RU2577700C2 - Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли - Google Patents
Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2577700C2 RU2577700C2 RU2012114771/15A RU2012114771A RU2577700C2 RU 2577700 C2 RU2577700 C2 RU 2577700C2 RU 2012114771/15 A RU2012114771/15 A RU 2012114771/15A RU 2012114771 A RU2012114771 A RU 2012114771A RU 2577700 C2 RU2577700 C2 RU 2577700C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- group
- ether
- alkyl
- heptanoic acid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 18
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- CTQWVWWSERVGET-HZPDHXFCSA-N 7-[(1r,2r)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CC[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O CTQWVWWSERVGET-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims abstract 4
- -1 1,1-difluoropentyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 30
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims description 8
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 8
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 8
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 6
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-difluoro-3-methylpentyl]-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid Chemical compound O1[C@](C(F)(F)C[C@@H](C)CC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 0.000 abstract 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 abstract 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 14
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclopropylethoxy)ethylcyclopropane Chemical compound C1CC1C(C)OC(C)C1CC1 PUBSWBHFVCUPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 1-butylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C(=O)C(=O)C2=C1 POEDHWVTLBLWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1-(1-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COC(C)OC(C)OC DEBGMRXCXCOKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynoxyprop-1-yne Chemical compound CC#COC#CC UXPPDBVMSPAPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XHWSCQCJAPLELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethyne Chemical compound C#COC#C CQYBANOHCYKAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-benzamidophenoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIAKLPAJNLBVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N (2r)-n-(6-aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)NCCCCCCN RVNZEJNWTUDQSC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)OC(C)(C)O PRHCBRXAHBBRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-(3-ethyloctan-3-yloxy)octane Chemical compound CCCCCC(CC)(CC)OC(CC)(CC)CCCCC SAWMBRUFQYQNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011835 quiches Nutrition 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством; при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярнонаправленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи. Изобретение обеспечивает снижение токсического побочного действия противоопухолевого средства. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации из противоопухолевого средства и производного жирной кислоты для лечения опухоли у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к способу лечения опухоли у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к композиции и способу лечения повреждений, в особенности гастроинтестинальных повреждений, вызванных противоопухолевым средством, в том числе воспаления слизистой оболочки, такого как стоматит.
Уровень техники
Опухолевые заболевания известны во всем мире как тяжелые и часто угрожающие жизни состояния. Такие опухолевые заболевания во всем мире были и остаются предметом исследований, направленных на идентификацию терапевтических средств, эффективных при лечении страдающих от таких заболеваний пациентов.
Известны различные противоопухолевые средства для лечения опухолевых заболеваний. Например, 5-фторурацил (называемый в данном описании далее «5-FU») является антиметаболитом, имеющим структуру аналога пиримидина, который используют в качестве лекарственного средства при лечении опухолевых заболеваний. Его основной областью применения является применение при гастроинтестинальном раке, таком как рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак поджелудочной железы. Другими областями применения являются, например, применения при раке печени, раке молочной железы, раке матки и раке яичников. Химиотерапевтическое средство 5-FU действует в основном как ингибитор тимидилатсинтазы. Ингибиторы тимидилатсинтазы включают 5-FU, капецитабин, тегафур, кармофур, флоксуридин, и т.д. Известно, что тегафур высвобождает 5-FU при активации в живом организме. Известно, что в связи с 5-FU существует серьезная проблема, состоящая в том, что длительное присутствие 5-FU в живом организме вызывает повреждения органов пищеварения, таких как ротовая полость и кишечник. Пациенты, получающие продолжительную внутривенную инфузию одного только 5-FU, часто испытывают такие повреждения.
Цисплатин, цисплатинум или цис-диаминдихлорплатина(II) (CDDP) представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство на основе платины, используемое для лечения различных типов рака, включая рак яичка, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, эзофагеальную карциному, цервикальный рак, рак желудка, остеосаркому, лимфому и опухоли, образованные половыми клетками. Это средство стало первым представителем класса противораковых лекарственных средств, включающего в настоящее время также карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин. Указанные платиновые комплексы взаимодействуют in vivo, связываются с ДНК и вызывают сшивку ДНК, что в итоге запускает апоптоз (запрограммированную гибель клеток).
Как правило, тяжелое побочное действие таких противораковых средств ограничивает повышение дозы и препятствует достижению более значительных терапевтических эффектов.
Для того чтобы улучшить терапевтическое действие, предлагается использовать некоторые комбинации лекарственных средств, имеющих различные механизмы действия и различные побочные действия. Однако все еще остается весьма желательным обнаружение более сильных лекарственных средств и способов лечения с тем, чтобы время жизни больных раком было более продолжительным, и чтобы улучшилось QOL (качество жизни) больных раком.
Простагландины (далее в данном описании называемые PG) представляют собой производные жирных кислот, представителей класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека или других млекопитающих и обнаруживают широкий интервал физиологической активности. PG, обнаруженные в природе (первичные PG) как правило имеют структуру простановой кислоты, как показывает формула (А)
С другой стороны, некоторые синтетические аналоги первичных PG имеют модифицированные структуры. Первичные PG классифицируются на PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI и PGJ, согласно структуре пятичленной циклической группы, и дополнительно классифицируются на следующие три типа по числу и положению ненасыщенной связи в углеродной цепи:
подтип 1-13,14-ненасыщенный-15-ОН,
подтип 2-5,6- и 13,14-диненасыщенный-15-ОН,
подтип 3-5,6-, 13,14- и 17,18-триненасыщенный-15-ОН.
Далее, PGF классифицируются согласно конфигурации гидроксильной группы в положении 9 на тип α (гидроксильная группа находится в α-конфигурации) и тип β (гидроксильная группа находится в β-конфигурации).
