KR20120081139A - 종양 치료용 약제학적 조합물 - Google Patents
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Abstract
하기를 함유하는 약제학적 조합물이 개시된다:
(a) 항종양제 및 (b) 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체:
본 발명의 조합물은 포유류 대상체에서의 종양 치료에 유용하다. 본 출원은 또한 손상, 특히 항종양제에 의해 유도되는 점막염을 포함하는 위장관 손상의 치료를 위한 화합물 (I) 의 지방산 유도체를 함유하는 조성물 및 방법을 제공한다.
(a) 항종양제 및 (b) 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체:
본 발명의 조합물은 포유류 대상체에서의 종양 치료에 유용하다. 본 출원은 또한 손상, 특히 항종양제에 의해 유도되는 점막염을 포함하는 위장관 손상의 치료를 위한 화합물 (I) 의 지방산 유도체를 함유하는 조성물 및 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 포유류 대상체에서 종양 치료를 위한 항종양제 및 지방산 유도체의 약제학적 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유류 대상체에서의 종양 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 항종양제에 의해 유도되는 손상, 특히 위염과 같은 점막염을 포함하는 위장관 손상의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
신생물 질환은 전세계를 통틀어 심각한 것으로 인식되고 있으며, 종종 생명을 위협하는 상태로 인식된다. 이들 신생물 질환은 그것을 앓고 있는 환자 치료에 유효한 치료제 식별을 향한 전세계적 연구 노력 과제였고, 지속되고 있다.
신생물 질환 치료를 위한 다양한 항종양제가 있다. 예를 들어, 5-플루오로우라실 (이후, "5-FU" 로 지칭함) 은 피리미딘 유사체의 구조를 가진 항대사약물로, 신생물 질환 치료에 약물로서 사용되고 있다. 그의 원칙적인 용도는 위암, 대장암, 직장암 및 췌장암과 같은 위장관 암에 있다. 여타 용도는 예를 들어 간암, 유방암, 자궁암 및 난소암에 있다. 화학치료제 5-FU 는 주로 티미딜레이트 합성효소 저해제로서 작용한다. 티미딜레이트 합성효소 저해제에는 5-FU, 카페시타빈 (Capecitabine), 테가푸르 (Tegafur), 카르모푸르 (Carmofur), 플록수리딘 (Floxuridine) 등이 포함된다. 테가푸르는 생체에서 활성화시 5-FU 를 방출하는 것으로 공지되어 있다. 5-FU 는, 생체내에 5-FU 가 장기간 존재함으로써 구강 및 소장과 같은 소화기에서 손상이 초래된다는 심각한 문제를 갖고 있는 것으로 공지되어 있다. 5-FU 만의 지속적 정맥내 주입을 수용하는 환자는 종종 그러한 손상을 경험하기도 한다.
시스플라틴 (Cisplatin), 시스플라티늄 (cisplatinum) 또는 시스-디아민디클로로플라티늄 (cis-diamminedichloroplatinum)(II) (CDDP) 은, 고환암, 방광암, 전립선암, 난소암, 비-소세포 폐암, 식도 암종, 자궁경부암, 위암, 골육종, 림프종, 및 생식세포종양을 포함하는 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 사용되는 백금-기재의 화학치료 약물이다. 이는, 현재 카르보플라틴 (carboplatin), 네다플라틴 (nedaplatin) 및 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 을 또한 포함하는 항암 약물 클래스의 최초 구성원이었다. 상기 백금 착물들은 생체내에서 아폽토시스 (프로그램된 세포 사멸) 를 궁극적으로 촉발하는 DNA 와 반응하고, 그와 결합하고 그의 가교를 초래한다.
일반적으로, 그러한 항종양제의 심각한 부작용은 투여량의 단계적 증가를 제한하고, 더 높은 치료 효과 달성을 막는다.
치료 효과를 개선하기 위해, 상이한 메커니즘 및 상이한 부작용을 가진 여러 약물들의 몇가지 조합이 제안되었다. 그러나, 암 환자의 생존 시간을 더 늘리고 암 환자의 삶의 질을 개선시킬 더욱 강력한 약물 및 치료 방법이 여전히 강력히 요구되고 있다.
