |
| RU2684729C1 (ru) | Способ получения средства, обладающего противовоспалительной, гепатопротекторной, желчегонной активностями | |
| TWI244376B (en) | Method of emulsifying phytosterol by natural saponins, emulsion prepared thereby and water dispersible phytosterol powder product | |
| RU2679310C1 (ru) | Способ получения средства, обладающего гастропротективной, противовоспалительной, антиоксидантной активностью | |
| AU2007202868A9 (en) | Compositions comprising phytosterol, phytostanol or mixtures of both and omega-3 fatty acids or derivatives thereof and use of the composition in treating or preventing cardiovascular disease and other disorders | |
| RU2199879C1 (ru) | Масложировой фосфолипидный продукт, имеющий мембранопротекторные свойства | |
| JPH07118159A (ja) | 血中脂質低下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161031 |