Известно, что PG имеют различную фармакологическую и физиологическую активность, например, в отношении расширения кровеносных сосудов, индукции воспаления, агрегации тромбоцитов, стимуляции мышцы матки, стимуляции кишечной мышцы, противоязвенного действия и т.п.
Некоторые 15-кето-РО (т.е., имеющие в положении 15 оксо вместо гидроксила) и 13,14-дигидро-15-кето-РО (т.е., имеющие между положениями 13 и 14 простую связь) являются производными жирных кислот и известны как вещества, вырабатываемые естественным образом под действием ферментов во время метаболизма первичных PG.
В публикации заявки на патент США №2006/0281818, Ueno et al., сообщается, что определенный простагландин оказывает значительное действие на конформационное изменение в TJ, что приводит к восстановлению барьерной функции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для достижения более значительного терапевтического действия против опухоли за счет снижения токсического побочного действия, вызываемого противоопухолевым средством.
Другой целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для лечения заболевания или состояния, вызванного противоопухолевым средством.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ или лекарственное средство для лечения воспаления слизистой оболочки.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей:
(a) фармацевтически эффективное количество противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и
(b) фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I)
где L, M и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь по меньшей мере одну двойную связь;
А представляет собой -СН3 или CH2OH, -COCH2OH, -СООН или соответствующее функциональное производное;
В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -С-С-СН2 или -СН2-C≡С-;
Z представляет собой
при этом R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4 и R5 не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;
R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.
За счет комбинирования противоопухолевого средства и производного жирной кислоты формулы (I) действие противоопухолевого средства усиливается и/или вредное побочное действие противоопухолевого средства в существенной степени подавляется.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
(a) фармацевтически эффективное количество противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и
(b) фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I), в сочетании с фармацевтически подходящим эксципиентом.
Согласно настоящему изобретению композицию, включающую два компонента, можно получить в единой стандартной лекарственной форме, которая включает оба компонента (а) и (b), или в раздельных стандартных лекарственных формах, которые включают компоненты (а) и (b) по отдельности.
Далее, настоящее изобретение относится к способу лечения опухоли, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации из:
(a) фармацевтически эффективного количества противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи, и
(b) фармацевтически эффективного количества производного жирной кислоты, представленного формулой (I).
Согласно настоящему изобретению компоненты (а) и (b) можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для лечения у млекопитающего последствия токсического побочного действия, такого как гастроинтестинальное повреждение, вызванного противоопухолевым средством, в том числе, воспаления слизистой оболочки, где композиция включает фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I), и при этом субъект, который проходит лечение, получает противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к композиции для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки, такого как стоматит, которая включает фармацевтически эффективное количество производного жирной кислоты, представленного формулой (I).
Осуществление изобретения
(а) Противоопухолевое средство
Противоопухолевое средство, упомянутое в настоящем изобретении, выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.
Примерами противоопухолевых средств являются алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и бусульфан; антиметаболиты, такие как метотрексат, 6-меркаптопурин (6-МР), азатиоприн, фторурасил (5-FU), тегафур и цитозинарабинозид (ага-С); антибиотики, такие как блеомицин, митомицин С, даунорубицин, адриамицин и актиномицин D; растительные алакалоиды, такие как винкристин, винбластин, виндезин, паклитаксел, доцетаксел, этопозид и тринотекан; молекулярно-направленные лекарственные средства, такие как иматиниб, гефинитиб, эрлотиниб, сорафениб, сунитиниб, трастузумаб, ритуксимаб, гемтузумаб-озогамицин, бевацизумаб и цетуксимаб; гормоны, такие как преднизолон, диэтилстилбестрол и тамоксифен; платиновые комплексы, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антисмысловые факторы, такие как антисмысловый bci-2, такой как G3139, антисмысловый hsp27, такой как OGX427, антисмысловый XIAP, такой как AEG35156, антисмысловый РКС-альфа, такой как LY900003, антисмысловый фактор, вызванный гипоксией, такой как EZN-2968; антитела, такие как антитела CD20, такие как ритуксимаб, антитела Нег2, такие как трастузумаб, антитела VEGF, такие как бевацизумаб, антитела EGFR, такие как цетуксимаб; РНКи, такая как нацеленная РНКи рибонуклеотидредуктаза, такая как CALAA-01. Предпочтительные примеры противоопухолевых средств включают 5-FU, тегафур и цисплатин.
(b) Производное жирной кислоты
Номенклатура производных жирных кислот, используемая в данном описании, основана на системе нумерации простановой кислоты, представленной выше формулой (А).
Формула (А) показывает основную структуру из атомов углерода С-20, но настоящее изобретение не ограничивается структурами с таким же числом атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, составляющих основную структуру соединений PG, начинается у карбоновой кислоты (номер 1), и атомы углерода в α-цепи нумеруются от 2 до 7 в направлении пятичленного цикла, атомы углерода в цикле являются от 8 до 12 и в ω-цепи от 13 до 20. Когда число атомов углерода в α-цепи уменьшается, номер удаляется по порядку, начинающемуся с положения 2; и когда число атомов углерода в α-цепи увеличивается, соединения называют как замещенные, имеющие соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогичным образом, когда число атомов углерода уменьшается в ω-цепи, номер. удаляется по порядку, начинающемуся с положения 20; и когда число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода после положения 20 называют как заместители. Стереохимия соединений такая же, как вышеуказанной формулы (А), если не указано иное.
Вообще, каждое из названий PGD, PGE и PGF представляет соединение PG, имеющее гидроксигруппы в положениях 9 и/или 11, но в данном описании указанные названия также включают соединения, имеющие заместители в положениях 9 и/или 11 иные, чем гидроксигруппы. Такие соединения относят к 9-дегидрокси-9-замещенным соединениям PG или 11-дегидрокси-11-замещенным соединениям PG. Соединение PG с атомом водорода вместо гидроксигруппы, просто называют 9- или 10-дезоксисоединениями PG.