프로스타글란딘 (이후, PG 로 간략하게 표기) 은 유기 카르복실산 클래스의 구성원들인 지방산 유도체이고, 인간 또는 여타 포유류의 조직 또는 장기에 포함되어 있고, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (주된 PG) 는 일반적으로 화학식 (A) 에 제시된 바와 같이 프로스탄산 골격을 갖는다:
한편, 주된 PG 의 일부 합성 유사체들은 개질된 골격을 갖는다. 주된 PG 는 5-멤버의 고리 부분의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 추가로 탄소 사슬 부분에서의 불포화 결합의 갯수 및 위치에 의해 하기의 3 가지 유형으로 분류된다:
첨자 1: 13,14-불포화-15-OH
첨자 2: 5,6- 및 13,14-이중불포화-15-OH
첨자 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼중불포화-15-OH.
추가로, 9-위치에서의 히드록실기의 배치에 따라 PG 는 α 유형 (히드록실기가 α 배치) 및 β 유형 (히드록실기가 β 배치) 으로 분류된다.
PG 는 다양한 약학적 및 생리학적 활성, 예를 들어, 혈관 확장, 염증 유발, 혈소판 응고, 자궁 근육 자극, 소장 근육 자극, 항궤양 효과 등을 갖는 것으로 공지되어 있다.
일부 15-케토 (즉, 히드록시 대신 15-위치에 옥소를 가짐)-PG 및 13,14-디히드로 (즉, 13 및 14-위치 사이에 단일 결합을 가짐)-15-케토-PG 는 주된 PG 의 대사 동안 효소의 작용에 의해 자연적으로 생산되는 물질로 공지된 지방산 유도체이다.
Ueno 등에게 허여된 U.S. 특허 출원 공보 제 2006/0281818 호는 특정 프로스타글란딘 화합물이 위장관 점막 장벽 기능의 회복을 가져오는 TJ 에서의 입체배치 변화에 유의한 유효성을 갖는다는 점을 기재한다
본 발명의 목적은 항종양제에 의해 유도되는 독성 부작용을 감소시킴으로써 종양에 대항하여 더 높은 치료 효과를 달성하기 위한 방법 또는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 항종양제에 의해 유도되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법 또는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 점막염 치료를 위한 방법 또는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 유효량의 항종양제, 및
(b) 화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체:
식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-멤버의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기임.
항종양제 및 화학식 (I) 의 지방산 유도체를 조합함으로써, 항종양제의 효과는 증대되고/되거나 항종양제의 부작용이 잘 억제된다.
본 발명의 또다른 국면에서, 하기를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다:
(a) 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 유효량의 항종양제, 및
(b) 약제학적으로 적합한 부형제와 회합되어 있는 화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체.
본 발명에 따르면, 두가지 구성성분을 함유하는 조성물은 구성성분 (a) 및 (b) 를 전부 포함하는 단일 투여량 단위로 또는 구성성분 (a) 및 (b) 를 별개로 포함하는 분리된 투여량 단위로 제형화될 수 있다.
추가로, 본 발명은 하기의 조합물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다:
(a) 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 유효량의 항종양제, 및
(b) 화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체.
본 발명에 따르면, 구성성분 (a) 및 (b) 는 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명은 화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체를 함유하는, 포유류 대상체에서의 항종양제에 의해 유도되는 점막염을 포함하는 위장관 손상과 같은 독성 부작용을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 치료할 대상체는 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양체를 수용하는 중이다.
나아가, 본 발명은 포유류 대상체에서 위염과 같은 점막염을 치료하기 위한, 화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
(a) 항종양제
본 발명에서 언급되는 항종양제는 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항종양제의 예시는, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드 및 부술판; 항대사약물, 예컨대 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 아자티오프린, 플루오로우라실 (5-FU), 테가푸르 및 싸이토신 아라비노시드 (ara-C); 항생제, 예컨대 블레오마이신, 미토마이신 C, 다우노루비신, 아드리아마이신 및 액티마이신 D; 식물 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에토포사이드 및 이리노테칸; 분자 표적 약물, 예컨대 이마티닙, 게피니팁, 엘로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 트라스투주마브, 리툭시마브, 겜투주마브-오조가미신, 베바시주마브 및 세툭시마브; 호르몬, 예컨대 프레드니솔론, 디에틸스틸베스트롤 및 타목시펜; 백금 착물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 안티센스, 예컨대 bcl-2 안티센스, 예컨대 G3139, hsp27 안티센스, 예컨대 OGX427, XIAP 안티센스, 예컨대 AEG35156, PKC-알파 안티센스, 예컨대 LY900003, 저산소증 유도성 인자 안티센스, 예컨대 EZN-2968; 항체, 예컨대 CD20 항체, 예컨대 리툭시마브, Her2 항체, 예컨대 트라스투주마브, VEGF 항체, 예컨대 베바시주마브, EGFR 항체, 예컨대 세툭시마브: RNAi, 예컨대 RNAi 표적화 리보뉴클레오티드 리덕타아제, 예컨대 CALAA-01 이다. 항종양제의 바람직한 예시는 5-FU, 테가푸르 및 시스플라틴을 포함한다.
(b) 지방산 유도체
본원에 사용된 지방산 유도체의 명명법은 상기 화학식 (A) 에서 나타낸 프로스탄산의 번호매김 시스템을 기준으로 한다.
화학식 (A) 는 C-20 탄소 원자의 기본적인 골격을 보여주나, 본 발명은 동일한 갯수의 탄소 원자를 가진 것으로 제한되지는 않는다. 화학식 (A) 에서, PG 화합물의 기본적인 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호매김은 카르복실산 (1 로 번호매김) 으로부터 출발하여, α-사슬 내 탄소 원자들은 5-멤버의 고리를 향해 가며 2 내지 7 로 번호매기고, 고리 내에 있는 것을 8 내지 12 로 번호매기고, ω-사슬 내에 있는 것을 13 내지 20 으로 번호매긴다. α-사슬에서 탄소 원자의 갯수를 줄이면, 위치 2 로부터 출발하여 순서대로 번호를 빼고; α-사슬에서 탄소 원자의 갯수를 늘리면, 화합물은 카르복실기 (C-1) 대신에 위치 2 에서 각 치환기를 가진 치환 화합물로 명명한다. 유사하게, ω-사슬 내 탄소 원자의 갯수가 줄어들면, 위치 20 로부터 출발하여 순서대로 번호를 빼고; ω-사슬에서 탄소 갯수가 늘어나면, 위치 20 을 넘어가는 탄소 원자들은 치환기로서 명명된다. 화합물의 입체화학은 달리 언급되지 않으면 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.
일반적으로, 각각의 용어 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기를 가진 PG 화합물을 나타내나, 본 명세서에서는 이들 용어들은 또한 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기 이외의 치환기를 가진 것도 포함한다. 그러한 화합물들은 9-디히드록시-9-치환된-PG 화합물 또는 11-디히드록시-11-치환된-PG 화합물로 언급된다. 히드록시기 대신 수소를 가진 PG 화합물은 단순히 9- 또는 11-디옥시-PG 화합물로 명명된다.
상기 언급된 바와 같이, PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격을 기준으로 했다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 갖는 경우, "PG" 의 약어가 이용될 수 있다. 따라서, α-사슬이 2 개 탄소 원자만큼 연장되어 있는 PG 화합물, 즉 α-사슬 내에 9 개의 탄소 원자를 가진 것은 2-디카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-사슬 내에 11 개의 탄소 원자를 가진 PG 화합물은 2-디카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 추가로, ω-사슬이 2 개의 탄소 원자만큼 연장되어 있는 PG 화합물, 즉 ω-사슬 내에 10 개의 탄소 원자를 가진 것은 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 상기 화합물들은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
유사체 (치환된 유도체 포함) 또는 유도체의 예시는 α-사슬 말단의 카르복실기가 에스테르화된 PG 화합물; α-사슬이 연장된 화합물; 그의 생리학적으로 허용되는 염; 위치 2 내지 3 에서 이중 결합 또는 위치 5 내지 6 에서 삼중 결합을 가진 화합물, 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에서 치환기(들)을 가진 화합물; 및 위치 9 및/또는 11 에서 히드록시기 대신 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 가진 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 에서의 바람직한 치환기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 에서의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 17 에서의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 20 에서의 바람직한 치환기는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1-4 알콕시, 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 포함한다. 위치 5 에서의 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 위치 6 에서의 바람직한 치환기는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환기를 위치 9 및/또는 11 에 가진 PG 의 입체화학은 α,β 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
추가로, 상기 유사체 또는 유도체는 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를, 사슬이 주된 PG 보다 더 짧은 ω-사슬의 말단에 가진 화합물일 수 있다.