Как указано выше, номенклатура соединений PG основана на структуре простановой кислоты. Однако в случае, когда соединение имеет структуру, частично схожую с простагландином, можно использовать аббревиатуру «PG». Так, соединение PG, α-цепь которого удлинена на два атома углерода, т.е., имеющее 9 атомов углерода в α-цепи, называется 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил) PG. Аналогично, соединение PG с 11 атомами углерода в α-цепи называется 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил) PG. Кроме того, соединение PG, в котором ω-цепь удлинена на два атома углерода, т.е., имеющее 10 атомов углерода в ω-цепи, называется 20-этил PG. Однако указанные соединения также можно называть согласно номенклатуре ИЮПАК.
Примеры аналогов (в том числе, замещенных производных) и производных включают соединение PG, карбоксигруппа которого на конце α-цепи этерифицирована; соединение, α-цепь которого удлинена; его физиологически приемлемую соль; соединение с двойной связью в положении 2-3 или тройной связью в положении 5-6, соединение, имеющее заместитель(и) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20; и соединение, имеющее в положении 9 и/или 11 низший алкил или гидрокси(низший)алкил вместо гидроксигруппы.
Согласно настоящему изобретению предпочтительные заместители в положениях 3, 17, 18 и/или 19 включают алкил с 1-4 атомами углерода, в особенности метил и этил. Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, такие как хлор и фтор, и арилокси, такой как трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как (С1-4)-алкил, низший алкокси, такой как (С1-4)-алкокси, и низший алкоксиалкил, такой как (С 1-4)-алкокси-(С1-4)-алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогена, такие как хлор и фтор. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PG с заместителем гидрокси, низшим алкилом или гидрокси(низшим)алкилом в положении 9 и/или 11 может быть α, β или их смесью.
Кроме того, вышеуказанные аналоги или производные могут представлять собой соединения, имеющие алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, когда цепь короче, чем у первичных PG.
Производное жирной кислоты, используемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I)
где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь по меньшей мере одну двойную связь;
А представляет собой -СН3 или СН2ОН, -COCH2OH, -СООН или соответствующее функциональное производное;
В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -СН-СН-СН2-, -СН2-СН-СН-, -С=С-СН2 или -СН2-С≡С-;
Z представляет собой
при этом R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4 и R5 не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;
R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
Ra представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.
Предпочтительное соединение, используемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение формулы (II)
где L и М представляют собой атом водорода, гидрокси, галоген, низший алкил, гидрокси(низший)алкил, низший алканоилокси или оксо, при этом по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленный цикл может иметь одну или больше двойных связей;
А представляет собой -СН3 или СН2ОН, -СОСН2ОН, -СООН или соответствующее функциональное производное;
В представляет собой простую связь, -CH2CH2-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН2-СН2-СН2-, - СН-СН-СН2-, -СН2-СН=СН-;-C≡С-СН2 или -СН2-С≡С-;
Z представляет собой
при этом R4 и R5 представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4 и R5 не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно;
X1 и Х2 представляют собой водород, низший алкил или галоген;
R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой;
R2 представляет собой простую связь или низший алкилен; и
R3 представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклилоксигруппу.
Термин «ненасыщенный» в определениях для R1 и Ra в приведенной выше формуле предполагает включение по меньшей мере одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые изолированно, отдельно или периодически присутствуют между атомами углерода главной и/или боковой цепей. Согласно обычной номенклатуре ненасыщенная связь между двумя периодическими положениями представляется отметкой меньшего номера двух положений, и ненасыщенная связь между двумя отдаленными положениями представляется отметкой обоих положений.
Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к группе линейных или разветвленных углеводородов с 1-14 атомами углерода (для боковой цепи предпочтительны 1-3 атома углерода), и предпочтительно 1-10, в особенности 1-8 атомами углерода.
Термин «атом галогена» относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.
Термин «низший» в описании предполагает включение групп с 1-6 атомами углерода, если не указано иное.
Термин «низший алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин «низший алкилен» относится к линейной или разветвленной двухвалентной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1-6 атомов углерода и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.
Термин «низший алкокси» относится к группе (низший алкил)-O-, при этом низший алкил имеет значения, указанные выше.
Термин «гидрокси(низший)алкил» относится к низшему алкилу, имеющему указанные выше значения, который замещен по меньшей мере одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.
Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, имеющей указанные выше значения, такую как ацетил.
Термин «цикло(низший)алкил» относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, имеющей значения, указанные выше, но которая содержит три или больше атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин «цикло(низший)алкилокси» относится к группе цикло(низший)алкил-O-, где цикло(низший)алкил имеет значения, указанные выше.
Термин «арил» может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные циклические группы (предпочтительно, моноциклические группы), например, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и галоген(низший)алкил, при этом атом галогена и низший алкил имеют значения, указанные выше.
Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, имеющий значения, указанные выше.
Термин «гетероциклическая группа» может включать моно- - трициклическую группу, предпочтительно, моноциклическую гетероциклическую группу, представляющую собой 5-14-, предпочтительно, 5-10-членный цикл, имеющий необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома одного или двух типов гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в таком случае включают галоген и галогензамещенную низшую алкильную группу, при этом атом галогена и низшая алкильная группа имеют значения, указанные выше.
Термин «гетероциклилоксигруппа» обозначает группу, представленную формулой НсО-, где Нc представляет собой гетероциклическую группу, описанную выше.
Термин «функциональное производное» включает соли (предпочтительно, фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.
Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают обычно используемые нетоксичные соли, например соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (такая как натриевая соль и калиевая соль), соль щелочноземельного металла (такая как кальциевая соль и магниевая соль), соль аммония; или соль с органическим основанием, например, соль амина (такую как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)этана, соль монометил- моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), соль основной аминокислоты (такую как соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п. Указанные соли можно получить обычным способом, например, из соответствующей кислоты и основания или путем реакций обмена.
Примеры простых эфиров включают простые алкилэфиры, например простые низшие алкилэфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; и простые средние и высшие алкилэфиры, такие как октиловый эфир, диэтилгексиловый эфир, лауриловый эфир и цетиловый эфир; простые ненасыщенные эфиры, такие как олеиловый эфир и линолениловый эфир; простые низшие алкенилэфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; простые низшие алкинилэфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; простые низшие гидроксиалкилэфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир и гидроксиизопропиловый эфир; простые низшие алкокси(низший)алкилэфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; необязательно замещенные простые арилэфиры, такие как фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидфениловый эфир; и простые арил(низший)алкилэфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры алифатических спиртов, например сложные низшие алкилэфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и 1-циклопропилэтиловый эфир; сложные низшие алкенилэфиры, такие как виниловый эфир, аллиловый эфир; сложные низшие алкинилэфиры, такие как этиниловый эфир и пропиниловый эфир; сложные низшие гидроксиалкилэфиры, такие как гидроксиэтиловый эфир; сложные низшие алкокси(низший)алкилэфиры, такие как метоксиметиловый эфир и 1-метоксиэтиловый эфир; и необязательно замещенные сложные арилэфиры, такие как, например, фениловый эфир, тозиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, салициловый эфир, 3,4-диметоксифениловый эфир и бензамидфениловый эфир; и сложные арил(низший)алкилэфиры, такие как бензиловый эфир, тритиловый эфир и бензгидриловый эфир.
Амид А обозначает группу, представленную формулой -CONR'R", где каждый из R' и R" представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды, такие как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.
Предпочтительные примеры L и М включают водород, гидрокси и оксо, и, в особенности, М представляет собой гидрокси или водород, и L представляет собой оксо.
Предпочтительными примерами А являются группа -СООН, ее фармацевтически приемлемая соль, эфир или амид.
Предпочтительным примером X1 и Х2 является случай, когда оба являются атомами галогена, более предпочтительно атомами фтора, так называемый тип 16,16-дифтор.
Предпочтительный R1 представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой. Примеры R1 включают, например, следующие группы:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-СН2-С≡С-СН2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-СН(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- и
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода. Ra может иметь одну или две боковых цепи с одним атомом углерода.
Предпочтительные соединения включают Ra, замещенный галогеном, и/или Z представляет собой С=O в формуле (I), или в формуле (II) один из X1 и Х2 замещен галогеном, и/или Z представляет собой С=O.
Примерами предпочтительного воплощения являются (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановая кислота, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота и (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановая кислота или их функциональные производные.
Конфигурация цикла и α- и/или ω-цепей в приведенных выше формулах (I) и (II) может быть такой же, как конфигурация первичных PG, или отличаться от нее. Однако настоящее изобретение также включает смесь соединения, имеющего первичный тип конфигурации, и соединения, имеющего непервичный тип конфигурации.
В настоящем изобретении производное жирной кислоты, имеющее дигидро у 13 и 14 и имеющее кетогруппу (=O) в положении 15, может находиться в кето-гемиацетальном равновесии за счет образования гемиацеталя между гидрокси в положении 11 и кето в положении 15.
Например, обнаружено, что когда X1 и Х2 оба представляет собой атом галогена, в особенности атом фтора, соединение содержит таутомерный изомер - бициклическое соединение.
Если такие указанные выше таутомерные изомеры присутствуют, доля обоих таутомерных изомеров изменяется в зависимости от структуры остальной части молекулы или вида присутствующего заместителя. Иногда может присутствовать преимущественно один изомер по сравнению с другим. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение включает оба изомера.
Далее, производные жирных кислот, используемые в изобретении, включают бициклическое соединение и его аналоги или производные.
Бициклическое соединение представлено формулой (III)
где А представляет собой -СН3 или CH2OH, -СОСН2ОН, -СООН или соответствующее функциональное производное;
X1' и Х2' представляют собой водород, низший алкил или галоген;
Y представляет собой
при этом R4' и R3' представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси(низший)алкил, при этом R4' и R5' не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно.
R1 представляет собой двухвалентный остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, алкилом, гидрокси, оксо, арильной или гетероциклической группой, и по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и
R2' представляет собой остаток насыщенного или ненасыщенного низшего или среднего алифатического углеводорода, который является незамещенным или замещен галогеном, оксо, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алканоилокси, цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкилокси, арилом, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклилоксигруппой; низший алкокси; низший алканоилокси; цикло(низший)алкил; цикло(низший)алкилокси; арил; арилокси; гетероциклическую группу; гетероциклилоксигруппу.
R3' представляет собой водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, арильную или гетероциклическую группу.
Кроме того, хотя соединения, используемые в изобретении, могут быть представлены формулой или названием на основе кетотипа независимо от присутствия или отсутствия изомеров, следует отметить, что такие структура или название не предназначены для исключения соединения типа гемиацеталя.
В настоящем изобретении любой из изомеров, таких как отдельные таутомерные изомеры, их смесь или оптические изомеры, их смесь, рацемическая смесь и другие пространственные изомеры, может быть использован с одной и той же целью.
Некоторые из соединений, используемых в настоящем изобретении, можно получить способами, раскрытыми в патентах US №№5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 и 6242485 (указанные цитируемые документы включены в данное описание посредством ссылки).
Фармацевтически приемлемый эксципиент
Согласно изобретению каждый из компонентов комбинации может быть представлен в любой форме вместе или отдельно для получения фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтически приемлемый эксципиент может быть выбран в зависимости от желательной формы композиции. Согласно изобретению термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» обозначает инертное вещество, которое подходит для выбранной формы при объединении с активным ингредиентом по изобретению.