본 발명에 사용되는 지방산 유도체는 화학식 (I) 로 나타낸다:
식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-멤버의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기임.
본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 화학식 (II) 로 나타낸다:
식 중, L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-멤버의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기임.
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의에서의 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 고립되어, 별개로 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도로 한다. 일반적 명명법에 따르면, 2 개의 연속적 위치 사이에서의 불포화 결합은 2 개 위치들 중 더 적게 번호가 매겨진 곳으로 나타내고, 2 개의 멀리 떨어진 위치에서의 불포화 결합은 두 위치를 모두 표시하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 1 내지 14 개의 탄소 원자 (측쇄에 대해서는, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 바람직함), 바람직하게는 1 내지 10 개, 특히 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
명세서를 통틀어 용어 "저급" 은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 기를 포함하는 것을 의도로 한다.
용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 2 가 포화 탄화수소를 지칭하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 지칭하고, 여기서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환되어 있는 상기 정의된 저급 알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 지칭한다.
용어 "저급 알카노일옥시" 은 화학식 RCO-O- 로 나타내는 기를 지칭하고, 여기서 RCO- 는 아세틸과 같이 상기 정의된 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기이다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같이 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성된 시클릭기를 지칭하나, 3 개 이상의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 지칭하고, 여기서 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭 고리기), 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예시는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬인데, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- 로 나타내는 기를 지칭하는데, 여기서 Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴이다.
용어 "헤테로시클릭기" 는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 멤버의 고리로서, 임의치환된 탄소 원자 및 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개 유형의 헤테로 원자를 갖는 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예시는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바놀릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우에 치환기의 예시는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하는데, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 기재된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- 로 나타내는 기를 의미하고, 여기서 Hc 는 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릭기이다.
용어 "관능성 유도체" 는 염 (바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약제학적으로 허용되는 염" 은 통상적으로 사용되는 무독성 염, 예를 들어 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민 염 (예컨대, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로케인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대, 아르기닌 염 및 라이신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 상기 염들은 예를 들어 상응하는 산 및 염기로부터 통상적인 프로세스로 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예시는 알킬 에테르, 예를 들어 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예시는 지방족 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의치환된 아릴 에스테르, 예컨대 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" 로 나타내는 기를 의미하는데, 여기서 각각의 R' 및 R" 은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐라이드 및 톨루이다이드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예시는 수소, 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히 M 은 히드록시 또는 수소이고, L 은 옥소이다.
A 의 바람직한 예시는 -COOH, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 아미드이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예시는 두가지 모두 할로겐 원자인 것이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자이고, 소위 16,16-디플루오로 유형이다.
바람직한 R1 은 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 잔기이다. 더욱이, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의치환되어 있다.
R1 의 예시는 예를 들어 하기의 기를 포함한다:
바람직한 Ra 는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. Ra 는 1 개의 탄소 원자를 가진 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.
바람직한 화합물은 화학식 (I) 에서 Ra 가 할로겐으로 치환되고/되거나 Z 가 C=O 인 화합물, 또는 화학식 (II) 에서 X1 및 X2 중 하나가 할로겐으로 치환되고/되거나 Z 가 C=O 인 화합물이다.
바람직한 구현예의 예시는 (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일]헵탄산, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산 및 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산 또는 그의 관능성 유도체이다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서의 고리 및 α- 및/또는 ω-사슬의 배치는 주된 PG 의 것과 상동이거나 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 유형 배치를 가진 화합물 및 비-1 차 유형 배치의 화합물의 혼합물도 포함한다.
본 발명에서, 13 및 14 사이에 디히드로가 있고, 15 위치에 케토(=O) 가 있는 지방산 유도체는 위치 11 의 히드록시 및 위치 15 의 케토 사이에서의 헤미아세탈의 형성에 의한 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 의 두가지 모두 할로겐 원자, 특히 불소 원자인 경우, 화합물은 호변이성질체 비시클릭 화합물을 포함하는 것으로 밝혀졌다.
상기와 같은 그러한 호변이성질체가 존재하는 경우, 두 호변이성질체의 비율은 분자의 나머지 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 달라진다. 종종 한 이성질체는 다른 것에 비해 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 두 이성질체를 전부 포함하는 것을 인정한다.