Например, твердая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может включать таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или больше активных ингредиентов могут быть смешаны с по меньшей мере одним неактивным разбавителем, например лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликатом алюмината магния и т.п. Согласно обычной практике композиция может содержать и иные добавки, отличные от неактивного разбавителя, например смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, способствующее рассыпанию, такое как волокнистый глюконат кальция; стабилизатор, такой как циклодекстрин, например α-, β- или γ-циклодекстрин; этерифицированный циклодекстрин, такой как диметил-α-, диметил-β-, триметил-β- или гидроксипропил-β-циклодекстрин; разветвленный циклодекстрин, такой как глюкозил- или мальтозилциклодекстрин; формилированный циклодекстрин, циклодекстрин, содержащий серу; фосфолипид и т.п. Когда используют вышеуказанные декстрины, иногда могут образовываться соединения инклюзии с декстринами для усиления устойчивости. С другой стороны, иногда фосфолипид может быть использован для образования липосом, что приводит к повышенной устойчивости.
На таблетки или пилюли при необходимости может быть нанесена пленка, растворимая в кишечнике, такая как сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, их можно получить в виде капсул из абсорбируемых веществ, таких как желатин. Предпочтительно композицию получают в мягкой желатиновой капсуле с жидким содержимым с производным жирной кислоты и триглицеридом жирной кислоты со средней длиной цепи. Примеры триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, используемых в настоящем изобретении, включают триглицерид насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты с 6-14 атомами углерода, которая может быть разветвленной. Предпочтительной жирной кислотой является линейная насыщенная жирная кислота, например капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14). Кроме того, два или больше триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи могут быть использованы в комбинации. Другие подходящие эксципиенты раскрываются в WO 01/27099.
Жидкая композиция для перорального введения может представлять собой фармацевтически приемлемые эмульсию, раствор, суспензию, сироп или эликсир, а также содержать обычно используемый неактивный разбавитель. Такая композиция может содержать, кроме неактивного разбавителя, адъювант, такой как смазывающее вещество и суспензия, подслащивающее вещество, корригент, консерванты, солюбилизаторы, антиоксиданты и т.п. Составляющие добавок можно выбрать из добавок, описанных в любом общем руководстве по фармацевтике. Такие жидкие композиции могут быть заключены непосредственно в мягкие капсулы. Растворы для парентерального введения по настоящему изобретению, например, суппозиторий, клизма и т.п., включают стерильный водный или неводный раствор, суспензию, эмульсию, детергент и т.п. Водный раствор и суспензия включают, например, дистиллированную воду, физиологический раствор и раствор Рингера.
Неводный раствор и суспензия включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триглицерид жирной кислоты и растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат и т.п. Такая композиция может содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгатор, диспергатор, антиоксиданты и т.п.
Примеры композиций для инъекции по настоящему изобретению для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители для водного раствора или суспензии могут включать, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор и раствор Рингера.
Неводные разбавители для раствора или суспензии могут включать, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол и полисорбат. Композиция также может включать добавки, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы, диспергаторы и т.п. Они могут быть стерилизованы фильтрацией через, например, фильтр, задерживающий бактерии, получением композиции в стерилизаторе или посредством стерилизации газом или облучением радиоизотопами. Композиция для инъекции также может быть получена в виде стерилизованной порошковой композиции, которую растворяют в стерилизованном растворителе для инъекции перед применением.
Композиция по настоящему изобретению может находиться в форме спрея, который может быть получен согласно известному способу.
Композиция по настоящему изобретению может находиться в форме интраназального препарата. Примерами интраназальных препаратов могут являться водные или масляные растворы, суспензии или эмульсии, включающие один или несколько активных ингредиентов. Для введения активного ингредиента ингаляцией композиция по настоящему изобретению может находиться в форме суспензии, раствора или эмульсии, которые могут образовывать аэрозоль, или в форме порошка, подходящего для порошковой ингаляции. Композиция для введения ингаляцией также может включать обычно используемый пропеллент.
Пример наружного средства включает все наружные препараты, используемые в области дерматологии и отоларингологии, к которым относятся мазь, крем, жидкости, лосьон, пластырь и спрей.
Другой формой композиции по настоящему изобретению является суппозиторий или пессарий, которые можно получить путем подмешивания активных ингредиентов к обычной основе, такой как масло какао, которое размягчается при температуре тела, а для улучшения адсорбируемости можно использовать неионогенные поверхностно-активные вещества, имеющие подходящие температуры размягчения.
Согласно способу по изобретению композицию по настоящему изобретению можно вводить системно или местно путем перорального или парентерального введения, включая суппозиторий, клизму и т.п. Можно вводить одну или несколько композиций для достижения нужной дозы.
Выражения «введение комбинации» или «комбинацию вводят», используемые в данном описании, означают, что оба компонента вводят субъекту одновременно в форме единой сущности или лекарственной формы, или оба компонента вводят пациенту в виде отдельных сущностей одновременно или последовательно без особенных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух компонентов в организме, предпочтительно в одно и то же время.
Согласно настоящему изобретению опухоли у млекопитающих можно лечить по настоящему изобретению путем введения комбинации по настоящему изобретению. Млекопитающее может представлять собой любое млекопитающее, в том числе, человека. Композицию можно применять системно или местно. Обычно соединение можно вводить пероральным методом, интраназальным методом, ингаляцией, внутривенной инъекцией (включая инфузию), подкожной инъекцией, интраректальным методом, интравагинальным методом, трансдермальным методом, а также оно может входить в состав наружного средства, в том числе, жидкости, мази, пасты или пластыря и т.п.
Доза каждого компонента может изменяться в зависимости от вида животного, возраста, массы тела, симптомов, от которых лечат, желаемого терапевтического эффекта, способа введения, длительности лечения и т.п. Удовлетворительный эффект можно получить за счет системного введения 1-4 раза в сутки или непрерывного введения комбинации. Количество компонента (а) комбинации может составлять, например, в случае тегафура от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг/сутки; в случае 5-FU- от 0,1 до примерно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от примерно 10 до примерно 40 мг/кг/сутки; в случае цисплатина - 0,1-100 мг/кг/сутки, предпочтительно 5-30 мг/кг/сутки. Количество компонента (b) или производного жирной кислоты формулы (I) может составлять примерно 0,00001-500 мг/кг в сутки, более предпочтительно 0,001 - 1000 мкг/кг в сутки, и в особенности 0,01 - 100 мкг/кг в сутки. В местном препарате производное жирной кислоты формулы (I) может составлять 0,000001-10,0 мас.%, более предпочтительно 0,00001-5,0 мас.% относительно общего количества композиции.
Комбинацию по настоящему изобретению можно вводить в однократной дозе или в 2-4 раздельных дозах в сутки. Когда композиция находится в форме раствора для инъекции, например для внутривенной инъекции, при необходимости ее можно разбавить физиологическим раствором или раствором глюкозы для инъекции и вводить постепенного взрослому человеку в течение 5 минут или долее. Когда композиция находится в форме суппозитория, композицию вводят взрослому человеку один или два раза в сутки с интервалом в 6-12 часов, вводя суппозиторий в прямую кишку.
Кроме. того, путем введения композиции, включающей производное жирной кислоты формулы (I), можно лечить повреждения у млекопитающего, вызванные противоопухолевым средством. В таком воплощении композицию, включающую производное жирной кислоты формулы (I), можно получить и вводить таким же способом, как обсуждалось выше.
Термин «лечение», используемый в данном описании, включает любые способы регуляции, такие как предупреждение, излечение, ослабление состояния, смягчение состояния и приостановка развития состояния.
Типы опухолей, которые лечат комбинацией по настоящему изобретению, не ограничиваются и могут представлять собой, например, онкозаболевания головы и шеи, желудочно-кишечные онкозаболевания, такие как эзофагеальный рак, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак поджелудочной железы, рак печени, рак мочевого/желчного пузыря, рак легких, рак молочной железы, везикальный рак, рак предстательной железы, рак матки, фарингиальный рак, рак почек, рак яичников и т.д.. В частности, заметного эффекта можно ожидать в отношении желудочно-кишечных онкозаболеваний.
Согласно настоящему изобретению противоопухолевое действие противоопухолевого средства как активного ингредиента можно значительно усилить без заметного возрастания его токсичности.
Кроме того, согласно настоящему изобретению производные жирных кислот применимы для уменьшения или предотвращения токсичного побочного действия, в особенности, гастроинтестинального повреждения, вызываемого противоопухолевым средством. Гастроинтестинальные повреждения, вызываемые противоопухолевым средством, могут представлять собой воспаление слизистой оболочки, такое как стоматит, энтерит, язву желудочно-кишечного тракта, панкреатит, гепатит и билиарные расстройства.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать другие фармакологические ингредиенты до тех пор, пока они не противоречат цели настоящего изобретения.
Другие детали настоящего изобретения будут изложены при обращении к примерам, приведенным далее, которые, однако, не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1
Действие соединения А против токсичности, вызываемой 5-FU
Методы
Эксперимент начинают после 1 недели акклиматизации (день 0). Соединение А ((-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота) (3, 10, 30 мкг/кг) или носитель вводят перорально один раз в сутки ежедневно в течение 5 дней от дня 0 до дня 4 (схема приема 1).
В группе с другой схемой приема соединение А (30 мкг/кг) вводят перорально один раз в сутки ежедневно от дня 4 до дня 6 (схема приема 2).
5-FU (50 мг/кг) вводят интраперитонеально один раз в сутки в течение 4 дней от дня 1 до дня 4. В дни 1, 2, 3 и 4 5-FU вводят сразу же после введения соединения А или носителя. В период эксперимента (дни 0-7) животных взвешивают каждый день. В день 7 животным дают наркоз изофлураном. Подвздошную кишку иссекают и фиксируют в 10% формалине. Получают срезы, залитые парафином, и окрашивают Н&Е для гистологической оценки повреждения ткани. Повреждение ткани оценивают согласно следующим критериям:
0 - нет изменений,
1 - слабое изменение,
2 - легкое,
3 - умеренное,
4 - тяжелое изменение.
Действие каждого соединения оценивают с использованием общей шкалы повреждения ткани.
Результаты
Общая оценка каждой группы обработки показана ниже в таблице. Соединение А снижает общие оценки при 10 и 30 мкг/кг независимо от схемы дозирования. Такой. результат предполагает, что соединение А является сильнодействующим против токсичности, в особенности вызываемой 5-FU гастроинтестинальной токсичности, такой как воспаление слизистой оболочки.
Лекарственные средства | Доза (мкг/кг) | Число протестированных животных | Схема дозирования | Общая оценка |
Без обработки | - | 3 | - | 0,0 |
Носитель | - | 3 | 1 | 10,3 |
Соединение А | 3 | 3 | 1 | 10,0 |
10 | 3 | 1 | 5,0 | |
30 | 3 | 1 | 5,7 | |
30 | 3 | 2 | 4,3 |
Пример 2
Действие соединения А на стоматит
Методы
Используют самцов золотистого хомячка (возраст 5 недель). После периода акклиматизации в 1 неделю хомячкам вводят интраперитонеально 60 мг/кг 5-флуороурацила (5-FU) (день 1). Введение 5-FU повторяют снова в день 2. В день 4 хомячкам под наркозом механически раздражают слизистую оболочку защечного мешка царапанием кончиком иглы 18 размера для того, чтобы вызвать временную эритему. В дни 8 и 10 проводят такую же процедуру царапания и вводят 5-FU. Соединение А в дозах 24 мкг/участок или носитель местно применяют к защечным мешкам от дня 1 до дня 14. Во время обработки слизистую оболочку защечных мешков осматривают невооруженным глазом, и внутриротовое повреждение оценивают по шкале согласно критериям, приведенным далее (шкала оценки стоматита):
0 - здоровая слизистая оболочка;
1 - наблюдают эритему;
2 - наблюдают тяжелую эритему;
3 - наблюдают тяжелую эритему и образование язв в одном или нескольких местах. Совокупный размер язв охватывает ~25% слизистой оболочки мешка. Очевидно образование псевдомембраны;
4 - наблюдают тяжелую эритему и образование язв. Совокупный размер язв охватывает примерно половину слизистой оболочки мешка. Утрата мягкости слизистой оболочки;
5 - диффузное обширное образование язв. Утрата мягкости слизистой оболочки. Мешки только частично можно извлечь из ротовой полости.