나아가, 본 발명에 사용되는 지방산 유도체는 비시클릭 화합물 및 그의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
비시클릭 화합물은 화학식 (III) 로 나타낸다.
식 중, A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
Y 는 하기이고:
식 중, R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4' 및 R5' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님.
R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
R2' 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고,
R3' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기임.
더욱이, 본 발명에 사용되는 화합물은 이성질체의 존재 또는 부재와는 상관없이 케토-유형을 기반으로 하는 화학식 또는 이름으로 나타내어질 수 있는 한편, 그러한 구조 또는 이름은 헤미아세탈 유형 화합물을 배제하는 것을 의도하지 않는다는 점에 유의한다.
본 발명에서, 임의의 이성질체, 예컨대 개별 호변이성질체, 그의 혼합물 또는 광학 이성질체, 그의 혼합물, 라세미 혼합물 및 여타 입체 이성질체가 동일한 목적에서 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물들 중 일부는 USP 번호 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 및 6,242,485 (이들은 본원에 참고문헌으로 포함됨) 에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
약제학적으로 적합한 부형제
본 발명에 따르면, 배합물의 각각의 구성요소들은 함께 또는 별개로 임의의 형태로 제형화되어 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 따라서, 약제학적으로 적합한 부형제는 원하는 형태의 조성물에 따라 선택될 수 있다. 본 발명에 따르면, "약제학적으로 적합한 부형제" 는 본 발명의 활성 성분과 조합되어 성형하기에 적합한 불활성 물질을 의미한다.
예를 들어, 본 발명의 경구 투여용 고체 조성물은 정제, 캡슐, 필, 산제, 과립 등을 포함할 수 있다. 상기 고체 조성물에서, 하나 이상의 활성 성분들은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합될 수 있다. 일반적인 워크-업에 따라, 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예컨대 섬유성 칼슘 글루코네이트; 안정화제, 예컨대 시클로덱스트린, 예를 들어, α,β- 또는 γ-시클로덱스트린; 에테르화된 시클로덱스트린 예컨대 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β-, 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 분지형 시클로덱스트린, 예컨대 글루코실-, 말토실-시클로덱스트린; 포르밀화된 시클로덱스트린, 황을 포함하는 시클로덱스트린; 인지질 등을 포함할 수 있다. 상기 시클로덱스트린이 사용되는 경우, 시클로덱스트린과의 봉입 화합물이 종종 안정성 증강을 위해 제조될 수 있다. 대안적으로, 인지질은 종종 리포좀 제조에 이용될 수 있어, 증강된 안정성을 결과로서 제공한다.
정제 또는 필은 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같은 위 또는 소장에서 가용성인 필름으로 필요에 따라 코팅될 수 있다. 나아가, 이들은 젤라틴과 같은 흡수가능한 물질을 이용해 캡슐로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 지방산 유도체 및 중급 사슬 지방산 트리글리세리드의 액체 내용물을 가진 연질 젤라틴 캡슐로 제형화된다. 본 발명에 사용되는 중급 사슬 지방산 트리글리세리드의 예시는 분지형 사슬을 가질 수 있는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 가진 포화 또는 불포화 지방산의 트리글리세리드를 포함한다. 바람직한 지방산은 선형 사슬 포화 지방산, 예를 들어 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12) 및 미리스트산 (C14) 이다. 추가로, 2 개 이상의 중급 사슬 지방산 트리글리세리드가 조합하여 사용될 수 있다. 추가로, 적합한 부형제는 WO 01/27099 에 개시되어 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭서 뿐만 아니라 일반적으로 사용되는 불활성 희석제일 수 있다. 그러한 조성물은, 불활성 희석제에 추가하여, 아쥬반트, 예컨대 윤활제 및 현탁제, 당화제, 풍미제, 보존제, 용해제, 산화방지제 등을 포함할 수 있다. 첨가제의 상세사항은 약제학 분야의 임의의 일반적인 교과서에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 직접 연질 캡슐에 봉입될 수 있다. 본 발명에 따른 비경구 투여용 용액, 예를 들어 좌제, 관장제 등은 멸균, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀전, 계면활성제 등을 포함한다. 수용액 및 현탁액은 예를 들어 증류수, 생리적 식염수 및 링거액을 포함한다.