Тяжесть стоматита оценивают с использованием средней оценки по шкале для группы обработки.
Результаты
По сравнению с контрольной группой соединение А улучшает картину стоматита, обостренного обработкой 5-FU.
Группа | Обработка 5-FU | n | Оценка стоматита в день 14 (среднее ±SE) |
Без обработки | Нет | 4 | 0 |
Контроль, носитель | Да | 4 | 1,25±0,25 |
Соединение А,24 мкг/участок | Да | 4 | 0,25±0,25* |
*р<0,05 против контрольной группы с носителем (t-критерий Стъюдента). |
Claims (7)
1. Применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них,
для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалений слизистой оболочки полости рта у млекопитающих.
для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения воспалений слизистой оболочки полости рта у млекопитающих.
2. Применение по п. 1, в котором производное указанной жирной кислоты представляет собой (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановую кислоту или ее функциональное производное.
3. Применение производного жирной кислоты, выбранного из (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-дифторпентил)-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил]гептановой кислоты, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[b]пиран-5-ил}гептановой кислоты или (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-дифтор-3-оксооктил)-5-оксоциклопентил]гептановой кислоты, или функционального производного любого из них,
для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством;
при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.
для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения у млекопитающего воспаления слизистой оболочки полости рта, вызванного противоопухолевым средством;
при этом субъект получает противоопухолевое средство, которое выбирают из группы, состоящей из алкилирующего агента, антиметаболита, антибиотика, растительного алкалоида, молекулярно-направленного лекарственного средства, гормона, платинового комплекса, антисмыслового фактора, антитела и РНКи.
4. Применение по п. 3, в котором указанное противоопухолевое средство представляет собой 5-FU или тегафур.
5. Применение по п. 3, в котором указанное противоопухолевое средство представляет собой цисплатин.
6. Применение по любому из пп. 3-5, в котором производное жирной кислоты и противоопухолевое средство вводят одновременно, раздельно или последовательно.
7. Применение по п. 1 или 3, в котором воспаление слизистой оболочки полости рта представляет собой стоматит.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24301909P | 2009-09-16 | 2009-09-16 | |
US61/243,019 | 2009-09-16 | ||
PCT/JP2010/066619 WO2011034210A1 (en) | 2009-09-16 | 2010-09-16 | Pharmaceutical combination for treating tumor |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016103415A Division RU2016103415A (ru) | 2009-09-16 | 2010-09-16 | Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012114771A RU2012114771A (ru) | 2013-10-27 |
RU2577700C2 true RU2577700C2 (ru) | 2016-03-20 |
Family
ID=43730802
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016103415A RU2016103415A (ru) | 2009-09-16 | 2010-09-16 | Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли |
RU2012114771/15A RU2577700C2 (ru) | 2009-09-16 | 2010-09-16 | Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016103415A RU2016103415A (ru) | 2009-09-16 | 2010-09-16 | Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9084815B2 (ru) |
EP (1) | EP2477632A4 (ru) |
JP (2) | JP5891168B2 (ru) |
KR (1) | KR101760963B1 (ru) |
CN (2) | CN107050458A (ru) |
AR (1) | AR078182A1 (ru) |
AU (1) | AU2010296307B2 (ru) |
BR (1) | BR112012005896A2 (ru) |
CA (1) | CA2772314A1 (ru) |
IL (1) | IL218392A (ru) |
MX (1) | MX2012003188A (ru) |
NZ (1) | NZ598618A (ru) |
RU (2) | RU2016103415A (ru) |
SG (2) | SG179153A1 (ru) |
TW (1) | TWI535436B (ru) |
WO (1) | WO2011034210A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201201894B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
US20150099802A1 (en) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Sucampo Ag | Selective tumor treatment |
JP7176146B1 (ja) | 2022-06-15 | 2022-11-21 | 山崎 明美 | 水路用流向計 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996003992A1 (en) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | Loyola University Of Chicago | Protective prostaglandins for use in conjunction with chemotherapeutic agents |
RU2071780C1 (ru) * | 1993-10-11 | 1997-01-20 | Научно-производственное предприятие "Фармэк" | Способ лечения медикаментозных эзофаго-гингиво-стоматитов |
WO2006101244A2 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Sucampo Ag | Method and composition for treating mucosal disorders |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1322749C (en) * | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
US5166174A (en) * | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
US5221763A (en) * | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
TW224942B (ru) * | 1990-04-04 | 1994-06-11 | Adka Ueno Kk | |
ATE148344T1 (de) | 1990-04-27 | 1997-02-15 | R Tech Ueno Ltd | Verwendung von 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin bei der behandlung von allergischen erkrankungen |
US5302617A (en) * | 1990-04-27 | 1994-04-12 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio | Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds |
US5438075A (en) * | 1993-03-30 | 1995-08-01 | Skubitz; Keith M. | Oral glutamine to reduce stomatitis |
JPH0770054A (ja) | 1993-08-30 | 1995-03-14 | R Tec Ueno:Kk | 生化学的拮抗および疾患処置剤 |