비수성 용액 및 현탁액은 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 트리글리세리드, 및 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 알콜, 예컨대 에탄올, 폴리소르베이트 등을 포함한다. 상기 조성물은 아쥬반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀전화제, 분산제, 산화방지제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여용의 본 발명의 주사용 조성물의 예시는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 수용액 또는 현탁액을 위한 희석제는 예를 들어 주사용 증류수, 생리적 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.
용액 및 현탁액을 위한 비수성 희석제는 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 알콜, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 추가로 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀전화제, 분산제 등을 포함할 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-잔여 필터를 통한 여과, 멸균제와의 컴파운딩 또는 기체 또는 방사성 동위원소 조사 멸균 수단에 의해 멸균될 수 있다. 주사가능한 조성물은 또한 사용 전에 주사용 멸균 용매에 용해시킬 멸균 산제 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 분사 조성물의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 비강내 제제의 형태일 수 있다. 비강내 제제의 예시는 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 수성 또는 오일성 용액, 현탁액 또는 에멀전일 수 있다. 흡입에 의한 활성 성분의 투여를 위해서는, 본 발명의 조성물은 에어로졸을 제공할 수 있는 현탁액, 용액 또는 에멀전의 형태, 또는 건식 산제 흡입에 적합한 산제의 형태일 수 있다. 흡입 투여용 조성물은 추가로 통상적으로 사용되는 추진체를 함유할 수 있다.
외용제의 예시는 연고, 크림, 액체, 로션, 팻치 및 스프레이를 포함하는, 피부과 및 이비인후과 분야에서 사용되는 모든 외용 제제를 포함한다.
또다른 형태의 본 발명의 조성물은 활성 성분을 통상적인 기재, 예컨대 체온에서 연화하는 카카오 버터로 혼합하여 제조될 수 있는 좌제 또는 페사리이고, 적합한 연화 온도를 가진 비이온성 계면활성제가 흡수성을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 조성물은 좌제, 관장제 등을 포함하여 경구 또는 비경구 투여의 수단으로 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 조성물이 원하는 투여량 달성을 위해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 표현 "조합물의 투여" 또는 "조합물을 투여함" 은 두 구성성분이 대상체에게 단일한 독립체 또는 투여량의 형태로 동시에 투여되거나, 또는 두 구성성분이 특정 시간 제한없이 동시에 또는 순차적으로 별개의 본체로서 환자에 투여됨을 의미하는데, 여기서 그러한 투여는 신체 내에 두 구성성분의 치료 유효성을, 바람직하게는 동시에, 제공한다.
본 발명에 따르면, 포유류 대상체에서의 종양은 본 발명의 조합물을 투여함으로써 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 포유류 대상체는 인간 환자를 포함하는 임의의 대상체일 수 있다. 조성물은 전신적으로 또는 국소적으로 적용될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 경구 투여, 비강내 투여, 흡입 투여, 정맥내 투여 (주입 포함), 피하 투여, 척추강내 투여, 질내 투여, 경피 투여를 포함할 뿐만 아니라, 액체, 연고, 페이스트 또는 팻치 등을 포함하는 외용제일 수 있다.
각 구성성분의 투여량은 동물의 계통, 연령, 체중, 치료할 병후, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변경될 수 있다. 만족스런 효과는 조합물의 매일 1 내지 4 회의 전신 투여 또는 연속적 투여에 의해 수득될 수 있다. 조합물의 구성성분 (a) 의 양은, 예를 들어 테가푸르에 대해서는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 mg/kg/day; 5-FU 에 대해서는 0.1 내지 약 100 mg/kg/day, 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg/kg/day; 시스플라틴에 대해서는 0.1 내지 100 mg/kg/day, 바람직하게는 5 내지 30 mg/kg/day 일 수 있다. 구성성분 (b) 또는 화학식 (I) 의 지방산 유도체의 양은, 1 일 약 0.00001 내지 500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 일 0.001 내지 1000 ㎍/kg, 특히 1 일 0.01 내지 100 ㎍/kg 이다. 화학식 (I) 의 지방산 유도체의 국소 제형물은 조성물의 총량을 기준으로 0.000001 내지 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 5.0 중량% 일 수 있다.
본 발명의 조합물은 단일 투여량으로 또는 1 일 2 내지 4 회에 나누어 투여될 수 있다. 예를 들어 정맥내 주사를 위한 주사가능한 용액의 형태인 경우, 필요에 따라 생리적 식염수 또는 주사가능한 글루코오스 용액으로 희석될 수 있는 조성물은 5 분 이상에 걸쳐 성인 인간 대상체에게 점진적으로 투여될 수 있다. 좌제의 형태인 경우, 조성물은 6 내지 12 시간의 간격으로 1 일 1 또는 2 회 성인 인간 대상체에게 항문에 삽입하여 투여된다.
추가로, 포유류 대상체에서 항종양제에 의해 유도되는 손상은 화학식 (I) 의 지방산 유도체를 함유하는 조성물의 투여로 치료될 수 있다. 상기 구현예에서, 화학식 (I) 의 지방산 유도체를 함유하는 조성물은 상기 논의된 것과 동일한 방식으로 제조 및 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료함" 은 상태의 예방, 케어, 완화, 상태의 감소 및 진행 정지와 같은 제어의 임의의 수단을 포함한다.
본 발명의 조합물에 의해 치료되는 종양의 유형은 제한되지 않고, 예를 들어 두경부암, 위장관암, 예컨대 식도암, 위암, 대장암, 직장암 (대장의 암) 및 췌장암, 간암, 담낭/담도암, 폐암, 유방암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 인두암, 신장암, 난소암 등일 수 있다. 특히, 위장관 암에 대해 현저한 효과가 예상될 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성 성분으로서의 항종양제의 항암 효과는 그의 독성을 눈에띄게 증가시키지 않고도 현저히 강화될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르면, 지방산 유도체는 독성 부작용, 특히 항종양제에 의해 유도되는 위장관 손상을 감소 또는 예방하는데 유용하다. 항종양제에 의해 유도되는 위장관 손상은 점막염, 예컨대 위염, 장염, 위궤양, 췌장염, 간 및 쓸개 장애일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로, 본 발명의 목적에 해가 되지 않는 한 여타 약학적 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 상세사항은 시험예를 참조하여 기재될 것이나, 이는 본 발명을 제한하기 위한 의도가 아니다.
실시예 1
5-FU 유도성 독성에 대한 화합물 A 의 효과
방법
1 주간의 순응 기간 후, 실험을 시작했다 (제 0 일). 화합물 A ((-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산) (3, 10, 30 ㎍/kg) 또는 비히클을 제 0 일부터 제 4 일까지 5 일간 매일 1 회씩 경구로 투여했다 (스케쥴 1).
다른 투여 스케쥴 군에서는, 화합물 A (30 ㎍/kg) 을 제 4 일부터 제 6 일까지 매일 1 회씩 경구 투여했다 (스케쥴 2).
5-FU (50 mg/kg) 를 제 1 일부터 제 4 일까지 4 일간 매일 1 회씩 복강내 투여했다. 제 1, 2, 3 및 4 일째에, 5-FU 를 화합물 A 또는 비히클 투여 직후 투여했다. 실험 기간 (제 0 내지 제 7 일) 동안, 동물들은 매일 칭량했다. 제 7 일째에, 동물들을 이소플루란으로 안락사시켰다. 회장을 적출하고 10% 포르말린에 고정시켰다. 파라핀-내입 섹션을 제조하고, 조직 손상에 대한 세포병리학적 평가를 위해 H&E 로 염색했다. 조직 손상은 하기 기준에 따라 등급을 매겼다:
0. 변화없음,
1: 경미함,
2: 약간,
3: 중간,
4: 심함
각 화합물의 효과는 조직 손상의 전체 스코어를 이용해 평가했다.
결과
각 치료군의 전체 스코어를 하기 표에 제시한다. 화합물 A 는 투여 스케쥴과는 무관하게 10 또는 30 ㎍/kg 에서 전체 스코어를 감소시켰다. 이는 화합물 A 가 독성, 특히 5-FU 에 의해 유도되는 점막염과 같은 위장관 염증에 대해 강력하다는 점을 시사한다.