CA2150287C (en) * | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
KR19990036322A (ko) * | 1996-06-10 | 1999-05-25 | 류지 우에노 | 엔도텔린길항제 |
AU2001239551B8 (en) | 2000-03-24 | 2005-11-24 | Sucampo Ag | Apoptosis inhibiting composition comprising a 15-keto-prostaglandin or derivative thereof |
US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
TWI302100B (en) | 2001-05-02 | 2008-10-21 | Sucampo Ag | Composition for treating drug-induced constipation |
DE602004030245D1 (de) * | 2003-07-03 | 2011-01-05 | Sucampo Ag | Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner |
TWI384988B (zh) | 2005-01-27 | 2013-02-11 | Sucampo Ag | 處理中樞神經系統失常用之組成物 |
CN101180096B (zh) * | 2005-03-21 | 2015-04-22 | 苏坎波公司 | 用于治疗粘膜疾病的方法和组合物 |
US20090012165A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound |
-
2010
- 2010-09-15 US US12/882,794 patent/US9084815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-16 JP JP2012514010A patent/JP5891168B2/ja active Active
- 2010-09-16 RU RU2016103415A patent/RU2016103415A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-09-16 EP EP10817322.0A patent/EP2477632A4/en not_active Withdrawn
- 2010-09-16 RU RU2012114771/15A patent/RU2577700C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-09-16 WO PCT/JP2010/066619 patent/WO2011034210A1/en active Application Filing
- 2010-09-16 AR ARP100103379A patent/AR078182A1/es unknown
- 2010-09-16 AU AU2010296307A patent/AU2010296307B2/en not_active Ceased
- 2010-09-16 SG SG2012018321A patent/SG179153A1/en unknown
- 2010-09-16 CA CA2772314A patent/CA2772314A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-16 NZ NZ598618A patent/NZ598618A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-09-16 CN CN201611061998.1A patent/CN107050458A/zh active Pending
- 2010-09-16 KR KR1020127009499A patent/KR101760963B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-16 BR BR112012005896A patent/BR112012005896A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-16 CN CN2010800410970A patent/CN102481302A/zh active Pending
- 2010-09-16 SG SG10201405467PA patent/SG10201405467PA/en unknown
- 2010-09-16 MX MX2012003188A patent/MX2012003188A/es active IP Right Grant
- 2010-09-16 TW TW099131408A patent/TWI535436B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-29 IL IL218392A patent/IL218392A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-03-14 ZA ZA2012/01894A patent/ZA201201894B/en unknown
-
2015
- 2015-06-15 US US14/739,242 patent/US20150272961A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-07 JP JP2016002010A patent/JP2016056191A/ja active Pending
- 2016-12-07 US US15/371,413 patent/US20170079986A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2071780C1 (ru) * | 1993-10-11 | 1997-01-20 | Научно-производственное предприятие "Фармэк" | Способ лечения медикаментозных эзофаго-гингиво-стоматитов |
WO1996003992A1 (en) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | Loyola University Of Chicago | Protective prostaglandins for use in conjunction with chemotherapeutic agents |
WO2006101244A2 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-28 | Sucampo Ag | Method and composition for treating mucosal disorders |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
I. Kuhrer et al. TOPICAL PGE2 ENHANCES HEALING OF CHEMOTHERAPY-ASSOCIATED MUCOSAL LESIONS// The Lancet. 1986. Mar 15;1(8481):623. * |
Maltoni M et al. Topical prostaglandin E2 and chemo- and radio-induced oral mucositis // Oncol Rep. 1996 Jan;3(1):205-208. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150272961A1 (en) | 2015-10-01 |
RU2012114771A (ru) | 2013-10-27 |
US20170079986A1 (en) | 2017-03-23 |
US9084815B2 (en) | 2015-07-21 |
TWI535436B (zh) | 2016-06-01 |
IL218392A0 (en) | 2012-04-30 |
CA2772314A1 (en) | 2011-03-24 |
KR20120081139A (ko) | 2012-07-18 |
SG10201405467PA (en) | 2014-10-30 |
BR112012005896A2 (pt) | 2016-03-15 |
AU2010296307A1 (en) | 2012-04-05 |
RU2016103415A (ru) | 2018-11-22 |
EP2477632A4 (en) | 2013-06-12 |
US20110064748A1 (en) | 2011-03-17 |
JP2016056191A (ja) | 2016-04-21 |
CN102481302A (zh) | 2012-05-30 |
JP5891168B2 (ja) | 2016-03-22 |
CN107050458A (zh) | 2017-08-18 |
WO2011034210A1 (en) | 2011-03-24 |
EP2477632A1 (en) | 2012-07-25 |
IL218392A (en) | 2016-05-31 |
MX2012003188A (es) | 2012-04-30 |
SG179153A1 (en) | 2012-04-27 |
TW201116277A (en) | 2011-05-16 |
ZA201201894B (en) | 2012-11-28 |
AU2010296307B2 (en) | 2016-02-11 |
KR101760963B1 (ko) | 2017-07-24 |
NZ598618A (en) | 2014-10-31 |
AR078182A1 (es) | 2011-10-19 |
JP2013504520A (ja) | 2013-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100886598B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘을 가지는, 약물-유발 변비 치료용조성물 | |
JP2010532314A (ja) | Nsaidおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ | |
AU2002251554A1 (en) | Composition for Treating Drug-Induced Constipation | |
BRPI0317740B1 (pt) | uso do composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina e1 | |
RU2577700C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация для лечения опухоли | |
JP2017048255A (ja) | オピオイドおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ | |
JP2012524025A (ja) | 黄斑変性を処置するための方法および組成物 | |
EP3035925A1 (en) | Method for treating neuropathic pain | |
US20100305203A1 (en) | Method for modulating claudin mediated functions | |
US20160120840A1 (en) | Method and composition for treating nonerosive reflux disease | |
US8569279B2 (en) | Method for modulating claudin mediated functions | |
CN108685929A (zh) | 用于治疗具有腹泻的肠易激综合征的方法 | |
JP2014515004A (ja) | イオン輸送体の調節方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170917 |