실시예 2
위염에 대한 화합물 A 의 효과
방법
수컷 골든 시리안 햄스터 (5 주령) 를 사용했다. 1 주의 적응 기간 후, 햄스터에 60 mg/kg 5-플루오로우라실 (5-FU) 을 복강내 투여했다 (제 1 일). 5-FU 투여를 제 2 일째에 다시 반복했다. 제 4 일째에, 햄스터의 볼 주머니 점막을 마취 하에, 18-게이지 바늘 끝으로 표면을 스크래치하여 기계적으로 떼어내어 일시적 홍반을 야기했다. 제 8 일 및 제 10 일째에, 동일한 스크래치 과정을 수행하고, 5-FU 투여를 실시했다. 24 ㎍/부위의 투여량의 화합물 A 또는 비히클을 제 1 일 내지 제 14 일에 볼 주머니에 국소적으로 적용했다. 치료 동안, 볼 주머니 점막을 확대하여 관찰했고, 협측 부종을 하기 기준에 따라 스코어를 매겼다 (위염 스코어):
0: 정상 점막
1: 홍반이 관찰됨
2: 심한 홍반이 관찰됨
3: 하나 이상의 위치에서 심각한 홍반 및 궤양 형성이 관찰됨. 궤양의 누적 크기가 볼 점막의 약 25% 에 이름. 위막 형성이 명백함.
4: 심각한 홍반 및 궤양 형성이 관찰됨. 궤양의 누적 크기가 주머니 점막의 약 절반을 차지함. 점막 유연성 상실.
5: 확산, 심한 궤양. 점막 유연성 상실. 주머니는 입으로부터 오직 부분적으로만 추출될 수 있음.
위염의 심각함은 처리군 당 스코어를 이용하여 평가했다.
결과
비히클 대조군과 비교하여, 화합물 A 는 5-FU 처리에 의해 악화된 위염을 개선시켰다.
* p<0.05 비히클 대조군과 대비함 (student's t-test)
Claims (25)
- 하기를 함유하는 약제학적 조합물:
(a) 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 유효량의 항종양제, 및
(b) 화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체:
식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-멤버의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기임. - 제 1 항에 있어서, Ra 가 모노 또는 디할로겐으로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, Z 이 C=O 인 조합물.
- 제 1 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 이고, Ra 가 모노 또는 디할로겐으로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=O 인 조합물.
- 제 1 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=O 이고, Ra 가 모노 또는 디할로겐으로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 이고, Ra 가 모노 또는 디플루오로로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, Z 이 C=O 이고, Ra 가 모노 또는 디플루오로로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=O 이고, Ra 가 모노 또는 디플루오로로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, L 이 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 은 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Ra 가 모노 또는 디할로겐으로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, L 이 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 은 수소이고, Z 가 C=O 이고, Ra 가 모노 또는 디할로겐으로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, L 이 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 은 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=O 이고, Ra 가 모노 또는 디할로겐으로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, L 이 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 은 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, R1 가 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, Ra 가 모노- 또는 디플루오로로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, L 이 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 은 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=O 이고, R1 가 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, Ra 가 모노- 또는 디플루오로로 치환된 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 (-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-디플루오로펜틸)-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일]헵탄산, (-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산 또는 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산, 또는 그의 관능성 유도체인 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제가 5-FU 또는 테가푸르인 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항종양제가 시스플라틴인 조합물.
- 제 1 항에 있어서, 조합물의 구성성분들이 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여되는 조합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 치료용인 조합물.
- 종양 치료에서의 그의 동시적, 별개적 또는 순차적 사용을 위한 지시사항과 함께 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 포함하는 상용 패키지.
- 하기를 함유하는, 포유류 대상체에서 항종양제에 의해 유도되는 손상 치료용 약제학적 조성물:
화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체:
식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-멤버의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기임,
여기서 대상체는 알킬화제, 항대사약물, 항생제, 식물 알칼로이드, 분자 표적 약물, 호르몬, 백금 착물, 안티센스, 항체 및 RNAi 로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양제를 수용 중임. - 제 21 항에 있어서, 손상이 위장관 손상인 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 위장관 손상이 점막염인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 점막염이 위염인 조성물.
- 하기를 함유하는 포유류 대상체에서의 점막염 치료용 약제학적 조성물:
화학식 (I) 로 나타내는 약제학적 유효량의 지방산 유도체:
식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이고, 5-멤버의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
이고,
여기서, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환된 것이고, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기임.
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